CN108066345A - 一种具有抗肿瘤作用的化合物 - Google Patents

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Abstract

(6R,7R)‑7‑[[2‑[2‑(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]‑3‑[[1‑(羧甲基)四唑‑5‑基]硫甲基]‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸或其可药用盐作为抗肿瘤药物、用于制备抗肿瘤药物的应用或者用于治疗肿瘤疾病。

Description

一种具有抗肿瘤作用的化合物
技术领域
本发明涉及具有下列式I结构的化合物或其可药用盐作为抗肿瘤药物、用于制备抗肿瘤药物的应用或者用于治疗肿瘤疾病。
背景技术
式I化合物的系统命名为(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，其国际药品通用名(INN)为Ceforanide(以下简称化合物I)。化合物I或其药用盐为beta-内酰胺类的头孢菌素，用于抗微生物的治疗，本发明中化合物I被发现具有新颖的抗肿瘤作用。
TOPK是英文“T-LAK细胞来源的蛋白激酶”(T-LAK cell-originated proteinkinase)的缩写，是2000年Abe等发现的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(J Biol Chem 2000，275(28):21525-21531)。现已证明，TOPK与Gaudet等于同年发现的(Proc Natl Acad Sci USA2000，97(10):5167-5172)激酶PBK(PDZ-binding kinase，PBK)是同一物质，因此也称为PBK/TOPK。人体内的TOPK由322个氨基酸构成、相对分子质量约为40kD。TOPK在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达，不仅调控着肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期，并且参与了肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡过程，因此据信有可能成为肿瘤治疗的一个重要靶点(Br J Cancer,2010,102(1):151-161；Cancer Res,2012,72(12):3060-3068)。
发明内容
化合物I具有新颖的抗肿瘤作用，此特性被发现于本发明人等进行的抗肿瘤药物试验中。最初，在受体-配体结合筛选试验中发现化合物I具有良好的TOPK结合特性，实验得到其与TOPK蛋白结合的平衡解离常数Kd值为17.8±4.13(μM)。
在此基础上，本发明人等进行了进一步的细胞及动物试验研究，包括：(1)对结肠癌细胞(HCT116)抑制作用的研究，通过制备细胞悬液，接种于孔板中，经37℃培养后，加入不同浓度的化合物I，再经37℃培养箱中培养后，检测其对HCT116的IC50，得到化合物I对于高表达TOPK的结肠癌细胞(HCT116)的细胞抑制作用IC50值为72.25μM；(2)对下游激酶histone H3磷酸化抑制，通过细胞内信号通路实验，采用用结肠癌细胞HCT116，分为化合物I实验组和对照组，经药物作用后，收取蛋白样品，进行Western Blot实验，结果显示化合物I能够抑制细胞内下游激酶histone H3磷酸化；(3)动物实验，将接种了HCT116细胞的荷瘤裸鼠随机等分为对照组和化合物I高剂量组及低剂量组，每隔两天称重；从第7天开始每两天测量肿瘤大小，连续给药14天后将裸鼠处死，量取肿瘤组织，测量实验组和对照组肿瘤块。在各测量天数，和对照组相比，治疗组的肿瘤体积显著缩小，提示肿瘤生长受到明显抑制。在实验终点，治疗高剂量组肿瘤体积平均值为161.1381±44.6623mm3,对照组肿瘤体积平均值为301.1599±61.1094mm3，缩小了46.5％，表明化合物I对HCT116移植肿瘤有确切抑制作用。
本发明证实了化合物I具有抗肿瘤活性，最终实现了本发明。
附图说明
图1化合物I抑制HCT116细胞内下游激酶histone H3磷酸化
图2化合物I对HCT116移植肿瘤的治疗作用(*，P<0.05；**,P<0.01)
图3化合物I显著抑制HCT116移植肿瘤的生长
具体实施方式
为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明，下面结合附图和实施例对本发明技术方案进一步说明。
TOPK在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达，调控肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期，并且参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡过程，抑制TOPK的表达可以抑制肿瘤的产生和发展的这些环节从而起到抗肿瘤作用，TOPK抑制剂的抗肿瘤谱为TOPK高表达的肿瘤，目前已知的包括但不限于：宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、膀胱移行上皮癌、白血病等。本发明经过一系列活性测试确认(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸为有效的抗肿瘤活性物质，具有但不限于TOPK靶向性。
作为药物须具有特定的存在形式，本发明中，根据不同的使用要求选择给药方式和剂型，可将(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸直接以原形形式进行制剂，或者将其制成碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐进行使用，相应的药用盐的形态采用常规的成盐制备手段来获得。
含有化合物I的组合物
