RU2444355C2 - Способы лечения с применением цитруллина - Google Patents
Способы лечения с применением цитруллина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2444355C2 RU2444355C2 RU2008143310/14A RU2008143310A RU2444355C2 RU 2444355 C2 RU2444355 C2 RU 2444355C2 RU 2008143310/14 A RU2008143310/14 A RU 2008143310/14A RU 2008143310 A RU2008143310 A RU 2008143310A RU 2444355 C2 RU2444355 C2 RU 2444355C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- citrulline
- arginine
- use according
- disease
- anorexia
- Prior art date
Links
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 101
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 55
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 title claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 63
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 8
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000036186 satiety Effects 0.000 claims description 14
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 9
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 claims description 4
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000000112 undernutrition Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 19
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 16
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 6
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-nitramidopropanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 GIANIJCPTPUNBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 3
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 2
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- -1 L-arginine Chemical class 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000004143 urea cycle Effects 0.000 description 2
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- BHKSYEZGBQDNRW-SCGRZTRASA-N C(CCC(=O)O)(=O)O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O Chemical compound C(CCC(=O)O)(=O)O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O BHKSYEZGBQDNRW-SCGRZTRASA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010060926 abdominal symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004447 accommodation reflex Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000011316 hemodynamic instability Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009635 nitrosylation Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 210000004514 sphincter of oddi Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения чувства быстрого насыщения или других симптомов диспепсии у млекопитающего, страдающего от хронической болезни, выбранной из группы: вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), нарушение питания, такое как недоедание и/или обезвоживание, рак, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), анорексия, в том числе возрастная анорексия у пожилых, саркопения, депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или их комбинаций. Для этого вводят эффективное количество L-цитруллина в составе питательной добавки. Изобретение обеспечивает эффективное лечение чувства быстрого насыщения и других симптомов диспепсии, в том числе при болезнях старения за счет расслабления гладких мышц желудка больного в результате увеличения концентрации оксида азота в клетках и обеспечения субстрата для сохранения нормального уровня аргинина. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к лечению или поддержанию состояний, при которых можно извлечь пользу от увеличения или поддержания уровней аргинина в крови, обладающему улучшенными вкусовыми качествами по сравнению с современными добавками аргинина. Более того, в основном изобретение относится к лечению чувства быстрого насыщения и конкретнее к введению L-цитруллина для того, чтобы способствовать расслаблению гладких мышц желудка. Кроме того, в основном изобретение относится к применению цитруллина для улучшенного заживления раны и улучшенной микроциркуляции у пациентов с почечной недостаточностью, когда его вводят перед тем, как начат диализ, или во время проведения диализа или в обоих случаях.
Уровень техники
Чувство быстрого насыщения - это чувство сытости до потребления достаточного количества калорий и/или жидкостей. Диспепсия представляет собой расстройство пищеварительной системы, отличающееся хроническими или периодически повторяющимися верхними абдоминальными симптомами, включая чувство быстрого насыщения, дискомфорт, изжогу и/или тошноту после проглатывания пищи. Острое или длительное чувство быстрого насыщения или диспепсия может приводить к недоеданию и/или обезвоживанию. Некоторые индивидуумы, такие как раковые пациенты, пациенты с хроническими болезнями, такими как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), и пожилые люди часто испытывают чувство быстрого насыщения и/или диспепсию. Следовательно, эти индивидуумы более вероятно испытывают недостаточное потребление калорий или жидкости, что может сверх того усложнять существующие проблемы со здоровьем.
Известные способы лечения чувства быстрого насыщения и диспепсии обычно фокусируются или на возбуждении аппетита у индивидуума, или на применении небольших по объему, питательных и богатых калориями диетических добавок. Ни один из двух методов не является удовлетворительным. Повышение аппетита у индивидуума, испытывающего чувство быстрого насыщения или диспепсии, только увеличивает вероятность того, что индивидуум будет продолжать есть после наступления чувства сытости или приступа диспепсических симптомов, часто вызывая большой дискомфорт. Питательные и богатые калориями диетические добавки являются обычно не такими вкусными, как нормальная диета индивидуума и, следовательно, менее привлекательными для потребления в количествах, необходимых для уменьшения действия плохого питания и/или обезвоживания при чувстве быстрого насыщения или диспепсии.
Мышцы желудка обеспечивают обратную связь с мозгом посредством стимуляции рецепторов растягивания и нутриентных рецепторов. При расширении желудка в результате приема пищи в мышцах желудка активизируются рецепторы растягивания, посылая тормозящие сигналы в блуждающий нерв, что приводит к желанию прекратить прием пищи. Такое растяжение является, в частности, наглядным в аккомодационном рефлексе дна. Если мышцы желудка расслаблены, особенно мышцы дна, имеет место уменьшение насыщения, что позволяет индивидууму съедать больше пищи до того, как будет достигнуто насыщение. Таким образом, расслабление гладкой мускулатуры желудка предотвращает чувство раннего насыщения, увеличивая количество имеющейся в желудке пищи до активации рецепторов растягивания.
