CN1714810A - 含有可可组分的药品、饮食品和饲料 - Google Patents

Abstract

通过含有可可块中所含可可组分可以获得具有除去幽门螺杆菌、促进创伤治愈和降低血液氨水平效果的药物、饮食品和饲料。为了赋予上述可可组分，宜加入可可和/或可可块。在饮食品和饲料的情况下，宜进一步加入蛋白质、脂质、糖类、维生素和矿物质作为除可可组分以外的营养源。为了获得除去幽门螺杆菌的效果，最好将上述可可组分与除去幽门螺杆菌用的抗生素和/或酸分泌抑制剂一起合并使用。

Description

含有可可组分的药品、饮食品和饲料

本申请是申请日为2000年3月17日、申请号为CN00805082.1、发明名称为“含有可可组分的药品、饮食品和饲料”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及含有可可组分的具有除去幽门螺杆菌效果、促进创伤治愈效果和降低血中氨浓度效果的药品、饮食品和饲料。

背景技术

幽门螺杆菌是澳大利亚的Warren和Marshall于1983年从慢性胃炎患者胃粘膜中分离出的革兰氏阴性螺旋状细菌，已经报道说该细菌从胃炎患者和十二指肠溃疡患者中分离出的比率很高。

已知该细菌的感染在诱导急性胃炎和慢性胃炎的同时，并且还起到作为胃十二指肠溃疡的复发因子和延迟治愈因子的作用。许多研究者报道说，除去该菌后，胃十二指肠溃疡的复发率(通常在1年后的复发率为70-80％)可显著降低(复发率为0-30％)。

顺便提一下，在日本，幽门螺杆菌的感染率随年龄而增加，在40岁以上的人中显示比率高达约75％。

如上所述，幽门螺杆菌的除菌对治疗消化性溃疡有很大的价值，但是在现实中，该除菌方法是根据其优点大小和副作用大小之间的关系而改变的。

首先，1990年悉尼召开的世界消化系统疾病学会中推荐的采用铋、四环素和甲硝哒唑的三剂并用疗法虽然具有除菌率高(除菌率在90％以上)的优点，但是它产生副作用的频率也高，有许多病例不能继续服用。此后，1994年在美国的NIH(国立卫生委员会)的统一见解中发表说，对于幽门螺杆菌阳性溃疡患者，无论是初发还是复发，用抗菌剂治疗需要在治疗剂中加入酸分泌抑制剂。根据该报道，首先报道了用质子泵抑制剂(下文称PPI)作为酸分泌抑制剂和抗菌药一剂并用副作用较少，是有效的。然而，该方法的除菌率不一定高，而且不能说是足够的，因此尝试改变各种类型的抗菌剂。

最近报道了再追加入另一种抗菌剂，即，PPI与两种抗菌剂合用。然而，目前仍有待评价其效果和副作用。

另外，JP-A-11-1429公开了抗幽门螺杆菌剂，它包含至少一种选自薄荷油、留兰香油、各种调味剂组分和各种天然物质提取物的有效成分。它还在体外实验结果描述了通过乙醇萃取从可可皮或可可豆瓣获得的提取物显示出具有抑制幽门螺杆菌生长的作用。

然而，在JP-A-11-1429中，对于用乙醇萃取从可可皮或可可豆瓣获得的提取物只描述了体外的实验结果，其临床效果没有得到确认。而且，在该公报的试验例2中描述说，用苎烯和豆蔻的乙醇提取物对人体进行抗菌试验结果显示出有最高的抗菌效果。由其获得的除菌率数值为35％，虽然不必担心副作用，但是该除菌率太低，因而认为其实用性较低。

如上所述，目前还没有建立对幽门螺杆菌有100％的除菌效果且兼备足够安全性的除菌治疗方法。因此，需要避免复杂的有许多副作用的多剂合用治疗法，且需要建立尽可能简单的且除菌效果高、没有副作用的除菌疗法。

另一方面，表面组织损伤(即，所谓的创伤，如外科的手术切口、消化道溃疡、灼伤、裂伤或皮肤溃疡(如褥疮等))的治疗粗略的分为外科治疗(如溃疡组织的切除，植皮、缝合)，和用诸如含有抗生素的软膏等外用剂来进行的保守治疗。