采取治疗的方式为将(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸及其可药用的盐单独给药，也可以根据需要与其他有效治疗药物联合治疗发挥协同作用增强治疗效果。给药方式可根据临床需要选择口服、注射或者局部外用，根据给药途径的选择相应的药物剂型，口服剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、微丸剂、微片剂，注射剂型包括粉针剂、注射液、脂质体微球注射液，外用剂包括溶液、混悬液、乳剂、软膏、凝胶剂等。
本发明技术方案有以下特点：1、根据用药的需要选择(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸原形或其可药用的盐；2、能有效地用于治疗肿瘤，包括但不限于TOPK高表达的相关肿瘤；3、采取治疗的方式可以单独给药或者与其他药物联合治疗；4、可以根据需要选择给不同的药方和剂型进行给药。
实施例
实施例1、(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备
(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸参照William J.Gottsteimn等在《The Journal of Antibiotics》1976,vol.29(11)p1226-1229中的实验方法制备获得。
实施例2、(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧钠盐的制备
将(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸317mg加入20ml冰水中，搅拌下加入25mg氢氧化钠，此反应混合物经冷冻干燥、研磨得到钠盐粉末。
实施例3、(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸胺盐的制备
(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸参照实施例1的WilliamJ.Gottsteimn等在《The Journal of Antibiotics》1976,vol.29(11)p1226-1229中的实验方法制备获得。将所得(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸317mg加入15ml冰水中，搅拌下加入5ml氨水，此反应混合物经冷冻干燥、研磨得到铵盐粉末。
实施例4、与TOPK的结合能力
1、TOPK蛋白表达和纯化
(1)TOPK(NCBI Reference Sequence:NM_018492.3)基因转入pET26b(Novagen公司，Cat.No.69862-3)质粒，将构建好的测序正确的质粒转入表达宿主感受态细胞BL21DE3，挑取单克隆至5ml含有KAN抗性的LB培养基中，37℃，250rpm，摇床过夜培养。次日按1:1000(体积比)接入含有KAN抗性的1L LB液体培养基中，继续摇床培养至对数期，使OD值达到0.8，加入异丙基硫代半乳糖苷(IPTG)至终浓度0.4mM，转移至20℃，220rpm继续诱导培养过夜。(2)离心收集细胞，加入适量体积的Lysis Buffer(200mM NaCl,10％甘油,100mM Tris-HCl,1％TritonX-100)，超声破碎细胞，将破碎液体4℃，14000rpm离心30min，分离上清和沉淀，利用AKTA Pure蛋白纯化系统，分别采用亲和层析、离子交换层析和分子筛层析纯化得到TOPK蛋白，供结合实验使用。
2、MST(微量热泳动仪)测定化合物I与TOPK酶的结合能力
待测化合物用DMSO溶解，配制成10mM母液，随后用缓冲液(测定缓冲液为含10％DMSO的20mM HEPES)稀释成1mM的初始工作液1。初始工作液1作为结合力测定的最高浓度，然后用测定缓冲液倍比稀释工作液1，共稀释9次，得到10个工作液，工作液10的浓度为1.952μM。各工作液加入TOPK酶蛋白，在微量热泳动仪上测定平衡解离常数Kd。待测化合物和TOPK酶蛋白结合的平衡解离常数为Kd见下表：
表1 MST检测化合物与TOPK结合的平衡解离常数Kd
实施例5、细胞实验
1.对结肠癌细胞HCT116的抑制作用
采用TOPK高表达的结肠癌细胞HCT 116(ATCC#CCL-247TM),制备细胞悬液，细胞计数为5万/mL，接种到96孔板中，根据合适的铺板细胞数，每孔100ul细胞悬液，同样的样本做3个重复。37℃培养箱中培养过夜。之后换液，加入不同浓度的化合物I,最大浓度200μM，1:1梯度稀释，37℃培养箱中培养48h。加入10％CCK8(Cell Counting Kit-8)37℃孵育30min，用酶标仪测定450nm吸光度。得到化合物I对于高表达TOPK的结肠癌细胞(HCT116)的细胞抑制作用IC50值为72.25μM。
2.抑制下游激酶histone H3磷酸化。
细胞内信号通路实验，用结肠癌细胞HCT116，以2*105个/ml的浓度接种于6孔板培养皿中，24h后，更换含有0μM，50μM，100μM化合物I的培养基，药物作用24小时后，弃培养基，收集细胞，使用适当裂解液裂解细胞，并用BCA蛋白浓度测定试剂盒对蛋白定量，SDS-PAGE凝胶电泳，转膜，脱脂奶粉封闭，p-Histone-H3一抗孵育，ACTIN二抗孵育，ECL显影液曝光，观察化合物I是否抑制TOPK下游激酶histone H3的磷酸化，如图1，显示化合物I抑制细胞内下游激酶histone H3磷酸化。
实施例6、动物实验
24只接种了HCT116细胞的荷瘤裸鼠随机等分为对照组(8只)和800mg/kg组(8只)、400mg/kg组(8只)，每隔两天称重；从第7天开始每两天测量肿瘤大小，连续给药14天后将裸鼠处死，量取肿瘤组织，测量实验组和对照组肿瘤块。在各测量天数，和对照组相比，治疗组的肿瘤体积显著缩小，提示肿瘤生长受到明显抑制。在实验终点，治疗高剂量组肿瘤体积平均值为161.1381±44.6623mm3,对照组肿瘤体积平均值为301.1599±61.1094mm3，缩小了46.5％；图2和图3显示了这种变化，表明化合物I对HCT116移植肿瘤有确切抑制作用。
以上具体实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (12)