Другие способы лечения чувства раннего насыщения сфокусированы, следовательно, на расслаблении мышц желудка. Биохимический механизм, посредством которого расслабляются мышцы желудка, известен. Оксид азота (NO) связывается с клеточным белковым рецептором (например, гуанилилциклазой) посредством взаимодействия или с ионом металла в белке или с атомом серы в цистеине. Связывание NO вызывает изменение в белке, которое в свою очередь вызывает увеличение концентрации вторичного мессенджера - циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). cGMP вызывает расслабление гладких мышц, таких как мышцы нижнего пищеводного сфинктера, дна, привратника желудка, сфинктера Одди, кишечника и ануса. Таким образом, повышение NO будет приводить к увеличению расслабления гладких мышц, включая гладкие мышцы желудка, в частности дна желудка.
Первичным источником NO является аминокислота аргинин. Аргинин превращается в цитруллин и NO с помощью фермента оксида азота синтазы (NOS). Таким образом, способ лечения чувства раннего насыщения посредством расслабления мускулатуры желудка может включать увеличенное потребление аргинина. Затруднением такого способа, однако, является то, что только часть аргинина потребляемого индивидуумом остается доступной для преобразования в NO. До 60% потребленного аргинина подвергается метаболизму в печени с помощью аргиназы до поступления в циркуляцию, где любой оставшийся аргинин может быть метаболизирован до цитруллина и NO. Соответственно, такой способ будет требовать приема значительного количества обогащенной аргинином диетической добавки для того, чтобы вызвать расслабление мышц желудка. Такое большое количество диетической добавки должно само вызывать эффект насыщения, противодействуя какому-либо расслабляющему действию, вызванному последующей выработкой NO. Альтернативным источником аргинина является эндогенная выработка аргинина из аминокислоты цитруллина. Этим путем производится около 20% всего аргинина в организме. Цитруллин вырабатывается в кишечнике и поступает в циркуляцию, не будучи метаболизирован в печени, с почти полным превращением в аргинин в почках.
В этом смысле существует необходимость в способе лечения чувства раннего насыщения, который не страдает от вышеуказанных недостатков.
Кроме того, применение некоторых диетических аминокислот, включая L-аргинин, в пероральных питательных композициях дает неприятный вкус при щелочном значении рН. В случае L-аргинина это является непосредственным следствием его основной боковой цепи. Патентная заявка США 20020193342 Hamman & Calton (2002) 'Modifying undesirable tastes' описывает применение сукралозы для того, чтобы скрыть вкус свободной аминокислоты. Патент США 5780039 Greenberg et al. (1998) описывает улучшенный вкус питательной композиции для перорального приема аргинина и инкапсулирование жирных кислот. Патентная заявка США 20020068365 Kuhrts (2002) применяет небольшие покрытые гранулы, состоящие из 80% L-аргинина и 20% покрытия. Покрытие обеспечивало порошкообразной питательной смеси вкус, маскирующий горький L-аргинин, и давало замедленное высвобождение. Несмотря на предшествующие способы, отчасти эффективные в маскировании вкусов, основная проблема вкуса L-аргинина по-прежнему существует.
Раскрытие изобретения
Изобретение обеспечивает способ лечения по меньшей мере одного из числа насыщения и диспепсии у индивидуума. В одном варианте осуществления способ включает введение индивидууму эффективного количества L-цитруллина.
Первый аспект изобретения обеспечивает способ лечения по меньшей мере одного из числа насыщения и диспепсии у индивидуума, способ включает увеличение концентрации оксида азота (NO) в клетках индивидуума, согласно которому повышенная концентрация NO приводит к расслаблению гладких мышц желудка.
Второй аспект изобретения обеспечивает питательную добавку для перорального применения, включающую количество L-цитруллина, эффективное для того, чтобы вызвать увеличение концентрации оксида азота (NO) в клетках индивидуума.
Третьим аспектом изобретения является улучшение вкуса композиций, которые включают горький вкус основной аминокислоты L-аргинина. Обычно рН раствора устанавливают посредством добавления кислоты, такой как ортофосфорная кислота, но эта дополнительная кислота может увеличить проблемы, связанные со стабильностью напитка. Однако полная или частичная замена L-цитруллином L-аргинина приводит к более нейтральному значению рН напитка, которое не требует дополнительной кислоты (например, ортофосфорной кислоты) для того, чтобы сбалансировать рН.
Четвертым аспектом изобретения является эффективный механизм увеличения или поддержания уровней аргинина в крови с использованием пероральной добавки L-цитруллина или L-орнитина. Аргинин обладает многими действиями в организме, которые включают модулирование иммунной функции, заживление ран, гормональную секрецию, сосудистый тонус, чувствительность к инсулину и эндотелиальную функцию. В рамках данного изобретения находится то, что применение цитруллина для сохранения уровней аргинина будет приводить к подобным преимуществам.
Пятым аспектом изобретения является эффективный механизм лечения или профилактики острой или хронической болезни у млекопитающих, особенно у человека, которая отличается более низкой по сравнению с нормальной скоростью превращения цитруллина в аргинин, включающий, по меньшей мере, одного из числа цитруллина или предшественника цитруллина, в суточную дозу для указанного млекопитающего по меньшей мере количества, при котором уменьшается скорость превращения цитруллина в аргинин.
