CN102215837B - 预防和/或减轻癌性肿瘤的骨髓毒性的营养支持 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于在抗癌治疗的周期之间以及抗癌治疗后，预防或减轻由肿瘤或赘生物造成的骨髓瘫痪从而获得更加的治疗效果的方法和免疫营养组合物。更具体地，本发明涉及可以在经历肿瘤诱导的细胞凋亡或坏死或其他细胞损伤的受试者中暂时预防或减轻骨髓瘫痪或中性白细胞减少症的方法和免疫营养组合物，以便至少部分地保留骨髓的固有和适应性免疫功能以及正常生理功能，这接下来造成(i)对于治疗更佳的耐受和增加的效力；(ii)免疫细胞的免疫能力的暂时增加或增强；和(iii)免疫细胞由于肿瘤或赘生物造成的骨髓瘫痪而弱化的免疫能力的作用优化及该免疫能力的增加。

Description

预防和/或减轻癌性肿瘤的骨髓毒性的营养支持
发明的技术领域
本发明涉及用于预防和/或减轻由肿瘤或赘生物(neoplasm)引起的骨髓毒性的方法和免疫营养组合物。
发明背景
细胞凋亡是发生在多细胞生物体中的一类程序性细胞死亡机制，它通过清除不必要的或者异常功能的细胞而促进细胞的体内稳态。细胞凋亡机制的异常可以有助于肿瘤生成，例如肿瘤细胞从细胞凋亡信号途径中逃离，以及对于诸如放疗和化疗的抗癌疗法的抗性。
肿瘤细胞通过免疫选择(非免疫原性肿瘤细胞变体的选择或者在鼠模型中也称作免疫编辑(immunoediting))或者免疫逆转(immunosubversion)(免疫应答的主动抑制)规避了固有和适应性免疫应答(免疫监视)。Zitvogel，L.，J.Clin.Invest.，118：1991-2001，2008；Koebel，C.M.，Nature，450：903-907，2007；Zitvogel，L.等人，Nat.Rev.Immunol.，6：715-727，2006。然而，肿瘤细胞可以通过肿瘤源性因子的可干扰抗肿瘤免疫应答的其他机制而逃离免疫控制。
慢性及潜袭型(smoldering)炎症增加瘤形成的风险。估计全世界超过15％的恶性肿瘤涉及传染因子。Balkwill，F.等人，Cancer Cell，7：211-217，2005。发炎的组织环境可以促进癌细胞的产生并且免疫抑制可能是与保护宿主免于产生肿瘤的“免疫监视”相抵消的必要组分(Koebel，C.M.等人，上文)。此外，一旦产生肿瘤，它们可以维持炎性状态并且募集促炎性和免疫抑制性髓源性细胞，如单核细胞。来自癌症患者的骨髓以及髓细胞的其他免疫组分的细胞(称作“髓抑制物蛋白(MSC)”)的累积与对T细胞活化的抑制物活性相关(Galina，G.等人，J.Clin.Invest.，116：2777-2790，2006)。
如上所讨论，抗肿瘤防御，即免疫系统通常其控制转化的肿瘤细胞存在和过生长的能力受损。此外，它由于抗癌治疗的毒性也经受进一步的功能损伤。
诸如放疗和化疗的抗癌疗法的成功不仅依赖于它们对于肿瘤细胞的细胞毒性作用，而且也依赖于治疗期间的一致的免疫能力。抗癌治疗期间必要的免疫功能的稳健性包括与抗癌药物或放疗一致工作的固有和适应性免疫应答。Apetoh，L.等人，Nature Med.，13：1050-1059，2007。
近来的研究揭示了经历化疗或放疗诱导的细胞凋亡的肿瘤细胞由于暂时免疫原活性增加而能够诱导潜在的免疫应答。通过诱导免疫决定簇，肿瘤细胞可以在它们的细胞表面暂时表达“危险信号”，通过树突状细胞(DC)促进它们的吞噬作用，诱导DC成熟和刺激免疫应答。在垂死肿瘤细胞上诱导的免疫原决定簇的实例包括但不限于热休克蛋白(HSP70和HSP90)、自然杀伤细胞受体的配体(例如NKG2D)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)，它们都是活化免疫系统的“危险信号”。例如，HMGB1可以通过与TL4R(TLR-4)反应而活化免疫细胞。然而，存在其它没有增强免疫应答的危险信号。例如，钙网蛋白，它在抗癌治疗诱导细胞死亡时，在肿瘤细胞表面上表达，该钙网蛋白可以通过DC促进吞噬作用。然而，通过钙网蛋白进行的DC信号途径不足以活化抗肿瘤免疫应答。需要通过Toll样受体(TLR)(可能也通过其他受体)的配体引发其他信号途径。Gardai，S.J.等人，Cell，123：321-334，2005。
Toll样受体(TLR)在免疫系统调控方面起关键作用。它们具有识别微生物并且直接起始改变宿主防御的特异信号转导途径的能力。TLR配体包括非自身细菌模体以及内源性“危险信号”。内源性危险信号的实例是高迁移率族蛋白B1(HMGB1)，它在与TLR4反应时，能够活化DC并且产生针对垂死的肿瘤细胞的免疫应答以及补充抗癌治疗(即化疗和放疗)的效力(Apetoh，L.等人，Nature Med.，13：1050-1059，2007)。由于HMGB1在辐射后几小时从被辐射的肿瘤细胞释放，似乎它是有助于垂死的肿瘤细胞的免疫原性的主要“危险信号”之一。
TLR4的其他具有潜在的诱导细胞活化能力的配体是透明质酸(胞外基质)、热休克蛋白(HSP)和纤连蛋白。HSP70和HSP90对于受应力的垂死细胞的免疫原性是主要的决定簇(Tesniere，A.等人，Cell Death &Differentiation，15：3-12，2008)。
从凋亡/坏死细胞释放的其他危险信号，如尿酸、RNA、DNA、钾(K)、核苷酸，能够活化固有免疫应答以及此后活化适应性免疫应答。
DNA损伤造成细胞上调在NK细胞以及活化的CD8T细胞上表达的NKG2D受体的配体的表达并且这可以造成细胞毒性反应(Gasser，S.等人，Cancer Res.，66：3959-3962，2006)。肿瘤细胞趋于下调NKG2D配体并因此逃离免疫检测。然而，在抗癌治疗诱导的遗传毒性应激期间，癌细胞上调NKG2D配体并变成细胞毒性NK或CD8淋巴细胞的“可见的”靶标。
由受应激的癌细胞表达或释放的其他危险信号可以结合一组称作NODs/NACHT-LRHs(NLRs)的胞质蛋白或者结合活化胱天蛋白酶-1的炎性体(inflammasome)，从而有助于释放诸如IL-1β和IL-18的促炎性细胞因子(Martinon，F.，Trends in Immunol.，26(8)：447-454，2005)。
此外，已经报道了诸如HMGB1的危险信号与DNA(CpG)的组合可以通过TLR4和TLR9诱导干扰素-α信号途径的产生(Ivanov，S.等人，Blood，110：1970-1981，2007)。
与肿瘤长期安静生长相反，上述代表“危险信号”的分子中的许多都可以作为抗癌治疗的结果由肿瘤细胞和组织所释放。作为抗癌治疗诱导的肿瘤细胞死亡的结果，这些肿瘤细胞暂时变得更加有免疫原性的。然而，此种肿瘤细胞的免疫原性的暂时增加如果在免疫细胞功能受到由抗癌治疗所诱导的毒性的同时，则对于宿主不利。这是因为抗癌治疗也经常诱导骨髓抑制和/或胸腺溶解，这接下来造成免疫系统在治疗期间失去垂死肿瘤细胞的抗原性和免疫刺激能力的暂时增加。此外，抗癌治疗靶向肿瘤细胞、主动区分淋巴细胞和固有免疫细胞，这都是进行免疫应答所需的。为了克服这一矛盾，提出免疫治疗来抵消由抗癌治疗诱导的暂时免疫抑制。为了此特别的原因，认识到抗癌治疗和免疫治疗是对抗性的。van der Most，R.G.等人，Cell Death Differentiation，15：13-20，2008。遗憾的是，单独的免疫治疗不足以保护区分出来的非肿瘤细胞免于抗癌治疗的细胞毒性效应。许多类型的毒性是通过抗癌治疗在免疫系统的不同细胞亚群上诱导的，例如细胞凋亡、自体吞噬和受损的活化能力。由于免疫细胞经受抗癌治疗的副作用，因此从这一增加的免疫原性的时间窗获益的机会大大降低。在经历癌症治疗诱导的细胞凋亡的副作用过程中，宿主中的抗原呈递细胞功能、固有细胞杀伤以及抗原特异性肿瘤细胞杀伤也受到影响。在癌症治疗诱导的细胞死亡中，暂时免疫原性增强的时期表示免疫系统恢复对于转化细胞的控制并保持检测剩余的存活肿瘤细胞的机会。为了受益于这一增强的抗原性或免疫原性表达窗，本发明提供在施用和给予经历应激诱导的细胞凋亡性癌症治疗的患者时，进一步增强他们的固有免疫应答和抗肿瘤免疫应答的方法和免疫营养组合物。因此，通过围绕化疗和放疗周期进行免疫系统的营养调节(通过免疫营养)，可以校正由此种治疗诱导的急性免疫毒性并且这同时反常地对应于肿瘤细胞的增强的免疫原性的时刻。
经历细胞应激并表达“危险信号”以及由抗癌治疗所诱导的死亡的肿瘤细胞可以变成针对其的固有应答更“可见的”靶标并因此更加易于受到固有效应细胞如自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、γδT细胞和杀伤树突状细胞(KDC)的攻击。Pillarisetty，V.G.等人，J.Immunol.，174：2612-2618，2005。此外，活化的DC可以刺激肿瘤抗原-特异性溶细胞性T细胞应答。固有免疫应答的活化可以通过给予外源试剂或佐剂、共刺激蛋白配体、细胞因子或药物而增强。例如，通过胞内定位的TLR(TLR3、TLR9)的DC的核酸识别(例如双链RNA、核苷酸)可以帮助DC活化以及随后抗原特异性抗肿瘤免疫应答。Blattman，J.N.等人，Science，305：200-205，2004。另一实例，寡核苷酸CpG，可以增强通过DC来获得NK样活性的能力并且可以增加DC活化的状态以及因而防止由肿瘤产生的“致耐受性”信号和受肿瘤制约的免疫细胞或者像活化的巨噬细胞。
存在许多其他显示出增加固有免疫功能的活性的营养物(免疫营养物(immunonutrient))。例如，一些非病原体益生菌具有活化巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤(NK)细胞的能力，这些细胞能导致抗原呈递的改善和固有的肿瘤细胞的破坏。如上所述，核苷酸作为代替的危险信号而发挥作用，可以活化免疫系统。已由若干研究证实了通过DNA、RNA和CpG进行的免疫反应性的刺激。
精氨酸和瓜氨酸，以及支链氨基酸，可以通过mTOR信号途径来刺激蛋白质合成，这接下来防止可由抗癌治疗应激所诱导的免疫细胞的自体吞噬过程。谷氨酰胺可以增加NK、巨噬细胞和杀伤树突状细胞固有的溶细胞活性，可以有助于CD8+T细胞对肿瘤细胞的抗原特异性溶细胞活性。一些细菌或酵母菌分子类型可以刺激具有抗肿瘤细胞的细胞毒性活性的固有淋巴细胞群如NK、NKT和γ-δT细胞的活性，并且促进抗原呈递细胞的增强的活化以加工并呈递肿瘤抗原到CD4+和CD8+T细胞。
已经开发了若干补充有一种或多种这些具有免疫调控能力的免疫营养物的营养制剂。
美国专利No.6,210,700大体描述了改良的免疫调控治疗以增强受抑制的宿主防御机制并改善同种异体移植物存活率，包括使用ω-9不饱和脂肪酸来改变与器官移植相关的免疫应答。该ω-9不饱和脂肪酸任选地与包括精氨酸及其盐或者精氨酸代谢前体的免疫调控膳食组合，与免疫抑制治疗一起给予，免疫抑制治疗包括给予环孢菌素或其他免疫抑制剂，以及任选地，具有或不具有供体特异性输血。ω-9不饱和脂肪酸的特别优选的来源是油菜籽油。
美国专利No.5,330,972大体描述了在感染有人免疫缺陷病毒的个体中的CD4细胞凋亡可通过用含有大豆蛋白水解物的营养产品肠饲该感染个体而被阻碍，该大豆蛋白水解物具有范围在约14至17的水解度，以及由尺寸排阻色谱所测定的分子量分布，其中30％-60％的颗粒具有范围在1500-5000道尔顿的分子量。营养产品也含有完整蛋白和膳食纤维源。营养产品具有按重量计约1.3∶1至2.5∶1的n-6与n-3脂肪酸的比例。