然而，这些原有的创伤治疗只有期待靠生物本身自然恢复力来治愈创伤，因此该恢复需要长时间，且伴随有疼痛等痛苦。

因此，为了不依靠自然治愈而积极直接地促进创伤部分组织修复和再生，已经开发出了刺激或促进细胞分化、增殖过程等的药物，并且开始正在频繁使用。

例如，在保守治疗的局部疗法中，在保护创伤表面、除去坏死组织、防止二次感染等创伤表面净化后，已经采用了具有促进肉芽形成、改善局部循环和促进表皮形成等作用的外用剂。作为这些外用剂，已知的例如有幼牛血液抽提物(solcoseryl)(AppliedPharmacology，22卷，565-579页，1981年)、tocoretinate(orsenone软膏)(AppliedPharmacology，43卷，121-127页，1992年)等。另外，作为内用剂，提议用乳铁蛋白分解产物(JP-A-8-81387)、从肾上腺皮质分泌出的甾体激素二氢表雄酮及其衍生物(JP-A-11-193236)等。

然而，上述药物在治愈效果、安全性、制造成本等方面并不全部令人满意。例如，上述外用剂的治愈效果并不能说很充分，而且，乳铁蛋白的分解产物伴随有乳铁蛋白纯化困难和成本的问题，二氢表雄酮有安全性的问题。

另外，我们摄取的食物通过胃和小肠中的消化酶作用分解成低分子氨基酸和葡萄糖，并作为营养被吸收到肠道内。肠道中没有被消化和吸收的残余物被转移到大肠，在吸收水分等后作为粪便排出体外。在大肠中，存在着许多肠细菌。在这些肠细菌中，产气荚膜杆菌和大肠杆菌为代表的有害菌将残余物中未消化的蛋白质和脂质分解、发酵，结果产生了如氨气、胺、硫醇、硫化氢、吲哚或粪臭素等有害的腐败物(下文称为肠内腐败产物)，成为粪便恶臭的原因。虽然一部分肠内腐败产物通过肠壁被吸收入血液中，但是它们通常由肝解毒，由肾脏和尿液一起被排泄到体外，因而对人体没有重大的影响。

然而，已经知道，由于肝脏和肾脏的功能低下、先天性疾病(高血氨血浆I和II型，先天性尿素循环酶缺陷症等)等原因这些腐败产物积蓄在血液中，会引起各种不良影响。例如，如果血中氨浓度的升高会引起呕吐、发热，严重的情况下会引起肝性脑病。

因此，对于肝脏或肾脏功能低下的人或有上述先天性疾病的患者来说，为了控制使血中氨等的浓度较低，抑制肠内腐败产物的生成很重要。

在现有技术中，抑制肠内腐败产物的方法有(1)通过给予新霉素或卡那霉素等抗生素来消灭在肠内产生腐败产物的有害菌，和(2)利用半乳糖苷果糖等寡糖(双歧因子)作为辅助食品，使双歧乳杆菌、乳酸杆菌等有用菌在肠内占优势，从而抑制大肠杆菌和产气荚膜杆菌等有害菌的繁殖，从而抑制腐败产物的产生。

然而，也已有报道说，给予上述抗生素的方法不仅会除去肠内的有害菌，而且还会杀灭其它有用的细菌，而且频繁使用抗生素会产生有耐受性的微生物，从而使肠菌群失去平衡，引起免疫学功能降低的缺点。

