MX2008012723A - Tratamientos que usan citrulina. - Google Patents

Tratamientos que usan citrulina.

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Nicolaas Emile Deutz
Kala Marie Kaspar
Candis Kvamme
Yvette Charlotte Luiking
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Abstract

La invención proporciona un método de formulación para el tratamiento o mantenimientos de condiciones que se beneficiarían del incremento o mantenimiento de los niveles de Arginina en la sangre, y que tiene características mejoradas de sabor con respecto a los complementos actuales de Arginina. Además, este mantenimiento de los niveles de Arginina en la sangre sería benéfico en enfermedades agudas y crónicas con una proporción deteriorada de producción de Arginina a citrulina. Además, la invención proporciona un método para tratar al menos una de saciedad y dispepsia en un individuo. En una modalidad, el método incluye administrar un individuo en cantidad efectiva en L-citrulina.

Description

TRATAMIENTOS QUE USAN CITRULINA Campo de la Invención Esta invención se refiere al tratamiento o mantenimiento de condiciones que se beneficiarían del incremento o mantenimiento de los niveles de Arginina en la sangre, y que tiene características mejoradas de sabor con respecto a los complementos actuales de Arginina. Adicionalmente , . la invención se refiere en general al tratamiento de saciedad temprana, y de manera más particular, a la administración de L-citrulina a fin de promover la relajación de los músculos lisos del estómago. Adicionalmente, la invención se refiere en general al uso de citrulina para los beneficios de curación incrementada de heridas y microcirculación mejorada en pacientes con deterioro renal cuando se administra antes de que se inicie la diálisis o en tanto que se recibe la diálisis, o ambas .
Antecedentes de la Invención La saciedad temprana es la sensación de hartura antes del consumo de las calorías y/o líquidos adecuados. La dispepsia es un trastorno del sistema digestivo caracterizado por síntomas abdominales superiores crónicos o recurrentes, que incluyen saciedad temprana, incomodidad, acidez gástrica, y/o náusea después de la ingestión de alimento. La saciedad temprana aguda o prolongada o la dispepsia, puede dar por resultado desnutrición y/o deshidratación . Algunos individuos, tal como pacientes con cáncer, aquellos con enfermedades crónicas tal como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , y los ancianos, experimentan frecuentemente saciedad temprana y/o dispepsia. Es más probable, por lo tanto, que estos individuos experimenten ingestión insuficiente de líquidos o calorías, que puede complicar adicionalmente los problemas existentes de salud. Los métodos conocidos para tratar saciedad temprana y dispepsia se enfocan en general ya sea en la estimulación del apetito de un individuo o en la administración de complementos dietéticos de bajo volumen y de alto contenido de nutrientes y calorías. Ningún método es satisfactorio. El incremento del apetito de un individuo que experimenta saciedad temprana o dispepsia incrementa simplemente la probabilidad que el individuo continúe comiendo después de sentirse lleno o el comienzo de síntomas dispépticos, que provocan frecuentemente mayor incomodidad. En general, los complementos dietéticos de alto contenido de nutrientes y calorías no son favorables como la dieta normal del individuo y por lo tanto es menos probable que se consuman en las cantidades necesarias para mitigar los efectos desnutritivos y/o deshidratantes de la saciedad temprana o dispepsia. Los músculos del estómago proporcionan retroalimentación al cerebro a través de la estimulación de los receptores de nutrientes y dilatación. Cuando el estómago se distiende como resultado de la ingestión de alimento, se activan receptores de dilatación en el músculo*, del estómago, activando señales inhibidoras en el nervio vago, que dan por resultado un deseo de parar de comer. Esta distensión es particularmente evidente en el reflejo de acomodo del fundus. Si se relajan los músculos del estómago, particularmente aquellos del fundus, hay una reducción en la saciedad que permite que un individuo consuma más alimento antes de que se logre la saciedad. De esta manera, la relajación del músculo liso del estómago impide la saciedad temprana, incrementando la cantidad de alimento presente