CN101027063B - 二果糖酐在制备药物中的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明开发一种人或动物用的具有抗缺钙症、抗浮肿、利尿中至少一种作用的制剂，同时可以抑制分娩后血液中钙浓度的降低、保持母体健康、使喂奶或产奶保持顺畅。本发明中将2分子果糖结合而形成的二糖类--二果糖酐(Difructose anhydride：DFA)进行给药。尤其是为了抑制分娩后血液中钙浓度的降低而将DFAIII和/或DFAIV于分娩前(当为奶牛时，预产期前)进行给药。根据需要，还可以并用钙制剂或维生素D。
Description
技术领域
本发明涉及含有二果糖酐(Difructose anhydride：DFA，以下有时也称作DFA)作为有效成分的血液中或奶中缺钙症的预防和/或治疗剂。
更详细而言，本发明涉及含有选自二果糖酐I(以下有时也称作DFAI)、二果糖酐II(以下有时也称作DFAII)、二果糖酐III(以下有时也称作DFAIII)、二果糖酐IV(以下有时也称作DFAIV)、二果糖酐V(以下有时也称作DFAV)中的一种或多种作为有效成分的血液中或奶中缺钙症的预防和/或治疗剂。
背景技术
虽然日常饮食得到了改善，但是，尤其日本人的钙摄取量却低于营养所必需的水平，在这方面还要求进行改善。但现状是，在日本人的普通饮食习惯中，摄取充分的钙量相当困难。
众所周知，钙具有保全和调节膜，控制收缩、分泌或兴奋过程，支撑胃等生理作用，是人体必需的矿物质之一，对人体非常重要。同时还发现，尤其产后(分娩后)的产妇，其血液中的钙浓度降低；而喂奶中的产妇，其奶中的钙浓度或乳汁分泌量更是趋于下降，除了母乳中的钙浓度降低以外，母体本身也发生低钙血症等，从而影响到母体的健康。为了解决上述问题，有人采用给予钙制剂或维生素D制剂等方法，但还不能充分满足需要。
至于奶牛等哺乳类动物，在关于钙的问题上也与上述人的情况相同。作为哺乳动物的奶牛，其血液中的钙是其奶中钙的供应源，此供应源来源于饲料中的钙或来源于骨骼等体组织。哺乳动物的代 表奶牛，其血液中的钙浓度通常为9～11mg/dl，若过量供给钙，则自肠道吸收的钙量减少，而排泄到粪尿中的钙量增加。结果，虽然牛奶中的钙受奶牛的品种和牛奶成分的影响，但大体上保持恒定。
另外，奶牛在分娩前后的围产期中，其血液中的钙浓度降低，呈低钙血症的病态。患低钙血症时，血液中的钙浓度在7mg/dl以下。若在5mg/dl以下，奶牛就无法站立，严重时还会死亡。这也被称作乳热症，在美国大约有6％的奶牛患病，还容易并发乳腺炎(大肠杆菌性)或第四胃变位、胎盘停滞和酮病等代谢性疾病。另外，66％左右的经产牛患有潜在性低钙血症，这种疾病虽未表现出临床症状，但却使刚刚分娩后的牛食欲不振，与乳热症一样，容易引发酮病、胎盘停滞、第四胃变位和乳腺炎等疾病。并且，若奶牛长期患有低钙血症，则牛奶本身的钙浓度有时也会降低。
奶牛自开始泌乳到分娩为止钙的量发生剧烈变化。即，通过开始泌乳使大量的钙分泌在初乳中，然而，血液中的钙浓度降低，当钙浓度降低显著时，奶牛无法站立。
作为改善奶牛低钙血症的方法，通常是给予维生素D或对乳热症牛进行静脉内给予钙制剂。但是，已知有些病例，其血液中的钙浓度难以恢复·维持。现在，通过基因改良使产奶能力得到提高，从而分娩后的泌乳量也高，这些措施也导致患低钙血症的牛进一步增多，出现不能站立等重病状态，产生了严重的影响，这些奶牛的缺钙症还有待于克服。
作为预防低钙症的饲养管理方法，推荐在干乳期(从停止一个泌乳期的挤奶开始到下一个分娩日为止，不进行挤奶的这段期间)限制饲料中的钙和磷。但是，事实上无法制备钙含量低至每天50g以下的饲料，所以，业界的现状是，实际中不能将该饲养方法用于制酪农业来预防低钙症。
另外，众所周知，利尿作用对于人的维持健康或缓和疾病是重要的。并且，动物在这方面也一样，例如，奶牛等哺乳类动物(反刍 动物)中，利尿作用对维持健康、缓和疾病非常重要。尤其在分娩前后的奶牛中，出现乳房浮肿，严重时乳头容易受到外伤，并容易并发乳腺炎。另外，乳腺悬韧带脆弱化，导致乳房下垂，从而使挤奶变得困难。已知治疗乳房浮肿的方法有：改善运动或按摩等管理方法以改善血液循环、使用利尿剂进行治疗、外科手术等，但是，都没有起到充分的治疗作用。
另一方面，在2分子果糖结合而形成的低聚糖——二果糖酐(DFA)中，已知有二果糖酐I(DFAI)、二果糖酐II(DFAII)、二果糖酐III(DFAIII)、二果糖酐IV(DFAIV)、二果糖酐V(DFAV)，它们的结构式如下所示。
关于DFAIII和DFAIV，已经分别公开了以DFAIII为有效成分的钙吸收促进组合物和以DFAIV为有效成分的钙吸收促进组合物(例如，专利文献1和专利文献2)。但是，并没有记载它们对预防或治疗哺乳动物的缺钙症或浮肿有效。其中，DFA对具有四个胃的反刍动物、尤其对奶牛所产生的生理作用还完全不清楚。当然，完全没有提及DFA在这些胃中不被分解、而且其对预防和/或治疗血液中钙或奶中钙等的缺钙症、浮肿有效以及对利尿有效等。