美国专利No.5,576,351涉及通过向罹患受损的免疫应答或处于罹患受损的免疫应答风险的人给予精氨酸或鸟氨酸、或者精氨酸或鸟氨酸的功能类似物，或者其混合物来治疗受损的人免疫应答或降低人免疫应答退化的严重性。此种治疗是通过向患者肠内给予补充有精氨酸或鸟氨酸、或者精氨酸或鸟氨酸的功能类似物的组合物，或者胃肠外给予补充有精氨酸或鸟氨酸、或者精氨酸或鸟氨酸的功能类似物的氨基酸溶液来提供的。
美国专利申请公开No.2008/0231525描述了胃肠外递送到严重患病的患者或用于改善线粒体功能的营养组合物。营养组合物包括谷氨酰胺前体分子和抗氧化剂如硒、维生素C、锌、维生素E和β-胡萝卜素的组合。
美国专利申请公开No.2005/0090451大体描述了通过给予包括治疗有效量的谷氨酰胺或可药用的盐的组合物来保护非粘膜组织免于放疗损害的方法。
美国专利申请公开No.2005/0238660A1涉及与诸如水包油乳液的其他治疗制剂组合的免疫刺激性核酸的方法和组合物。该治疗物的组合以多种剂量或者在不同时间给予非人受试者来治疗诸如疾病和癌症的紊乱。
然而，如在此所讨论，现有技术都没有描述或建议在垂死肿瘤细胞经历增强的抗原性或免疫原性表达的时间窗时，向经历癌症治疗诱导的细胞凋亡和/或坏死的癌症患者添加免疫营养物。毕竟，免疫营养的目的应该是平衡在抗癌治疗诱导的细胞死亡或损伤期间的肿瘤诱导的免疫耐受，从而使宿主-肿瘤平衡的平衡倾向于增强宿主防御。此时，免疫营养物在提供给癌症患者时可以增强抗原呈递细胞的功能和转化细胞的固有细胞破坏以及抗原特异性肿瘤细胞破坏。最后，如在此所提出，免疫营养物的主要靶标应该是通过抗癌疗法治疗而暂时弱化的非肿瘤细胞。
基于上述，需要可以被配制以预防癌症患者在抗癌治疗期间的免疫功能受损而获得更佳治疗效果的免疫营养组合物及方法。也需要在与抗癌治疗组合施用及给予时，对癌症患者产生较少副作用的方法和免疫营养组合物。更重要地，存在可以在垂死肿瘤细胞经历免疫原性的时间窗时使用方法和免疫营养组合物的长期需求，其与所规定的抗癌治疗协调并进一步增强宿主固有和适应性免疫过程以增强肿瘤细胞杀伤。也急需可以保留免疫细胞和其他造血细胞(hemopoeitic cells)(即骨髓)的正常生理功能和并拯救它们被抗癌治疗所损伤的免疫能力的方法和免疫营养组合物。
实现上述各需求以及其他需求的方法和组合物以及手段都将通过下面的详细说明而变得显而易见。
发明概述
本发明提供方法和免疫营养组合物，以防止经历抗癌治疗的癌症患者的免疫功能受损并获得此种疗法的更佳功效，并且使该治疗的不想要的副作用最小从而允许患者维持治疗(顺应治疗)并具有改善的生活质量。
为此目的，本发明提供使经历抗癌治疗诱导的细胞凋亡以及肿瘤细胞增强的免疫原性的受试者的免疫细胞的免疫能力暂时增加或增强的方法，其包括将免疫细胞暴露于免疫营养组合物，该免疫营养组合物包括至少一种能够保留免疫细胞的固有和适应性免疫功能以及正常生理功能的免疫增强剂。免疫功能的保留造成抗癌疗法的效力的增加以及免疫细胞的免疫能力的暂时增加或增强。
在一个实施方式中，本发明也提供使经历抗癌治疗诱导的细胞凋亡的受试者的肿瘤细胞的免疫原性暂时增加或增强的方法，其包括将受试者的肿瘤细胞暴露于免疫营养组合物，该免疫营养组合物含有至少一种能够在肿瘤细胞中诱导至少一种免疫决定簇的免疫增强剂。该至少一种免疫原决定簇的诱导造成肿瘤细胞的免疫原性的暂时增加或增强。
在另一实施方式中，本发明进一步提供使经历抗癌治疗诱导的细胞凋亡的受试者的免疫细胞的免疫能力以及肿瘤细胞的免疫原性暂时增加或增强的方法，其包括将受试者的免疫细胞和肿瘤细胞暴露于免疫营养组合物，所述免疫营养组合物包括至少一种能够(1)保留免疫细胞的固有和适应性免疫功能和正常生理功能以及(2)诱导肿瘤细胞的至少一种免疫原决定簇的免疫增强剂。免疫细胞的免疫功能以及正常生理功能的保留造成抗癌治疗的更佳的耐受性和增加的效力以及免疫细胞的免疫能力的暂时增加或增强。类似地，至少一种免疫原决定簇的诱导造成肿瘤细胞的免疫原性的暂时增加或增强。
在一个实施方式中，根据本发明，免疫增强剂能够(1)使因为抗癌治疗而弱化的免疫细胞的免疫能力的作用最佳并且增加该免疫能力以及(2)诱导免疫细胞和肿瘤细胞的至少一种免疫原决定簇。
在本发明的另一实施方式中，可以在一个抗癌治疗周期前的十天和三天之间到该周期后的十天和七天之间向患者给予免疫营养组合物。
在本发明的另一实施方式中，可以在一个抗癌治疗周期前的十天和三天之间到手术移除所有或部分肿瘤后的十天和七天之间向患者给予免疫营养组合物。
在本发明的另一实施方式中，可以在一个抗癌治疗周期前的十天和三天之间到手术移除所有或部分肿瘤前十天和就在手术移除前之间向患者给予免疫营养组合物。
在另一实施方式中，至少一种免疫增强剂可以是益生菌、益生菌生物质、非复制生物体、蛋白质源、脂肪酸、氨基酸、核酸、钾、尿酸、单链寡核苷酸、病原体/微生物相关的分子模式(pathogen/microbial associatedmolecular pattern，PAMP/MAMP)、活性己糖相关的化合物、类胡萝卜素、维生素D(包括维生素D前体、活性形式、维生素D的激动剂或合成类似物以及它们的羟基化的多种状态(25-OH D或1，25-OH D))、维生素D受体、支链氨基酸、茶氨酸、维生素E、必需脂肪酸如EPA和DHA或EPA/DHA、以及乳铁蛋白，包括任何状态的铁富集(例如脱-乳铁蛋白、全-乳铁蛋白和铁饱和乳铁蛋白)。
在又另一实施方式中，益生菌可以是微生物如乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)路氏乳杆菌(Lactobacillus reuterii)或其混合物。蛋白质源可以是乳清、酪蛋白或大豆蛋白。乳清蛋白质源源自天然乳清、完整的未水解乳清、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物或乳清蛋白水解物。酪蛋白和大豆蛋白可为酪蛋白和大豆蛋白水解物的形式。
在本发明的另外的实施方式中，免疫增强剂可以是至少一种氨基酸，例如支链氨基酸如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸；谷氨酰胺、精氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸和苏氨酸。免疫增强剂可以是核糖核酸(RNA)、脱氧核糖核酸(DNA)或至少一种寡脱氧核苷酸，例如CpG寡脱氧核苷酸。
在本发明的一个实施方式中，至少一种免疫原决定簇选自由热休克蛋白70(hsp70)、热休克蛋白90(hsp90)、自然杀伤细胞受体配体(例如NKG2D配体)、钙网蛋白和高迁移率族蛋白B1(HMGB1)组成的组。
本发明的优点在于凋亡肿瘤细胞的免疫原性在由于治疗作用而暂时增加期间，保留抗原呈递细胞、其他天然免疫细胞、NK、NKT、γδT和KDC的细胞活力和活化能力。
在本发明的一个具体实施方式中，在受试者的肿瘤细胞免疫原性增加期间，抗原呈递细胞和固有细胞毒性细胞的免疫能力的暂时保留在一个抗癌治疗周期前的十天和三天之间到该周期后的十天和七天之间发生。在另一实施方式中，抗原呈递细胞和细胞毒性细胞可以是巨噬细胞、树突状细胞、杀伤树突状细胞或自然杀伤细胞(例如NK、NKT)和细胞毒性CD8+T细胞(CTL)。
本发明也提供包括如上面和本文下面所述方法中使用的至少一种免疫增强剂的免疫营养组合物。
预期在此所述的任何方法或组合物可以通过在此所述的任何其他方法或组合物而实施。此外，显然可预期实施方式以能够兼容的程度彼此组合。
本发明的其他特征和优点在下面的详细描述中是显而易见的。然而，应理解的是，虽然该详细说明和具体实例表明了本发明的实施方式，但是它们仅仅是以说明而非限制的方式给出。通过该详细说明，在本发明范围内的多种改变和修改对于本领域技术人员都将是显而易见的。
优选实施方式的详细说明
描述本发明的方法和组合物之前，应理解的是，本发明并不局限于所述特定的方法、组合物以及实验条件，因为此种方法和化合物可以改变。也应理解在此使用的术语只是用于描述特定实施方式的目的，而并不旨在进行限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求所限制。在此提及的所有出版物都通过整体引用作为参考以公开并描述与该引用出版物相关联的方法和/或材料。
在提出本发明之前，定义下面的术语来提供对本发明更好的理解。
如在此使用，术语“癌症”和“肿瘤”互换使用并且表示或者描述哺乳动物的生理状况，该哺乳动物中的一群细胞表征为不受调控的细胞生长。癌症的实例包括癌、淋巴癌、母细胞瘤、肉瘤和白血病，但不限于此。此种癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌、肺的鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌以及多种类型的头部和颈部癌症。
如在此使用，动物包括但不限于哺乳动物，其包括但不限于啮齿动物，水生哺乳动物，家养动物如狗和猫，家畜如绵羊、猪、牛和马，以及人。其中使用术语动物或哺乳动物或它们的复数形式，预期也适用于任何能够使其效果由各段落的上下文所展现或者旨在由其展现的动物。
如在此使用，“骨髓瘫痪”意指包括骨髓活性的抑制或者中断，该活性包括但不限于骨髓在免疫功能和造血作用中的作用。
如在此使用“完全营养”优选指营养产品，其含有充足的足以成为其所给予的动物的营养单一来源的大量营养素(蛋白、脂肪和碳水化合物)以及微量营养素的类型和水平。
如在此使用，“不完全营养”优选指如下营养产品，其不含有充足的足以成为其所给予的动物的营养单一来源的大量营养素(蛋白、脂肪和碳水化合物)以及微量营养素的水平。
如在此使用，“长期给药”优选连续给药大于6周。
如在此使用，“微生物”旨在包括细菌、酵母菌和/或真菌，具有微生物的细胞生长培养基或培养微生物的细胞生长培养基。
如在此使用，“益生元”优选是选择性地促进肠道内有益细菌生长或者抑制病原细菌生长的食品物质。它们在胃和/或小肠上部中不失活或者在消化它们的个体的GI道内不被吸收，但是它们被胃肠道微生物群落和/或益生菌发酵。益生元，例如定义于Glenn R.Gibson and Marcel B.Roberfroid，Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota：Introducing theConcept of Prebiotics，J.Nutr.1995125：1401-1412。
如在此使用，益生菌微生物(下文称作“益生菌”)优选微生物(活的，包括半存活的或者弱化的和/或非复制的)、代谢物、微生物细胞制剂或微生物细胞组分，其能够在适量给予时赋予宿主健康益处，更具体地，通过改善宿主的肠内微生物平衡来有益影响宿主，造成对宿主健康或幸福生活的作用(Salminen S，Ouwehand A.Benno Y.等人，“Probiotics：how shouldthey be defined”Trends Food Sci.Technol.1999：10107-10)。通常，相信这些微生物抑制或者影响肠道内的病原细菌的生长和/或代谢。益生菌也可活化宿主的免疫功能。由此原因，存在许多不同方法将益生菌包括在食品产品中。
如在此使用，“短期给药”优选连续给药少于6周。
如在此使用，“管饲”优选通过动物的胃肠道系统而非口服给药而给予的完全或不完全营养产品，所述胃肠道系统包括但不限于鼻胃管、口胃管、胃管、空肠造口术管(J-管)、经皮内镜胃造瘘术(PEG)、入口，例如提供进入胃、空肠的胸壁入口以及其他适合的进入口。
本申请中所含所有剂量范围旨在包括所述范围内含有的所有数量、全部或部分。