Шестым аспектом изобретения является применение цитруллина для повышенного заживления раны и улучшенной микроциркуляции у пациентов с почечной недостаточностью, когда его вводят перед тем, как начат диализ, или во время проведения диализа, или в обоих случаях. Это, по меньшей мере, частично, достигается посредством уменьшенной выработки мочевины и/или аммиака млекопитающим.
Иллюстративные аспекты настоящего изобретения предназначены для объяснения задач, описанных в данном описании, и других, не обсужденных здесь, которые понятны квалифицированному специалисту.
Как указано выше, изобретение обеспечивает способ лечения чувства быстрого насыщения и/или диспепсии у индивидуума. Кроме того, изобретение обеспечивает продукты для такого лечения.
При использовании здесь термины "лечение" и "лечить" относятся и к профилактическому или превентивному лечению и целебному или болезнь-модифицирующему лечению, включая лечение пациентов при риске приобретения болезни или заподозренных в том, что они заразились инфекционным заболеванием, а также и пациентов, которые являются больными или диагностированы как страдающие от болезни или медицинского состояния. Термины "лечение" и "лечить" также относятся к сохранению здоровья и/или содействию здоровью индивидуума, не страдающего от болезни, но который может быть восприимчив к развитию нездорового состояния, такого как чувство быстрого насыщения и/или диспепсия. Следовательно, "эффективное количество" является количеством, которое лечит болезнь или медицинское состояние индивидуума или, в большинстве случаев, обеспечивает питательные, физиологические или медицинские преимущества индивидууму.
При использовании здесь млекопитающее включает, но не ограничивается, грызунов, водных млекопитающих, домашних животных, таких как собаки или кошки, сельскохозяйственных животных, таких как овцы, свиньи, коровы и лошади, и человека. Полагают, что при использовании термина «млекопитающее» он также применяется к другим животным, которые способны реагировать на воздействие или склонны реагировать так же, как млекопитающее.
Как описано выше, аргинин, подобно большинству аминокислот, в значительной степени подвергается метаболизму в печени до поступления в систему кровообращения. Это ограничивает пригодность аргинина в качестве источника оксида азота (NO) для расслабления гладкой мускулатуры.
Однако некоторые аминокислоты проходят через печень с небольшим или без преобразования. Одной из таких аминокислот является L-цитруллин, предшественник аргинина. Точно так же, как аргинин превращается в цитруллин и NO, L-цитрулин превращается в аргинин в митохондриях. Большая часть циркулирующего L-цитруллина трансформируется в почках, которые содержат метаболически высоко активную ткань. Сам по себе L-цитруллин, циркулирующий в кровообращении, сначала трансформируется в аргинин и затем в клетках до цитруллина и NO.
Существенно, что превращение L-цитруллина в аргинин происходит постоянно, пока L-цитруллин циркулирует в кровообращении. В результате циркулирующий L-цитруллин делает возможным сохранение повышенных концентраций аргинина по прошествии длительного времени, что в свою очередь делает возможным поддерживание устойчивого высвобождения NO в клетках, которое вызывает расслабление мышц желудка и ослабление или избежание чувства быстрого насыщения. По меньшей мере, некоторые случаи диспепсии связаны с сокращением гладких мышц пищеварительного тракта, особенно гладких мышц желудка. Следовательно, введение L-цитруллина можно также использовать для лечения диспепсии.
Согласно изобретению эффективное количество L-цитруллина может быть введено индивидууму любым из способов, что очевидно среднему специалисту в данной области техники. В одном варианте осуществления эффективное количество L-цитруллина вводят индивидууму в питательной добавке для перорального приема. Дополнение согласно изобретению может, кроме того, содержать любое число ингредиентов, которые обеспечивают питательную, физиологическую или медицинскую пользу индивидууму. Такие ингредиенты включают, например, белки, растворимые и/или нерастворимые волокна, жирные кислоты, витамины, минералы, сахара и/или другие углеводы, вкусоароматические вещества и лекарственные средства или другие терапевтические средства.
Употребление некоторых диетических аминокислот, включая L-аргинин, в композициях для перорального приема дает нежелательный вкус при щелочном значении рН. В случае L-аргинина это является прямым результатом его основной боковой цепи. Для улучшения вкуса пероральной композиции высокощелочное значение рН композиции нейтрализуют посредством добавления кислоты (низкое значение рН). Более высокая кислотность также улучшает вкус этих композиций, уменьшая горький привкус, связанный с основной аминокислотой (например, L-аргинином).
При использовании кислот в питательных композициях возникают дополнительные сложности. Например, часто используют ортофосфорную кислоту, но это приводит к повышенному содержанию фосфора в композиции. Аминокислота L-цитруллин является предшественником для L-аргинина. В результате мы предполагаем, что L-цитруллин может заменить L-аргинин в питательных композициях. В отличие от аргинина цитруллин не метаболизируется печенью после вхождения в кровообращение посредством абсорбции из пищи или после производства de novo в кишечнике. Цитруллин энзиматически превращается в аргинин митохондриями через часть цикла мочевины.