另外，通过在分娩前给予DFA来预防和/或治疗分娩后的低钙血症还不为人所知，所以，这无论对于人还是对于其他哺乳类都是全新的知识。
专利文献1
日本专利第3514955号公报
专利文献2
日本特开2000-204042号公报
发明所要解决的课题
在生育后(分娩后)的母体中，血液中的钙浓度本来就已经降低，容易对健康产生影响。如果再喂乳，该影响就会更大，而且，这种影响不只限于母体，还波及到婴儿。尤其是出生率快速下降的强劲趋势，已经成为现代社会中的重要问题，正受到密切关注。
在哺乳类动物中，也同样存在着这种因钙浓度降低而对健康产生不良影响的问题。例如奶牛，刚刚分娩后其血液中的钙浓度就已经降低，降低的程度越大，其精力、食欲就越发下降，且恢复趋于缓慢。若钙浓度进一步降低，则奶牛无法站立。并且，如果进行挤奶，其恢复就进一步趋于缓慢，牛奶的产量也下降，奶牛的寿命也缩短。
另外，利尿作用不仅在维持健康、缓和疾病方面重要，而且对 浮肿消退(或预防)作用也重要，同时要求开发具有这些作用的优异系统。在这些方面，不仅是人类，哺乳动物类和其他动物也一样。
本发明是鉴于上述技术的现状而设，其目的在于抑制产前产后、尤其产后(分娩后)母体血液中钙浓度的降低，以及对人和其他动物进行有效的利尿和抑制浮肿。
解决课题的方法
本发明是为了达到上述目的而设。但是，鉴于其目的的特殊性，在临床试验中使用动物代替实际的人来进行试验，故认为必须对上述动物试验本身进行重新评估。因此，本发明人等着眼于动物实验中所使用的动物。通常，使用小鼠或大鼠等哺乳类动物作为实验动物，其与人相比属于小型动物。由于本发明的目的是抑制生育后的母体血液中钙浓度的降低，与母乳息息相关，因此，本发明人等决定使用奶牛作为实验动物。
与小鼠或大鼠相比，奶牛是大得多的哺乳类动物，有关牛奶的机制也与人的母乳有许多相同之处。因此，可以认为，通过奶牛得到的数据比通过小鼠或大鼠得到的数据更接近于人，可靠性也高。然而，与小鼠或大鼠的不同之处在于，奶牛存在着饲养管理复杂、试验期间也非常长、成本高的重大问题。但是，本发明克服了上述问题，使用奶牛成功进行了动物实验，这是本发明的主要特征之一。当然，在对奶牛进行研究而不是研究人时，得到的数据可以直接使用。对其他哺乳动物进行研究时，也可以适当使用奶牛的数据。
于是，本发明人等使用奶牛对抑制血液中钙浓度降低的物质进行了各种筛选，最终着眼于DFA。随后，本发明人等从各个方面进行了深入研究，结果首次发现：在不同于普通哺乳动物的、具有包括4个胃的独特消化系统的牛中，尽管其具有复杂、独特的胃构成，但是DFA不被分解。接着，以这种新型而有用的知识为基础，进一步进行了研究，结果首次发现：DFA具有非常有用的促进钙的吸收、 增加血液中钙量的作用，从而提高了牛奶中的钙浓度，同时改善低血钙症，并且还确认了上述作用确实存在、具重现性。
通常，奶牛尤其是在分娩后其血液中钙浓度降低，结果，容易患各种疾病，生产率下降的危险性高。此外，如果分娩次数增加，钙量也相应减少，所以生产率就越发下降。人们希望解决牛、尤其是奶牛所特有的问题，本发明首次成功解决了上述牛所特有的问题。因而，根据本发明，将DFA对牛、尤其对分娩前后的围产期的奶牛进行给药，对解决上述问题非常有效。
而且，更应该特写的是，本发明还对DFA的最有效给予时期进行了研究。具体而言，通常是在必需维持或提高血液中钙浓度时给予DFA，因此，遵循这一技术常识，为了达到本发明的目的之一即抑制分娩后血液中钙浓度的降低，而将DFAIII对分娩后的奶牛进行给药时，发现其对抑制血液中钙浓度的降低有效。但是，本发明人等并不满足于此，还决定开发更有效的系统，并进行了深入研究，结果通过逆向思维，成功开发了作为本发明目的的、更优异的新型系统。
即，如上所述，本发明人等从各个方面进行了深入研究，结果认为DFAIII的给药方法乃至给药时间是重要的，并从这个角度进行了研究，但却没能建立更有效的系统。在此，本发明人等痛感思维的转换，没有遵循技术常识将抑制分娩后钙浓度降低的系统于分娩后进行给药，而是转变思维、更准确地说是逆向思维，大胆尝试着将用于抑制分娩后钙浓度降低的系统在分娩前进行给药，且完全没有预测或者期待这样做的效果。
结果完全出乎意料，本发明人等得到了远远超越技术常识、技术水准的新知识，即通过将DFAIII于“分娩前”的干乳期进行给药，较“分娩后”给药更能增加血液中钙浓度。并进一步继续研究，结果首次发现了以下新的事实。
(1)若在干乳期给予DFAIII，则刚刚分娩后的血液中钙浓度较没有给 予DFAIII的牛有所增加。
(2)若在干乳期给予DFAIII，则刚刚分娩后的血液中钙浓度不受因年龄增加而引起降低的影响。
(3)若在干乳期不给予DFAIII，则刚刚分娩后的血液中钙浓度随分娩次数的增加而越发降低，预测每分娩一次其下降量为0.6mg/dl左右。
(4)若在干乳期给予DFAIII，则血液中的钙浓度迅速恢复到正常值，不同于因年龄增加而使恢复趋于变慢的未给予DFAIII的牛。
(5)在干乳期给予DFAIII较刚刚分娩后给予DFAIII更能增加血液中的钙浓度。