如在此使用，术语“受试者”指任何动物(例如哺乳动物)包括将作为特定治疗的接受者的人、非人灵长类动物、啮齿动物等，但不限于此。典型地，术语“受试者”和“患者”就人类受试者而言在此互换使用。“受试者”也可以指在抗癌治疗期间或之后，经历抗癌治疗诱导的细胞凋亡的癌症患者。
如在此使用，术语“治疗”和“减轻”优选是预防的或预防性治疗(预防和/或减慢靶标病理状况或紊乱的发生)以及治愈的、有疗效的或疾病缓和性的治疗两者，包括治愈、减缓、减轻得到诊断的病理状况或紊乱的症状和/或停止病理状况或紊乱进展的治疗性措施，以及处于感染疾病风险或怀疑已感染疾病的患者和患病或被诊断为罹患疾病或医学状况的患者的治疗。术语“治疗”和“减轻”也指维持和/或促进未罹患疾病但可能易于发生诸如氮失衡或肌肉损失的不健康状况的个体的健康。术语“治疗”和“减轻”也旨在包括加强或者增强一种或多种主要的预防性或治疗性措施。
除非明确指示为只表示择一关系或者备选项是互相排斥的，否则权利要求中使用的术语“或”用来指“和/或”，当然本公开内容支持仅表示择一以及“和/或”的定义。
贯穿这一申请，术语“约”用来表示数值包括用来测定该数值的装置或方法的误差的标准差。
特别预期实施例部分中所述的任何实施方式都作为本发明的实施方式而被包括。
除非特别指出，否则在权利要求或说明书中，当术语“一”与措词“包括”结合使用时，表示一或多个。
免疫营养剂或免疫营养物是对经历饥饿、疾病或手术以及抗癌治疗诱导的细胞凋亡的副作用的患者的免疫系统提供特定作用或者可以向该患者赋予其他益处的膳食组分。已知这些试剂在肠内或胃肠外给予患者时刺激免疫功能，发现这些试剂对于改善手术前或癌症疗法治疗前的期间的结果和降低术后感染的机会以及减少住院方面是潜在有效的。具有免疫增强作用的市售可得的肠内免疫营养方案的实例包括
Figure BDA0000061685140000121
(NovartisNutrition，Minneapolis)和Immune-
Figure BDA0000061685140000122
(McGaw，Inc，Irvine CA)，Immunex-
Figure BDA0000061685140000123
(Victus，Inc.，Miami，FL)和
Figure BDA0000061685140000124
(Ross laboratories，Columbus OH)。这些方案含有关键营养物如谷氨酰胺、ω-3脂肪酸、精氨酸和/或核糖核酸，其区别只是在于不同配方中不同的组合以及用量并且它们是市售可得的。这些关键营养物的作用概括于Heys，S.D.等人，Nutr.Hosp.19：325-332，2004的表1中。可以将免疫营养物加入经历癌症手术，如胃肠道癌症手术和胰腺癌症手术或抗癌治疗的患者或者处在经历此种手术或治疗过程中的患者的标准营养制剂中。Braga，M.等人，NutritionalTherapy & Metabolism，24：115-119，2006；McCowen，K.C.等人，Am.J.Clin.Nutr.77：764-770，2003；
Figure BDA0000061685140000131
R.等人，Centr.Eur.J.Immunol.，32(3)：147-154，2007。它们优选作为肠内制剂给予癌症患者。它们可以在手术前、围手术期和手术后或者在抗癌疗法治疗前、治疗期间和治疗后给予。然而研究表明免疫营养物的手术前和围手术期补充对于改善GI癌症患者的临床结果比手术后治疗更加有效。当手术后给予免疫营养时，结果是矛盾的，可能因为在手术后的前五天给予癌症患者的底物量不足以足够快地达到待活化的适当组织以及血浆浓度。事实上，免疫营养物需要约5天以进入宿主组织，并因此调节炎性介导物和脂肪酸谱。Braga，M.等人，上文；McCowen，K.C.等人，上文。然而，迄今，关于在手术前、围手术期或手术后期间所给予的肠内免疫营养对癌症患者的免疫调节作用的问题仍旧尚需答案。
术语“免疫增强剂”或“免疫营养”涉及向经历癌症治疗或抗肿瘤治疗的患者或者具有受损免疫功能的患者的整个免疫系统给予具有“免疫增强”、“免疫加强”或“免疫增加”性质的特定营养化合物，以实现改变肿瘤诱导的细胞毒性作用、改善临床结果以及进一步保留并增强免疫宿主的固有以及适应性免疫过程以活化肿瘤细胞杀伤来响应免疫原决定簇的诱导的目的，如上所示例。免疫增强营养化合物的实例包括氨基酸如L-精氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、ω-3脂肪酸和核苷酸。其他免疫增强剂的实例包括益生菌、益生菌生物质、非复制生物体、蛋白质源、脂肪酸、氨基酸、核酸、钾、尿酸、单链寡核苷酸、病原体/微生物相关的分子模式(PAMP/MAMP)、活性己糖相关的化合物、类胡萝卜素、维生素D受体、支链氨基酸、茶氨酸、维生素E、必需脂肪酸如EPA和DHA或EPA/DHA。
免疫增强营养组合物可通过胃内供食而给予。
如在此使用，术语“围手术期”指围绕患者外科手术的时期；这通常包括进入病房、麻醉、手术和恢复。围手术通常指手术的三个阶段：手术前、手术中和手术后。围手术护理的目的是在手术前、手术期间以及手术后向患者提供更好的条件，包括新辅助治疗。类似地，抗癌治疗前、抗癌治疗期间和抗癌治疗后指癌症化疗或放疗之前、期间和之后的时期。
如在此使用，术语“新辅助”或“新辅助治疗”指试图使新生物/肿瘤对于更加侵袭性的治疗更加友善的治疗，例如集中肿瘤(缩小工程)和/或使肿瘤缩小，以及降低手术去除期间癌细胞播种的风险。
如在此使用，“侵袭性治疗”旨在指手术治疗，包括传统手术和放射策略的手术、化疗治疗、激素治疗和放疗治疗。
根据本发明的细胞死亡机制是通过化疗或放疗诱导的细胞死亡或细胞凋亡。由于所有肿瘤细胞在死亡前暴露于细胞应激，因此通过此种治疗诱导的凋亡性细胞死亡将是免疫原性细胞死亡。
抗原性或免疫原性的暂时增加适用于经历抗癌治疗诱导的细胞死亡的肿瘤细胞。根据本发明，免疫营养组合物的影响和靶标更优选地作用于受试者的整个免疫细胞以在治疗应激期间保留它们的免疫能力，但是不能排除诸如谷氨酰胺的营养物能够增加HSP在应激肿瘤细胞上的表达并从而更进一步增强它们的免疫原性。通常，细胞凋亡是一类不能有效地引发固有的适应性免疫应答的细胞死亡。然而，在一些情形下，凋亡性细胞死亡可以表达“危险信号”来输送信号由此具有刺激免疫系统的能力。此外，在这一特定时刻潜在地产生的免疫应答可以对抗平衡肿瘤出于其自身益处诱导的以逃离免疫应答的致耐受性应答。
因此，用于免疫治疗的一个策略是防止可以由非活化的抗原呈递细胞(如树突状细胞)加工并且呈递肿瘤抗原而引发的免疫耐受。一些研究已经显示出如果存在肿瘤拮抗剂如CpG寡脱氧核苷酸(ODN)、以及其他核苷酸、RNA、DNA和其他危险信号，那么可以更好地刺激抗癌免疫反应。
CpG ODN刺激表达Toll样受体9的细胞，其起始免疫调节级联反应而造成B和T淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的活化。CpG ODN通过加快和改善固有以及适应性免疫应答的诱导而改善宿主抵抗感染的能力。Klinman，D.M.等人，Expert Opin.Biol.Ther.，4(6)：937-946，2004。
此外，树突状细胞(DC)可发挥更加主要的固有免疫细胞功能，即杀死转化的(癌)细胞的能力。这一功能已被归因为一类被他人称作杀伤树突状细胞(KDC)的树突状细胞。KDC具有通过防止“抗性”肿瘤细胞逃离的多种机制到唯一的死亡机制来杀死肿瘤细胞的能力。
在治疗期间，双DC功能(即抗原呈递和肿瘤细胞杀伤)的功能异常可以通过经免疫营养介入的DC群活化而被预防。诸如化疗和/或放疗的抗癌治疗与免疫营养的组合方法可以保留免疫能力，而这将提供使周期更加有效、改善对于治疗的免疫毒性的耐受的潜在益处，该免疫毒性可以造成粘膜损伤(粘膜炎)和更高的感染率。
自然杀伤细胞和自然杀伤T细胞也参与肿瘤细胞的固有细胞杀伤。它们的功能性能力在抗癌治疗期间高度受损。然而，为了实现这样的功能，这些细胞需要保持能够被活化并且进入细胞周期来扩增它们的细胞群的能力。
所选择的益生菌和其他微生物相关的分子模式(MAMP)具有刺激这一细胞群的能力，从而发挥肿瘤细胞杀伤的能力。
在抗原呈递以起始免疫反应期间，识别细胞靶标上的特异抗原的CD8+细胞毒性淋巴细胞(CTL)缺失并且也被治疗抑制发挥细胞毒性活性。诸如谷氨酰胺、精氨酸和瓜氨酸的氨基酸能够增强由CTL产生的产生细胞毒性分子的代谢途径并从而当肿瘤抗原由于治疗期间的细胞死亡的诱导而更加容易地暴露时，有助于肿瘤细胞杀伤。
优选地，根据本发明的免疫营养组合物包括至少一种益生菌或益生菌的组合。益生菌是活的微生物，其在适量给予时赋予宿主健康益处。益生菌可为商品化获得的或者它们可通常通过发酵工艺以及任选地通过干燥而生产。本领域技术人员知晓的是，具体的菌株通常具有特定的培养基或底物偏好。微生物可为干燥形式，或者例如对于形成孢子的微生物而言可以是孢子的形式。通过发酵生产后的微生物干燥是本领域已知的。参见例如，描述了研磨干燥工艺的EP 0 818 529(Societe Des Produits Nestle)，或者WO 0144440(INRA)。通常，细菌微生物从培养基浓缩并通过喷雾干燥、流化床干燥、冻干(冷冻干燥)或其他适当的干燥工艺来干燥。例如，微生物与载体物质如碳水化合物(如蔗糖、乳糖或麦芽糖糊精)、脂类或蛋白质(如奶粉)在干燥期间或干燥前混合。然而，微生物不需要以干燥形式存在。例如，将它们在发酵后直接与粉状的营养组合物混合并且任选地此后进行干燥工艺(优选在低于70℃的低温下)也是适合的。此种方法描述于WO 02065840(Societe Des Produits Nestle)。
所选择的益生菌可以是双歧杆菌或乳杆菌菌株。优选地，它是乳双歧杆菌(German Culture Collection：DSM20215)、长双歧杆菌(CNCMI-2170)、副干酪乳杆菌(CNCM I-2116，CNCM I-1292)、约氏乳杆菌(CNCM I-1225)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、路氏乳杆菌或其混合物。
术语“益生菌”也包括非复制的(死亡的)益生菌细菌、发酵底物和/或益生菌源性材料。在严重的免疫损害的患者的情形下，本发明的免疫营养组合物可含有加热灭活或致死的益生菌。
通常假设由CD8+T细胞活化的保护性免疫应答仅是通过活疫苗而实现的。然而，来自杀死的细菌的抗原被导入主要组织相容性复合物I类途径并因此被CD8+T细胞所识别。通过非活性细菌的疫苗接种而刺激保护性CD8+T淋巴细胞。Szalay，G.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92(26)：12389-12392，1995。
乳杆菌，如干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)，显示出在营养不良的动物中防止肠感染并刺激IgA。在不同的饲养期间，产生IgA的细胞和T淋巴细胞(TL)也在大肠中增加。IgA的增加可能表明益生菌抑制肿瘤发育的机制可能是通过减少炎性应答。另一方面，以益生菌物质形式的奶酪不仅含有两种细菌-嗜热链球菌(Streptoccus thermophilus)和保加利亚乳杆菌(Lactobacillus bulgaricus)，也含有双歧杆菌并且有时含有干酪乳杆菌。奶酪可以通过增加的IgA、T细胞和巨噬细胞的活性来抑制肠癌的生长。Perdigon，G.等人，J.Dairy Sci.，78(7)：1597-1606，1995。
添加到本发明的免疫营养组合物种的益生菌的每日剂量可在107至1010CFU(菌落形成单位)的范围。