Так как применение цитруллина устраняет необходимость применять кислоту для нейтрализации рН и уничтожает горький привкус, вызванный основной аминокислотой L-аргинином, легче включить диетические жиры в питательные композиции. Представляется важным выбор: добавить диетические жиры в композиции с очень высоким или низким значением рН. В результате предполагается, что цитруллин представляет собой жизнеспособную альтернативу аргинину в диетической композиции, поскольку он увеличивает количество вариантов составления рецептур. В результате преимущества применения цитруллина включают уменьшение кислот и возможность включать диетические липиды в композицию для того, чтобы улучшить питательную ценность композиции.
Представляется важным выбор: добавить диетические жиры в композиции с очень высоким или низким значением рН. Жидкие питательные композиции, содержащие L-аргинин, нуждались во включении кислоты для уничтожения горького привкуса, придаваемого щелочным значением рН L-аргинина. Замена L-аргинина L-цитруллином, или полностью или частично, устраняет или уменьшает необходимость больших количеств кислоты в композиции соответственно.
В следующем аспекте изобретения имеется композиция, пригодная для лечения или профилактики острой или хронической болезни у млекопитающего, особенно у человека, которая отличается более низкой по сравнению с нормальной скоростью превращения цитруллина в аргинин, включающая по меньшей мере одно из числа цитруллина или предшественника цитруллина, в суточную дозу для указанного млекопитающего по меньшей мере количества, при котором уменьшается скорость превращения цитруллина в аргинин.
Дефицит аргинина может встречаться во время хирургического вмешательства или другой травмы как результат физиологических изменений на фоне повреждения, нанесенного организму. Дефицит может также встречаться во время сепсиса. Дефицит аргинина вызывает, по меньшей мере частично, повышенная активность фермента аргиназы, следовательно, повышенная активность аргинина.
Цитруллин можно давать через желудочно-кишечный (GJ) тракт в пероральных и энтеральных продуктах. Цитруллин эндогенно представляет собой продукт метаболизма глутамина в кишечнике, производимый из орнитина, как часть цикла мочевины, и образуемый синтазами оксида азота, распространенными в организме. Аргинин вырабатывается из цитруллина, главным образом в почках, через его метаболизм с помощью аргининсукцинатсинтазы (ЕС 6.3.4.5) и аргининсукцинатлиазы (ЕС 43.2.1).
Септических пациентов рассматривали как дефицитных по аргинину в результате уменьшенной выработки аргинина из цитруллина, а также недостаточного пищевого рациона. Это приводило к применению обогащенных аргинином энтеральных рецептур. Аргинин является предшественником для оксида азота, известного вазодилататора. Увеличенная выработка оксида азота в результате вливания аргинина считалась вредной из-за ожидаемой гемодинамической неустойчивости и нитрозилирования белков. Следовательно, эти эффекты были исследованы в течение длительного непрерывного внутривенного добавления аргинина в качестве разового компонента у пациентов с тяжелым сепсисом.
Пример 1:
Методы: Согласно плацебо-контролируемой дважды-слепой модели исследования ICU пациенты с тяжелым сепсисом/септическим шоком (<48 час; APACHE II подсчитывают между 18-41) были рандомизированы в группу, которую лечили внутривенным 72-час введением L-аргинина-HCI (1,2 мкмол/кг·мин, n=9) или изокалорийным L-аланином (плацебо; n=9). Всех пациентов лечили норэпинефрином в диапазоне между 0,08-0,9 г/кг·мин в начале исследования. Данные гемодинамики регистрировали с 2-час интервалами на всем протяжении протокола. Образцы крови брали в начале и через 24-час интервалы и анализировали по уровням нитротирозина. Использовали повторные измерения ANOVA; данные представляют собой значение ±SEM.
Результаты: Плазменный нитротирозин не отличался между пациентами, которых лечили аргинином или плацебо (для сравнения, нормальные значения составляют около 1 нМ). Значимых различий в системном кровяном давлении и дозе норэпинефрина между двумя группами не наблюдалось.
| Группа | Исходный | 24 час | 48 час | 72 час | Р | |
| Плазменный нитротирозин | PLAC | 0,45±0,04 | 0,44±0,05 | 3,15±2,4 | 9,57±8,39 | |
| (nМ) | ARG | 0,54±0,07 | 0,55±0,10 | 1,20±0,49 | 2,11±1,31 | Т (0,09) |
| MAP | PLAC | 78±3 | 79±4 | 82±4 | 86±4 | |
| (mmHg) | ARG | 82±4 | 81±3 | 85±4 | 84±5 | |
| PLAC, плацебо; ARG, леченные аргинином. Повторные измерения ANOVA: Т, влияние времени. | ||||||
Выводы: Вливание аргинина не увеличивает окислительное действие на плазменные белки и не влияет на системное кровяное давление. Следовательно, вредные действия аргинина на окислительный стресс или гемодинамическое состояние у септических пациентов не наблюдаются. Следовательно, введение цитруллина приводит к исправлению дефицита аргинина, в некоторых случаях возможно поднятие уровней аргинина выше установленных нормальных уровней, причем это повышение, теоретически, является реакцией организма на избыточную потребность в некоторых физиологически стрессовых ситуациях. Полагают, что эти уровни являются безопасными, так как организм не думает в избытке превращать цитруллин в аргинин.