本发明以上述有用的新发现为基础，完成了更进一步的研究。通过于生育前(分娩前)给予DFAIII和/或DFAIV来抑制生育后(分娩后)血液中钙浓度的降低，并以此作为本发明的基本技术思想之一。另外，本发明首次发现，除了给予DFAIII和/或DFAIV对预防和/或治疗缺钙症有效外，抑制各个时期的奶中钙浓度的降低对预防和/或治疗缺钙症也有效。其中，所述的预防和/或治疗缺钙症广泛地包括抑制各个时期的血液中钙浓度的降低，生育前也包括在内。此外，还完全出乎意料地得到了以下新知识，即DFAIII、DFAIV还具有优异的利尿作用，对乳房浮肿等浮肿的预防和/或治疗也有效。
此外，还有新的发现，即利用钙和/或维生素D可以提高上述有用的作用效果。
本发明是基于上述有用的新发现而设，首次发现了DFAIII、IV的抗缺钙症作用、利尿作用和抗浮肿作用。此外，本发明的特征在于：不是以小鼠或大鼠为实验动物，而是以与人更相近的牛、尤其是奶牛为实验动物，并对上述作用进一步进行了确认。
当然，在本发明中，当以牛为试验对象时，该数据可以直接使用；当以其他动物为试验对象时，也与牛一样，能够确认这些新的生理作用。
附图简述
图1
表示在瘤胃培养中DFAIII和DFAIV的含量变化。但是，由于看不出因培养液而产生的差别，所以，使用两种培养液的平均值作为该变化值。
图2
表示在干乳期时将DFAIII给予同一头牛，对其刚刚分娩后的血液中钙浓度产生的影响。应说明的是，前产次(上次出生的牛)中，所有的牛在分娩前都没有给予DFAIII；本产次(这次出生的牛)中，给予DFAIII的牛是从分娩20天前开始给予DFAIII(每天50g)的。另外，图2右端的数值表示将个体序号与这次的产次数(表示第几次出生)用连字符连接。
图3
表示在干乳期时给予DFAIII对刚刚分娩后的血液中钙浓度的影响(产次别)。
图4
表示分娩后血液中钙浓度的变化。应说明的是，分娩后采血时间是指，以刚刚分娩后的采血时间为基点所经过的时间。实例中的“有·本产次”表示干乳期时给予DFAIII、这次出生的牛的平均值(8头)。“有·前产次”表示“有·本产次”牛的前产次的数据，但是，其表示上次出生的牛中的干乳期时没有给予DFAIII的牛的数据。“无·本产次”表示干乳期时没有给予DFAIII、这次出生的牛的平均值(7头)。“无·前产次”表示“无·本产次”牛的前产次的数据，表示干乳期时没有给予DFAIII的牛的数据。“无·所有牛平均”表示干乳期时没有给予DFAIII的牛的所有数据的平均值(38头)。
以下，对本发明进行详述。
本发明的内容如下。
1.一种人或动物用的预防和/或治疗缺钙症、浮肿、尿量减少中 至少一种的制剂，其特征在于：该制剂是以二果糖酐(DFA)为有效成分而制成的。
2.项1的人或动物用的预防和/或治疗缺钙症、浮肿、尿量减少中至少一种的制剂，其特征在于：其中二果糖酐(DFA)包含一种或多种选自二果糖酐I(DFAI)、二果糖酐II(DFAII)、二果糖酐III(DFAIII)、二果糖酐IV(DFAIV)和二果糖酐V(DFAV)。
3.一种人或动物用的预防和/或治疗缺钙症、浮肿、尿量减少中至少一种的制剂，其特征在于：该制剂是以二果糖酐III(DFAIII)和/或二果糖酐IV(DFAIV)为有效成分而制成的。
4.项1～3中任一项的制剂，其特征在于：该制剂进一步并用钙和/或维生素D而制成。
5.项1～4中任一项的制剂，其特征在于：其中动物为至少一种选自反刍动物、其他哺乳动物、宠物类和鸟类。
6.项1～5中任一项的制剂，其特征在于：其中缺钙症是指血液中和/或奶中钙浓度的降低。
7.项1～6中任一项的制剂，其特征在于：其中动物是分娩前或分娩后的奶牛。
8.一种分娩前人或动物给药用的预防和/或治疗低钙血症的制剂，其特征在于：该制剂含有DFAIII和/或DFAIV作为有效成分。
9.一种预防和/或治疗缺钙症、浮肿、尿量减少中至少一种的方法，其特征在于：该方法是将项1～8中任一项的制剂口服或胃肠外给药。
10.项9的方法，其特征在于：该方法于分娩前和/或分娩后给药。
11.项9或10的方法，其特征在于：该方法是通过在分娩前口服给药来抑制分娩后血液中钙浓度的降低。
12.一种抑制分娩后血液中钙浓度降低的方法，其特征在于：该方法于分娩前将DFAIII和/或DFAIV对人或动物进行给药。
13.项12的方法，其特征在于：该方法进一步并用钙和/或维生素D。
14.项12或13的方法，其特征在于：该方法自预产期的2周前、优选3周前开始给药。
15.一种抑制分娩后血液中钙浓度降低的方法，其特征在于：该方法是将DFAIII和/或DFAIV对干乳期的奶牛进行给药。
16.项15的方法，其特征在于：该方法是每头奶牛每天口服给予DFAIII或DFAIV为1～200g、优选5～100g、更优选8～80g、特别优选10～70g。
17.一种饮食品或饲料，其特征在于：含有DFAIII和/或DFAIV，具有抗缺钙症、抗浮肿、利尿中至少一种的作用，该饮食品或饲料上附有用于钙减少或改善浮肿或利尿的标示。
18.一种饮食品或饲料，其特征在于：含有DFAIII和/或DFAIV，具有抑制分娩后血液中钙浓度降低的作用，该饮食品或饲料上附有于分娩前使用以抑制分娩后血液中钙浓度降低的标示。
