JP4693777B2 - カルシウム欠乏症予防及び/又は治療剤 - Google Patents
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Description
更に、詳細には、本発明は、ダイフラクトース アンハイドライドI(以下、DFA Iということもある)、ダイフラクトース アンハイドライドII(以下、DFA IIということもある)、ダイフラクトース アンハイドライドIII(以下、DFA IIIということもある)、ダイフラクトース アンハイドライドIV(以下、DFA IVということもある)、ダイフラクトース アンハイドライドV(以下、DFA Vということもある)から選ばれた1もしくは2以上からなるものを有効成分として含有する血中や乳中のカルシウム欠乏症の予防及び/又は治療剤に関するものである。
カルシウムは、膜の保全と調節、収縮や分泌や興奮プロセスのコントロール、胃の支持その他の生理作用を有しており、人体に必須のミネラルのひとつであって、きわめて重要であることは周知の通りである。そして、特に産後(分娩後)の産婦にとっては、血中カルシウム濃度が低下しており、授乳中の産婦は更に乳中カルシウム濃度や産乳量が低下する傾向が認められ、母乳中のカルシウム濃度の低下のほか、母体自体にも低カルシウム血症等が生じて母体の健康にも支障が生じてくる。これらに対処するため、カルシウム剤やビタミンD剤の投与等が行われているが、充分に満足し得るには至っていない。
乳牛等哺乳類についても、カルシウムに関する事情は上記したヒトの場合と同様である。哺乳動物である乳牛の乳へのカルシウムの供給源は、血中のカルシウムであり、飼料中のカルシウムや骨など体組織から移行している。哺乳動物の代表である乳牛の血中のカルシウム濃度は通常9〜11mg/dlで、過剰にカルシウムを給与されると、腸管からの吸収が減少し、糞尿中への排泄量が増加する。この結果、牛乳のカルシウムは乳牛の品種や乳成分の影響を受けるものの、ほぼ一定に保たれている。
また、乳牛は分娩前後の周産期において血中カルシウム濃度が低下し、低カルシウム血症の病態を呈する。低カルシウム血症は血中カルシウム濃度が7mg/dl以下で、5mg/dl以下になると、起立不能となり重篤な場合は死亡する。これは乳熱とも呼ばれ、米国で乳牛の約6%が罹患し、乳房炎(大腸菌性)や、第四胃変位、胎盤停滞およびケトーシスなどの代謝性疾患を併発しやすい。また、臨床症状が出るまでには至らない、潜在性低カルシウム血症は経産牛の66%程度に起こり、分娩直後の牛を食欲不振にさせて、乳熱と同様にケトーシス、胎盤停滞、第四胃変位、および乳房炎などの疾病を起こしやすくさせる。更に、低カルシウム血症が長期化すると、牛乳自体のカルシウム濃度が低下する場合がある。
乳牛は、泌乳開始により分娩を境としてカルシウムの出納がドラスチックに変化する。すなわち、泌乳開始によって初乳中に大量のカルシウムが分泌され、その一方、血中のカルシウム濃度が低下して、その程度が著しい場合には起立不能に陥る。
乳牛の低カルシウム血症を改善させる方法として、ビタミンDを給与したり、乳熱牛に対してはカルシウム剤の静脈内投与が一般に行われるが、血中カルシウム濃度の回復・維持が困難な症例の存在が知られている。また、遺伝的改良により乳生産能力が高まった現在、分娩後の泌乳量も多く、これらがさらに低カルシウム血症の牛を増加させ、起立不能など重篤な状態をつくりだし、大きく影響する原因にもなっており、これら乳牛におけるカルシウム欠乏症の克服が待望されている。
また、低カルシウム症を予防する飼育管理法として、乾乳期(1泌乳期の搾乳をやめてから、次の分娩日までの、搾乳を行なわない期間)に飼料中のカルシウム及びリンを制限することが推奨されているが、例えばカルシウム含量が1日当り50g以下となるように非常に低い飼料は事実上調達不可能であるから、この飼養方法を実際の酪農業に適用して低カルシウム症を予防することはできないのが当業界の現状である。
更にまた、利尿作用は、ヒトの健康維持や疾病の緩和に重要であることは周知のことである。そして、この点は動物についても同様であって、例えば、乳牛等哺乳類(反芻動物)においても、健康維持、疾病の緩和に利尿効果は非常に重要なものである。特に分娩前後の乳牛では乳房浮腫が発生し、重症の場合、乳頭が外傷を受けやすく乳房炎を併発しやすい。また、乳房堤靭帯が脆弱化し、乳房の下垂により搾乳しにくくなる。乳房浮腫の治療に対しては、血液循環改善のために運動やマッサージ等管理方法の改善、利尿剤による治療、外科手術などが知られているが十分な効果をあげるには至っていない。
一方、フラクトース2分子が結合してなるオリゴ糖であるダイフラクトース アンハイドライド(DFA)にはダイフラクトース アンハイドライドI(DFA I)、ダイフラクトース アンハイドライドII(DFA II)、ダイフラクトース アンハイドライドIII(DFA III)、ダイフラクトース アンハイドライドIV(DFA IV)、ダイフラクトース アンハイドライドV(DFA V)が知られており、これらの構造式は次のとおりである。
そして、DFA III及びDFA IVについては、DFA IIIを有効成分とするカルシウム吸収亢進組成物及びDFA IVを有効成分とするカルシウム吸収亢進組成物がそれぞれ既に開示されている(例えば、特許文献1及び特許文献2)。しかしながら、哺乳動物のカルシウム欠乏症や浮腫の予防や治療に効果を有することは記載されていない。なかでも、四つの胃を持つ反芻動物、特に、乳牛に対するDFAによる生理作用は全く明らかにされていない。ましてや、DFAがこれらの胃の中で分解されないこと、更には、血中カルシウムや乳中カルシウム等のカルシウム欠乏症、浮腫の予防及び/又は治療に有効であること、及び、利尿に有効であることなど全く触れるところがない。