1.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于含有化合物I——(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸或其可药用盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，通过包括但不限于抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而发挥其抗肿瘤作用。
3.根据权利要求1~2所述的药物组合物，所述抗肿瘤范围包括但不限于宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、和/或膀胱移行上皮癌、白血病。
4.根据权利要求1〜3任一项所述的药物组合物，其中还包含药用载体，并且实质上不包含化合物I以外的活性成分。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，所述药用载体为适用于制成口服、注射、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
6.化合物I——(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸或其可药用盐在制备通过包括但不限于抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，所述抗肿瘤范围包括但不限于宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌和/或膀胱移行上皮癌、白血病。
8.根据权利要求6〜7任一项所述的应用，其中所述药物中还包含药用载体，并且实质上不包含化合物I以外的活性成分。
9.根据权利要求8所述的应用，所述药用载体为适用于制成口服、注射、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
10.一种通过包括但不限于抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的肿瘤疾病治疗方法，其特征在于对于需要治疗的对象投予(6R,7R)-7-[[2-[2-(氨基甲基)苯基]乙酰]氨基]-3-[[1-(羧甲基)四唑-5-基]硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸或其可药用盐。
11.根据权利要求10所述的治疗方法，所述抗肿瘤范围包括但不限于宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、和/或膀胱移行上皮癌、白血病。
12.根据权利要求10〜11任一项所述的治疗方法，化合物I的给药方式为经口、注射、吸入、粘膜给药或者局部给药。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109512995B (zh) * 2019-01-17 2021-11-12 上海中华药业有限公司 一种抗肿瘤中药组合物及其挥发油提取物

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210539A (zh) * 1996-02-12 1999-03-10 藤泽药品工业株式会社 新型头孢烯化合物及其医药用途
WO2001019353A2 (de) * 1999-09-16 2001-03-22 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Mittel zur therapie von menschlichen erkrankungen, insbesondere für die therapie von tumoren wie kolonkarzinomen und melanomen oder zur geweberegeneration und förderung des haarwuchses
WO2002096430A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-05 Kylix B.V. Cephalosporin derivatives as anti-cancer agents
CN102133218A (zh) * 2011-03-08 2011-07-27 孙卫东 一种头孢雷特组合物
CN104546863A (zh) * 2015-02-09 2015-04-29 江苏澳格姆生物科技有限公司 头孢噻吩钠在制备抑制肿瘤细胞转移和扩散的药物中的应用
WO2015150516A1 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 Institut Curie New derivatives of cephalosporin for treating cancer
WO2016062271A1 (zh) * 2014-10-24 2016-04-28 朗齐生物医学股份有限公司 抗生素药物用于制备治疗癌症的医药组合物的用途
CN105726545A (zh) * 2016-03-22 2016-07-06 史飞 头孢拉定通过抑制t-lak细胞起源的蛋白激酶(topk)预防和/或治疗topk活性异常增高的皮肤炎症
KR20160115503A (ko) * 2015-03-27 2016-10-06 차의과학대학교 산학협력단 만성 골수성 백혈병 암 줄기세포의 성장 또는 증식 억제용 조성물 및 이의 스크리닝 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104208699A (zh) * 2013-05-29 2014-12-17 天津金耀集团有限公司 含有抗细菌药物的复方口服制剂

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1210539A (zh) * 1996-02-12 1999-03-10 藤泽药品工业株式会社 新型头孢烯化合物及其医药用途
WO2001019353A2 (de) * 1999-09-16 2001-03-22 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Mittel zur therapie von menschlichen erkrankungen, insbesondere für die therapie von tumoren wie kolonkarzinomen und melanomen oder zur geweberegeneration und förderung des haarwuchses
WO2002096430A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-05 Kylix B.V. Cephalosporin derivatives as anti-cancer agents
CN102133218A (zh) * 2011-03-08 2011-07-27 孙卫东 一种头孢雷特组合物
WO2015150516A1 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 Institut Curie New derivatives of cephalosporin for treating cancer
WO2016062271A1 (zh) * 2014-10-24 2016-04-28 朗齐生物医学股份有限公司 抗生素药物用于制备治疗癌症的医药组合物的用途
CN104546863A (zh) * 2015-02-09 2015-04-29 江苏澳格姆生物科技有限公司 头孢噻吩钠在制备抑制肿瘤细胞转移和扩散的药物中的应用
KR20160115503A (ko) * 2015-03-27 2016-10-06 차의과학대학교 산학협력단 만성 골수성 백혈병 암 줄기세포의 성장 또는 증식 억제용 조성물 및 이의 스크리닝 방법
CN105726545A (zh) * 2016-03-22 2016-07-06 史飞 头孢拉定通过抑制t-lak细胞起源的蛋白激酶(topk)预防和/或治疗topk活性异常增高的皮肤炎症

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