Современные исследования показали, что уровень аргинина у гемодиализных пациентов повышен и до и после проведения диализа (Chuang et al., Clinica Chimica Acta 364; 216, 2006). Цитруллин также повышен и до и после проведения диализа. Однако уровень аргинина был понижен до 36%, тогда как уровень цитруллина был понижен до 258% в течение той же самой диализной обработки. Это большее уменьшение цитруллина увеличивает возможность применения цитруллина в качестве замены для аргинина для диализных пациентов, которые нуждаются в улучшенном заживлении ран вследствие диабета и потери подвижности.
Избыточный аргинин, как было показано, вызывает дополнительные почечные проблемы у пациентов с ослабленными почками (Efron and Barbul, J. Renal Nutr. 9(3)142, 1999). Цитруллин может быть использован для поступления аргинина посредством превращения в организме. Кроме того, цитруллин имеет на одну аминогруппу меньше, чем аргинин. Это уменьшает количество вырабатываемого аммиака и мочевины и уменьшает нагрузку на уже подорванную почку.
Таким образом, применение цитруллина вместо аргинина может предоставить (сделать возможными) повышенные суммарные преимущества для заживления ран и микроциркуляции у пациентов с почечной недостаточностью и в том случае, когда его вводят до начала диализа и во время проведения диализа.
В следующем аспекте данного изобретения аргинин обладает многими действиями в организме, которые включают модулирование иммунной функции, заживление ран, гормональную секрецию, сосудистый тонус, чувствительность к инсулину и эндотелиальную функцию. В рамках данного изобретения находится то, что применение цитруллина для поддержания уровней аргинина будет приводить к подобным преимуществам.
Предшествующее описание различных аспектов изобретения представлено с целью иллюстрирования и описания. Оно не имеет целью быть исчерпывающим или ограничивать изобретение до раскрытой определенной формы, и понятно, возможны многие модификации и разновидности. Такие модификации и разновидности, которые могут быть очевидны для специалиста в данной области, включаются в рамки изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.
Пример 2:
Методы: Согласно плацебо-контролируемому двойному слепому проекту клинического исследования пациенты с пониженным аппетитом, осложненные сопутствующими симптомами хронической болезни (в группе были пациенты со следующими хроническими заболеваниями: с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), раком, хроническим обструктивным заболеванием легких (COPD), хроническими изнуряющими заболеваниями, с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона), рандомизированы в группе, которая подвергалась лечению с пероральным введением цитруллина в ежедневной дозе приблизительно 100 мг цитруллина/кг массы тела (как правило, 4 - 7 г день), разделенной на 12 часов, и группе-плацебо, которой также вводили разделенную на 12 часов дозу. Пациенты наблюдались в течение одной недели до и спустя 2 недели после начала приема цитруллина. Были получены данные по общему потреблению калорий и объемные параметры ежедневного рациона питания. После 24 часов приема цитруллина и плацебо, те пациенты, которые были в группе Цитруллина, потребляли значительно увеличенное количество калорий и увеличенный объем пищи и напитков по сравнению с их состоянием перед приемом цитруллина и теми, кто был в группе Плацебо. Пациенты в группе Цитруллина не сообщали ни о каком-либо дискомфорте из-за этих увеличенных объемов пиши. В группе Плацебо никакого существенного увеличения объемов или калорий не наблюдалось. Выводы: прием цитруллина приводит к расслаблению гладких мышц желудка, что позволяет потреблять больший объем пищи и напитков и, таким образом, больше калорий. Эти уровни введения цитруллина, как полагают, являются безопасными, так как организм, как полагают, в избытке не превращает цитруллин в аргинин.
Пример 3:
Методы: Согласно плацебо-контролируемому двойному слепому проекту клинического исследования пациенты со связанной с возрастом анорексией, обычно замеченной у пожилых, рандомизированы в группе, которая подвергалась лечению с пероральным введением цитруллина в ежедневной дозе приблизительно 100 мг цитруллина/кг массы тела (как правило, 4 - 7 г день), разделенной на 12 часов, и группе-плацебо, которой также вводили разделенную на 12 часов дозу. Пациенты наблюдались в течение одной недели до и спустя 2 недели после начала приема цитруллина. Были получены данные по общему потреблению калорий и объемные параметры ежедневного рациона питания. После 24 часов приема цитруллина и плацебо, те пациенты, которые были в группе Цитруллина, потребляли значительно увеличенное количество калорий и увеличенный объем пищи и напитков по сравнению с их состоянием перед приемом цитруллина и теми, кто был в группе Плацебо. Пациенты в группе Цитруллина, не сообщали ни о каком-либо дискомфорте из-за этих увеличенных объемов пищи. В группе Плацебо никакого существенного увеличения объемов или калорий не наблюдалось.