19.项18的饮食品或饲料，其特征在于：该饮食品或饲料用于人或动物。
20.项19的饲料，其特征在于：其中动物为至少一种选自牛、山羊、羊、水牛、骆驼、马、猪和宠物类。
21.项20的饲料，其特征在于：其中牛为奶牛。
在本发明中，使用DFA(DFAI、DFAII、DFAIII、DFAIV和/或DFAV)、尤其使用DFAIII和/或DFAIV作为有效成分，根据需要，还进一步并用钙和/或维生素D。在本发明中，用作有效成分的DFAIII(二果糖酐III)是2分子果糖结合在1，2’和2，3’上的2糖类(二-D-呋喃果糖-1，2：2，3’二酐)。最近，已经能够工业化生产DFAIII。另外，用作有效成分的DFAIV(二果糖酐IV)是2分子果糖结合在2，6’：6，2’上的2糖类(二-D-呋喃果糖-2，6：6，2’二酐)。
有效成分包括至少一种选自：DFAI、DFAII、DFAIII、DFA IV和/或DFAV的精制品、粗精制品、制造工序中生成的中间产物、同废液、它们的处理物(浓缩物、糊化物、干燥物、稀释物、悬浮物、乳化物中至少一种)。另外，还可以适当使用市售品。
按照本发明，使用上述有效成分制备动物用饮食品、即饲料或饲料组合物(包括饮料)和/或动物医药(营养强化剂、口服给药制剂等)。此时，DFAI、DFAII、DFAIII、DFAIV和/或DFAV的给予量为：当作为饲料或饮料给予时，每1kg动物体重每天给予10mg～1000mg、优选100～300mg；当用作营养强化剂、口服给药制剂时，每1kg动物体重每天给予10mg～1000mg、优选100～300mg，每天给药1～3次为宜。上述给予量并不只限于上述所示的范围，有时也可以偏离此范围。
本发明中用作有效成分的DFAI、DFAII、DFAIII、DFAIV和/或DFAV，当用作饲料或饮料时，相对于饲料或医药组合物中的钙，以重量比计，以0.1～2倍以上、优选0.5～1.5倍为宜；当用作营养强化剂、口服给药制剂时，相对于饲料或医药组合物中的钙，以重量比计，以0.2～3倍以上、优选1～2倍为宜。但是，当长期给药或期待对疾病的改善效果时，即使偏离上述范围也丝毫没有影响。
对人进行给药时，如下所述，有效成分的给药量可以与分娩前的给药量相同。另外，当不是用于抑制血液中钙浓度降低时，也可以同样地仿照上述做法，规定适当的用法、用量。
本发明中，动物是指除了人以外的动物，通常是指人饲养的动物。除反刍动物外，还包括为了特定目的或宠物而饲养、繁殖的哺乳类(哺乳动物)或鸟类，例如有：猪、马、狗、猫、兔、仓鼠、土拨鼠、袋鼠、猴、鸡、鸭、鹌鹑、鸵鸟、火鸡、其他宠物类、饲养在动物园等中的动物或鸟类。反刍动物广泛地包括牛、山羊、羊、骆驼、水牛等家畜，当然也包括野生的反刍动物。反刍动物是一种独特的动物，其具有不同于普通哺乳动物的独特消化系统，该消化系统具有反刍胃等，普通哺乳动物中的技术常识往往不能直接适用于 反刍动物。
本发明除了对人有效之外，还对包括反刍动物在内的家畜动物的缺钙症的预防和/或治疗有效。缺钙症的例子有：钙的吸收阻碍、血液中钙浓度的降低、奶中钙含量的降低等。另外，由于本发明的有效成分具有优异的利尿作用，所以，对乳房浮肿等的预防和/或治疗也有效。
由此，本发明还对泌乳动物奶中钙的强化或低钙血症的改善有效，能够治疗或预防血液中钙浓度的降低，所以，也能够治疗或预防由低血钙症而引起的疾病。另外，还能够治疗或预防因分娩而引起的血液中钙浓度的降低，通过利尿作用还能够治疗或预防乳房浮肿。本发明除了对人有效之外，尤其是对奶牛这种泌乳的反刍动物非常有效。
并且，对利用本发明的有效成分来抑制钙浓度的降低这一点，本发明人等进行了进一步研究，结果首次发现完全出乎意料的效果，即，完全出乎意料的是尽管本发明的目的在于抑制分娩后血液中钙的降低，但通过分娩前而非分娩后给予DFAIII可以达到上述目的，从而完成了通过分娩前给药来抑制分娩后血液中钙浓度降低这一新的发明。
以下，以有效成分DFAIII为代表例，对该发明进行详述。
虽然可以于分娩前(生育前)给予DFAIII，但是，优选自分娩预定日(预产期)的1周前开始给药，更优选自预产期的2～5周前开始给药，通常自预产期的3周前(大约20天前)开始给药。应说明的是，给药的开始时期是以预产期为基准，所以，难免会出现前后偏离的问题。根据需要，也可以不受上述限制，只要是分娩前即可，还可以通过增加给药量等方法，从距预产期不足1周的时期开始给药。
口服给药时，DFAIII的给药量为：妊产妇每人每天0.05g～10g、优选0.1～5g、更优选0.2～0.7g，通常为0.5g。既可以1次给予全量，也可以分成2～3次给药。虽然原则上是每天连续给药，但是，也可 以间隔给药，例如隔日给药等。
应说明的是，DFAIII的给药量并不特别局限于上述范围，当以保健或维持健康为目的而长期摄取时，摄取量可以低于上述范围。另外，本有效成分在安全上没有问题，所以，即使摄取量高于上述范围，也丝毫没有影响。实际中，使用小鼠进行长达10天的急性毒性试验，即使以1000mg/kg的给药量进行口服给药，也没有发现死亡例。