en el estómago antes de la activación de los receptores de dilatación . Otros métodos para tratar la saciedad temprana se han enfocado por lo tanto en la relajación de los músculos del estómago. Se conoce el mecanismo bioquímico por el cual se relajan los músculos lisos del estómago. El Óxido nítrico (NO) se une a un receptor de proteína celular (por ejemplo, guanilil-ciclasa ) a través de la interacción con ya sea un ion metálico en la proteína o un átomo de azufre en cisteína. La unión de NO provoca un cambio en la proteina, que a su vez provoca un incremento en la concentración del segundo mensajero guanosina-monofosfato cíclico (cGMP) . El cGMP provoca relajación del músculo liso, tal como aquella del esfínter esofágico inferior, fundus, píloro, esfínter de Oddi, intestino y ano. De esta manera, un incremento en NO conducirá a una relajación incrementada del músculo liso, incluyendo los músculos lisos del estómago, particularmente el fundus. La fuente primaria para NO es el aminoácido arginina. La arginina se metaboliza en citrulina y NO mediante la enzima óxido nitrico-sintasa (NOS) . Por consiguiente, un método para tratar saciedad temprana mediante la relajación de los músculos del estómago debe incluir el consumo incrementado de arginina. La dificultad con este método, sin embargo, es que sólo una porción de la arginina consumida por un individuo permanece disponible para metabolización a NO. Tanto como 60 % de la arginina ingestada se metaboliza en el hígado por arginaza antes de entrar en circulación, donde cualquier arginina restante se puede metabolizar a citrulina y NO. Por consiguiente, este método requeriría la ingestión de una gran cantidad de un complemento dietético con alto contenido de arginina a fin de inducir una relajación de los músculos del estómago. Esta gran cantidad de un complemento dietético induciría por si misma un efecto de hartura, contrarrestando cualquier efecto relajador producido por la producción subsiguiente de NO. Una fuente alternativa para arginina es la producción endógena de arginina a partir del aminoácido citrulina. Esta ruta contribuye a cerca de 20 % de la producción total en el cuerpo de arginina. La citrulina se produce en el intestino y entra en la circulación sin que se metabolice por el hígado, con conversión casi completa a arginina en los ríñones. A este grado, existe la necesidad de un método para tratar saciedad temprana que no se ve afectada de los defectos anteriores. Adicionalmente, el uso de algunos aminoácidos dietéticos, incluyendo L-arginina, en composiciones nutricionales orales tiene un sabor objecionable a pH alcalino. En el caso de L-arginina es el resultado directo de su cadena lateral básica. La solicitud de patente de los Estados Unidos 20020193342 de Hamman y Calton (2002) "Modificación de sabores indeseables" describe el uso de sucralosa para enmascarar el sabor de un aminoácido libre. La patente de los Estados Unidos número 5,780,039 de Greenberg et al. (1998) describe el sabor mejorado de una composición nutricional oral de arginina y encapsulamiento de ácidos grasos. La solicitud de patente de los Estados Unidos número 20020068365 de Kuhrts (2002) usa pequeños gránulos revestidos de 80 % de L-arginina y 20 % de revestimiento. El revestimiento proporcionó enmascaramiento del sabor de la L-arginina amarga y produjo una mezcla bebible en polvo de liberación sostenida. A pesar de los métodos anteriores, aunque algo efectivo en enmascarar los sabores, aún existe el problema fundamental del sabor de la L-arginina .
Breve Descripción de la Invención La invención proporciona un método para tratar al menos una de saciedad y dispepsia en un individuo. En una modalidad, el método incluye administrar al individuo una cantidad efectiva de L-citrulina. Un primer aspecto de la invención proporciona un método para tratar al menos una de saciedad y dispepsia en un individuo, el método que comprende: incrementar una concentración de óxido nítrico (NO) en las células del individuo, en donde la concentración incrementada de NO da por resultado una relajación de los músculos lisos del estómago . Un segundo aspecto de la invención proporciona un complemento nutricional oralmente administrable que comprende: una cantidad de L-citrulina efectiva para provocar un incremento en la concentración de óxido nítrico (NO) en las células de un individuo.