Выводы: прием цитруллина. приводит к расслаблению гладких мышц желудка, что позволяет потреблять больший объем пищи и напитков и, таким образом, больше калорий. Эти уровни введения цитруллина, как полагают, являются безопасными, так как организм, как полагают, в избытке не превращает цитруллин в аргинин. Улучшенный рацион питания в сочетании с приемом цитруллина, как полагают, является хорошим курсом лечения для связанной с возрастом анорексии, обычно замеченной у пожилых, при саркопении и недоедании, которое обычно является результатом этого.
Claims (9)
1. Применение эффективного количества L-цитруллина в составе питательной добавки для лечения чувства быстрого насыщения или других симптомов диспепсии у млекопитающего, страдающего от хронической болезни, выбранной из группы: вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), нарушение питания, такое как недоедание и/или обезвоживание, рак, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), анорексия, в том числе возрастная анорексия у пожилых, саркопения, депрессия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или их комбинаций.
2. Применение по п.1, где при введении больному эффективного количества L-цитруллина происходит увеличение концентрации оксида азота (NO) в клетках млекопитающего, которое приводит к расслаблению гладких мышц желудка у больного.
3. Применение по п.1, где млекопитающее является человеком.
4. Применение по п.1, где по меньшей мере часть количества L-цитруллина метаболизируется до образования аргинина.
5. Применение по п.4, где по меньшей мере часть аргинина метаболизируется до образования цитруллина и NO.
6. Применение по п.1, где питательную добавку вводят больному перорально.
7. Применение по п.6, где добавка дополнительно включает по меньшей мере одно из следующего: белок, растворимое волокно, нерастворимое волокно, жирную кислоту, витамин, минерал, углевод, вкусо-ароматическое вещество, лекарственное и терапевтическое средства.
8. Применение по п.7, где углевод содержит по меньшей мере один сахар.
9. Применение по п.1, где млекопитающее включено в лечение парентеральным питанием при обходном желудочном анастамозе.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78933006P | 2006-04-04 | 2006-04-04 | |
| US60/789,330 | 2006-04-04 | ||
| US74749306P | 2006-05-17 | 2006-05-17 | |
| US60/747,493 | 2006-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008143310A RU2008143310A (ru) | 2010-05-10 |
| RU2444355C2 true RU2444355C2 (ru) | 2012-03-10 |
Family
ID=38461725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008143310/14A RU2444355C2 (ru) | 2006-04-04 | 2007-04-02 | Способы лечения с применением цитруллина |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090291877A1 (ru) |
| EP (3) | EP2612666A3 (ru) |
| JP (2) | JP2009533342A (ru) |
| CN (1) | CN102935231A (ru) |
| AU (1) | AU2007233371B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0710044A2 (ru) |
| CA (2) | CA2648126C (ru) |
| HK (1) | HK1126390A1 (ru) |
| IL (1) | IL194202A0 (ru) |
| MX (1) | MX2008012723A (ru) |
| RU (1) | RU2444355C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007114903A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200809393B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2733738C2 (ru) * | 2015-06-29 | 2020-10-06 | Вандербилт Юниверсити | Внутривенное введение цитруллина во время хирургического вмешательства |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2913885B1 (fr) * | 2007-03-22 | 2012-07-20 | Univ Paris Descartes | Utilisation de la citrulline pour le traitement des pathologies liees a une augmentation de la carbonylation des proteines |
| CA2702045C (en) | 2007-10-10 | 2017-07-25 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Rapid-acting, blood-arginine-level-increasable oral preparation comprising citrulline and arginine |
| ITMI20080567A1 (it) * | 2008-04-02 | 2009-10-03 | Androsystems Srl | L-citrullina per il trattamento della disfunzione endoteliale e della disfunzione erettile. |
| CN102215837B (zh) | 2008-09-19 | 2014-04-30 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 预防和/或减轻癌性肿瘤的骨髓毒性的营养支持 |
| CN105876780A (zh) | 2008-09-19 | 2016-08-24 | 雀巢产品技术援助有限公司 | 抗癌治疗中的免疫系统营养支持 |
| US20100179089A1 (en) * | 2009-01-13 | 2010-07-15 | Deutz Nicolaas E P | Compositions and Methods to Manage the Inflammatory Basis of Chronic Disease Conditions and Maintain an Optimal Immune Response in Elderly |
| WO2011019641A2 (en) * | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Nestec S.A. | Nutritional compositions including exogenous nucleotides |