对奶牛给予DFAIII时，其给药方式与上述相同，且在干乳期时给药有效，其具体给药时期与上述相同。应说明的是，给药量较人的给药量高，每头奶牛每天为1～200g，优选5～100g，更优选8～80g，特别优选10～70g，实施例中的给药量为50g。
既可以直接给予DFAIII，也可以在给药现场将DFAIII添加到饮料水或食品、饲料中，制成制剂后再进行给药。除了制成制剂作为补充剂给药外，还可以制备成事先添加了DFAIII的饮食品或饲料，之后进行给药。另外，还可以将DFAIII制成药物制剂。
即，本发明中，当用作饮食品时，可以直接使用本有效成分(其处理物)，或者与其他食品或食品成分并用，按照适宜常规方法进行使用。使用本有效成分的本发明所涉及的组合物，可以为固体状(粉末、颗粒状等)、浆状、液体或者悬浮状中的任一种。还可以使用甜味剂、酸味剂、维生素剂等饮料剂制备中常用的各种成分，制备成保健饮料。当用作饲料或饲料添加剂时，使用情形与上述相同。
本发明中，当用作药品时，可以将本有效成分以各种形式进行给药。其给药形式可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等进行口服给药。可以按照通常的方法，向主药中添加赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味矫臭剂、助溶剂、悬浮剂、包衣剂等医药制剂技术领域中通常可使用的已知的辅助剂来制备上述各种制剂。其使用量因症状、年龄、体重、给药方法和剂型而不同。通常，成人每天的给药量为：静脉给药时，每1kg体重可以给予 0.01mg～1000mg；肌肉给药时，每1kg体重可以给予0.01mg～1000mg；口服给药时，每1kg体重可以给予0.05～10g，优选0.1～5g的范围。
在本发明中，虽然是在分娩前给予DFAIII，但是，还可以根据需要，在分娩后进一步进行给药。例如，可以分别于刚刚分娩后和分娩6小时后、根据需要进一步于分娩12小时后进行给药，给药量为上述每日给药量的1至2倍左右。
应说明的是，当给予DFAIII时，可以并用维生素D和根据需要并用钙(优选在分娩后)。对维生素D和钙的给药量没有特别限定，维生素D是指维生素D3，其每日给药量通常为0.5～7μg，优选1～4μg，更优选1.5～3.5μg。钙的每日给药量为50～500mg，优选200～450mg，更优选300～400mg。还可使用维生素D和钙的市售品，给药时可以调整给药片数，使维生素D3的给药量为2.5μg、钙的给药量为350mg。
对奶牛进行给药时，大概的给药标准为：当使用维生素D3作为维生素D时，每日或每次可以给药5,000～20,000IU，优选8,000～15,000IU；当使用碳酸钙作为钙时，每次可以给药50～200g，优选80～120g。
维生素D制剂包括维生素D2、维生素D3以及它们的前体物质，使用维生素D制剂可以补全或增强DFA的促进钙吸收的效果。
钙制剂是指可允许用作饲料和食品的全部钙制剂。具体而言，可以列举出：葡萄糖酸钙、丙酸钙、碳酸钙、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、氯化钙、牡蛎壳、骨粉等是无限制的。应说明的是，不仅在抗缺钙症时能够将维生素D和/或钙与DFA并用，而且在利尿或抗浮肿时也能够将维生素D和/或钙与DFA并用。
发明效果
本发明通过使用以含有DFA作为有效成分为特征的人或动物用医药或人或动物用饮食品或饲料组合物，不仅能够增加人或动物的血液中钙含量、改善分娩时的低钙血症，而且还能够提高奶的生产 率、减少围产期疾病。另外，本发明的有效成分具有利尿作用，所以，有助于维持人或动物的健康、缓和乳房浮肿等疾病。
并且，本发明的极为独到之处在于：将DFA于分娩前而非分娩后进行给药，并以这种非常独特的思维首次成功抑制了分娩后血液中钙浓度的降低；并且，确认了分娩前给药较分娩后给药更有效。因而，根据本发明，能够抑制血液中钙浓度的降低或者维持血液中的钙浓度，还能够进一步使其增加。
尤其对于分娩后钙浓度容易降低的产妇而言，通过抑制其血液中钙浓度的降低，能够起到维持健康、抑制母乳量的降低、抑制母乳组成降低的作用。
至于奶牛，除了具有与上述相同的显著效果外，对奶牛还发挥着特殊的作用。即，虽说血液中钙浓度的降低会使奶牛无法站立或食欲减退，并影响到分娩时的多种疾病。但是，在干乳期时给予DFAIII，可使奶牛不受年龄增加的影响，对血液中钙浓度的降低可做到防患于未然，并迅速恢复到正常值。所以，对制酪农界作出了很大的贡献。而且，根据本发明，能够延长奶牛的寿命，既经济又非常有效。在酪农界，作为用于防止低血钙症的饲养管理方法，推荐在干乳期时限制饲料中的钙和磷。但是，使饲料中钙和磷的含量降低至推荐范围非常困难，或者实质上是不可能的。但是，根据本发明，无需进行上述饲养管理即可达到防止低血钙症的目的。
而且，在本发明中，不是使用小鼠或大鼠作为实验动物，而是使用了大型的、且在产奶方面与人妊产妇极相近的奶牛，这也是本发明的独到之处，即使对于人而言，其数据也具高可信度。当然，在预防和/或治疗奶牛本身的低钙血症时，可以直接使用这些数据，至于对其他哺乳类动物所产生作用效果，也能够从这些数据中作出充分的判断。