术语“活性己糖相关的化合物(AHCC)”指源自担子菌纲蘑菇的若干物种的共培养菌丝体的多糖、氨基酸、脂类和矿物质的混合物。AHCC涉及抗感染的免疫调控以及保护。AHCC可以通过调控固有的和适应性免疫应答来增强肿瘤免疫监视(Gao，Y.等人，Cancer Immunol.Immunother.，55(10)：1258-1266，2006；Ritz，B.W.等人，J.Nutr.136：2868-2873，2006)。AHCC是由日本Amino Up Chemical Co.Ltd商品化提供的。AHCC可增加巨噬细胞抗原呈递活性以及抑制肿瘤源性免疫抑制因子，增强巨噬细胞增殖和活化，促进Th1细胞分化；增加巨噬细胞生产IL-12，增加NK活性；促进癌细胞的凋亡。已经报道了AHCC在癌症患者中增加TNF-α、γ-干扰素、白介素-12并减少免疫抑制性酸性蛋白(IAP)和肿瘤生长因子(TGF)-α。鉴于AHCC对免疫系统的这些可能的作用，AHCC可以用于癌症的辅助治疗以减轻化疗的一些副作用。
如在此使用，术语“完整的蛋白质”指优选不经历化学或酶水解的蛋白质，并且优选是与其天然状态基本上相似或相同的形式。根据本发明，“完整的蛋白质”可选自酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、胶原或小麦蛋白中的至少其一。
在本发明的上下文中，术语“蛋白质源”包括任何基于氨基酸的蛋白原性物质，例如完整的或被水解的膳食蛋白，以及例如添加的肽或游离氨基酸以及这些的混合物。
蛋白质源可包括由酸或酶处理的动物和植物蛋白所制备的彻底水解的蛋白质水解物，例如酪蛋白水解物、乳清水解物、酪蛋白/乳清水解物、大豆水解物、及其混合物。对于“彻底水解的”蛋白质水解物，它指完整的蛋白质被水解成肽片段，而大多数肽片段具有小于1000道尔顿的分子量。更优选地，肽片段中至少约75％(优选至少约95％)具有小于约1000道尔顿的分子量。游离氨基酸和合成的短肽链也可作为氮源被蛋白质水解物取代或添加到蛋白质水解物中，只要营养组合物具有适于靶标群体的氨基酸谱，这为熟悉营养制剂领域的技术人员所知晓。
根据本发明，在免疫营养组合物的优选实施方式中，蛋白质源可以是动物、植物(plant)或蔬菜(vegetable)蛋白。因此，蛋白质源可以包括乳清蛋白、酪蛋白或大豆蛋白以及它们的水解物的组合。
乳清蛋白源可源自天然乳清、完整的未水解乳清、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物或乳清蛋白水解物。
酪蛋白可以游离形式或者以盐的形式来提供，例如钠盐。也可以按钙或钾盐来提供酪蛋白。
除非另有声明，否则在此使用的术语“氨基酸”指选自至少一种必需氨基酸的游离形式和/或盐形式的氨基酸，例如异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸或组氨酸，常规必需氨基酸，如酪氨酸、半胱氨酸、精氨酸或谷氨酰胺，或非必需氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、牛磺酸或肉碱。Peng Li及同事在British J.Nutr.，98(2)：237-252，2007中综述了氨基酸在免疫功能方面的作用。
本发明也涉及免疫营养组合物，其进一步包括游离和/或盐形式和/或完整蛋白质形式的支链氨基酸，例如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或其混合物。BCAA可以是其游离的形式，作为二肽、作为三肽、作为多肽，作为富含BCAA的蛋白质和/或作为经操作以富含BCAA含量的蛋白质。二肽、三肽和多肽可包括两种或多种BCAA。根据本发明的营养产品可类似地包括BCAA的前体和/或代谢物。
免疫细胞将BCAA整合到蛋白质中并且能够氧化BCAA。免疫系统的功能是保护宿主免于病原感染性试剂和其他有害损害。感染时，免疫系统对底物的需求存在显著的增加；这些底物提供能量并且是合成新细胞、效应子分子和保护性分子的前体。研究表明BCAA是淋巴细胞合成蛋白质、RNA和DNA并且响应刺激而分裂所绝对必需的。在小鼠实验中，膳食性BCAA限制损害免疫功能的若干方面并且增加对于病原体的易感性。以静脉形式施用提供BCAA的手术后或者败血症患者展现出改善的免疫性，这可能涉及改善的结果。BCAA因此是淋巴细胞反应性所绝对必需的并且对于支撑其他免疫细胞功能是必需的。
BCAA也可以促进谷氨酰胺合成并刺激Th1免疫应答，Th1免疫应答是细胞或细胞介导型的适应性免疫应答。非常长的持续时间锻炼与免疫抑制相关，这接下来影响自然杀伤细胞、淋巴因子活化的杀伤细胞以及淋巴细胞。已报道了谷氨酰胺是巨噬细胞和淋巴细胞的重要燃料，表现出免疫刺激效应。它在锻炼后作为口服补充物的提供对耐力运动员随后的感染水平有有益效果。然而运动员的血浆谷氨酰胺浓度在应激后(例如在练习一段时间后)减少。然而，谷氨酰胺浓度的降低作用被BCAA补充所清除，此后在外周血液单核细胞中增殖应答增加。锻炼后的BCAA补充刺激IL-2和INF的产生以及IL-4产生的更加明显的减少，表明朝Th1免疫应答的转移。BCAA补充对于保持谷氨酰胺血浆浓度恒定也是有效的。Bassit，R.A.等人，Nutrition，18(5)：376-379，2002。
除了改善代谢参数外，富含BCAA的口服补充可以改善经历主要的肝切除术和化疗栓塞的患者的发病率和生命质量。然而，尽管BCAA潜在的有益生物特性，但是它们在应激手术和癌症患者的营养支持中的作用仍旧需要清楚地确定。Choudry，H.A.等人，J.Nutr.，136(1Suppl.)：314S-8S，2006。
免疫应答需要大量的BCAA，事实上淋巴细胞在受刺激时显示出增加的BCAA摄取用于细胞增殖，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。此外，亮氨酸是调控蛋白质合成和降解并且也在应激或饥饿下对抗细胞自体吞噬过程的mTOR信号途径的活化子。BCAA在加入根据本发明的免疫营养组合物时，是约每日2至30g的范围，优选约每日3g量。
本发明的免疫营养组合物可进一步包括谷氨酰胺(Gln)和/或精氨酸和/或瓜氨酸和/或支链氨基酸(BCAA)。
谷氨酰胺是免疫系统的细胞的主要营养底物。除了作为谷氨酸盐的主要来源以外，Gln还调节谷胱甘肽的合成并且是淋巴细胞增殖所需的嘌呤和嘧啶核苷酸的前体。在Gln对抗癌活性的作用方面，Gln能够通过NK、巨噬细胞、杀伤树突状细胞而增加固有的溶细胞活性。Gln也有助于CD8+T细胞针对肿瘤细胞的抗原特异性溶细胞活性。
谷氨酰胺可为添加的氨基酸的形式。在本发明的上下文中，“添加的氨基酸”指并非蛋白质结合的，而是与典型的膳食蛋白质源如乳、肉和植物蛋白分开添加的氨基酸。添加的氨基酸可以游离氨基酸和/或包括该氨基酸的二和/或三肽来存在。例如，谷氨酰胺可以诸如L-丙氨酰谷氨酰胺的二肽形式添加。游离的谷氨酰胺在液体环境下是不稳定的，因此如果以液体出售该组合物，那么谷氨酰胺将以二肽或其他在液体中稳定的形式来添加。如果该组合物将作为液体供给，那么进一步的可能性是以模块化形式包括的适量的粉末状谷氨酰胺，用以刚好就在消化前与液体混合。
谷氨酰胺量可在每天约5g至约30g，更优选每天约6g至约9g的范围。
除了上述以外，Gln可以增加肠的正常表皮细胞的HSP表达。在抗癌治疗期间，HSP在肿瘤细胞中的表达可造成肿瘤细胞增强的免疫原性。抗癌治疗诱导对肿瘤细胞的应激，这接下来增加固有免疫系统的效力以有助于对于转化的细胞的细胞毒性作用并与药物一起作用于消除肿瘤块。Gln的量优选约5g至约30g，更优选约6g至9g。
精氨酸作为中间前体在许多组织但更重要是在肾脏中从瓜氨酸合成。而瓜氨酸是从谷氨酰胺、谷氨酸和脯氨酸在肠中合成。在营养失调、禁食、不同类型的损伤、肿瘤、抗癌治疗和败血症期间，瓜氨酸和精氨酸的水平在血浆中显著减少。已经提出这归因于癌症中存在的免疫缺陷。
精氨酸对免疫功能的生物活性可以归类为直接的和间接的。因此可以假设瓜氨酸由于它在精氨酸合成上的作用而也将引发与精氨酸相同的效果。
许多对于免疫系统的直接活性都涉及T细胞功能并且主要由T细胞受体的组分之一的诱导表达所解释。事实上，精氨酸的生理水平(150μM)调节T细胞功能所需的T细胞受体ξ链。令人感兴趣的是，瓜氨酸显示出与精氨酸的协同活性，因为CD3ξ链表达延长其mRNA的半衰期。
若干类型的肿瘤表达精氨酸酶或诱导在免疫细胞中精氨酸酶表达，造成通常在宿主-肿瘤相互作用中观察到的引起免疫缺陷的机制之一。免疫缺陷影响转化细胞的CD8抗原特异的细胞毒性功能以及NK和巨噬细胞固有的细胞毒性。与巨噬细胞相关的肿瘤通过产生精氨酸酶以及此外表达可以诱导防止免疫系统的细胞毒性活性的调控性T细胞的表型而直接参与免疫抑制过程。这些观察一起支持了同时给予瓜氨酸和精氨酸能够补偿抗肿瘤活性中的免疫缺陷的论点。
L-精氨酸在髓抑制物细胞中的代谢对于抑制T细胞活化是至关重要的(Bronte，V.等人，Nat.Rev.Immunol.，5：641-654，2005)。已经描述了MSC的不同代谢途径用于增强的精氨酸消耗和T细胞的这一氨基酸的损失，这对于T细胞活化是先决条件。或者，活化的巨噬细胞表征为增加的精氨酸酶表达，该精氨酸酶是负责精氨酸消耗的酶。
本发明免疫营养组合物中包括的精氨酸的每日剂量可在每天5g至约30g之间的范围，优选每天约10g至约15g的浓度范围。
本发明免疫营养组合物中包括的瓜氨酸的每日剂量可在每天1g至约30g之间的范围，优选每天约2g至约15g的浓度范围。
已经证明三至四克、每日两次对于涉及瓜氨酸补充的多种临床应用是有效的。给药时，通常在3-5天的时间段内产生结果。现在转到一些现有技术，U.S.专利No.5,576,351大体描述了通过向罹患受损免疫应答或处于罹患受损免疫应答风险的人类给予精氨酸或鸟氨酸或其混合物来治疗受损的人类免疫应答。然而，没有公开通过给予精氨酸而获得缓和或减轻此种症状的作用的任何益处。
WO/2007/114903的发明提供了治疗或维持可能受益于增加或维持血液中的精氨酸水平的疾病，并且具有比目前的精氨酸补充物改善的口味特性的方法和制剂。此外，这一血液中精氨酸水平的维持将有益于具有受损的精氨酸对瓜氨酸产生率的急性和慢性疾病。此外，该发明提供了治疗个体中饱足和消化不良的至少其一的方法。在一个实施方式中，该方法包括给予个体有效量的L-瓜氨酸。
如上所述，这两篇引用的文献既没有描述也没有建议在垂死的肿瘤细胞经历增强的抗原性或免疫原性表达的时间窗时，向经历癌症治疗诱导的细胞凋亡的癌症患者添加免疫营养物，其中此种免疫营养物的添加将在这一简短的增强抗原性期间增加或增强癌症治疗诱导的患者的免疫细胞的免疫能力以及增加肿瘤细胞的免疫原性。
茶氨酸，茶饮料特有的非蛋白质氨基酸，是乙胺的膳食来源。给予含有茶氨酸和儿茶酚(cathechins)的胶囊的受试者显示出感冒和流感症状发生率的减小以及γδT细胞功能的增强。人γδT淋巴细胞是T细胞的亚群并且是防御微生物和肿瘤的第一道防线。这些γδT细胞可以由二磷酸盐所接触(prime)，并且某些短链烷基胺在离体暴露于多种微生物和肿瘤细胞时，增强它们增殖以及分泌细胞因子的能力。乙胺，一种烷基胺，由在肠中酸水解L-茶氨酸以及在肝脏中通过酰胺酶介导的酶促水解所产生(Asatoor，A.M.，Nature，210(5043)：1358-1360，1966)。酸水解后的L-茶氨酸在培养基中稀释后，造成来自外周血单核细胞的γδT细胞的15倍扩增(5％-75％)。Bukowski，J.F.等人，Nutr.Rev.，66(2)：96-102，2008。
本发明的组合物因此也可用于制备营养制剂、药物或其他形式的口服给予的治疗以治疗、预防或减轻放疗和化疗的副作用。