另一方面，上述寡糖(双歧因子)需要每日摄食。然而，对于如此每日经常性地摄食，往往还有价格高的问题。

本发明已经克服了上述现有技术中的这些问题。

即，本发明的目的是提供一种具有除去幽门螺杆菌效果、没有副作用的、安全、方便且营养的药物、饮食品和饲料。

本发明的另一个目的是提供一种具有促进创伤治愈效果、更安全、廉价的创伤治愈促进剂，以及有创伤治愈促进效果的药物、饮食品和饲料。

本发明还有一个目的是提供一种具有降低血氨浓度、更安全且廉价的降血氨浓度的试剂，以及具有降低血氨浓度效果的药物、饮食品和饲料。

发明内容

为了达到上述目的，本发明之一是提供(A)一种为提高幽门螺杆菌除菌效果由感染了幽门螺杆菌并已给予幽门螺杆菌除菌用抗生素和/或酸分泌抑制剂的病人或动物服用的药物，该药物含有可可块(cocoa mass)中所含可可组分作为有效成分；(B)一种为提高幽门螺杆菌除菌效果由感染了幽门螺杆菌并已给予幽门螺杆菌除菌用抗生素和/或酸分泌抑制剂的病人摄食的饮食品，该饮食品含有可可块中所含可可组分和其它营养源；(C)一种为提高幽门螺杆菌除菌效果由感染了幽门螺杆菌并已给予幽门螺杆菌除菌用抗生素和/或酸分泌抑制剂的动物摄食的饲料，该饲料含有可可块所含可可组分和其它营养源。

本发明另一个是提供(D)含有可可块中所含可可组分作为有效成分的具有创伤治愈促进效果的药物；(E)含有可可块中所含可可组分和其它营养源的具有创伤治愈促进效果的饮食品；以及(F)含有可可块中所含可可组分和其它营养源的具有创伤治愈促进效果的饲料。

本发明还有一个是提供(G)含有可可块中所含可可组分作为有效成分的具有降低血氨浓度效果的药物；(H)含有可可块中所含可可组分和其它营养源的具有降低血氨浓度效果的饮食品；和(I)含有可可块中所含可可组分和其它营养源的具有降低血氨浓度效果的饲料。

而且，上述各药物、饮食品和饲料中宜含有可可和/或可可块以便提供上述可可组分。

作为其它营养源，宜含有蛋白质、脂质、糖类、维生素和矿物质。

根据上述发明(A)-(C)，通过摄食这些物质，感染了幽门螺杆菌且已给予幽门螺杆菌除菌用抗生素和/或酸分泌抑制剂的人和动物的幽门螺杆菌除菌效果可望得到提高，并还能防止急性胃炎、慢性胃炎和胃十二指肠溃疡的发生和复发。

根据上述发明(D)-(F)，通过摄食或涂布这些物质，可以获得促进人和动物创伤治愈的效果。本发明中的“创伤”包括在皮肤和其它组织(器官)上形成的擦伤、裂伤、切伤、挫伤等以及溃疡和灼伤。

根据上述发明(G)-(I)，通过摄食这些物质，可望获得降低人和动物血氨浓度的效果，并能通过提高血氨浓度来改善呕吐、发热以及肝性脑病等症状。

另外，本发明的药物、饮食品和饲料含有可可块中所含可可组分作为上述各生理活性的有效成分，因此它们没有副作用，能安全方便地摄食。另外，由于可可组分含有食物纤维和各种营养成分，因此可以获得补给营养和维持健康的效果。

实施发明的最佳方式

在本发明中，所谓可可组分是指从可可块中除去可可豆油后的成分，主要含有蛋白质、糖类、食物纤维(水溶性难消化的多糖类、半纤维素、纤维素、木质素等)、磷脂、无机物质(磷、镁、钙、铁、锌、铜、钾、钠等)、维生素A、维生素B族、维生素C、维生素E(各种生育酚等)、烟酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、乙酸、丹宁酸、多元酚(如表儿茶精、儿茶酚和栎精)、无水咖啡因、可可碱等。

为了提供上述可可组分作为药物、饮食品和饲料中添加的原料，例如，宜采用从可可块中榨油除去可可豆脂后得到的可可粉或可可块本身。

本发明的药物可以是含有上述可可组分作为有效成分的任何物质。该制品的形式没有特殊限制，例如可以是片剂、粉末(颗粒)、胶囊剂和饮用剂等各种形式。另外，在打算获得创伤治愈促进效果的药品情况下，它可以是软膏、贴剂等形式。

本发明的饮食品可以是含有上述可可组分和其它营养源的任何物质。其制品形式没有特殊限制，例如可制成可可饮料、可可配方、巧克力等。其它营养源没有特别限制，但是宜使用诸如乳铁蛋白和大豆蛋白等蛋白质、植物油等脂质、砂糖和糖精等糖类、维生素、矿物质等。