更にまた、DFAを分娩前に投与することにより分娩後の低カルシウム血症を予防及び/又は治療することは全く知られておらず、ヒトにとっても他の哺乳類にとっても全く新規な知見である。
特許文献1
特許第3514955号公報
特許文献2
特開2000−204042号公報
発明が解決しようとする課題
出産後(分娩後)の母体においては、ただでさえ血中カルシウム濃度が低下して健康に影響が出やすいのであるが、授乳すれば更にその影響は大きくなり、しかもその影響は母体のみにとどまらず乳児にも及び、特に少子化の傾向が強い現代社会において重要な問題として大きくクローズアップされている。
このようなカルシウム濃度低下による健康への悪影響は哺乳類に共通であって、例えば乳牛にあっても、分娩直後には既に血中カルシウム濃度は低下しており、その下り方が大きいほど元気、食欲が低下し、且つ回復が遅れる傾向にあり、それが更に進行すると起立不能となる。そして搾乳すれば更に該傾向は高まり、牛乳の生産量も低下し、乳牛としての寿命も短縮する。
また、健康維持、疾病緩和において利尿作用は重要であるし、浮腫退行(又は予防)作用も重要であって、これらの作用を有するすぐれたシステムの開発も同時に求められている。そして、これらの点については、ヒトのみでなく哺乳動物類その他の動物についても同様である。
本発明は、このような技術の現状に鑑み、産前産後、特に産後(分娩後)の母体における血中カルシウム濃度の低下を抑制する目的、及びヒトその他動物における利尿、浮腫の抑制を効果的に実施する目的でなされたものである。
課題を解決するための手段
本発明は上記目的を達成するためになされたちのであるが、目的が特殊なものである点に鑑み、実際のヒトによる臨床試験の代りに行われる動物実験自体を見直す必要があるとの観点にたった。そこで本発明者らは、動物実験で用いられる動物に着目した。通常、実験動物としては、マウスやラット等の哺乳類が使用されるが、ヒトに比べ小型であるし、本発明の目的が出産後の母体の血中カルシウム濃度の低下抑制であり、母乳との関連も深いことから、本発明者らは、実験動物として乳牛を用いることとした。
乳牛はマウスやラットと比べるとはるかに大型の哺乳類であるし、牛乳に関するメカニズムもヒトの母乳と共通している部分が多く、したがって、乳牛で得られたデータはマウスやラットで得られたデータよりもはるかにヒトに近く、信頼度も高いものということができる。しかしながら、マウスやラットとは異なり、乳牛はその飼養管理がむつかしいうえ、試験期間も非常に長く、コストがかかるという重大な問題があるが、本発明はこれらの点をクリアーし、乳牛を用いた動物実験に成功したものであって、この点が本発明の大きな特徴のひとつである。もちろん、ヒトではなく乳牛の場合には得られたデータはそのまま利用可能であるし、他の哺乳類の場合には乳牛のデータを適宜利用すればよい。
そこで本発明者らは、乳牛を用いて血中カルシウム濃度の低下を抑制する物質を各種スクリーニングした結果、DFAに着目した。そして本発明者らは、各方面から、鋭意研究の結果、DFAが、通常の哺乳動物とは異なり、4つの胃を有する独特な消化器系を持つ牛において、複雑にして独特な胃の構成にもかかわらず、分解されないことをはじめて見出した。そしてこの新規有用知見に基づいて更に研究を進めた結果、DFAは、カルシウム吸収を亢進し、血中カルシウム量が上昇し、その結果、牛乳のカルシウム濃度を高めるとともに、低カルシウム血症を改善するという非常に有用な作用を有することをはじめて見出し、そしてこれらの作用が確実に行われ、再現性があることも確認した。
一般に、乳牛は、特に分娩後において血中カルシウム濃度が減少し、その結果、各種の疾病にかかり易くなり、生産性が低下する危険性が高いうえ、分娩の回数がふえると、それだけカルシウム量も減少するので、ますます生産性が低下することとなり、牛、特に乳牛に特有な問題点の解決が希求されていたのであるが、本発明はこれら牛に独特の問題点を解決するのにもはじめて成功したものである。したがって、本発明によるDFAの牛、特に分娩前後の周産期の乳牛に対する投与はきわめて有効である。
しかも更に特筆すべきことは、本発明においては、DFAの最も有効な投与時期についても検討がなされた点である。具体的には、血中カルシウム濃度を維持ないし上昇させることが必要な場合、その時期にDFAを投与するのが通常であるから、この技術常識にしたがって、本発明の目的のひとつである分娩後の血中カルシウム濃度の低下抑制のために分娩後の乳牛にDFA IIIを給与したところ、血中カルシウム濃度の低下抑制に有効であることを見出した。しかしながら、本発明者らは、これに満足することなく、更に有効なシステムを開発することとし、鋭意研究検討の結果、発想を逆転することによって目的とする更にすぐれた新規システムの開発に成功した。
すなわち本発明者らは、上記したように、各方面から鋭意検討の結果、DFA III給与方法ないし給与時期が重要であるとの観点にたち、研究を行ったが、更に有効なシステムの構築には至らなかった。本発明者らは、ここで発想の転換を痛感し、分娩後のカルシウム濃度の低下抑制に係るシステムを技術常識にしたがって分娩後に実施するのではなく、発想を転換して、というより発想を逆転して、分娩後のカルシウム濃度の低下抑制のためのシステムを効果が全く予測ないし期待されない分娩前にあえて実施してみた。
その結果、全く予期せざることに、DFA IIIを『分娩前』の乾乳期に給与することにより「分娩後」に給与する場合よりも血中カルシウム濃度がより増加するという技術常識、技術水準を大きく超越した新規知見を得た。そして更に研究を続けた結果、次のような新事実をはじめて見出した。
(1)乾乳期にDFA IIIを給与すると、分娩直後の血中カルシウム濃度は給与しない牛よりも増加する。
(2)乾乳期にDFA IIIを給与すると、分娩直後の血中カルシウム濃度は加齢による低下の影響を受けない。