Un tercer aspecto de la invención es para mejorar el sabor de las composiciones que incluyen los sabores amargos del aminoácido básico L-arginina. Típicamente, el pH de una solución se equilibra a través de la adición de ácido, tal como ácido fosfórico, pero este ácido adicional puede incrementar los problemas en la estabilidad de la bebida. Sin embargo, la sustitución completa o parcial con L-citrulina para L-arginina da por resultado una bebida de pH más neutral que no requiere ácido complementario (por ejemplo, ácido fosfórico) para equilibrar el pH. Un cuarto aspecto de la invención es un mecanismo efectivo para incrementar o mantener los niveles de arginina en la sangre, usando un complemento oral de L-citrulina o L-ornitina. La arginina tiene muchos efectos en el cuerpo que incluye modulación de la función inmunitaria, curación de heridas, secreción hormonal, tono vascular, sensibilidad a insulina, y función endotelial. Está dentro del alcance de esta invención que el uso de citrulina para mantener los niveles de arginina conducirá a beneficios similares. Un quinto aspecto de la invención es un mecanismo efectivo para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad aguda o crónica en un mamífero, especialmente un ser humano, que se caracteriza por una proporción de conversión menor que lo normal de citrulina a arginina, que comprende al menos una de citrulina, o un precursor de citrulina, en una dosis diaria para el mamífero de al menos la cantidad por la cual se reduce la conversión de citrulina a arginina. Un sexto aspecto de la invención es el uso de citrulina para los beneficios de curación incrementada de heridas y microcirculación mejorada en pacientes con deterioro renal cuando se administra antes de que se inicie la diálisis o en tanto que se recibe la diálisis o ambas. Es decir, al menos parcialmente, se logra por producción disminuida de urea y/o amoniaco por el mamífero. Los aspectos ilustrativos de la presente invención se diseñan para solucionar los problemas descritos en la presente y otros problemas no analizados, que se pueden descubrir por una persona experta en la técnica.
Descripción Detallada de la Invención Como se indica anteriormente, la invención proporciona un método para tratar saciedad temprana y/o dispepsia en un individuo. La invención proporciona además productos para este tratamiento. Como se usa en la presente, los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar" se refieren tanto a tratamiento profiláctico como preventivo y tratamiento curativo o modificador de enfermedad, que incluye tratamiento de pacientes en riesgo de contraer una enfermedad o que se sospecha que han contraído una enfermedad, asi como pacientes quienes están enfermos o se han diagnosticado como que padecen de una enfermedad o condición médica. Los términos "tratamiento", "que trata" y "tratar" también se refieren al mantenimiento y/o promoción de la salud en un individuo que no padece de una enfermedad para quien puede estar susceptible al desarrollo de una condición enfermiza, tal como saciedad temprana o dispepsia. En consecuencia, una "cantidad efectiva" es una cantidad que trata una enfermedad o condición médica en un individuo o, de manera más general, proporciona un beneficio nutricional, fisiológico o médico al individuo. Como se usa en la presente, mamífero incluye pero no se limita a roedores, mamíferos acuáticos, animales domésticos tal como perros y gatos, animales de granja tal como ovejas, cerdos, vacas y caballos y humanos. En donde se usa el término mamífero, se contempla que también aplique a otros animales que son capaces del efecto exhibido o propuesto para que se exhiba por el mamífero. Como se describe anteriormente, arginina, como la mayoría de los aminoácidos, se metaboliza en su mayor parte en el hígado antes de entrar en el sistema circulatorio. Esto limita la utilidad de la arginina como una fuente de óxido nítrico (NO) para la relajación del músculo liso. Sin embargo, unos pocos aminoácidos pasan a través del hígado con poca o ninguna metabolización . Uno de estos aminoácidos es L-citrulina, un precursor de arginina. Conforme se convierte arginina a citrulina y NO, la L-citrulina se convierte a arginina en las mitocondrias . La mayoría de la L-citrulina en circulación se convierte en los ríñones, que están comprendidos de tejido altamente metabólicamente activos. Como tal, la L-citrulina que circula en la corriente sanguínea se convierte primero a arginina y luego en células a citrulina y NO. De manera significativa, la conversión de L-citrulina a arginina se presenta de manera continua, en tanto que la L-citrulina está en circulación en la corriente sanguínea. Como resultado, la L-citrulina en circulación hace posible mantener concentraciones elevadas de arginina durante el tiempo, que a su vez hace posible mantener una liberación estable de NO en las células, provocando una relajación de los músculos del estómago y un abatimiento o evasión de la saciedad temprana. Al menos algunos casos de dispepsia se asocian con la contracción de los músculos lisos del sistema digestivo, particularmente los músculos lisos del estómago. Por consiguiente, la