另外，对于不能摄取普通食物的病人，例如头部、脸部或口腔损伤、意识障碍、食欲不振等，但是消化器官一定程度上正常的人，本发明的饮食品可作为经肠营养食品被摄食。

经肠营养食品可通过将上述可可组分与其它营养源以每日所需营养作为标准混合制得，原状混合粉末，或可将混合物溶解在适量水等中配制得到。

作为摄取经肠营养食品的方法，例如，对于可以饮食的人可经口摄食，对于不能饮食的人，可采用管子经鼻给予，或通过在胃或肠上开孔来给予(经管给予)。

另外，本发明的饲料可通过将上述可可组分添加入常用的饲料中来获得。

作为上述常用的饲料，没有特别限制，可采用各种市售获得的饲料，如狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠、鸡、猪、牛等的饲料，用常用的饲料作为原料适当混合入有用物制得的饲料。具体地说，例如，可以使用含有大豆粕、白鱼肉等蛋白源；大豆油等脂肪源；苜蓿餐等纤维源；小麦、玉米、麦糠、胚芽、酵母、脱脂米糠和蜀黍等碳水化合物源；维生素A、D₃、E、B₁、B₂、B₃、B₁₂、泛酸钙、烟酸、叶酸和氯化胆碱等维生素；碳酸钙、氯化钠、硫酸亚铁、碳酸锰、七水硫酸钴等矿物质。

另外，添加上述可可组分的方法没有特别限制，可可组分可以撒在市售的饲料上，或与其它饲料原料一起混合形成粉末饲料，或加工成粒状形式。

在本发明中，在具有除去幽门螺杆菌效果的药物的场合下，除上述可可组分外，宜加入除去幽门螺杆菌的抗生素和/或酸分泌抑制剂。作为除去幽门螺杆菌的抗生素，例如有克莱斯罗霉素(clarithromycin)等。另外，作为酸分泌抑制剂，例如有质子泵抑制剂(PPI)和H2阻断剂(H2RA)。

在本发明中，为了获得除去幽门螺杆菌的效果，希望每日摄食至少5克换算成可可块的可可组分。

另外，为了通过摄食作为饮食品或饲料的可可组分来获得除去幽门螺杆菌的效果，希望上述饮食品或饲料中含有3.5-10％(重量)(换算成固体含量)的上述可可组分。

另一方面，在本发明中，为了获得促进创伤治愈效果，上述可可组分的有效给予量换算成可可块为每日0.8-40克。

另外，为了通过摄食饮食品来获得促进创伤治愈效果，上述饮食品中宜含有0.1-10％(质量)(换算成固体含量)的可可组分。

另外，本发明具有促进创伤治愈效果的饲料可通过在通常的饲料中加入1-15％(质量)的上述可可组分(换算成固体含量)来得到。

在本发明中，为了获得降低血中氨浓度的效果，上述可可组分的有效给予(摄食)量为每日0.8-40克(换算成可可块)。

另外，为了通过摄食饮食品来获得降低血中氨浓度的效果，上述饮食品中宜含有0.1-10％(质量)(换算成固体含量)的上述可可组分(除去了可可豆油的可可块组分)。

另外，本发明有降低血中氨浓度效果的饲料宜通过在通常饲料中加入1-15％(质量)上述可可组分来获得。

下面，将通过列举实施例来具体描述本发明。

实施例1(配制可可)

将通过可可粉、砂糖、全奶粉、脱脂奶等原料粉末混合制得的市售的配制可可(牛奶可可)用作幽门螺杆菌除菌剂。24克该配制可可中的组成如表1所示，其热量为95千卡。

表1

蛋白质	2.4克
		脂质	1.8克
糖类	17.2克
		食物纤维	1.3克

试验例1

对于没有幽门螺杆菌除菌史的胃及十二指肠溃疡的患者，一边进行以往的除菌方法，一边给予实施例所得可可，调查其除菌效果。

所谓以往的除菌方法是指，合并给予作为酸分泌抑制剂的质子泵抑制剂(PPI)和作为幽门螺杆菌除菌用抗生素的克莱斯罗霉素(clarithromycin)(CAM，400毫克/天)，然后再合并给予PPI和H2阻断剂(也是酸分泌抑制剂，下文称H2RA)。