(3)乾乳期にDFA IIIを給与しない場合、分娩直後の血中カルシウム濃度は産次が進むにしたがい低下し、1産次の低下量は0.6mg/dl程度と予想された。
(4)乾乳期にDFA IIIを給与すると、血中カルシウム濃度は正常値に戻るのが早く、加齢により遅くなる傾向のある無給与牛とは異なった。
(5)DFA III給与の血中カルシウム濃度増加効果は分娩直後より乾乳期の方がその効果が大きい。
本発明は、上記した有用新知見に基づき更に研究の結果完成されたものであって、出産前(分娩前)にDFA III及び/又はDFA IVを投与することによって、出産後(分娩後)の血中カルシウム濃度の低下を抑制することを基本的な技術思想のひとつとするものである。また、本発明は、DFA III及び/又はDFA IVを投与するだけでなく、各時期における乳中カルシウム濃度の低下を抑制することによって、出産前を含む各時期における血中カルシウム濃度の低下を抑制することを広く包含するカルシウム欠乏症の予防及び/又は治療に有効であることをはじめて見出した。そのうえ、全く予期せざることに、更に、DFA III、DFA IVは、すぐれた利尿作用を有し、乳房浮腫等の浮腫の予防及び/又は治療にも有効であるという有用な新知見も得た。
しかも更に、これらの有用な作用効果は、カルシウム及び/又はビタミンDによって高められることも新規に見出した。
本発明は、これらの有用新知見に基づいてなされたものであって、DFA III、IVによる抗カルシウム欠乏症作用、利尿作用、抗浮腫作用をはじめて見出し、そのうえ更に、実験動物としてマウスやラットではなく、更にヒトに近い牛、それも乳牛でこれらの作用を確認した点で特徴的である。
もちろん、本発明において牛を対象とする場合はそのデータがそのまま使用できるし、他の動物を対象とする場合も牛の場合と同様にしてこれらの新規生理作用を確認することができる。
ルーメン培養によるDFA IIIおよびDFA IV含量の変化を示す。但し、該変化としては、培養液による差はみられなかったため、両培養液の平均値を使用した。
図2
同一牛による乾乳時のDFA III給与が分娩直後の血中カルシウム濃度に及ぼす影響を示す。なお、前産次(前回出産した牛)は全牛とも分娩前DFA IIIは無給与であり、今産次(今回出産した牛)のDFA III給与牛は分娩20日前からDFA IIIを給与し(1日あたり50g)、また、図2の右端の数値は個体No.と今回の産次数(何回目の出産かを示す)をハイホンで結んで示す。
図3
乾乳時のDFA III給与が分娩直後の血中カルシウム濃度に及ぼす影響(産次別)を示す。
図4
分娩後の血中カルシウム濃度の変化を示す。なお、分娩後採血時間は分娩直後の採血時間を基点とした経過時間である。凡例の中の「あり・今産次」は乾乳時にDFA IIIを給与し、今回出産した牛の平均値(8頭)である。「あり・前産次」は「あり・今産次」牛の前産次のデータであるが、前産次においては乾乳時DFA IIIは無給与の牛のデータである。「なし・今産次」は乾乳時にDFA IIIを給与しておらず、今回出産した牛の平均値(7頭)である。「なし・前産次」は「なし・今産次」牛の前産次のデータであって、乾乳期DFA IIIは無給与の牛のデータである。「なし・全牛平均」は乾乳期DFA III無給与牛の全データ平均値(38頭)を示す。
以下、本発明について詳述する。
本発明は、次のとおりのものである。
1. ダイフラクトース アンハイドライド(DFA)を有効成分としてなることを特徴とするヒト又は動物用のカルシウム欠乏症、浮腫、尿量の低減の少なくともひとつを予防及び/又は治療する剤。
2. ダイフラクトース アンハイドライド(DFA)が、ダイフラクトース アンハイドライドI(DFA I)、ダイフラクトース アンハイドライドII(DFA II)、ダイフラクトース アンハイドライドIII(DFA III)、ダイフラクトース アンハイドライドIV(DFA IV)、ダイフラクトース アンハイドライドV(DFA V)から選ばれた1もしくは2以上からなるものであることを特徴とする1項に記載のヒト又は動物用のカルシウム欠乏症、浮腫、尿量の低減の少なくともひとつを予防及び/又は治療する剤。
3. ダイフラクトース アンハイドライドIII(DFA III)及び/又はダイフラクトース アンハイドライドIV(DFA IV)を有効成分としてなることを特徴とするヒト又は動物用のカルシウム欠乏症、浮腫、尿量の低減の少なくともひとつを予防及び/又は治療する剤。
4. 更にカルシウム及び/又はビタミンDを併用してなることを特徴とする1〜3項のいずれか1項に記載の剤。
5. 動物が、反芻動物、その他の哺乳動物、ペット類、鳥類から選ばれる少なくともひとつであることを特徴とする1〜4項のいずれか1項に記載の剤。
6. カルシウム欠乏症が血中及び/又は乳中カルシウム濃度の低減であることを特徴とする1〜5項のいずれか1項に記載の剤。
7. 動物が分娩前又は分娩後の乳牛であることを特徴とする1〜6項のいずれか1項に記載の剤。
8. DFA III及び/又はDFA IVを有効成分として含有することを特徴とする分娩前のヒト又は動物投与用低カルシウム血症の予防及び/又は治療剤。
9. 1〜8項のいずれか1項に記載の剤を経口及び/又は非経口投与することを特徴とするカルシウム欠乏症、浮腫、尿量の低減の少なくともひとつを予防及び/又は治療する方法。
10. 分娩前及び/又は分娩後に投与することを特徴とする9項に記載の方法。
11. 分娩前に経口投与することにより分娩後に血中カルシウム濃度の低減を抑制することを特徴とする9又は10項に記載の方法。
12. DFA III及び/又はDFA IVを分娩前にヒト又は動物に投与することを特徴とする分娩後の血中カルシウム濃度の低減を抑制する方法。
13. 更にカルシウム及び/又はビタミンDを併用することを特徴とする12項に記載の方法。
14. 分娩予定日の2週間前、好ましくは3週間前から投与を開始することを特徴とする請求項12又は13に記載の方法。