administración de L-citrulina también se puede usar para tratar dispepsia. De acuerdo con la invención, se puede administrar una cantidad efectiva de L-citrulina a un individuo por cualquiera de varios métodos, como se reconocerá por un experto en la técnica. En una modalidad, se administra una cantidad efectiva de L-citrulina a un individuo en un complemento nutricional oralmente administrable . Un complemento de acuerdo a la invención puede contener además cualquier número de ingredientes que proporcionen un beneficio nutricional, fisiológico o médico a un individuo. Estos ingredientes incluyen, por ejemplo, proteínas, fibras solubles y/o insolubles, ácidos grasos, vitaminas, minerales, azúcares y/u otros carbohidratos, agentes de sabor y medicamentos u otros agentes terapéuticos. El uso de algunos aminoácidos dietéticos, incluyendo L-arginina, en composiciones nutricionales orales tiene un sabor objecionable a pH alcalino. En el caso de L-arginina es el resultado directo de su cadena lateral básica. A fin de mejorar el sabor de la composición oral, el pH alto/alcalino de la composición se neutraliza a través de la adición de ácido (pH bajo) . La acidez mayor también mejora el sabor de estas composiciones al reducir los sabores amargos asociados con el aminoácido básico (por ejemplo, L-arginina). Surgen complicaciones adicionales cuando se usan ácidos en las composiciones nut icionales. Por ejemplo, frecuentemente se usa ácido fosfórico, pero da por resultado contenido elevado de fósforo de la composición. El aminoácido L-citrulina es un precursor a la L-arginina. Como resultado, se propone que L-citrulina pueda sustituir L-arginina en las composiciones nutricionales . Diferente de arginina, la citrulina no se metaboliza por el hígado después de la entrada en la corriente sanguínea a través de la absorción de la dieta o producción intestinal de novo. La citrulina se convierte de manera enzimática a arginina por las mitocondrias mediante una parte del ciclo de urea. Debido a que el uso de citrulina elimina la necesidad de usar ácido para neutralizar el pH y compensar los sabores amargos provocados por el aminoácido básico L-arginina, es más fácil incluir grasas dietéticas en una composición nutricional. Es un reto sustancial adicionar grasas dietéticas a las composiciones con pH muy alto o bajo. Como resultado, se propone que la citrulina es una alternativa viable a arginina en una composición dietética puesto que incrementa las opciones en la formulación. Como resultado, los beneficios del uso de citrulina incluyen reducción de ácido sin la capacidad de incorporar lípidos dietéticos en la composición para mejorar el valor nutricional de la composición. Es un reto sustancial adicionar grasas dietéticas a composiciones con pH muy alto o muy bajo. Las composiciones nutricionales líquidas que comprenden L-arginina requieren inclusión de ácido para compensar el sabor amargo deteriorado por el pH alcalino de la L-arginina. La sustitución de L-arginina con L-citrulina, ya sea completamente o en parte, elimina o reduce la necesidad de grandes cantidades de ácido en la composición, respectivamente . En un aspecto adicional de la invención, es una composición adecuada para el tratamiento o profilaxis de enfermedad aguda o crónica en un mamífero, especialmente un ser humano, que se caracteriza por una proporción de conversión menor que lo normal de citrulina a arginina, que comprende al menos una de citrulina, o un precursor de citrulina, en una dosis diaria para el mamífero de al menos la cantidad por la cual se reduce la conversión de citrulina a arginina. La deficiencia de arginina puede presentarse en el espacio de horas de la cirugía u otro trauma como resultado de cambios fisiológicos al agravamiento infligido en el cuerpo. La deficiencia también puede presentarse durante la sepsis. La deficiencia de arginina se provoca, al menos en parte, por actividad enzimática incrementada de arginasa, por lo tanto actividad incrementada de arginina. Se puede dar citrulina mediante el tracto GI en productos orales y entérales. La citrulina, de forma endógena, es un producto del metabolismo de glutamina en el intestino, generada a partir de ornitina como parte del ciclo de urea, y se forma por las óxido nitrico-sintasas distribuidas en el cuerpo. Se genera arginina a partir de citrulina, principalmente en el riñon, a través de su metabolismo por argininosuccinato-sintasa (EC 6.3.4.5) y argininosuccinato-liasa (EC 4.3.2.1). Los pacientes sépticos se han considerado deficientes de arginina como resultado de producción disminuida de arginina a partir de citrulina y también ingesta dietética inadecuada. Esto ha dado por resultado el uso de fórmulas entérales enriquecidas con arginina. La arginina es el precursor para óxido nítrico, un vasodilatador conocido. La producción mejorada de óxido nítrico debido a la infusión de arginina se ha considerado perjudicial debido a la inestabilidad hemodinámica anticipada y la nitrosilación de proteínas. Por lo tanto, estos efectos se estudiaron durante complementacion continua prolongada intravenosa de arginina, como un componente único en pacientes con sepsis severa.