具体地说，给予PPI+CAM 10天，随后给予PPI一个月以上，再继续给予H2RA，然后用脲酶法(U)、病理学检查法(P)和培养试验法(C)来进行除菌评价。如果这些方法中至少脲酶法和培养试验法两种检查显示出阴性，则可得出除菌成功的结论。

另外，可可的给予这样来实现，将大约24克实施例1所得市售的配制的可可加入大约120毫升热水中，获得一杯的份量，在上述除菌期间，每日喝一杯以上的可可。试验结果显示在表2中。

表2

患者	除菌方法	可可给予次数(次/日)	结果	判定
					1	PPI 6周+(CAM 10日→H2RA)	2	U：-P：-C：-	○
2	PPI 8周+(CAM 10日→H2RA)	2	U：-P：-C：-	○
					3	PPI 6周+(CAM 10日→H2RA)	2	U：-P：-C：-	○
4	PPI 8周+(CAM 10日→H2RA)	2	U：+P：+C：+	×

从表2结果可发现，与可可结合摄食，和以往除菌法的除菌率(大约40％)相比，其幽门螺杆菌除菌率较高(除菌率为75％)。

试验例2

对于虽然有用以往除菌法来除菌的历史、但是却不能除菌的患者，采用与试验例1相同的以往除菌法并结合给予可可，研究其除菌效果。结果显示在表3中。

表3

患者	除菌方法	可可给予次数(次/日)	结果	判定
					1	PPI 8周+(CAM 10日→H2RA)	2.5	U：-P：-C：-	○
2	PPI 8周+(CAM 10日→H2RA)	1.5	U：-P：-C：-	○
					3	PPI 8周+(CAM 10日→H2RA)	3	U：+P：-C：-	×
4	PPI 8周+(CAM 10日→H2RA)	2	U：-P：+C：-	○
					5	PPI 6周+(CAM 10日→H2RA)	3+	U：+C：++	×

从表3结果可发现，通过结合给予可可，仅用以往除菌方法不能除菌的5位患者中有3位能成功除去幽门螺杆菌。另外，结合与表2结果一起考虑，通过将给予可可与以往除菌法相结合，可大幅度改善以往除菌法的除菌率。

试验例3

与试验例1和2不同，尝试不用幽门螺杆菌除菌用抗生素、只用胃酸分泌抑制剂(PPI+H2RA)和可可并用给予6周以上时间来进行除菌。

其结果显示在表4中。

表4

患者	除菌方法	可可给予次数(次/日)	结果	判定
					1	PPI 8周+H2RA	3	U：-P：-C：-	○
2	PPI 6周+H2RA	2	U：+++P：+C：++	×

从表4可以看出，两个病例中的一个病例能够除菌。该结果显示了几乎没有副作用的除菌可能性。

实施例2(饲料的配制)

在饲料CE-2(商品名，Nippon Clea Co.生产)中加入12.5％纯可可(pure cocoa)(商品名，MORINAGA PURE COCOA，Morinaga & Co.，Ltd.生产)制得固体饲料(依赖Nippon Clea Co.)。上述CE-2含有大豆粕、白鱼肉作为蛋白源、大豆油作为脂肪源、苜蓿餐作为纤维源、小麦、玉米、麦糠、胚芽、酵母、脱脂米糠和蜀黍作为碳水化合物源、维生素A、D₃、E、B₁、B₂、B₃、B₁₂、泛酸钙、烟酸、叶酸和氯化胆碱作为维生素、碳酸钙、氯化钠、硫酸亚铁、碳酸锰、七水硫酸钴作为矿物质。

试验例4

将预先饲养1周的6只Wister雄性大鼠(6周龄)分成两组(每一组3只)，在试验期间，让对照组自由摄食CE-2，让试验组自由摄食含有实施例2所得含可可组分的固体饲料。从开始摄食饲料起2周后，在戊巴比妥麻醉下，除去每只大鼠背部的毛，然后在该除去毛的部位上切下大约1厘米的正方形皮肤。然后，每日观察伤口表面的状态(拍摄照片)，测定伤口面积的大小。结果显示在表5中。