| FR2970414B1 (fr) * | 2011-01-14 | 2013-03-22 | Univ Paris Descartes | Action preventive de la citrulline sur le developpement spontane des tumeurs |
| US20140037604A1 (en) * | 2011-04-18 | 2014-02-06 | Nestec S.A. | Nutritional compositions comprising alpha-hydroxyisocaproic acid |
| JP2013060406A (ja) * | 2011-09-15 | 2013-04-04 | Kyowa Hakko Bio Co Ltd | 脳疲労改善用経口剤 |
| WO2013063533A1 (en) * | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Clinical And Herbal Innovations, Inc. | Dietary supplement for vascular health |
| US20150025147A1 (en) * | 2012-03-02 | 2015-01-22 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd | Enhancer for eating activity and/or gastrointestinal activity |
| JP6357625B2 (ja) * | 2015-07-23 | 2018-07-18 | テクノサイエンス株式会社 | 栄養補助食品用の組成物 |
| KR102396603B1 (ko) | 2015-09-16 | 2022-05-11 | 원광대학교산학협력단 | 시트룰린을 유효성분으로 함유하는 간 기능 개선용 조성물 |
| JP2016121194A (ja) * | 2016-04-05 | 2016-07-07 | 協和発酵バイオ株式会社 | 脳疲労改善用経口剤 |
| JP2018119017A (ja) * | 2018-05-16 | 2018-08-02 | テクノサイエンス株式会社 | 栄養補助食品用の組成物 |
| EP4142520A1 (en) * | 2020-04-29 | 2023-03-08 | Société des Produits Nestlé S.A. | A nutritional product containing a buffer composition and an amino acid and methods of using such a nutritional product |
| CN112868919B (zh) * | 2021-02-25 | 2023-01-17 | 新疆农业大学 | 一种提升公羊精液品质的饲料及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2322551A (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-02 | William H Waugh | Use of L-citrulline for vasoprotection, relative smooth muscle tone and cell protection |
| WO2004012659A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| RU2248728C2 (ru) * | 1998-12-15 | 2005-03-27 | Сосьете Де Продюи Нестле С.А. | Волокнистая смесь для энтеральной композиции |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4096254A (en) * | 1976-05-10 | 1978-06-20 | Richardson-Merrell Inc. | Method of treating the symptoms of menopause and osteoporosis |
| US5411757A (en) * | 1989-11-09 | 1995-05-02 | Buist; Neil R. M. | Palatable balanced amino acid-modified diet |
| CA2116684A1 (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Robert G. Kilbourn | Amino acids containing parenteral formulations for the treatment of hypotension and related pathologies |
| US5780039A (en) | 1992-04-23 | 1998-07-14 | Novartis Nutrition Ag | Orally-ingestible nutrition compositions having improved palatability |
| US5356873A (en) * | 1992-11-05 | 1994-10-18 | Clintec Nutrition Co. | Method for providing nutritional requirements to patients having a chronic inflammation reaction |
| US20010056068A1 (en) * | 1998-03-04 | 2001-12-27 | Kristof Chwalisz | Method of treatment and prevention of nitric oxide deficiency-related disorders with citrulline and citrulline derivatives |
| US20020068365A1 (en) | 1998-07-28 | 2002-06-06 | Eric H. Kuhrts | Controlled release nitric oxide producing agents |
| CA2348741C (en) * | 1998-10-30 | 2010-04-20 | Nitromed Inc. | Nitrosasted and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, comositions and methods of use |
| US20020193342A1 (en) | 2001-05-09 | 2002-12-19 | Hamman John P. | Modifying undesirable tastes |
| JPWO2004052125A1 (ja) * | 2002-12-06 | 2006-04-06 | 協和醗酵工業株式会社 | アミノ酸を含有する飲料およびアミノ酸の苦味を低減する方法 |
| FR2857262B1 (fr) * | 2003-07-08 | 2007-10-05 | Biocodex Lab | Utilisation de la citrulline dans le cadre de l'insuffisance intestinale |
| WO2005107735A2 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-17 | Pump Formulations, Ltd. | Nutritional composition for enhancing lean muscle stimulus, growth, strength and recovery, creating and prolonging intense muscle pumps, supporting endurance, strength, performance, size and stamina, providing a transducer effect for nitric oxide, incresing nutrient delivery and/or promoting increased vascular response in a |
| WO2006002096A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-05 | Vivo Therapeutics, Inc. | Low doses of l-citrulline for treating diseases |
| US20060046982A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Waugh William H | Orthomolecular medical use of L-citrulline for capillary endothelial protection and adjacent cell protection in neurodegenerative disease |
-
2007
- 2007-04-02 BR BRPI0710044-2A patent/BRPI0710044A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-02 EP EP13150724.6A patent/EP2612666A3/en not_active Withdrawn
- 2007-04-02 MX MX2008012723A patent/MX2008012723A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-04-02 US US12/293,283 patent/US20090291877A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-02 AU AU2007233371A patent/AU2007233371B2/en not_active Ceased