以下，通过实施例来更详细地说明本发明，但是，本发明并不只局限于这些实施例。
实施例1
在反刍动物中，为了使DFAIII和DFAIV促进钙的吸收，必须避免其被反刍胃中的微生物分解而到达肠道。因此，对DFAIII和DFAIV在反刍胃中的分解性进行了研究。
从带有瘤胃插管的荷斯坦阉割牛和奶牛中分别采取瘤胃内溶液，将其用4层纱布过滤，作为接种物。其中，荷斯坦阉割牛是按照干乳牛的营养管理方法进行喂养，给予4kg精饲料，并允许其自由采食干草；而上述奶牛的奶量为30kg，所给饲料中精饲料的比例为55％。
缓冲液使用0.25M的磷酸缓冲液(KH2PO4 6.8045g+Na2HPO4 ·12H2O 26.8605g/500ml，pH7.0)，并向每100ml该缓冲液中添加1gDFAIII或DFAIV。
向200ml的三角烧瓶中加入30ml接种物和20ml缓冲液，用二氧化碳气体置换内部的空气后，用带有本生自动调节阀的橡皮塞塞住，在39℃的恒温箱中培养。分别于培养0、1、2、4、6、8、12和24小时从三角烧瓶中采集培养液，进行分析。
搅拌装在烧瓶中的培养液，采集20ml后，加入0.1ml磺酸基水杨酸(20％溶液)，除去蛋白质。以8,000转的转速离心10分钟后，用0.45μm的滤纸过滤，利用液相色谱法分析DFAIII和DFAIV。
将添加到培养液中的DFAIII和DFAIV的量设定为400mg/dl。结果，无论使用哪一种接种物，DFAIII和DFAIV都没有被分解，在各个培养时间也都几乎全量回收(图1)。如果没有被反刍胃内的微生物分解，那么就认为，即使在奶牛中，DFAIII和DFAIV也到达了肠道促进钙的吸收。
实施例2
研究了给予DFAIII和DFAIV对泌乳牛的钙代谢、产奶性和排尿 量产生的作用。
将9头荷斯坦奶牛(2～4产，分娩后90～120天，平均体重642kg，平均奶量36kg)分成3组，按照每期为15天(预备期10天，本期5天)的3×3拉丁方进行试验。
以牧草青贮饲料、玉米青贮饲料(cone silage)、甜菜粕(beat pulp)为饲料，每日给予量以干物重量计，分别为3、4和2kg的恒定量，配合饲料(粗蛋白含量18％、TDN含量74％)的给予量为奶量的1/3。另外，不给予矿物质制剂和维生素制剂，当每头牛的采食量不足时，以干草来补足。应说明的是，所有的牛吃的饲料都一样，并允许其自由饮水。
对照区只供给上述饲料，DFAIII区供给给予饲料+100g DFAIII，DFAIV区供给给予饲料+100g DFAIV。
将奶牛养在代谢试验设施中，于5点钟和17点钟进行2次挤奶，在本期的5天中，分析奶量和奶成分。至于粪和尿，本期5天中分别全量回收、进行计量，按一定比例混合后进行分析。
试验结果如表1所示。由该结果可知，干物摄取量和钙摄取量各区均无明显差异。DFAIII和DFAIV区的奶量较对照区增加了约1kg。乳脂率和乳蛋白率也不存在区间差异。但是，相对于对照区而言，DFAIII和DFAIV区的奶中钙浓度都有显著增加(P＜0.05)。在DFAIII和DFAIV区中，排泄到粪中的钙量明显减少(P＜0.05)，排泄到奶中的钙量明显增加(P＜0.05)。上述结果表明，通过给予DFAIII和DFAIV，虽然增加了钙的可消化量，但是，对蓄积量并没有产生作用。虽然饮水量不存在区间差别，但是，在DFAIII和DFAIV区尿量都明显增加(P＜0.05)。表中的TDN表示可消化的养分总量。
由上述结果可以确认，在奶牛的钙吸收中，DFAIII和DFAIV发挥了良好的作用，同时还具有提高牛奶中钙浓度的作用。另外，尿量也有所增加。
表1给予DFAIII和DFAIV对钙代谢和产奶性的影响
实施例3
研究了DFAIII和DFAIV对奶牛分娩时的血液中钙浓度的影响。
试验牛使用分娩2次以上的荷斯坦分娩牛，每区5头，3区共计15头。分娩后，立即从尾根部采血。对照区口服给予300ml温水，并将100g DFAIII和100g DFAIV分别溶解在250ml温水中，分别口服给予DFAIII区和DFAIV区。另外，以刚刚分娩后的采血时间为基点，于6小时和60小时后从尾根部采血，并通过触诊来确认乳房浮肿的程度。
分娩后的给予饲料，奶牛可以自由摄取20kg/每天含有牧草青贮 饲料、玉米青贮饲料、配合饲料的TMR(以下称作混合饲料。粗饲料的比例为47.8％)，4kg配合饲料和干草。给予饲料的成分、需求量和充足率如下表2所示。应说明的是，需求量的计算条件如下：分娩后3天、2产、体重612kg、奶量20kg、乳脂率4.0％、乳蛋白率3.2％。NEI表示泌乳净能，efNDF表示有效中性洗涤剂不溶纤维。
表2所给饲料的成分、需求量和充足率
将血液以3,000rpm的转速离心分离10分钟，在分析血清之前，将其血清部分在-30℃下保存。利用OCPC法进行Ca的分析。通过触诊来判断浮肿的程度，重度为4、中度为3、轻度为2、正常为1。所得结果分别如表3和表4所示。