15. DFA III及び/又はDFA IVを乾乳期の乳牛に投与することを特徴とする分娩後の血中カルシウム濃度の低減を抑制する方法。
16. 乳牛1頭につき、1日当りDFA III又はDFA IVを1〜200g、好ましくは5〜100g、更に好ましくは8〜80g、特に好ましくは10〜70g経口投与することを特徴とする15項に記載の方法。
17. DFA III及び/又はDFA IVを含有し、抗カルシウム欠乏症、抗浮腫、利尿の少なくともひとつの作用を有するものであることを特徴とし、カルシウム欠乏症のために、又は浮腫の改善のために、又は利尿のために、用いられるものである旨の表示を付した飲食品又は飼料。
18. DFA III及び/又はDFA IVを含有し、分娩後の血中カルシウム濃度の低減を抑制する作用を有することを特徴とし、分娩後の血中カルシウム濃度低減抑制のために分娩前に使用されるものである旨の表示を付した飲食品又は飼料。
19. 飲食品又は飼料がヒト又は動物用のものであることを特徴とする18項に記載の飲食品又は飼料。
20. 動物が牛、山羊、羊、水牛、ラクダ、馬、豚、ペット類から選ばれる少なくともひとつであることを特徴とする19項に記載の飼料。
21. 牛が乳牛であることを特徴とする20項に記載の飼料。
本発明においては、有効成分としてDFA(DFA I、DFA II、DFA III、DFA IV及び/又はDFA V)を、特にDFA III及び/又はIVを使用するが、所望に応じて更にカルシウム及び/又はビタミンDも併用するものである。本発明において有効成分として使用するDFA III(difructose anhydride III)は、フラクトース2分子が1,2’及び2,3’で結合している2糖類(di−D−fructfuranose−1,2:2,3’dianhydride)である。DFA IIIは最近工業生産が行なわれるようになった。また、有効成分として利用するDFA IV(difructose anhydride−IV)は、フルクトース2分子が2,6’:6,2’で結合している2糖類(di−D−fructfuranose−2,6:6,2’dianhydride)である。
有効成分としてはDFA I、DFA II、DFA III、DFA IV及び/又はDFA Vの精製品、粗精製品、製造工程において生成する中間生成物、同廃液、これらの処理物(濃縮物、ペースト化物、乾燥物、希釈物、懸濁物、乳化物の少なくともひとつ)から選ばれる少なくともひとつが包含される。また、市販品も適宜使用可能である。
本発明にしたがって、上記した有効成分を用いて動物用飲食品、つまり飼料ないし飼料組成物(飲料を含む)及び/又は動物医薬(栄養強化剤、経口投与剤等)を調製するが、その際、DFA I、DFA II、DFA III、DFA IV及び/又はDFA Vの給与量は、飼料あるいは飲料として給与する場合、1日当たり、動物の体重1kgにつき10mg〜1000mg、好ましくは100〜300mgとするのがよい。また、栄養強化剤、経口投与剤では1回当たり、動物の体重1kgにつき10mg〜1000mg、好ましくは100〜300mgとし、1日1〜3回給与するのがよい。これらの給与量はここで示した範囲のみに限定されるものではなく、この範囲から逸脱する場合もあり得る。
また、本発明において有効成分として使用するDFA I、DFA II、DFA III、DFA IV及び/又はDFA Vは、飼料や医薬組成物中のカルシウムに対して、飼料あるいは飲料として給与する場合、重量比で0.1〜2倍以上、好ましくは0.5〜1.5倍とするのがよく、また、栄養強化剤、経口投与剤では、重量比で0.2〜3倍以上、好ましくは1〜2倍がよい。しかしながら、長期に亘る給与や、疾病に対する改善効果を期待する場合は、上記範囲を逸脱しても一向にさしつかえない。
ヒトに投与する場合、有効成分の投与量は、後記するとおり、分娩前投与の場合と同様とすればよく、また、血中カルシウム濃度低下抑制以外の場合も、同様にこれにならって適宜用法、用量を規定すればよい。
本発明において、動物とは、ヒトを除く動物であって、ヒトが飼育する動物一般を意味し、反芻動物のほか、特定の目的や愛玩のために飼育、繁殖せしめる哺乳類(哺乳動物)や鳥類をいい、例えばブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、モルモット、カンガルー、サル、ニワトリ、アヒル、ウズラ、ダチョウ、七面鳥、その他ペット類、動物園等で飼育されている動物や鳥類が例示される。反芻動物とは、牛のほか、山羊、羊、ラクダ、水牛等の家畜はもとより野生の反芻動物も広く包含するものである。反芻動物は、反芻胃を有する等の通常の哺乳動物とは相違するユニークな消化器系を有するものであって、通常の哺乳動物における技術常識がそのまま適用し得ない場合が多い独特の動物である。
本発明は、ヒトのほか反芻動物を含む家畜動物のカルシウム欠乏症の予防及び/又は治療に有効である。カルシウム欠乏症としては、例えば、カルシウムの吸収阻害、血中カルシウム濃度の低下、乳中カルシウム含量の低下等が挙げられる。また、本発明の有効成分は、すぐれた利尿作用を有するので、乳房浮腫等の予防及び/又は治療にも有効である。
このように本発明は、泌乳する動物の乳中カルシウム強化や低カルシウム血症改善にも有効であり、血中カルシウム濃度の低下も治療ないし予防できるため、低カルシウム血症に起因する疾病の治療や予防も達成され、また、分娩による血中カルシウム濃度の低下も治療ないし予防することもできるし、利尿作用によって乳房浮腫の治療ないし予防も可能であり、本発明は、ヒトのほか特に乳牛といった泌乳する反芻動物に対して非常に有効である。