Ejemplo 1: Métodos: De acuerdo a un diseño de estudio de doble testigo controlado con placebo, pacientes con ICU con choque séptico/sepsis severa (<48h; puntuaciones APACHE II entre 18-41) se aleatorizaron en un grupo tratado con L-arginina-HCl intravenosa a 72 h (1.2 mol/kg.min, n=9) o L- alanina isocalórica (placebo; n=9). Todos los pacientes se trataron con norepinefrina en un intervalo entre 0.08-0.9 g/kg.min al inicio de un estudio. Se registraron las hemodinámicas a intervalos de 2 h a todo lo largo del protocolo. Se muestro la sangre en la linea base y a intervalos de 24 h y se analizó para los niveles en plasma de nitrot irosina . Se usaron mediciones repetidas de ANOVA; los datos son media ± SEM. Resultados: La nitrotirosina en plasma no difiere entre los pacientes tratados con arginina o placebo (por comparación, los valores normales están por arriba de 1 nM) . No se observaron diferencias significativas en la presión sanguínea sistémica y la dosis de norepinefrina entre ambos grupos .
Grupo Linea 24 48 72h P base Nitrotirosina PLAC 0. .45±0.04 0. .44±0. 05 3.15±2 .4 9. .57±8. 39 en plasma ARG 0. .54+0.07 0. ,55+0. 10 1.20+0. 49 2. .11 + 1. 31 T(0.09) (nM) MAP (mm de PLAC 78±3 79±4 82±4 86+4 Hg) ARG 82±4 81 +3 85±4 84±5 PLAC, placebo; ARG, tratados con arginina. ANOVA de mediciones repetidas: T, efecto en tiempo.
Conclusiones: La infusión de arginina no mejora el efecto oxidativo en proteínas en plasma que no afecta la presión sanguínea sistémica. Por lo tanto, están presentes efectos perjudiciales de arginina en el esfuerzo oxidativo o la condición hemodinámica en pacientes con sepsis severa. Por lo tanto, la administración de citrulina conduce a corrección de la deficiencia de arginina, en algunos casos aumentando posiblemente los niveles de arginina con respecto a los niveles normales establecidos, esta elevación se tiene como teoría que es la manera del cuerpo para cumplir con una demanda en exceso en algunas situaciones fisiológicamente estresantes. Estos niveles se cree que son seguros, puesto que no se cree que el cuerpo convierta la citrulina en exceso a arginina. Los estudios recientes han mostrado que el nivel de arginina en los pacientes con hemodiálisis se eleva tanto pre- y post-corrida de diálisis (Chuang et al., Clínica Chimica Acta 364; 216, 2006). También se eleva la citrulina tanto pre- y post-corrida de diálisis. Sin embargo, el nivel de arginina se disminuyó por 36 % en tanto que se disminuyó el nivel de citrulina por 258 % durante el mismo tratamiento de diálisis. Esta mayor reducción en la citrulina plantea la posibilidad de usar citrulina como un sustituto para arginina para pacientes con diálisis que están en necesidad de curación mejorada de heridas debido a diabetes y carencia de movilidad. Se ha conocido que la arginina en exceso puede provocar problemas renales adicionales en pacientes con ríñones comprometidos (Efron y Barbul, J. Renal Nutr. 9(3)142, 1999) . Se puede usar citrulina para suministrar arginina mediante conversión en el cuerpo. Adicionalmente , la citrulina tiene un grupo amino menos que la arginina. Esto reduce la cantidad de amoniaco y urea producida y disminuye el esfuerzo en el riñon ya comprometido. De esta manera, el uso de citrulina en lugar de arginina puede permitir los beneficios incrementados de curación de heridas y microcirculación en pacientes con deterioro renal tanto antes de que se inicie la diálisis y en tanto que se recibe la diálisis. En un aspecto adicional de esta invención, la arginina tiene muchos efectos en el cuerpo que incluyen modulación de la función inmunitaria, curación de heridas, secreción hormonal, tono vascular, sensibilidad a insulina y función endotelial. Está dentro del alcance de esta invención que el uso de citrulina para mantener los niveles de arginina conducirá a beneficios similares. La descripción anterior de los varios aspectos de la invención se ha presentado para propósitos de ilustración y de descripción. No se propone que sea exhaustiva ni limite la invención a la forma precisa descrita, y obviamente, son posibles muchas modificaciones y variaciones. Estas modificaciones y variaciones que pueden ser evidentes a una persona experta en la técnica se propone que se incluyan dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas.