根据本发明的免疫营养组合物可按常规来生产，例如通过与蛋白质源、碳水化合物源以及脂类源一起混合。共混物中可包括乳化剂。可在此时加入维生素和矿物质，但也可晚些加入以避免热降解。任何亲脂性维生素、乳化剂等可在混合前溶解在脂类源中。然后可混合入进行过反渗透的水以形成液体混合物。水温常规为约50℃至约80℃以辅助成分的分散。可使用市售可得的液化器来形成液体混合物。
已经报道了维生素，如维生素A及其衍生物或类胡萝卜素在体内和体外对免疫系统都具有刺激效应(Blomhoff，H.K.(1994)，Vitamin A inHealth and Disease(Blomhoff，R.，编辑)，第451-483页，Marcel Dekker，New York)，但是尚未建立负责此种效应的机制。这些效应可能通过视黄酸受体(RAR)和类视黄醇X受体成员被介导。例如，视黄酸受体-γ对于免疫细胞的发育不是必需的，但是它是CD8+T细胞IFN-γ生产所需的。Dzhagalov，I.等人，J.Immunol.，178(4)：2113-2121，2007。类胡萝卜素的实例包括但不限于β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、番茄红素、玉米黄质、辣椒黄素和叶黄素。β-胡萝卜素治疗的免疫调控效应可归因于维生素原A特性。这一观察与之前在人类中进行的观察到增加的助细胞数的研究相对应，并且也与证明增加的CD3+、CD4+和CD8+细胞数的实验一致(Garcia，A.L.等人，Immunology，110：180-187，2003)。此外，已经证明β-胡萝卜素通过独立的途径增强免疫功能，即增强APC细胞的细胞表面表达，例如粘附分子胞间粘附分子-1以及白细胞功能相关抗原-3。另一涉及维生素A及其衍生物的可能的机制可通过β-胡萝卜素对环加氧酶或脂肪加氧化酶活性的抑制作用(Garcia，A.L.等人，上文)。
以前已经描述了β-胡萝卜素和类胡萝卜素对免疫系统的器官和功能的相似作用(Bendich，A.，J.Nutr.，119：112-115，1989；Bendich，A.，J.Nutr.，134：225S-230S，2004)。
其他可具有免疫增强功能的维生素包括维生素D和E。例如，维生素D是显示出调节常规T细胞应答而非T细胞发育的营养物/激素。具有不变的T细胞受体Vα14重排的CD1d-反应性自然杀伤T(NKT)细胞是淋巴细胞的特有亚群，它在免疫调节、肿瘤监视，以及针对病原体的宿主防御方面起重要作用。研究显示维生素D受体(VDR)的表达是iNKT细胞的正常发育和功能所需的。(Yu，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，105(13)：5207-5212，2008)。
对于维生素E，已报道了向癌症患者的短期高日剂量维生素E治疗可增强NK细胞功能。给予癌症患者的维生素E的量为每天约750mg，持续两周。Hanson，M.G.等人，Cancer Immunol.Immunother.，56(7)：973-984，2007。短期维生素E治疗显著改善NK细胞溶细胞活性。患者外周血单核细胞的增加的NK细胞活性不是由于NK细胞数的增加或者CD56(dim)NK细胞亚群比例的增加。此外，在所有研究的患者中，维生素E处理与小量但是一贯的NKG2D表达诱导相关。肿瘤诱导的免疫抑制不限于适应性T细胞系统，并且导致树突状细胞(DC)和NK细胞功能缺陷。维生素E具有通过最可能与组胺之一不同的机制而增加Th1细胞因子IL-2和IFN-γ产生以及增加NK活性的能力。Hanson，M.G.等人，上文。
蛋白质是提供产品能量含量的约20-40％，优选产品能量含量的约30％的乳蛋白(乳清或与酪蛋白组合的乳清蛋白)和氨基酸。蛋白质也可以包括大豆蛋白、乳清蛋白及水解物。
脂类源可包括饱和脂肪酸(SFA)、单不饱和脂肪酸(MUFA)和/或多不饱和脂肪酸(PUFA)。SFA可部分地以中链甘油三酯(MCT)存在。如在此所讨论，MCT指包括C6-C12脂肪酸的甘油三酯。所述脂类源的总脂肪酸可以n-3脂肪酸的形式存在。优选地，n-3脂肪酸选自α-亚麻酸(18:3n-3)、二十碳五烯酸(EPA，20:5n-3)、二十二碳五烯酸(DPA，22:5n-3)、或二十二碳六烯酸(DHA，22:6n-3)或这些的混合物。
脂类可提供该产品25-40％范围的能量含量，优选总能量的约30％，其中50％是中链甘油三酯。多不饱和脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))来自n6∶n3比范围小于6，优选约2-3的植物油、鱼油。
必需脂肪酸(EFA)显示出在体外调节淋巴细胞反应性以及破坏多种肿瘤细胞方面起作用。Purasiri，P.等人，Eur.J.Surg.Oncol.，21(3)：254-260。在短期必需脂肪酸(EFA)口服补充(15天)时，EFA没有显著改变局部癌症患者的NK和LAK细胞的细胞毒性的活性。然而，在晚期疾病组，NK和LAK细胞的细胞毒性活性的减少发生在第15天并且稳定减少，在补充6个月后达到最小水平。在晚期癌症组中，NK和LAK的细胞毒性活性没有变化。然而，长期补充可能对于具有恶性疾病的患者的天然抗癌细胞毒性机制有不利作用。Purasiri，P.等人，上文。
ω-3脂肪酸的实例包括EPA和DHA。EPA和DHA都分别产生类花生酸和docosanoids，它们可与源自花生四烯酸的类花生酸有不同特性。EPA和DHA产生resolvins。Calder，P.C.等人，Prostaglandins Leukot.Essent.FattyAcids，77(5-6)：327-335，2007。另一方面，已知Resolvins通过抑制炎症细胞产生和转移化学物到发炎位点来降低细胞炎症。它们作为针对急性肾衰竭的工具对肾脏起免疫作用。Serhan，C.N.等人，J.Exp.Med.，196(8)：1025-37，2002。
向免疫细胞磷脂中增加EPA的掺入潜在地造成EPA源性类花生酸如前列腺素E3(PGE3)和5系列白三烯(LTs)的产生增加，因为EPA可以作为环加氧酶和脂肪加氧化酶的底物。已经使用来自鱼油供食的小鼠的巨噬细胞，来自用含鱼油的脂类乳液灌注若干天的人类受试者的嗜中性粒细胞以及来自补充有口服鱼油若干天的人的嗜中性粒细胞证明了5-系LTs产生的增加。
基于上述，脂肪酸履行了免疫细胞中的多种作用。它们可以作为：产生能量的燃料；用于细胞膜的物理和功能特性的细胞膜磷脂的组分；影响蛋白质的细胞定位和功能的蛋白质结构的共价修饰物；通过对于受体活性、对于细胞内信号过程、或者对于转录因子活化的作用进行基因表达的调控子；以及用于合成生物活性脂类介导物如前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)、脂氧素和resolvins的前体。
膜磷脂脂肪酸组成的改变可影响免疫细胞功能，如下面所示，包括下面的步骤：(1)诸如膜顺序和膜筏结构的膜物理性质的改变；(2)通过膜受体的表达、活性或亲合力的改变或者修饰细胞内信号转导机制对细胞信号途径影响的改变；以及(3)脂介导物(PGE2)谱的改变。作为这些多种改变的结果，转录因子活化被改变并且基因表达被修饰。不同的介导物可产生不同的生物活性和潜能。Calder，P.C.等人，上文。
Figure BDA0000061685140000261
碳水化合物可提供产品约30和50％范围的能量含量，优选约40％。
碳水化合物源可为任何适当的可消化的碳水化合物或碳水化合物混合物。例如，碳水化合物源可为麦芽糖糊精、来自例如木薯、玉米、水稻、其他谷物、马铃薯的天然或改性淀粉，或者高直链淀粉淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖和/或它们的混合物。
根据本发明的免疫营养组合物可为临床上不含乳糖。在本发明的上下文中，术语“临床上不含乳糖”指每100kcal组合物具有最大0.2g乳糖的营养组合物。优选地，该组合物具有每100kcal组合物小于0.2，更优选小于0.17g乳糖。
根据本发明的免疫营养组合物也可不含谷蛋白。
本发明的免疫营养组合物也可具有其它营养补充物，例如维生素、矿物质、痕量元素以及其它氮、碳水化合物和脂肪酸源。它们可以加入患者的口服摄取物或者以全营养制剂的形式供给以便营养物的唯一来源补充了主要的每日所需量的维生素、矿物质、碳水化合物、脂肪酸等。
本发明的免疫营养组合物可以以适于胃肠外或肠内给药的方式来配制。它们尤其适合于肠内使用，例如口服给药和/或管饲。此种组合物常规上以水性液体形式给予。适于肠内应用的本发明组合物因此优选水性形式或粉末形式，而粉末通常在使用前加入水中。对于作为管饲使用，待添加的水量将取决于患者的流体需要和状况。
术语“可药用的盐”指在合理的医学判断的范围内，适合用于接触人组织而没有过分毒性、刺激、过敏反应等并且也与合理的益处/风险比相称的那些盐。
如在此使用的数量范围包括该范围内含有的每一数量及数量的子集，而不管是否具体地公开。此外，这些数量范围应被认为是提供对针对该范围的任何数量或数量子集的权利要求的支持。例如，从1至10的公开内容应理解为支持从2到8，从3到5、6、7，从1到9，从3.6到4.6，从3.5到9.9等等的范围。
对于本发明的单数特征或限制的所有提及将包括相应的复数特征或限制，反之亦然，除非另有说明或者提及此特征的上下文中明确表明为相反内容。
在此使用的方法或工艺步骤的所有组合可以以任何顺序来进行，除非另有说明或者在提及此组合的上下文中明确表明为相反内容。
除非另有声明，否则在此使用的所有百分数、份数和比例都是按总组合物的重量计。除非另有声明，否则像适于所列举的成分的所有此种重量都是基于活性物水平，并且因此不包括可能由市售材料所包括的溶剂或副产物。
本发明的组合物和方法可以包括下述物质，或者由下述物质组成或者基本上由它们组成：在此所述的发明的必要要素和限制，以及任何在此所述的其他或任选的成分、组分或限制，或者另外的用于在此所述的通用形式组合物和方法中的成分、组分或限制。
“治疗”指在患者承受疾病或有缺陷的情况下，对包括人的哺乳动物给予药物或组合物或制剂或进行医学手术，以预防(防止)或治愈或减轻疾病、失调或缺陷或使其正常化。
“患者”或“受试者”指可受益于本申请所述的营养组合物和方法的人或非人哺乳动物。
“治疗有效量”或“营养有效量”是足以实现想要的治疗效果的试剂、组合物或制剂的量。
“胃肠外”指通常通过静脉内(IV)、肌内(IM)或皮下(SC)手段，使物质穿过或基本上穿过人体表皮层的途径。
如在此使用，术语“肠内”指通过消化道的给药。熟练的技术人员认识到这一给药可是肠内的，它是经过胃到达肛门的管程，分成小肠和大肠，通过口、通过鼻胃管进入胃，以及本领域已知的其他手段。
“可药用的”指联邦或州政府的常规机构批准的或美国药典或者其他通常公认的药典中列举的用于动物，并且更尤其是用于人类的。
“载体”指与治疗剂一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或介载体。此种药学载体可以是无菌液体如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油以及类似物。生理盐水溶液和水性葡萄糖及甘油溶液也可以用作液体载体，特别是可注射的溶液。适当的药学赋形剂包括淀粉、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇及类似物。
如在此使用，术语“癌症治疗”指化疗、手术、放疗、基因治疗、免疫治疗、生物治疗、分化试剂、化学预防剂或其组合。在一些实施方式中，化疗指对于细胞有细胞毒性的药物或试剂。