更に、本発明の有効成分によるカルシウム濃度低下抑制に関しては、本発明者らは、更なる研究の結果、全く予期せざることに、DFA IIIが、分娩後の血中カルシウムの低下抑制が本発明の目的であるにも拘らず、分娩後投与ではなく分娩前に投与することによって目的が達成されるという全く予期せざる効果をはじめて見出し、分娩前投与による分娩後の血中カルシウム濃度低下抑制という新しい発明を完成させたものである。
この発明について、有効成分としてDFA IIIを代表例にとり、以下に詳述することとする。
DFA IIIは、分娩前(出産前)に投与すればよいが、分娩予定日(出産予定日)の1週間前から投与するのがよく、更に好ましくは2〜5週間前から投与するのがよく、通常、3週間前(約20日前)から投与を開始する。なお、投与開始時期は分娩予定日を基準としているので、前後にずれることはやむを得ないし、所望するのであれば、上記に限定されることなく、分娩前であれば適宜時期としてもよく、投与量を増加する等の方法によれば分娩予定日1週間前よりも分娩予定日に近い時期とすることも可能である。
DFA IIIの投与量は、経口投与の場合、妊産婦1人当り、1日に、0.05g〜10g、好ましくは0.1〜5g、更に好ましくは0.2〜0.7g、通常は例えば0.5gとする。投与は全量を1回としてもよいし、2〜3回程度に分けて実施しても良い。また、投与は毎日連続投与を原則とするが、隔日等間隔をあけて投与することも可能である。
なお、DFA III投与量は、特に上記範囲に限定されるものではなく、長期間に亘って保健上ないし健康維持の目的で摂取する場合には、上記範囲よりも少量であってもよいし、また本有効成分は、安全性について問題がないので、上記範囲よりも多量に使用しても一向にさしつかえない。現にマウスを用いた10日間の急性毒性試験の結果、1000mg/kgの経口投与でも死亡例は認められなかった。
DFA IIIの投与の態様は、乳牛の場合も上記と同様であって、乾乳期に投与することが有効であり、その具体的投与時期は上記と同様である。なお投与量は、ヒトの場合よりも高く、乳牛1頭あたり、1日に、1〜200g、好ましくは5〜100g、更に好ましくは8〜80g、特に好ましくは10〜70gであり、実施例においては50g投与した。
DFA IIIは、直接投与してもよいし、現場において飲料水や食品、飼料に添加して用事調製して投与してもよいし、製剤してサプリメントとして投与するほか、あらかじめDFA IIIを添加した飲食品や飼料を製造しておき、これを給与することも可能である。また、医薬に製剤してもよい。
すなわち、本発明において、飲食品として使用する場合には、本有効成分(その処理物)をそのまま、使用したり、他の食品ないし食品成分と併用したりして適宜常法にしたがって使用できる。本有効成分を用いる本発明に係る組成物は、固体状(粉末、顆粒状その他)、ペースト状、液状ないし懸濁状のいずれでもよいが、甘味料、酸味料、ビタミン剤その他ドリンク剤製造に常用される各種成分を用いて、健康ドリンクに製剤化することも可能である。飼料や飼料添加物の場合も同様である。
また、本発明において、医薬品として使用する場合、本有効成分は、種々の形態で投与される。その投与形態としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与をあげることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。その使用量は症状、年令、体重、投与方法および剤形によって異なるが、通常は、成人に対して、1日当たり、静脈投与の場合は、体重1kg当たり、0.01mg〜1000mgを投与することができ、筋肉投与の場合は同じく0.01mg〜1000mgを投与することができ、また、経口投与の場合には同じく0.05〜10g、好ましくは0.1〜5gの範囲で投与するのがよい。
本発明において、DFA IIIは分娩前に投与するが、所望するのであれば更に分娩後に投与することも可能であり、例えば分娩直後、及び分娩6時間後、更に必要あれば分娩12時間後に、それぞれ、上記した1日の投与量〜2倍程度の投与量を投与してもよい。
なお、DFA IIIを投与する際、ビタミンD及び所望するのであればカルシウムを(好ましくは分娩後に)併用してもよい。これらの投与量は格別限定されないが、通常、ビタミンDは、ビタミンD3として、1日あたり0.5〜7μg、好ましくは1〜4μg、更に好ましくは1.5〜3.5μgを投与する。カルシウムは、1日当り50〜500mg、好ましくは200〜450mg、更に好ましくは300〜400mgを投与する。これらは市販品も使用可能であって、ビタミンD3 2.5μg、カルシウム350mgとなるように錠数を調整して投与することも可能である。
乳牛の場合は、一応の目安としてビタミンDは、ビタミンD3として、1日又は1回あたり5,000〜20,000IU、好ましくは8,000〜15,000IUを投与し、カルシウムは炭酸カルシウムを使用した場合、1回当り50〜200g、好ましくは80〜120g投与すればよい。
ビタミンD剤としてはビタミンD2、ビタミンD3、又、これらの前駆物質を含み、DFAのカルシウム吸収亢進効果を補完あるいは、増強を目的として供することができる。
カルシウム剤としては飼料および食品として使用が認められているすべてを指すものである。具体的には、例えば、グルコン酸カルシウム、プロピオン酸カルシウム、炭酸カルシウム、第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、塩化カルシウム、カキ殻、骨粉等が非限定的に例示される。なお、ビタミンD及び/又はカルシウムは、抗カルシウム欠乏症の場合のみならず、利尿や抗浮腫の場合にも、DFAと併用することが可能である。
発明の効果
本発明は、DFAを有効成分として含有することを特徴とするヒト又は動物用医薬あるいはヒト又は動物用飲食品又は飼料組成物の使用によって、ヒトや動物の血中カルシウム含量が増加し、分娩時の低カルシウム血症を改善するのみならず、乳の生産性が向上し、周産期病を減少させる効果を奏するものである。また、本発明の有効成分は、利尿作用を有することから、ヒトや動物の健康維持、乳房浮腫等の疾病の緩和に役立つものである。