表3口服给予DFAIII和DFAIV引起的血液中钙含量的变化
表4口服给予DFAIII和DFAIV对乳房浮肿程度的影响
*：重度为4、中度为3、轻度为2、正常为1。
由上述结果可知，刚刚分娩后，各区的血液中钙含量为7.1～7.3mg/dl。在第6小时，虽然对照区的血液中钙含量未见增加，但是，DFAIII区和DFAIV区都较刚刚分娩后增加约1mg/dl，分别为8.3mg/dl、8.0mg/dl。但是，在第60小时，DFAIII区的血液中钙含量为8.0mg/dl，DFAIV区自第6小时起也未见增加的趋势。各区均未发现呈乳热症状的牛。在第6小时，对照区的乳房浮肿程度加重，但是，DFAIII区和DFAIV区都有所改善，并于第60小时大体上恢复正常。
由以上结果可以确认，DFAIII和DFAIV提高刚刚分娩后的血液中钙浓度、减轻乳房浮肿。
实施例4
研究了DFAIII和钙与维生素D对奶牛分娩时的血液中钙浓度的作用。
试验牛使用2产以上的荷斯坦分娩牛，每区5头，3区共计15头。分娩后，立即从尾根部采血。将100g DFAIII溶解在250ml温水中，对DFAIII区进行口服给药。将DFAIII和碳酸钙各100g溶解在200ml温水中，对DFAIII+Ca区进行口服给药；将100g DFAIII、100g碳酸钙和10000IU维生素D溶解在200ml温水中，对DFAIII+Ca+VD 区进行口服给药。以刚刚分娩后的采血时间为基点，于6、24和70小时后自尾根部采血。
饲料供应和血液中钙含量的分析都与实施例3相同。所得结果如下表5所示。
表5由DFAIII、钙和维生素D引起的血液中钙含量的变化
由上述结果可知，刚刚分娩后的血液中钙浓度为6.4～7.4mg/dl，DFAIII+Ca区最低值。第6小时的血液中钙浓度较刚刚分娩后有所增加，其中，DFAIII区增加了1.2mg/dl、DFAIII+Ca区增加了2.0mg/dl、DFAIII+Ca+VD区增加了1.7mg/dl。在第24小时，虽然DFAIII区和DFAIII+Ca区较第6小时有所降低，但是，DFAIII+Ca+VD区进一步增加，达到了正常值9.3mg/dl，在第70小时仍维持该浓度。在第70小时，DFAIII区和DFAIII+Ca区的血液中钙浓度分别为8.5和9.1mg/dl，DFAIII+Ca区的恢复程度有所提高。
由以上结果可知，与单独给予DFAIII相比，将DFAIII与钙制剂并用可增强作用效果；若将DFAIII和钙制剂进一步与维生素D并用，则作用效果进一步增强。
实施例5
使用实际的奶牛进行体内试验，考察在干乳期给予DFAIII对分娩后的奶牛血液中钙浓度的影响。
(1)目的
至此，我们可以认为，对分娩后的牛给予DFAIII，DFAIII具有提高血液中钙浓度的作用。另一方面，刚刚分娩后，所有的牛其血液中的钙浓度都会下降，若下降幅度较大，则精力·食欲减退、恢复也趋于缓慢。因此，在干乳期时给予DFAIII，考察其对刚刚分娩后的血液中钙浓度的影响。
(2)试验划分
给予DFAIII：从预产期的3周前开始到分娩为止，在这段干乳期内给予DFAIII(50g/天)。
不给予DFAIII：分娩前不给予DFAIII。
尚需说明的是，DFAIII给予区和DFAIII不给予区均在分娩后0、6小时后给予DFAIII，每次给予90g。另外，干乳期时，两区每天均给予4kg饲料，所述饲料是指将12,000IU维生素D添加到4kg饲料中得到的饲料。
(3)试验方法
1)试验牛
使用分娩2次以上的奶牛。
DFAIII给予牛使用10头在平成16年4月30日以后进行分娩的牛；DFAIII未给予牛使用38头在平成14年7月14日以后、平成16年4月18日以前进行分娩的、且在干乳期时没有给予DFAIII的牛。尚需说明的是，由于从平成14年7月14日开始进行试验，所以，在此期间试验牛包括15头分娩2次的牛(DFAIII给予牛8头、DFAIII未给予牛7头)。
2)给予饲料
干乳牛以预产期的2个月前为期限停止挤奶，之后，直至预产期的3周前，每天给予2kg配合饲料(粗蛋白含量18％、TDN 72％、Ca 0.9％、P 0.5％)。从预产期的3周前起直至分娩为止，每天给予4kg配合饲料(粗蛋白含量20％、TDN 75％、Ca 0.2％、P 0.5％)。尚需说 明的是，在整个干乳期，以干草(粗蛋白含量6～8％、TDN 45～55％、Ca 0.2～0.3％、P 0.2％)作为其他饲料，允许牛自由采食。将50g DFAIII添加到4kg预产期的3周前的配合饲料中，将得到的饲料喂给DFAIII给予牛。分娩后的给予饲料，奶牛可以自由摄取20kg/每天含有牧草青贮饲料、玉米青贮饲料、配合饲料的TMR(粗饲料比例47.8％)，4kg配合饲料(粗蛋白含量18％、TDN 72％、Ca 0.9％、P 0.5％)和干草。
3)分娩后的采血和DFAIII的给药方法
所有的牛在分娩后立即从尾根部采血，并以该采血时间为基点(0小时)，于6小时、24小时和72小时后分别从同一尾根部进行采血。在采血的0和6小时，每次口服给予以下成分：将90g DFAIII、100g碳酸钙、10,000IU维生素D溶解在温水中而得到的成分。