如在此使用，术语“化疗”指使用细胞毒性试剂杀死增殖细胞的过程。短语“化疗期间”指所给予的细胞毒性试剂持续作用的时期。另一方面，短语“化疗之后”旨在涵盖在给予细胞毒性试剂后给予组合物的所有情况而不管该组合物的任何早先给予也不管所给予的细胞毒性试剂的作用的持续。
当本发明的方法用于化疗时，可以在化疗前、期间或随后(即给予细胞毒性试剂之前、期间或随后)给予至少一种免疫营养组合物。例如本发明的免疫营养组合物可以在一个化疗周期之前(化疗前或化疗之前)十和三天之间到该周期后(化疗后或化疗之后)十天和七天之间给予受试者。
甜味剂的实例包括但不限于糖精钠、阿司帕坦、甜菊苷、甜叶菊提取物、对甲氧基肉桂醛、新橙皮苷二氢查耳酮、紫苏芦丁以及类似物。
有用的药物剂型包括但不限于口服制剂(液体制剂如提取物、酏剂、糖浆、酊剂和柠檬水；固体制剂如胶囊、颗粒、丸剂、散剂和片剂)，注射剂、灌注剂、滴鼻液、眼药水、栓剂、喷雾剂和用于经皮给药的剂型如软膏和药物贴片。
根据本发明，本发明的组合物可以膳食手段如补充物的形式，或者以营养制剂如药物食品或饮料产品的形式提供，例如以全餐、部分餐食、作为添加剂或者作为溶解物的粉剂的形式，或者以药学制剂的形式，例如以片剂、丸剂、小药囊或胶囊的形式提供。
在本发明的又一方面，提供包括本发明免疫营养组合物的医药食品或饮料食品、膳食补充物或营养或药物制剂。
以膳食手段(例如营养物)或药学制剂形式的本发明组合物可唯一地由本发明的组合物，并且任选药学或营养学可接受的载体组成。
本发明的组合物可为医药食品或饮料产品形式，例如以用于溶解的粉末的形式。该粉末可与诸如水的液体或诸如乳或果汁的其他液体，例如以粉末与液体为约1至约5的比例组合，以获得即用型组合物，例如即用组合物或即席饮料。
任选地，根据本发明的组合物可以为营养上完全的，即，可包括维生素、矿物、痕量元素以及氮、碳水化合物和脂肪和/或脂肪酸源，以便它们可用作营养的单一来源来基本上供给所有每日所需量的维生素、矿物、碳水化合物、脂肪和/或脂肪酸、蛋白质等。因此，本发明的组合物可以营养上平衡的全餐的形式提供，例如适于口服或管饲，例如通过鼻胃、鼻十二指肠、食管造口术、胃造口术或空肠造口术管，或者外周或总胃肠外营养。优选地，本发明的组合物是用于口服给药。
本发明提供在化疗或放疗的抗癌治疗期间支撑免疫系统的方法。
本发明提供利用肿瘤细胞表达细胞应激分子(“危险信号”)的增加从而促进通过固有免疫细胞如自然杀伤细胞(NK)、自然杀伤T细胞(NKT)、巨噬细胞(Mac)和杀伤树突状细胞(KDC)细胞识别和杀伤的方法。固有免疫细胞在抗癌治疗期间，遇到肿瘤细胞中的“危险信号”时变为高度活化。
下面的实例描述了进行或未进行化疗，经历固有和适应性免疫应答损伤的荷瘤动物存在的免疫抑制物细胞以及免疫功能。此外，提供实例来描述免疫营养对经历抗癌治疗的荷瘤小鼠的有益作用。此外，下面提供了五个示例性的免疫营养组合物，它们就存在的免疫增强剂的类型和量方面彼此不同。
实施例1、荷瘤动物的免疫抑制机制的存在-固有和适应性免疫应答的损伤。
小鼠、实验中使用近亲交配的八周龄C57BL/6(H-2b)小鼠。以1x106个肿瘤细胞在左侧腹皮下(s.c.)接种小鼠，并且通过卡尺测量每两天监测肿瘤生长。肿瘤接种6天后，用奥沙利铂或多柔比星处理动物。化疗治疗后每两天监测肿瘤生长并且在肿瘤移植两周后处死动物。进行一些实验直到化疗后28天以更好地评估肿瘤生长。
每两天评估体重直至处死。
在化疗后第2天和第4天，在第10天以及处死时(14或28天)获得血样。进行尸体解剖并评估肿瘤质量。
癌细胞系在补充有2mM L-谷氨酰胺、10mM HEPES、20μM 2-巯基乙醇、150U/mL链霉素、200U/mL青霉素和10％热失活的FBS的DMEM或RPMI 1640中生长甲基胆蒽(MCA)诱导的表达卵白蛋白(OVA)的外源抗原的肉瘤细胞系。在化疗前6天，在小鼠侧腹注射1x106肿瘤细胞。
血液学评估在第2、4、10、14和28天测量红细胞计数、血红蛋白和血细胞比容。
在相同的时间点检测白细胞数目和分化的白细胞形成。此外，使用血样来测定免疫细胞群。
流式细胞仪分析进行CD11c+、CD11b+Gr-1+和CD11b+Gr-1-、CD14+、CD19+、CD16+、CD56+、CD3+、CD8+、CD4+的细胞亚群分析。所用的一系列抗体允许评估：B和T细胞亚群NK、NKT细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞。
肿瘤生长评估
使用卡尺每2天监控肿瘤生长，并且通过使用公式长×宽×宽×0.52mm3来计算肿瘤体积。
结果
在小鼠中皮下接种肿瘤细胞后，如用卡尺所评估，肿瘤需要5至6天来开始生长。肿瘤在前6天的生长与重量损失不相关。
在所有检测的剂量中，在治疗后的6天期间，用奥沙利铂和多柔比星的治疗与重量损失相关。较高的剂量诱导更显著的重量损失，但是多数时间，重量损失不高于初始体重的10或15％。对于用多柔比星(2.5、5、7.5和10mg/kg)检测的所有剂量，最大体重损失为约10％，而对于用最大剂量的奥沙利铂(10mg/kg，其他检测剂量为5和7.5mg/kg)检测，最大体重损失为约15％。
将那些被分离的显示出更显著的体重损失(超过15％)的动物处死。此后，体重保持稳定或者显示出稍有恢复。在继续完成直到28天的那些实验中，新的重量损失期在化疗后约20天开始并持续直到处死。
以红细胞数量；血红蛋白水平和血细胞比容来评估的红细胞毒性显示出不同的类型。化疗试剂都诱导水平减少过程，化疗后6天达到稳定状态，直到第16天减少开始再次进展。
白细胞数在化疗后立即显示出降落，7天后开始恢复。感兴趣地是，奥沙利铂治疗的动物趋于显示出比基线数更高的白细胞数。
白细胞和免疫细胞亚群的流式细胞仪研究显示由化疗诱导的淋巴细胞的普遍减小直到处理后10天。此后，淋巴细胞数开始增加以及恢复到基线甚至超过基线。
暂时性淋巴细胞减少涉及CD3和CD19(B-细胞)，NK；(Ly亚群)；外周血包括少数树枝状细胞和单核细胞。
可以在皮下细胞移植后5-6天观察到肿瘤生长。化疗后，肿瘤大小没有显示出显著改变但是在化疗后约8-10天开始再次观察到生长。此后，肿瘤大小增加持续直到处死。在没有用化疗处理的对照荷瘤小鼠，生长速度更高直到实验结束(处死动物)。
图2示出适应性免疫应答如何被化疗治疗促进的免疫原性所刺激。化疗损害癌细胞并因此增加它们对于免疫系统的敏感性。在图2中，两处理组(oxa-10；oxa-12.5)在第14天与对照组的分歧与增强的免疫应答相关。尽管肿瘤持续生长，但是它以比对照(没有化疗)更慢的速度生长。
图2、奥沙利铂在移植有肿瘤vs对照的啮齿动物模型中的抗肿瘤作用
Figure BDA0000061685140000321
实施例2、经历化疗的荷瘤动物的免疫抑制细胞机制的存在。固有和适应性免疫应答的状态。
小鼠实验中使用近亲交配的八周龄C57BL/6(H-2b)小鼠。将动物分配到7组不同的膳食中。对照组接受用于成年啮齿动物的膳食AIN93(维持)。以适于动物模型的剂量给予检测膳食：(a)对照膳食补充有1％(w/w)L-精氨酸，(b)25％的蛋白质被谷氨酰胺替代，(c)1％(w/w)L-瓜氨酸，(d)1g/Kg体重，活性己糖相关的化合物，(e)20mg/天的RNA核苷酸和(f)25mg/天的乳铁蛋白。一周后，以MCA-OVA 1x106个肿瘤细胞在左侧腹皮下(s.c.)接种小鼠，并且通过卡尺测量每两天监测肿瘤生长。肿瘤接种6天后，用奥沙利铂或多柔比星处理动物。化疗治疗后每两天监测肿瘤生长并且在化疗治疗两周后处死动物。对所有检测膳食平行进行没有化疗治疗的对照动物实验。每两天评估体重。在化疗后2、4和10天以及处死时(14或28天)获得血样。进行尸体解剖并评估肿瘤质量。
癌细胞系在补充有2mM L-谷氨酰胺、10mM HEPES、20μM 2-巯基乙醇、150U/mL链霉素、200U/mL青霉素和10％热失活的FBS的DMEM或RPMI 1640中生长甲基胆蒽(MCA)诱导的表达卵白蛋白(OVA)的外源抗原的肉瘤细胞系。在化疗前6天，在小鼠侧腹注射1x106肿瘤细胞。
血液学评估在第2、4、10、14和28天测量红细胞计数、血红蛋白和血细胞比容。
在相同的时间点检测白细胞数目和分化的白细胞形成。此外，使用血样来测定免疫细胞群。
流式细胞仪分析进行CD11c+、CD11b+Gr-1+和CD11b+Gr-1-、CD14+、CD19+、CD16+、CD 56+、CD3+、CD8+、CD4+的细胞亚群分析。所用一系列抗体允许研究B、T细胞亚群NK、NKT细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞。
肿瘤生长评估。使用卡尺每2天监控肿瘤生长，并且通过使用公式长×宽×宽×0.52mm3来计算肿瘤体积。
结果
在肿瘤转移前8天期间，所有检测的膳食都诱导相似的增重曲线。在小鼠皮下接种肿瘤细胞后，如由卡尺所评估，肿瘤需要5至6天来开始生长。肿瘤细胞移植后以及化疗前没有观察到肿瘤重量的改变。动物在化疗后最初几天减重。在化疗后4天和10天之间获得最大重量损失并且此后动物保持稳定的重量或者甚至开始恢复体重。在不同膳食之间没有观察到差异。
对于用多柔比星(2.5、5、7.5和10mg/kg)检测的所有剂量，最大重量损失为约10％，而用最大剂量的奥沙利铂(10mg/kg。其他检测的剂量是5和7.5mg/kg)检测的为约15％。
以红细胞数量；血红蛋白水平和血细胞比容所评估的红细胞毒性显示出不同的类型。化疗试剂都诱导RBC减少，在化疗后6和10天之间达到最低水平，而直到第16天达到稳定水平。补充有精氨酸的膳食防止在第6和10天之间观察到的红细胞的显著减少(图3)。这一组与对照以及其他处理不同。此外，相比于单独使用化疗，精氨酸与化疗治疗的组合进一步降低肿瘤大小(图4)。
图3、相比于对照膳食，膳食精氨酸补充降低骨髓毒性的作用
Figure BDA0000061685140000341
图4、与癌症治疗组合，膳食精氨酸与对照膳食相比减小肿瘤大小
Figure BDA0000061685140000342
白细胞数在化疗后第一周减少。在第10天前，WBC数开始恢复然后在十天后超过原始基线值并趋于保持更高直到实验结束。未用化疗剂处理的对照动物在实验期间具有更稳定的WBC水平，在第15天后趋于增加(图5)。在奥沙利铂处理的动物中，对于接受了补充有乳铁蛋白的膳食的组，白细胞增加趋于更高。
图5、奥沙利铂对白细胞群的作用
Figure BDA0000061685140000351
对白细胞和免疫细胞亚群的流式细胞仪研究显示在处理后约10天由化疗诱导淋巴细胞的普遍减小。在接受了补充有精氨酸的膳食的动物中，CD3+细胞的损失部分被调节。在接受氨基酸谷氨酰胺和瓜氨酸以及乳铁蛋白的组中，全部淋巴细胞群在化疗后被较少抑制。在接受膳食核苷酸的处理组中，观察到肿瘤大小的减少，即使没有化疗也如此(图6)。此外，膳食核苷酸的给予也造成白细胞的增加(图7)。
图6、在没有癌症治疗时，相比于对照膳食，膳食核苷酸减小肿瘤大小
图7、膳食核苷酸对白细胞群在早期奥沙利铂-诱导的毒性方面的作用
Figure BDA0000061685140000361
如前所述，也观察到肿瘤细胞转移后的肿瘤生长并且可以使用测量卡尺在细胞转移后5至6天后测量到。化疗后，肿瘤生长变弱直到化疗后约10天并且此后肿瘤生长率增加直到实验结束。在没有用化疗处理的对照荷瘤小鼠中，生长速度更高直到实验结束(处死动物)。每种膳食对于肿瘤生长以及它们与化疗治疗的相互作用以及非处理对照是独立的。事实上，消耗补充有精氨酸的膳食的组似乎比其他组具有延迟的移植肿瘤发展。此外，核苷酸似乎诱导肿瘤生长的延迟，即使在没有接受化疗试剂的对照动物中也如此。