更にまた、本発明は、分娩後の血中カルシウム濃度の低下の抑制をDFAの投与、しかも分娩後ではなく分娩前に投与するというきわめてユニークなアイデアで達成することにはじめて成功した点、しかも、分娩後よりも分娩前に投与した方が更に有効であることを確認した点できわめて特徴的である。したがって本発明によれば、血中カルシウム濃度の低下を抑制し、あるいは血中カルシウム濃度を維持し更にそれを増加させることも可能である。
血中カルシウム濃度の低下が抑制されることにより、特に分娩後にカルシウム濃度が低下しやすい妊産婦において、健康を維持し、母乳量の低下を抑制し、母乳の組成の低下を抑制することができる。
また、乳牛について見ると、上記と同じ著効が奏されるほか、乳牛に特有な効果も奏される。すなわち、血中カルシウム濃度の低下は起立不能や採食意欲を低下させ、分娩時の多くの疾病に影響するといわれているが、乾乳期のDFA III給与は加齢による影響がなく、血中カルシウム濃度の低下を未然に防ぎ、また、正常時への回復も早いことから酪農界に多大の貢献をするものである。しかも、本発明によれば乳牛としての寿命を延長することができ、経済的にもきわめて有効である。また、酪農界では、低カルシウム血症の予防のための飼養管理法として、乾乳期に飼料中のカルシウムおよびリンを制限することが推奨されている。しかしながら飼料中のカルシウムおよびリンの含量を推奨域まで低下させることはきわめて困難ないし実質的に不可能であるが、本発明によれば、このような飼養管理をする必要もない。
そのうえ、本発明においては、実験動物としてマウスやラットではなく、大型でしかも産乳という点でヒト妊産婦ときわめて近縁な乳牛を用いた点で特徴的であり、そのデータはヒトにとっても信頼度が高いものである。もちろん、乳牛自体の低カルシウム血症の予防及び/又は治療にはそのままこれらのデータが利用できることはいうまでもないし、他の哺乳類についての作用効果も充分にこれらのデータから判断できる。
以下、本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
乾乳牛の栄養管理を想定して濃厚飼料を4kg給与し、乾草を自由採食としているルーメンカニューレを装着したホルスタイン去勢牛と、乳量30kgで給与飼料中の濃厚飼料割合が55%の乳牛から、それぞれ第一胃内溶液を採取し、4重ガーゼで濾過し、イノキュラムとした。
緩衝液は、0.25Mリン酸緩衝液(KH2PO4 6.8045g+Na2HPO4・12H2O 26.8605g/500ml、pH7.0)を使用し、この緩衝液100ml当たりDFAIII、あるいはDFAIVを1g添加した。
200ml容三角フラスコにイノキュラム30ml、緩衝液20mlを加え、炭酸ガスで内部の空気を置換した後、ブンゼンバルブを装着したゴム栓で栓をし、39℃のインキュベータで培養した。培養0、1、2、4、6、8、12および24時間毎にフラスコを採取し、培養液を分析に供した。
フラスコに入った培養液を攪拌し、20ml採取後、スルホサリチル酸(20%溶液)を0.1ml加え、除タンパクした。8,000回転で10分間遠心後、0.45μmの濾紙で濾過し、液体クロマトグラフィーによりDFA IIIおよびDFA IVを分析した。
培養液へのDFA IIIおよびDFA IV添加量は400mg/dlに設定した。その結果、DFA IIIおよびDFA IVは何れのイノキュラムを用いた場合においても分解されず、各培養時間においてもほぼ全量が回収された(図1)。ルーメン微生物により分解されなければ、乳牛においてもDFA IIIおよびDFA IVは腸管まで到達し、カルシウムの吸収を亢進することが認定された。
ホルスタイン乳牛(2〜4産、分娩後90〜120日、平均体重642kg、平均乳量36kg)9頭を3群に分け、1期15日(予備期10日、本期5日)とする3×3のラテン方格により、試験を実施した。
給与飼料は、1日量として、グラスサイレージ、コーンサイレージ、ビートパルプを乾物重量で各々3、4および2kgの一定量として、配合飼料(粗蛋白質含量18%、TDN含量74%)は乳量の1/3量とした。また、ミネラル剤およびビタミン剤は無給与とし、個体ごとの採食量不足は乾草を給与して補った。なお、これらの給与飼料は全牛とも同一内容であり、飲水は自由摂取とした。
対照区は、上記の給与のみとし、DFA III区は、給与飼料+DFA III 100g給与、DFA IV区は、給与飼料+DFA IV 100g給与とした。
乳牛は、代謝試験施設に収容し、5時と17時の2回搾乳を行い、本期5日間は乳量、乳成分の分析を行った。糞尿については本期5日間それぞれを全量回収、計量し、一定割合を混合して分析に供した。
表1に試験の結果を示した。その結果から明らかなように、乾物摂取量とカルシウム摂取量は各区とも大きな差はなかった。乳量はDFA IIIおよびDFA IV区が対照区よりも約1kg増加した。乳脂率および乳蛋白質率も区間で差は見られなかったが、乳中カルシウム率は対照区に対してDFA IIIおよびDFA IV区とも有意に増加した(P<0.05)。カルシウム排泄量は、DFA IIIおよびDFA IV区において、糞中への排泄量が有意に減少し(P<0.05)、乳中への排泄量が有意に増加した(P<0.05)。また、これらの結果、DFA IIIおよびDFA IV給与によって、カルシウムの可消化量は増えたものの、蓄積量に対しては効果を示さなかった。飲水量は各区間に差はなかったが、尿量はDFA IIIおよびDFA IV区とも有意に増加した(P<0.05)。なお、表中、TDNは可消化養分総量を示す。
以上から、DFA IIIおよびDFA IVは、乳牛のカルシウム吸収においてすぐれた効果を奏し、併せて、牛乳のカルシウム濃度を高める効果を有することが認められた。また、尿量の増加も確認された。