4)血液中钙的分析方法
将血液以3,000rpm的转速离心分离10分钟，在分析血清之前，将其血清部分在-30℃下保存。利用OCPC法测定钙的含量。
(4)结果
1)试验牛刚刚分娩后的血液中钙浓度(参照图2)。其中，试验牛为分娩2次的牛。
前产次中，对DFAIII给予牛和未给予牛在干乳期均未给予DFAHI。仅对本产次中的DFAIII给予牛在干乳期给予了DFAIII。
上次出生的牛中，DFAIII给予牛和DFAIII未给予牛刚刚分娩后的血液中钙浓度的平均值分别为7.2和7.1mg/dl，两种牛之间没有差别。这次出生的牛中，DFAIII给予牛刚刚分娩后的血液中钙浓度为8.1mg/dl，与上次出生的牛比较，增加了1.0mg/dl。而DFAIII未给予牛为6.5mg/dl，比上次出生的牛降低了0.6mg/dl。
一般说来，刚刚分娩后的血液中钙浓度会随着年龄的增加而降低，DFAIII未给予牛的情况就证实了这一点。但是，在DFAIII给予牛中钙浓度有所增加。所以，我们认为，原因很可能是：自肠道的 钙吸收增强或来自骨骼的钙向血液中的移动增强。尤其在这次出生的牛中，DFAIII给予牛的血液中钙浓度均高于7mg/dl，且存在着以下趋势：在年龄增加的牛中，钙浓度的增加比例高。DFAIII未给予牛中，除了1头牛以外，其他牛的血液中钙浓度都低于7mg/dl。由此，我们可以认为，就这次出生的牛刚刚分娩后的血液中钙浓度而言，DFAIII给予牛和DFAIII未给予牛之间存在着显著差异(P＜0.01)。
2)产次(生育次数)与刚刚分娩后的血液中钙浓度(参照图3)
图3表示每一产次刚刚分娩后的血液中钙浓度，并提供了所有试验牛的数据(10头DFAIII给予牛，38头DFAIII未给予牛)。由此可以断定，干乳期时没有给予DFAIII的牛中，随着产次增加，其血液中的钙浓度越发降低，两者之间存在着“刚刚分娩后的血液中钙浓度＝-0.6×产次+8.8”的关系(P＜0.01)。另一方面，给予DFAIII的牛中，随着产次增加，其血液中的钙浓度并没有降低。尚需说明的是，由于DFAIII给予牛的例数少，所以，在其回归式中没有发现显著差异。
3)分娩后血液中钙浓度的变化(参照图4)
图4表示分娩后血液中的钙浓度随时间的变化。凡例的“有·本产次”表示在本产次的干乳期时给予了DFAIII的8头牛的平均值。“有·前产次”表示“有·本产次”牛的前产次的数据，但是，前产次中在干乳期时并没有给予DFAIII。“无·本产次”表示在本产次的干乳期时没有给予DFAIII的7头牛的平均值。“无·前产次”表示“无本产次”牛的前产次的数据，且在干乳期时没有给予DFAIII。“无·所有牛的平均值”表示干乳期时没有给予DFAIII的所有38头牛的平均值。
“有·前产次”和“无·前产次”中，除了24小时的血液中钙浓度以外，两者血液中钙浓度的变化趋势大致相同。而“有·本产次”高于前产次，“无·本产次”低于前产次，两者明显不同(0、6和24小时均存在P＜0.01的显著差异)。血液中钙浓度的正常值为 9～11mg/dl。我们的预测是，如果在干乳期时给予DFAIII，则大约6小时后可达到正常值。但是，如果在干乳期时不给予DFAIII，则大约需要3天才能使血液中的钙浓度恢复到正常值，且恢复程度随着产次的增加而越发变慢。
(5)总结
上述试验的结果可以确认以下事实。
1)如果在干乳期时给予DFAIII，则刚刚分娩后的血液中钙浓度较没有给予DFAIII的牛有所增加。结果，牛能够站立，并迅速恢复健康，且奶量也有所增加。
2)已经确认，如果在干乳期时给予DFAIII，则刚刚分娩后的血液中钙浓度不受因年龄增加而引起的钙浓度降低的影响。结果，废用·淘汰的比例降低，奶牛的寿命延长。
3)如果在干乳期时不给予DFAIII，则刚刚分娩后的血液中钙浓度随产次的增加而降低，预测每一产次的降低量为0.6mg/dl左右。
4)如果在干乳期时给予DFAIII，则血液中的钙浓度迅速恢复到正常值，不同于因年龄增加而使恢复趋于变慢的没有给予DFAIII的牛。
5)干乳期时给予DFAIII较刚刚分娩之后给予DFAIII更能增加血液中的钙浓度。
一般说来，血液中钙浓度的降低会导致牛无法站立或食欲减退，并影响到分娩时的很多疾病。已经证实，在干乳期时给予DFAIII，可使牛不受年龄增加的影响，对血液中钙浓度的降低可做到防患于未然，还能使其迅速恢复到正常值，所以，DFAIII的给予对酪农界作出了很大的贡献。
Claims (5)
1. 二果糖酐III在制备用于增加反刍动物分娩后血中钙浓度和奶中钙浓度这二者的在分娩前给予的药物中的用途，其中，二果糖酐III简写为DFAIII。
2. 权利要求1的用途，其特征在于：分娩前是指从预产期3周前至分娩。
3. 权利要求1或2的用途，其特征在于：反刍动物为奶牛。
4. 权利要求1或2的用途，其特征在于：进一步并用钙和/或维生素D。
5. 权利要求3的用途，其特征在于：进一步并用钙和/或维生素D。
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