实施例3、在经历化疗的荷瘤动物中存在的免疫抑制机制可以被具体设计的免疫营养所部分补偿。
小鼠、实验中使用八周龄C57BL/6小鼠。以肿瘤细胞在左侧腹皮下接种小鼠，并且通过卡尺测量每2天监测肿瘤生长。在肿瘤移植第10和20天之间进行尸体解剖并评估肿瘤质量。评估细胞肿瘤的经历凋亡、有丝分裂的细胞和进入细胞周期的细胞(Ki 67免疫组化染色)的频率。十天后，用化疗剂处理肿瘤移植动物。对实验动物每周4次、单独或组合腹膜内(i.p.)注射下面的药物：环磷酰胺(环磷酰胺单水合物)，100mg/kg；甲氨蝶呤，RNX-0396，25或50mg/kg；多柔比星(Adriamycin)(盐酸多柔比星)，5mg/kg；5-FUra，4，25或50mg/kg。给予处理后2、4和10天处死动物。
肿瘤移植前5天开始向动物给予检测膳食。该膳食是基于乳清蛋白，补充有谷氨酰胺、瓜氨酸、半胱氨酸、苏氨酸和精氨酸、核苷酸并且每克膳食含有107益生菌细胞数(双歧杆菌和乳杆菌的混合物)。动物的对照组接受正常食物。
组织取样、细胞分离和培养处死荷瘤的小鼠并且将它们的脾脏和皮下肿瘤固定在Bouin′s固定剂中或在无菌条件下收获。将固定的组织包埋到石蜡中，制作切片并用苏木精和伊红或用免疫组化技术染色以评估由于细胞凋亡造成的细胞死亡和细胞增殖(Ki67)。制备单细胞悬浮液。在脾脏和肿瘤匀浆中进行CD11b+Gr-1+和CD11b+Gr-1-脾细胞的细胞亚群分析。
此外，在荷瘤的肿瘤块的组织切片中分析相同的两个细胞亚群。在脾脏和移植的肿瘤周围的组织中的CD11c+树突状细胞和CD8+细胞毒性淋巴细胞得到染色。
3 H-TdR掺入在96孔平底板中培养CD8+T细胞(2×105个细胞/孔)并且用3μg/ml抗-CD3和2μg/ml抗-CD28进行刺激。将来自荷瘤动物和无肿瘤动物的CD11b+细胞加入培养物中以组成20％的总细胞。孵育2天后，用1μCi/孔3H-TdR脉冲培养物18小时，并且通过闪烁计数来测量3H-TdR掺入。
CTL应答的评估为了产生同种异体反应性CTL，用3×106γ-照射的C57BL/6脾细胞孵育来自摄食检测或对照膳食的荷瘤BALB/c小鼠的脾细胞(3×106)。5天后，在5-小时51Cr-释放检测中，使用之前用100μCi的Na2 51CrO4标记2×103靶细胞，检测培养物裂解同种异源靶标(MBL-2)的能力，持续60分钟。按下述，从三个重复样品计算特异性裂解的百分数：(实验的cpm-自发的cpm)/(最大cpm-自发的cpm)×100。裂解单元(LU)计算为每106效应子细胞给出30％的2,000同种异体靶细胞(MBL-2细胞)特异性裂解的细胞的数目(LU30/106细胞)。在存在CT26对照靶标的非特异性裂解时，将CT26对照靶标的非特异性裂解百分数从用MBL-2靶细胞获得的百分数中减去。
结果
在经历化疗但接受免疫营养膳食的荷瘤动物中，铬释放检测和对于抗CD3抗CD28刺激的增殖应答更高。
在脾和瘤周组织中观察到较少的髓样抑制细胞。
相比于对照组，来自经历化疗、消耗检测膳食的荷瘤动物的脾脏和B细胞，恢复对于LPS的应答能力。
所有处于检测膳食的动物比饲以对照食物膳食的动物显示出增加的免疫活性水平。
实施例4
Figure BDA0000061685140000381
实施例5
  75g粉末+180ml水   50g粉末+120ml水
 ＝230ml最终体积  ＝150ml最终体积
  总能量  350kcal  230kcal
  总蛋白质(25％能量)  21.8g  14.5g
  乳清蛋白  7.5g  5g
  L-谷氨酰胺  6.8g  4.5g
  L-精氨酸  7.5g  5g
  碳水化合物(40％能量)
  玉米糖浆  35.3g  23.5g
  乳糖  0.06g  0.04g
  脂类(35％能量)  13.7g  9.1g
  中链甘油三酯  6.8g  4.6g
  亚油酸  2.3g  1.7g
  α-亚麻酸  420mg  315mg
  脂肪酸  705mg  470mg
  n6/n3比  3.50
  矿物质
  钠  0.18g  0.12g
  氯化物  173mg  115mg
  钾  390mg  260mg
  钙  225mg  150mg
  磷  180mg  120mg
  镁  36mg  24mg
  铁  4.2mg  2.8mg
  锌  3.3mg  2.2mg
  铜  0.38mg  0.26mg
  碘  45μg  30μg
  硒  15μg  10μg
  锰   0.83mg   0.55mg
  铬   24μg   15.5μg
  钼   29pg   19.5pg
  维生素
  维生素C   42mg   27.5mg
  维生素E，mgα-TE(IU)   6.2(9.3)   4.2(6)
  维生素A，μg RE(IU)   290(970)   195(650)
  维生素D，μg(IU)   3.8(150)   2.6(100)
  维生素K，μg   19   12.5
  硝酸硫胺(维生素B1)，mg   0.55   0.37
  核黄素(维生素B2)，mg   0.52   0.35
  吡哆素(维生素B6)，mg   0.9   0.6
  烟酸，mg(mg NE)   5.3(9)   3.5(6)
  叶酸，μg   110   75
  维生素B12(氰钴胺)，mg   1.1   0.75
  泛酸，mg   1.9   1.3
  生物素，mg   0.012   0.008
实施例6
Figure BDA0000061685140000421
实施例7
实施例8
Figure BDA0000061685140000461
Figure BDA0000061685140000471
营养介入预防和/或减轻由抗癌治疗诱导的骨髓瘫痪，并且尤其是中性 白细胞减少症的临床证据的实例
发热性嗜中性白细胞减少症和感染是治疗恶性肿瘤的患者的常见并发症。中性白细胞减少症、发热性嗜中性白细胞减少症和感染的预防使得生活质量、对治疗方案的坚持性、对于治疗的肿瘤应答、免于治疗失败以及总存活率和其它副作用都得以改善。在预见时间应用希望的剂量将改善对于治疗的肿瘤应答及存活；相比之下，剂量强度降低或时间延长是不希望的。
在霍奇金病治疗期间，细胞毒性药物的骨髓抑制作用
用生长因子进行治疗以及用免疫营养支持进行继发性预防
继发性预防
病情报告
在两个月的反复发热和体重损失后，将一位26岁患者诊断为霍奇金病(HD)，混合细胞型变体。在最初的临床检查期间发现两种颈淋巴结病，在活组织检查中，组织学诊断为HD，混合细胞型变体。在X射线和扫描仪检查中观察到众多纵膈腔腺病。不能通过图像检测到膈下的参与。用包括多柔比星、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪(ABVD)的标准化疗方案治疗患者。开始治疗后15天，患者表现为发热、低白细胞数、以及显著的中性白细胞减少症(800/μL)。用抗生素和粒细胞集落刺激因子的组合治疗患者。
4周后，患者将进行下一个化疗周期并且白细胞配方在5500个粒细胞/μL的正常限度内。治疗前一周，患者每日接收含有12.5g精氨酸，3.3g的n-3脂肪酸以及1.2g的RNA的补充物，以一升向患者给予口服补充物。建议患者除了她的正常饮食外，还摄取一升的该产品。
营养补充物使化疗诱导的嗜中性白细胞减少症减弱并且患者对于粒细胞集落刺激因子的治疗需求减少或者不需要该治疗。相同的营养介入在下面的化疗周期前重复并且只观察到轻微的中性白细胞减少症应答，这将不需要其它生长因子治疗或使治疗延迟。
针对实体瘤的细胞毒性药物的胃肠道和骨髓毒性。用免疫营养支持的一级预防。
实验研究
在肿瘤细胞移植后第17、24和31天，用5-氟尿嘧啶(50mg/kg)腹膜内注射(在实验表中，第1天为肿瘤移植)带有皮下人结肠DLD-1肿瘤的小鼠(每组20只)。在肿瘤移植后10天，动物开始进行营养介入，该营养介入由补充有精氨酸、n-3脂肪酸和核苷酸的完全受控膳食组成。按照相似方案给予对照组动物没有精氨酸、n-3脂肪酸和核苷酸的完全受控膳食。每日监控存活率和体重。在第20天和33天采血用于全血计数和分化的白细胞计数。在第35天，实验结束时评估肿瘤质量。
在检测膳食组中，动物存活率为75％，在对照膳食组中为66％。动物死亡并非由于肿瘤生长而是被解释为药物毒性的结果。事实上，肿瘤重量在研究期间没有增加而是减少了，并且在消耗补充有免疫营养物的检测膳食的动物中，趋于发现保留更少的肿瘤质量(-25％vs-18％，相比于就在开始化疗前的肿瘤质量)。差异没有达到统计学显著性。
在第20和33天测量外周血成分。在第20天，嗜中性细胞计数降低，在对照组，达到了在第16天(抗癌治疗前一天)所记录的平均值的50％，并且在接受补充有免疫营养物的检测膳食的动物中，达到28％。在各组间的凝血细胞数改变没有差别并且达到20％。
肠组织病理学显示动物在处死时的适度改变，这包括绒毛变短和融合，隐窝中较低的有丝分裂活性，以及粘膜固有层中较高的炎症性浸润。在接收检测膳食的组中，肠损伤不严重。
针对头颈实验癌的细胞毒性药物的胃肠道和骨髓毒性。用免疫营养支持的一级预防。
获得8周龄的雄性CB6F1-Tg rasH2Jcl小鼠(Tg)并放在塑料笼中。允许它们自由接触粉末状的基础膳食CRF(Charles River Formula)-1。在这一研究中，使用致癌物4-硝基喹啉1-氧化物来诱导舌和/或食道肿瘤。
100％的小鼠在舌上产生肿瘤(甚至是多重肿瘤)，60％在食道中产生肿瘤。在肉眼观察不到显示肿瘤病变的区域中观察到若干发育异常的病变。
在剩下的实验中保留具有舌和食道肿瘤的动物。
开始用顺铂、紫杉醇和多柔比星的组合治疗它们。第一个化疗治疗周期前7天，将动物随机分成两组：一组接受补充有精氨酸、n-3脂肪酸和核苷酸的膳食，而对照组是以等热量的，等氮含量(isonutrogenous)的没有游离精氨酸、n-3脂肪酸和核苷酸的膳食所培养的。彼此间隔2周进行三个周期。贯穿该研究进行营养介入直到第55天处死动物。
在第一个周期和第二个周期后10天以及处死前研究外周血细胞。在对照组，嗜中性细胞计数为开始化疗前所记录的平均值的43％，而在接受了补充有免疫营养物的检测膳食动物中，嗜中性细胞计数为平均值的70％。在两个不同的膳食组中没有观察到肿瘤消退的差异。在两组中，都测量了肿瘤质量的减少。对于剩余可见肿瘤病变和发育异常的病变的组织学研究都显示了相似的有丝分裂活性或者进入细胞周期的细胞(PCNA标记指数)。
由癌症治疗和肿瘤造成的骨髓和免疫区室毒性的治疗
在癌症治疗期间，免疫能力的维持使机体天然地鉴定并破坏机体中的癌细胞的能力增加。结果是，对于参与免疫系统的产生、成熟或维持的那些区室的任何损害都增加癌症发展的风险。化学和放射性治疗被设计用来破坏癌细胞；它们中的一些对于降低肿瘤的生长率是非常有效的(图8)。
图8、奥沙利铂在移植有肿瘤的啮齿动物模型中的抗肿瘤作用
Figure BDA0000061685140000501
通过侵袭性地使用化疗和/或放疗而使肿瘤生长减缓或者甚至是肿瘤大小减少是在手术介入前的新辅助策略的一部分。然而，抗癌治疗如同破坏癌细胞一样，它们将同样可能负面影响产生的其他快速分裂的细胞，如通过骨髓产生的。
由于骨髓是制造血细胞的部位，因此毒性(任何原因)造成血细胞的缺陷。这一骨髓毒性的结果包括威胁生命的感染，这是由于机体不能响应侵袭细菌和病毒而产生白细胞。此外，毒性由于低的红细胞细胞数而造成贫血甚至是由于血小板缺陷而造成的严重出血。