供試牛は2産以上のホルスタイン分娩牛を1区5頭、3区計15頭を用いた。分娩直後に尾根部から採血を行い、対照区は温湯300mlを経口投与し、DFA III区とDFA IV区はそれぞれDFA III 100gと、DFA IV 100gを温湯250mlに溶かして、経口投与した。また、分娩直後の採血を基点として、6時間および60時間後に尾根部からの採血を実施し、併せて、触診による乳房浮腫の程度も確認した。
分娩後の給与飼料は、グラスサイレージ、コーンサイレージ、配合飼料を含むTMR(以下混合飼料という。粗飼料割合47.8%)を1日当たり20kgと配合飼料4kgおよび乾草を自由摂取とした。給与飼料の内容、要求量および充足率を下記表2に示す。なお、要求量の計算条件は次のとおりである:分娩後日数3日、2産、体重612kg、乳量20kg、乳脂率4.0%、乳蛋白質率3.2%。また、NEIは泌乳正味エネルギーを示し、efNDFは有効中性洗剤不溶繊維を示す。
以上の結果より、DFA IIIおよびDFA IVは、分娩直後の血中カルシウム濃度を高め、乳房浮腫を軽減することが確認された。
供試牛は2産以上のホルスタイン分娩牛を1区5頭、3区計15頭を用いた。分娩直後に尾根部から採血を行い、DFA III区はDFA III 100gを温湯250mlに溶かして、経口投与した。DFA III+Ca区はDFA IIIおよび炭酸カルシウムをそれぞれ100gとして温湯200mlに溶かし、DFA III+Ca+VD区はDFA IIIおよび炭酸カルシウムをそれぞれ100gに加えて、ビタミンD10000IUを温湯200mlに溶かし、経口投与した。また、分娩直後の採血を基点として、6、24および70時間後に尾根部からの採血を実施した。
飼料給与、血中カルシウム含量の分析は、実施例3と同様に行った。得られた結果を下記表5に示した。
以上の結果より、DFA IIIは単独で投与するよりも、カルシウム剤と併用し、さらには、ビタミンDと併用することにより、その効果を高めることが認められた。
(1)目的
これまで分娩後の牛にDFA IIIを投与し、血中カルシウム濃度向上にDFA IIIは効果があると考えられた。一方、分娩直後にはすでに血中のカルシウム濃度は下がっており、下がり方が大きいほど、元気・食欲は弱く回復も遅い傾向にある。そこで、DFA IIIを乾乳期に給与し分娩直後の血中カルシウム濃度に及ぼす影響を調査した。
(2)試験区分
DFA III給与;分娩予定3週間前から分娩までの乾乳期にDFA III(50g/日)給与。
DFA III無給与;分娩前はDFA III無給与。
尚、DFA III給与区分及びDFA III無給与区分とも分娩後0、6時間後に1回当たりDFA IIIを90g給与した。また、乾乳期には、両区ともに、ビタミンD12,000IUを4kgの飼料に添加した飼料を1日に4kg給与した。
(3)試験方法
1)供試牛
2産以上の乳牛を使用した。
DFA III給与牛は平成16年4月30日以降分娩した10頭を供試し、無給与牛は平成14年7月14日以降平成16年4月18日までに分娩し、乾乳期にDFA IIIを給与していない38頭を対象とした。尚、平成14年7月14日からの試験であるため、この間試験牛として2回分娩した牛が15頭(DFA III給与牛8頭、DFA III無給与牛7頭)含まれている。
2)給与飼料
乾乳牛は分娩予定2ヵ月前を目処に搾乳を中止し、その後配合飼料(粗蛋白質含量 18%、TDN 72%、Ca 0.9%、P 0.5%)を分娩予定3週間前まで1日当たり2kg給与した。分娩予定3週間前から分娩までは配合飼料(粗蛋白質含量 20%、TDN 75%、Ca 0.2%、P 0.5%)を1日当たり4kg給与した。尚、乾乳期全期間その他の飼料として乾草(粗蛋白質含量 6〜8%、TDN 45〜55%、Ca 0.2〜0.3%、P 0.2%)を自由採食させた。DFA III給与牛は分娩予定3週間前の配合飼料4kgにDFA IIIを50g添加し給与した。分娩後の給与飼料はグラスサイレージ、コーンサイレージ、配合飼料を含むTMR(粗飼料割合47.8%)を1日当たり20kgと配合飼料(粗蛋白質含量18%、TDN 72%、Ca 0.9%、P 0.5%)4kgおよび乾草を自由摂取とした。
3)分娩後の採血およびDFA III投与方法
全牛とも、分娩直後に尾根部から採血し、さらに分娩直後の採血を基点(0時間)として、6時間、24時間および72時間後を目処に同尾根部からの採血を実施した。採血の0および6時間には1回当たりDFA III90g、炭酸カルシウム100g、ビタミンD10,000IUを温湯に溶解し経口投与した。
4)血中カルシウム分析方法
血液は3,000rpmで10分間遠心分離し、その血清部分を−30℃で分析まで保存した。カルシウム含量の測定はOCPC法により行った。
(結果)
1)試験牛として2回分娩した牛の分娩直後の血中カルシウム濃度(図2参照)。
DFA III給与および無給与とも前産次においては乾乳期にDFA IIIは給与していない。乾乳期のDFA III給与は今産次のDFA III給与牛にのみ実施した。
前産次はDFA III給与および無給与牛とも分娩直後の血中カルシウム濃度は平均で7.2および7.1mg/dlであり、両牛間に差はみられなかった。今産次においてはDFA III給与牛の分娩直後の血中カルシウム濃度は8.1mg/dlとなり、前産次と比較すると1.0mg/dl増加した。一方、DFA III無給与牛は6.5mg/dlであり、前産次より0.6mg/dl低い値となった。