Claims (45)

  1. REIVINDICACIONES 1. Método para tratar, específicamente para reducir o inhibir, al menos una de saciedad y dispepsia en un mamífero, el método que comprende: incrementar una concentración de óxido nítrico (NO) en las células del mamífero, en donde la concentración incrementada de NO da por resultado una relajación de los músculos lisos del estómago .
  2. 2. Método según la reivindicación 1, en donde el mamífero es un humano.
  3. 3. Método según la reivindicación 1, en donde el paso de incrementar incluye administrar al individuo una cantidad de L-citrulina.
  4. 4. Método según la reivindicación 3, en donde la cantidad de L-citrulina es efectiva para provocar un incremento en la concentración de NO en las células del mamífero .
  5. 5. Método según la reivindicación 4, en donde al menos una porción de la cantidad de L-citrulina se metaboliza para formar arginina.
  6. 6. Método según la reivindicación 5, en donde al menos una porción de la arginina se metaboliza para formar citrulina y NO.
  7. 7. Método según la reivindicación 3, en donde la cantidad de L-citrulina se incluye en un complemento nutricional oralmente administrable .
  8. 8. Método según la reivindicación 7, en donde el complemento incluye además al menos uno de lo siguiente: una proteina, una fibra soluble, una fibra insoluble, un ácido graso, una vitamina, un mineral, un carbohidrato, un agente de sabor, un medicamento y un agente terapéutico.
  9. 9. Método según la reivindicación 8, en donde el carbohidrato comprende al menos un azúcar.
  10. 10. Método según la reivindicación 1, en donde el mamífero tiene al menos una condición o enfermedad que tiene saciedad temprana incrementada o provoca dispepsia.
  11. 11. Método según la reivindicación 10, en donde el mamífero está sufriendo de una enfermedad crónica.
  12. 12. Método según la reivindicación 11, en donde la enfermedad crónica se selecciona del grupo que consiste de: virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , desnutrición, cáncer, COPD, enfermedades de debilitamiento crónico, anorexia, anorexia relacionada a la edad comúnmente vista en los ancianos, sarcopenia, trastornos psicológicos incluyendo depresión, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson o combinaciones de las mismas.
  13. 13. Método según la reivindicación 10, en donde el mamífero está en post-tratamiento nutricional parenteral, cirugía derivación gástrica.
  14. 14. Método según la reivindicación 1, en donde el mamífero se está tratando de cáncer.
  15. 15. Método según la reivindicación 1, en donde el mamífero está padeciendo de al menos uno de lo siguiente: desnutrición y deshidratación .
  16. 16. Complemento nutricional oralmente administrabie que comprende: una cantidad de L-citrulina efectiva para provocar un incremento en la concentración de óxido nítrico (NO) en las células de un mamífero.
  17. 17. Complemento nutricional según la reivindicación 16, en donde el incremento en la concentración de NO es efectivo para provocar una relajación del músculo liso del estómago.
  18. 18. Complemento nutricional según la reivindicación 17, en donde la relajación del músculo liso del estómago es efectiva para lograr una sensación de saciedad en el individuo.
  19. 19. Complemento nutricional según la reivindicación 16, que comprende además al menos uno de lo siguiente: una proteína, una fibra soluble, una fibra insoluble, un ácido graso, una vitamina, un mineral, un carbohidrato, un agente de sabor, un medicamento y un agente terapéutico .
  20. 20. Método para mejorar el sabor de un complemento para incrementar o mantener los niveles sanguíneos de arginina, el método que comprende: administrar una composición que contiene L-citrulina o L-ornitina, un precursor o sal de L-citrulina o L-ornitina o una combinación de los mismos.
  21. 21. Método según la reivindicación 20, en donde el sabor se mejora a través de la neutralización del pH alcalino de una composición que contiene L-arginina a través de la sustitución de L-arginina con L-citrulina.
  22. 22. Método según la reivindicación 20, en donde el sabor mejorado es una reducción en la amargura..