表5

		第3天	第7天	第12天	伤口面积残余率(％)
						对照组	No.1	1.927	-	-	-
No.2	1.386	0.941	-	67.9％(第7天/第3天)
					No.3		1.626	1.728	0.425	78.6％(第7天/第3天)26.2％(第12天/第3天)33.3％(第12天/第7天)
试验组	No.4	1.204	-	-							-
					No.5	0.955	0.649	-	67.9％(第7天/第3天)
	No.6	1.437	0.870	0.211						60.5％(第7天/第3天)14.7％(第12天/第3天)24.2％(第12天/第7天)

从表5的结果发现，对照组和试验组中的伤口面积大小均随时间逐步减小。尤其是在试验组中，伤口面的残余率很小，创伤治愈迅速。

另外，在切除皮肤后第3天、第7天、第12天，收集各组大鼠的包括正常部分的伤口表面组织，保存在中性缓冲福尔马林中。随后，制得用常规方式收集的组织的石腊包埋切片，进行Azan(改进的方法)染色(《组织病理学样品制作方法》，渡边阳之和其它两人主编，医学书院)，然后用显微镜(放大100倍)观察。结果，在第12天在试验组的No.6大鼠伤口表面，上皮组织完全再生，没有发现有炎症等症状。然而，在对照组大鼠(No.3)的伤口表面，只有很少的上皮组织再生，而且有炎症。

从上述结果可以发现，通过摄食可可组分促进了创伤治愈。

试验例5

将10只Wister雄性大鼠(7周龄)分成两组(每组5只)，在试验期间，让对照组自由摄食CE-2，让试验组自由摄食实施例2所得含有可可组分的固体饲料。从摄食上述饲料起3周后，回收各组大鼠的粪便，用北川式气体检测管测定粪便臭位(氨和甲胺)。另外，从各组大鼠的心脏收集血液，测定血中氨浓度。结果显示在表6中。

表6

		粪便中的浓度(ppm)		血中氨浓度(微克/分升)
					氨	甲胺
		对照组	No.1				90	70.0	175
No.2	21			14.4	229
			No.3			54	44.0	319
No.4	53			44.0	194
			No.5			8	4.0	137
平均值	45.20			35.28	210.80
			SD			32.07	26.32	69.01
	No.6			18	15.6				74
		No.7	14			12.0	87
	No.8			3	3.8			158
		No.9	6			6.4	149
	No.10			3	1.6			150
		平均值	8.80			7.88	123.60
	SD			6.83	5.81			39.77

从表6可以看出，摄食了可可组分的试验组大鼠的粪便中氨和甲胺的平均浓度明显低于对照组。而且，试验组大鼠的血中氨平均浓度比对照组低至有意义的水平(危险率为5％以下)。

根据以上结果，可以认为通过摄食可可组分，可以抑制粪便中氨等的生成，并能降低血氨浓度。另外，虽然还不知道原因，但是从每个样品的粪便中的氨浓度与血液中氨浓度之间没有明确的相互关系，也可认为可可组分直接抑制了肠道对氨的吸收。

产业上的利用可能性

如上所述，根据本发明可以提供具有幽门螺杆菌除菌效果、创伤治愈促进效果和降低血中氨浓度效果的药物、饮食品和饲料。

Claims (8)

1.一种药物，它包含可可块中所含可可组分作为有效成分，且具有降低血中氨浓度的效果。

2.根据权利要求1所述的药物，该药物包含可可和/或可可块以赋予可可组分。

3.可可块中所含的可可组分在制备具有降低血中氨浓度的效果的饮食品中的用途。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述饮食品含有可可和/或可可块以赋予可可组分。

5.根据权利要求3或4所述的饮食品，其中所述饮食品还含有蛋白质、脂质、糖类、维生素和矿物质作为其它营养源。

6.可可块中所含的可可组分在制备具有降低血中氨浓度的效果的饲料中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其中所述饲料含有可可和/或可可块以赋予可可组分。

8.根据权利要求6或7所述的饲料，其中所述饲料还含有蛋白质、脂质、糖类、维生素和矿物质作为其它营养源。