- 2007-04-02 CA CA2648126A patent/CA2648126C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-04-02 JP JP2009504245A patent/JP2009533342A/ja active Pending
- 2007-04-02 CA CA2778823A patent/CA2778823A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-02 RU RU2008143310/14A patent/RU2444355C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-04-02 EP EP13175960.7A patent/EP2679223A1/en not_active Withdrawn
- 2007-04-02 CN CN2012103324817A patent/CN102935231A/zh active Pending
- 2007-04-02 WO PCT/US2007/008143 patent/WO2007114903A2/en active Application Filing
- 2007-04-02 EP EP07754640A patent/EP2004171A2/en not_active Withdrawn
-
2008
- 2008-09-18 IL IL194202A patent/IL194202A0/en unknown
- 2008-11-03 ZA ZA2008/09393A patent/ZA200809393B/en unknown
-
2009
- 2009-05-26 HK HK09104767.4A patent/HK1126390A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-21 JP JP2012115906A patent/JP2012197283A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2322551A (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-02 | William H Waugh | Use of L-citrulline for vasoprotection, relative smooth muscle tone and cell protection |
| RU2248728C2 (ru) * | 1998-12-15 | 2005-03-27 | Сосьете Де Продюи Нестле С.А. | Волокнистая смесь для энтеральной композиции |
| WO2004012659A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ВАСИЛЬЕВ Ю.В. Терапия неязвенной функциональной диспепсии, опубликовано 23.12.2002 на сайте «MedLinks.ru» в разделе «Гастроэнтерология, проктология» [онлайн] [Найдено 2009.10.21] найдено из Интернета: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=6527. ТЕПЛОВА Н.В. и др. Лечение больных с синдромом диспепсии» // «Русский медицинский журнал» - «Болезни органов пищеварения», 04 июня 2004 г, том 6, №1 [онлайн] [Найдено 2009.10.21] найдено из Интернета: http://www.rmj.ru/articles_5400.htm. MORLEY JE. Anorexia in older persons: epidemiology and optimal treatment //Drugs Aging. 1996 Feb; 8(2):134-55, реферат, найдено 23.10.2009 из PubMed PMID: 8845587. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2733738C2 (ru) * | 2015-06-29 | 2020-10-06 | Вандербилт Юниверсити | Внутривенное введение цитруллина во время хирургического вмешательства |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2008012723A (es) | 2008-10-14 |
| IL194202A0 (en) | 2009-09-22 |
| AU2007233371A1 (en) | 2007-10-11 |
| HK1126390A1 (en) | 2009-09-04 |
| CA2648126C (en) | 2012-12-18 |
| JP2009533342A (ja) | 2009-09-17 |
| EP2612666A3 (en) | 2013-10-02 |
| US20090291877A1 (en) | 2009-11-26 |
| BRPI0710044A2 (pt) | 2011-08-02 |
| EP2004171A2 (en) | 2008-12-24 |
| WO2007114903A2 (en) | 2007-10-11 |
| ZA200809393B (en) | 2009-12-30 |
| EP2612666A2 (en) | 2013-07-10 |
| CN102935231A (zh) | 2013-02-20 |
| CA2648126A1 (en) | 2007-10-11 |
| WO2007114903A3 (en) | 2008-02-14 |
| RU2008143310A (ru) | 2010-05-10 |
| JP2012197283A (ja) | 2012-10-18 |
| CA2778823A1 (en) | 2007-10-11 |
| EP2679223A1 (en) | 2014-01-01 |
| AU2007233371B2 (en) | 2012-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2444355C2 (ru) | Способы лечения с применением цитруллина | |
| RU2356247C2 (ru) | Комбинации и композиции, содержащие жирные кислоты и аминокислоты, их применение для предупреждения, замедления прогрессирования или лечения диабета и связанных с диабетом заболеваний и состояний, способ снижения веса тела млекопитающего, набор | |
| JP2006503105A (ja) | ロイシンに富んだ栄養的組成物 | |
| KR102057555B1 (ko) | 신부전 환자를 치료하기 위한 카복실산 혼합물 | |
| EP3021690B1 (en) | Muscle preservation in overweight or obese adult during weight loss program | |
| JP2014534203A (ja) | 筋委縮症及び筋肉減少症に対抗する乳清タンパク質ミセル | |
| KR102295696B1 (ko) | 피로회복을 위한 경구용 수액분말 조성물 및 이의 제조방법 | |
| KR20100094485A (ko) | 아미노산 조성물을 함유하는 피로 방지제 | |
| JP7163460B2 (ja) | 桂皮アルデヒド及び亜鉛を含む組成物並びにかかる組成物の使用方法 | |
| JPS63287462A (ja) | ペプチド栄養剤 | |
| US20220240558A1 (en) | High-energy food supplement based on inverted sugars and ergogenic products for use in physical activity and method for producing same | |
| ES2822524T3 (es) | Composición que comprende cinamaldehído y cinc | |
| CN101415414B (zh) | 瓜氨酸在制备治疗矫正脓毒症患者中精氨酸缺乏的药物中的用途 | |
| RU2709501C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| US20200261485A1 (en) | Compositions comprising 3'-o-glucuronide epicatechin and methods of making and using such compositions | |
| RU2721605C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального капельного введения | |
| JP2009523755A (ja) | 治療食品の製造へのヒト又は家畜使用用ポリアミン欠乏食品組成物の新規使用 | |
| WO2022240286A1 (en) | Nutritional compositions for preserving muscle mass | |
| call me Mayo | Protein+ Creatine+ L-Glutamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150403 |