  23. 23. Método según la reivindicación 18, en donde el sabor mejorado es debido a la adición de grasas dietéticas .
  24. 24. Método para facilitar la adición de grasas dietéticas a una complemento para incrementar o mantener los niveles sanguíneos de arginina, el método que comprende: administrar una composición que contiene L-citrulina o L-ornitina, un precursor o sal de L-citrulina o L-ornitina o una combinación de los mismos.
  25. 25. Método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad aguda o crónica que se caracteriza por una proporción de conversión menor que lo normal de citrulina a arginina, el método que comprende: administrar una composición que contiene L-citrulina o L-ornitina, un precursor o sal de L-citrulina o L-ornitina o una combinación de los mismos.
  26. 26. Método según la reivindicación 25, en donde una cantidad que contiene L-citrulina o L-ornitina, un precursor o sal de L-citrulina o L-ornitina o combinaciones de los mismos es al menos la cantidad por la cual se reduce la proporción de conversión de citrulina a arginina.
  27. 27. Método según la reivindicación 25, en donde la composición se administra a un mamífero.
  28. 28. Método según la reivindicación 27, en donde el mamífero es un humano.
  29. 29. Composición adecuada para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad aguda o crónica en un mamífero, en donde la enfermedad se caracteriza por una proporción de conversión menor que lo normal de citrulina a arginina, el método que comprende: al menos uno de: citrulina, o un precursor de citrulina; en una dosis diaria para el mamífero de al menos la cantidad por la cual se reduce la proporción de conversión de citrulina a arginina.
  30. 30. Composición según la reivindicación 29, en donde el mamífero es un humano.
  31. 31. Método para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad aguda o crónica en un mamífero, en donde la enfermedad se caracteriza por una proporción de conversión menor que lo normal de citrulina a arginina, el método que comprende: administrar una dosis diaria de al menos uno de: citrulina, o un precursor de citrulina; para el mamífero de al menos la cantidad por la cual se reduce la proporción de conversión de citrulina a arginina.
  32. 32. Método según la reivindicación 31, en donde el mamífero es un humano.
  33. 33. Método según la reivindicación 32, en donde la cantidad de L-citrulina es efectiva para provocar un incremento en la concentración de NO en las células del individuo .
  34. 34. Método según la reivindicación 31, en donde al menos una porción de la cantidad de L-citrulina se metaboliza para formar arginina.
  35. 35. Método según la reivindicación 31, en donde al menos una porción de. la arginina se metaboliza para formar citrulina y NO.
  36. 36. Método según la reivindicación 31, en donde la cantidad de L-citrulina se incluye en un complemento nutricional oralmente administrable .
  37. 37. Método según la reivindicación 31, en donde el complemento incluye además al menos uno de los siguientes: una proteina, una fibra soluble, una fibra insoluble, un ácido graso, una vitamina, un mineral, un carbohidrato, un agente de sabor, un medicamento y un agente terapéutico .
  38. 38. Método para tratar o modular una función inmunitaria, curación de heridas, secreción hormonal, tono vascular, sensibilidad a insulina y función endotelial, el método que comprende: administrar a un mamífero una composición que contiene L-citrulina o L-ornitina, un precursor o sal de L-citrulina o L-ornitina o una combinación de los mismos.
  39. 39. Método según la reivindicación 38, en donde el mamífero es un humano.
  40. 40. Método según la reivindicación 38, en donde la L-citrulina o L-ornitina o un precursor o sal de L-citrulina o L-ornitina o una combinación de los mismos es moduladora de la sensibilidad a insulina.
  41. 41. Método según la reivindicación 38, en donde al menos una porción de la cantidad de L-citrulina o L-ornitina, un precursor o sal de L-citrulina o L-ornitina o una combinación de los mismos se metaboliza para formar arginina .
  42. 42. Método según la reivindicación 38, en donde el mamífero está en deterioro renal.
  43. 43. Método según la reivindicación 43, en donde el mamífero se administra en la composición antes de que se inicie la diálisis o en tanto que recibe la diálisis, o antes de que se inicie la diálisis y en tanto que está recibiendo la diálisis.
  44. 44. Método según la reivindicación 43, en donde se disminuye la cantidad de amoniaco o urea o amoniaco y urea producida por el mamífero.
  45. 45. Método según la reivindicación 43, en donde se disminuye el esfuerzo en el riñon.
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