一般に、分娩直後の血中カルシウム濃度は加齢に伴って低下するといわれており、DFA III無給与牛はそれを裏付ける結果となった。しかし、DFA III給与牛では増加がみられたことから、腸管からのカルシウム吸収亢進あるいは、血中への骨からのカルシウム移行が亢進した可能性が高いと考えられた。特に、今産次においてDFA III給与牛は7mg/dlを下回る牛はみられず、加齢牛で増加割合が高い傾向にあった。DFA III無給与牛では7mg/dlの値を1頭を除き下回った。今産次の分娩直後の血中カルシウムはDFA III給与牛と無給与牛の間に有意差(p<0.01)が認められた。
2)産次(出産回数)と分娩直後の血中カルシウム濃度(図3参照)
図3は産次ごとに分娩直後の血中カルシウム濃度を示したものであり、供試した全牛のデータ(DFA III給与牛10頭、DFA III無給与牛38頭)である。乾乳期にDFA IIIを給与しなかった牛は産次が進むにしたがって血中カルシウム濃度は低下し、分娩直後の血中カルシウム濃度=−0.6×産次+8.8の関係が認められた(p<0.01)。一方、DFA III給与牛は産次の増加により分娩直後の血中カルシウム濃度が低下することはなかった。尚、DFA III給与牛の回帰式は例数が少ないため、有意差は認められていない。
3)分娩後の血中カルシウム濃度の変化(図4参照)
図4は分娩後の経過時間による血中カルシウム濃度を示したものである。凡例の「あり・今産次」は今産次の乾乳時にDFA IIIを給与した牛8頭の平均値である。「あり・前産次」は「あり・今産次」牛の前産次のデータであるが、前産次においては乾乳時にDFA IIIは給与していない。「なし・今産次」は、今産次の乾乳期にDFA IIIを給与していない牛7頭の平均値である。「なし・前産次」は「なし・今産次」牛の前産次のデータで、乾乳時にDFA IIIは給与していない。「なし・全牛平均]は乾乳期にDFA IIIを給与しなかった牛38頭全ての平均値である。
「あり・前産次」および「なし・前産次」は24時間の血中カルシウム濃度を除きほぼ同様に推移した。一方、「あり・今産次」は前産次よりも高く推移し、「なし・今産次」が前産次よりも低く推移したこととは大きく異なっていた(0、6および24時はいずれもP<0.01の有意差あり)。血中カルシウム濃度の正常値は9〜11mg/dlである。乾乳期にDFA IIIを給与するとほぼ6時間後には正常値に達すると考えられる。しかし、乾乳期にDFA IIIを給与しなかった場合には、血中カルシウム濃度が正常値に戻るために約3日を要し、その回復の程度は産次が進むにしたがい、遅くなることが予想された。
(5)まとめ
上記試験の結果、以下のことが確認された。
1)乾乳期にDFA IIIを給与すると、分娩直後の血中カルシウム濃度は給与しない牛よりも増加する。その結果、起立不能とならず、牛の健康回復が早く、乳量も増加する。
2)乾乳期にDFA IIIを給与すると、分娩直後の血中カルシウム濃度は加齢による低下の影響を受けないことが確認された。その結果、廃用・淘汰される割合が減り、乳牛としての寿命が延びることとなった。
3)乾乳期にDFA IIIを給与しない場合、分娩直後の血中カルシウム濃度は産次が進むにしたがい低下し、1産次の低下量は0.6mg/dl程度と予想された。
4)乾乳期にDFA IIIを給与すると、血中カルシウム濃度は正常値に戻るのが早く、加齢により遅くなる傾向のある無給与牛とは異なった。
5)DFA III給与の血中カルシウム濃度増加効果は分娩直後より乾乳期の方がその効果が大きい。
血中カルシウム濃度の低下は起立不能や採食意欲を低下させ、分娩時の多くの疾病に影響するといわれている。乾乳期のDFA III給与は加齢による影響がなく、血中カルシウム濃度の低下を未然に防ぎ、また、正常時への回復も早いことから酪農界に多大の貢献をすることが実証された。
Claims (14)
- カルシウムを併用し、且つ、分娩前に経口投与されるように用いられることを特徴とする、ダイフラクトース アンハイドライドIII(DFA III)を有効成分としてなる分娩後の乳牛の低カルシウム血症予防及び/又は治療剤。
- 併用されるカルシウムが、カルシウムを含有する飼料に由来するものを含むことを特徴とする請求項1に記載の剤。
- 更にビタミンDを併用してなることを特徴とする請求項1又は2に記載の剤。
- 乳牛1頭につき、1日当りDFA IIIを1〜200g経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤。
- 分娩前が乾乳期であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の剤を、カルシウムを併用し、且つ、分娩前に経口投与することを特徴とする、分娩後の乳牛の低カルシウム血症を予防及び/又は治療する方法。
- 併用されるカルシウムが、カルシウムを含有する飼料に由来するものを含むことを特徴とする請求項6に記載の方法。
- カルシウムを併用し、且つ、分娩前及び分娩後に経口投与されるように用いられることを特徴とする、ダイフラクトース アンハイドライドIII(DFA III)を有効成分としてなる分娩後の乳牛の低カルシウム血症予防及び/又は治療剤。
- 併用されるカルシウムが、カルシウムを含有する飼料に由来するものを含むことを特徴とする請求項8に記載の剤。
- 更にビタミンDを併用してなることを特徴とする請求項8又は9に記載の剤。
- 乳牛1頭につき、1日当りDFA IIIを1〜200g経口投与されるように用いられることを特徴とする、請求項8〜10のいずれか1項に記載の剤。
- 分娩前が乾乳期であることを特徴とする、請求項8〜11のいずれか1項に記載の剤。
- 請求項8〜12のいずれか1項に記載の剤を、カルシウムを併用し、且つ、分娩前及び分娩後に経口投与することを特徴とする、分娩後の乳牛の低カルシウム血症を予防及び/又は治療する方法。
- 併用されるカルシウムが、カルシウムを含有する飼料に由来するものを含むことを特徴とする請求項13に記載の方法。
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