如前所述，由新辅助治疗损害的癌细胞可表达被免疫系统识别的组分，但是机体只能在免疫系统不被相同的癌症治疗很严重地危害时才能进行应答。因此，需要通过降低骨髓毒性来维持免疫能力而增加治疗效力。免疫系统恢复对转化的细胞的控制并抑制剩余的肿瘤细胞的“有效时间窗”在化疗后的时间中发生。为了利用这一增强的抗原或免疫原性表达的时期，本发明描述了可增强固有免疫应答和抗肿瘤免疫应答的方法(营养物和其它)。在化疗和放疗治疗周期前、周期期间和周期后，选择性使用营养(以及药物组合物)来调节免疫系统可以校正由这些癌症治疗诱导的急性免疫毒性。
本发明人的数据显示癌症治疗产生了对于骨髓以及因此对血液和免疫细胞生产的最初损害。这一来自癌症治疗的损害或毒性就在给予化疗剂后立即开始并且持续若干天。本发明人的数据显示肿瘤自身也抑制骨髓活性，这由低的血细胞计数所证明。图(图9和10)证明毒性如何快速发作，该毒性的发作具有持续接近一周的下降。然而，给予癌症治疗后的一周，机体开始恢复，这从血细胞测量的改善而显而易见。此时，肿瘤的生长率被抑制，但是肿瘤仍旧是存活的。发生由肿瘤造成的第二阶段的骨髓毒性并且在血细胞测量中再次观察到下降。
图9、在移植有肿瘤的动物和对照中，多柔比星对骨髓产物的影响
Figure BDA0000061685140000511
图10、在移植有肿瘤的动物和对照中，奥沙利铂对骨髓产物的影响
传统癌症治疗包括化疗、放疗和/或免疫治疗的多重给予。新辅助策略是使用较少剂量的化疗或放疗试图在主要介入(例如，手术或更侵袭性的化疗方案)之前减少肿瘤的生长率或尺寸。然而，如果患者的血细胞(例如，血细胞比容、血小板、免疫细胞)数太低，这将使个体处于增加的感染、出血甚至是呼吸困难的风险中，那么肿瘤学家将推迟这些主要介入。探求这些问题的解决方案并由在此所述的新型介入策略所解决。
本发明人的数据说明了两个阶段的毒性。首先，癌症治疗造成毒性。其次，肿瘤自身诱导毒性。因此，提出使用两阶段方法来治疗和/或预防由癌症治疗和肿瘤造成的骨髓毒性。
预期，包括具有免疫细胞刺激活性的化合物的组合的营养介入通过1)预防第一期的严重骨髓毒性和2)在肿瘤诱导的毒性期期间增加免疫应答而有益于个体。
实施例：根据本发明人的数据，并且与前述假设一致，给予乳铁蛋白(化合物5)使得化疗治疗组比对照有更小的毒性(图11)。
图11、在进行化疗和没有化疗的荷瘤动物中，营养介入对于免疫细胞的作用
Figure BDA0000061685140000531
乳铁蛋白治疗组在第二阶段期间经历它们的免疫细胞群的增加。此外，在第二阶段期间，对于膳食核苷酸(膳食4)以及精氨酸(膳食2)两组都报道了免疫细胞浓度增加。因此，相信口服给予包括这些化合物的组合物使得与两阶段毒性的两个阶段都相关的骨髓抑制降低。证据支持了申请人的假设，即给予特定的营养化合物可以降低骨髓毒性，这可以改善患者对于癌症治疗方案的坚持性，改善生活质量以及降低合并症的风险。
新辅助治疗
下面的发明实例是基于使用营养支持的癌症治疗，该癌症治疗可包括但不限于新辅助癌症治疗。新辅助治疗是治疗消化道癌症如食道和直肠肿瘤，以及头颈癌和其它癌症的新兴方法。新辅助治疗是在主要治疗之前，用放疗、化疗、激素治疗或这些的组合进行的预治疗，其中主要治疗是手术或更侵袭性的化疗或放疗。此种在主治疗前的预治疗的原理是提高治疗可能性。提出的新辅助癌症治疗以及营养支持的益处包括但不限于：减小肿瘤尺寸、使彻底的肿瘤切除术(手术介入)的机会更佳、降低手术期间肿瘤撒播的风险、预防局部或全身复发、以及使整体的患者结果更佳。此外，相信这一方法将减小急性和慢性治疗毒性，手术和围手术期发病率以及改善患者的生活质量。
应理解的是本发明不限于如在此所示和所述的具体结构。因此，认为所有通过在此提出的公开内容，或者通过由此的常规实验而易于被本领域技术人员获得的方便的修改都在由所附权利要求限定的发明精神和范围内。

Claims (28)

1.免疫营养组合物在制备药物中的用途，所述药物用于暂时预防或减轻经历肿瘤或赘生物诱导的细胞凋亡或坏死或其他细胞损伤的受试者的骨髓瘫痪或中性白细胞减少症，所述免疫营养组合物包括：
至少一种免疫增强剂和可药用的载体，其中所述免疫增强剂选自L-精氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、精氨酸、核酸和乳铁蛋白；
蛋白质源，其选自乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白或乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白及其水解物的组合；
碳水化合物源，其选自玉米糖浆、乳糖、麦芽糖糊精、来自例如木薯、玉米、水稻、其他谷物、马铃薯的天然或改性淀粉或者高直链淀粉淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖和它们的混合物；
脂类源，其选自饱和脂肪酸（SFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）、多不饱和脂肪酸（PUFA）及其组合，其中饱和脂肪酸（SFA）部分地以中链甘油三酯（MCT）形式存在，并且多不饱和脂肪酸（PUFA）以选自α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物的n-3脂肪酸形式存在；
以及至少一种维生素和/或矿物质。
2.权利要求1的用途，其中所述至少一种免疫增强剂能够最优化由所述肿瘤或赘生物弱化的所述免疫细胞的免疫能力并增加其免疫能力。
3.权利要求1的用途，其中所述至少一种免疫增强剂能够诱导所述免疫细胞的至少一种免疫原决定簇。
4.权利要求1的用途，其中所述免疫细胞是选自由巨噬细胞、树突状细胞、杀伤树突状细胞、抗原特异的溶细胞性淋巴细胞、细胞毒性CD8+T细胞(CTL)和自然杀伤细胞组成组的抗原呈递细胞。
5.权利要求1的用途，其中所述至少一种免疫增强剂改善所述抗原呈递细胞的抗原呈递功能、固有细胞杀伤和抗原特异性肿瘤细胞杀伤。
6.权利要求1的用途，其中所述组合物包含至少一种其他的免疫增强剂，所述至少一种其他的免疫增强剂选自由益生菌、益生菌生物质、非复制生物体、钾、尿酸、单链寡核苷酸、病原体/微生物相关的分子模式（PAMP/MAMP）、活性己糖相关的化合物、类胡萝卜素、维生素D受体、支链氨基酸、茶氨酸和维生素E。
7.权利要求6的用途，其中所述至少一种益生菌选自由乳双歧杆菌、长双歧杆菌、副干酪乳杆菌、约氏乳杆菌、路氏乳杆菌或其混合物组成的组。
8.权利要求1的用途，其中所述乳清蛋白源来自天然乳清、完整的未水解乳清、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物或乳清蛋白水解物。
9.权利要求1的用途，其中所述至少一种核酸是核糖核酸（RNA）或脱氧核糖核酸（DNA）。
10.权利要求6的用途，其中所述至少一种寡脱氧核苷酸是CpG寡脱氧核苷酸。
11.权利要求3的用途，其中所述至少一种免疫原决定簇选自由热休克蛋白70(hsp70)、热休克蛋白90(hsp90)、自然杀伤细胞受体配体(如NKG2D配体)、钙网蛋白和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）组成的组。
12.免疫营养组合物在制备用于预防或减轻癌性肿瘤或赘生物诱导的骨髓毒性的药物中的用途，所述免疫营养组合物包含至少一种免疫增强剂，其中所述免疫增强剂选自L-精氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、精氨酸、核酸和乳铁蛋白，
蛋白质源，其选自乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白或乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白及其水解物的组合；
碳水化合物源，其选自玉米糖浆、乳糖、麦芽糖糊精、来自例如木薯、玉米、水稻、其他谷物、马铃薯的天然或改性淀粉或者高直链淀粉淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖和它们的混合物；
脂类源，其选自饱和脂肪酸（SFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）、多不饱和脂肪酸（PUFA）及其组合，其中饱和脂肪酸（SFA）部分地以中链甘油三酯（MCT）形式存在，并且多不饱和脂肪酸（PUFA）以选自α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物的n-3脂肪酸形式存在；
以及至少一种维生素和/或矿物质。
13.权利要求12的用途，其中所述免疫营养组合物选自权利要求1至11任一的组合物。
14.权利要求12的用途，其中所述至少一种免疫增强剂能够最优化由所述肿瘤或赘生物弱化的所述骨髓的免疫能力并增加其免疫能力。
15.权利要求12的用途，其中所述至少一种免疫增强剂能够最优化由所述肿瘤或赘生物所弱化的所述骨髓的能力并增加其能力以产生免疫和其他造血细胞。
16.权利要求12的用途，其中所述至少一种免疫增强剂能够诱导所述免疫细胞的至少一种免疫原决定簇。
17.权利要求12的用途，其中所述至少一种免疫增强剂能够暂时预防或减轻由所述肿瘤或赘生物诱导的骨髓瘫痪。
18.权利要求12的用途，其中所述至少一种免疫增强剂能够暂时预防或减轻由所述肿瘤或赘生物诱导的中性白细胞减少症。
19.权利要求12的用途，其中所述骨髓毒性是骨髓瘫痪或中性白细胞减少症。
20.权利要求12的用途，其中所述骨髓毒性进一步包括中性白细胞减少症。
21.权利要求12的用途，其中所述骨髓毒性包括经历肿瘤或赘生物诱导的细胞凋亡或坏死或其他细胞损伤的骨髓。
22.权利要求12的用途，其中所述免疫营养组合物诱导肿瘤细胞的免疫原性。
23.权利要求12的用途，其中所述骨髓毒性包括经历肿瘤或赘生物诱导的细胞凋亡或坏死或其他细胞损伤的骨髓，并且其中所述免疫营养组合物诱导肿瘤细胞的免疫原性。
24.权利要求12的用途，其中所述药物用作新辅助治疗的一部分。
25.权利要求12的用途，其中所述免疫营养组合物是管饲。
26.权利要求12的用途，其中所述免疫营养组合物是凝胶。
27.权利要求12的用途，其中所述免疫营养组合物是完全营养物。
28.营养组合物在制备药物中的用途，所述药物用于新辅助治疗，所述组合物包含至少一种免疫增强剂，其中所述免疫增强剂选自L-精氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、精氨酸、核酸和乳铁蛋白；
蛋白质源，其选自乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白或乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白及其水解物的组合；
碳水化合物源，其选自玉米糖浆、乳糖、麦芽糖糊精、来自例如木薯、玉米、水稻、其他谷物、马铃薯的天然或改性淀粉或者高直链淀粉淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖和它们的混合物；
脂类源，其选自饱和脂肪酸（SFA）、单不饱和脂肪酸（MUFA）、多不饱和脂肪酸（PUFA）及其组合，其中饱和脂肪酸（SFA）部分地以中链甘油三酯（MCT）形式存在，并且多不饱和脂肪酸（PUFA）以选自α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物的n-3脂肪酸形式存在；
以及至少一种维生素和/或矿物质。
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