MX2011002984A - Soporte nutricional para pevenir y/o moderar la toxicidad de medula osea a partir de un tumor canceroso. - Google Patents

Soporte nutricional para pevenir y/o moderar la toxicidad de medula osea a partir de un tumor canceroso.

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Oliver Jacques Lantz
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Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones inmunonutricionales para prevenir o mitigar la parálisis de la médula ósea, causada por un tumor o neoplasma entre los ciclos de la terapia anti-cáncer posterior, alcanzando de esta manera, una mejor eficacia del tratamiento. De manera más particular, la presente invención se relaciona con métodos y composiciones inmunonutricionales que puede prevenir o moderar de manera transitoria, la parálisis o neutropenia de la médula ósea de un apoptosis o necrosis del tumor inducido del sujeto u otro daño celular de manera que las funciones inmunes innatas y adaptivas y la fisiología normal de la médula ósea se conserven, por lo menos en parte, lo cual, a su vez, conduce a (i) una mejor tolerancia y eficacia incrementada para el tratamiento; (ii) aumento o mejoramiento transitorio de la inmunocompetencia de la célula inmune; y (iii) optimización de los efectos e incremento de la inmunocompetencia de la célula inmune debilitada debido a la parálisis de la médula ósea, causada por un tumor o neoplasma.

Description

SOPORTE NUTRICIONAL PARA PREVENIR Y/O MODERAR LA TOXICIDAD DE MEDULA OSEA A PARTIR DE UN TUMOR CANCEROSO CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos y composiciones inmunonutricionales para prevenir y/o mitigar la toxicidad de médula ósea ocasionada por un tumor o neoplasma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La apoptosis es un tipo de mecanismo de muerte celular que se presenta en organismos multi-celulares que promueve la homeostasis celular al eliminar las células innecesarias o que tienen mal funcionamiento. Las anormalidades en el mecanismo apoptotico pueden contribuir a tumorigénesis, por ejemplo escape de las células tumorales a partir de las señales apoptoticas, así como la resistencia a las terapias anticáncer, tales como, terapia de radiación y quimioterapia.
Las células tumorales evaden las respuestas inmunes innatas y adaptativas (inmunovigilancia) mediante inmunoselección (selección de variantes de célula tumoral no inmunogénicas o también conocida como inmunoedicion en el modelo de ratón) o inmunosupresión (supresión activa de la respuesta inmune). Zitvogel, L., J. Clin. Invest., 1 18:1991 -2001 , 2008; Koebel, CM., Nature, 450:903- 907, 2007; Zitvogel, L. et al, Nat. Rev. Immunol, 6:715-727, 2006. Sin embargo, las células tumores pueden escapar al control inmune a través de otros mecanismos que involucran factores derivados del tumor, los cuales pueden interferir con la respuesta inmune anti-tumor.
La inflamación crónica y latente incrementa el riesgo de neoplasia. Se estima que los agentes infecciosos están implicados en más del 15% de las afecciones malignas en todo el mundo. Balkwill, F. et al., Cáncer Cell, 7:21 1 -217, 2005. Un ambiente de tejido inflamado puede promover el desarrollo de células cancerígenas y la inmunosupresión puede ser un componente necesario para contrarrestar la "inmunovigilancia" que protege al huésped contra el desarrollo del tumor (Koebel, CM. et al., supra). Además, una vez que los tumores se desarrollaron, pueden mantener un estado inflamatorio e incluir células mieloide derivadas pro-inflamatorias e inmunosupresoras tales como los monocitos. Una acumulación de células a partir de la médula ósea y otros compartimientos inmunes de células mieloides de pacientes con cáncer llamadas "células supresoras mieloides (MSC)" está asociada con una actividad supresora sobre la activación de célula T (Galina, G. et al., J. Clin. Invest., 1 16:2777-2790, 2006).
Como se describió con anterioridad, la defensa anti-tumoral, es decir, el sistema inmunológico, usualmente es deteriorada en su capacidad para controlar la presencia y sobrecrecimiento de células tumorales transformadas. Además, padece también por el deterioro funcional adicional debido a la toxicidad de las terapias anti-cáncer.
El éxito de las terapias anti-cáncer tales como la radioterapia y la quimioterapia radica no solamente en sus efectos citotóxicos sobre las células tumorales sino también en la inmuno-competencia concurrente durante el tratamiento. La fortaleza necesaria de la función inmune durante el tratamiento anti-cáncer involucra tanto las respuestas inmunes innatas como las adaptativas que funcionan en concordancia con los fármacos anti-cáncer o la radioterapia. Apetoh, L et al, Nature Med., 13:1050-1059, 2007.
Estudios recientes han revelado que las células tumorales que experimentan apoptosis inducida por quimio- o radioterapia son capaces de inducir una potente respuesta inmune debido a un incremento en la actividad ¡nmunogénica transitoria.
Mediante la inducción de determinantes inmunogénicos, las células tumoralés pueden expresar de manera transitoria "señales de peligro" en sus superficies celulares que promueven su fagocitosis mediante células dendríticas (DC), inducen la maduración de DC y la estimulación de la respuesta inmune. Los ejemplos de determinantes inmunogenéticos inducidos en células tumoralés en proceso de muerte, incluyen aunque no se limitan a, proteínas de choque térmico (HSP70 y HSP90), ligandos para receptores de exterminadores naturales (por ejemplo, NKG2D), la proteína del grupo de alta movilidad de la caja 1 (HMGB1 ), los cuales son "señales de peligro" que activan la respuesta inmune. Por ejemplo, células inmunológicas activadas HMGB a través de la reacción con TL4R (TLR-4). Sin embargo, existen otras señales de peligro, que fallan en el mejoramiento de la respuesta inmune. Por ejemplo, calreticulin, que es expresado en la superficie de las células tumoralés a la inducción de la muerta celular en el tratamiento anti-cáncer, puede promover la fagocitosis mediante DC. Sin embargo, la señalización de DC mediante calreticulin, es insuficiente para activar una respuesta inmune anti-tumoral. Se requieren rutas de señalización adicionales activadas por ligandos de receptores tipo Toll (TLRs) (probablemente también por otros receptores). Gardai, S.J. et al., Cell, 123:321 -334, 2005.
Los receptores tipo Toll (TLRs) desempeñan un rol en la regulación del sistema inmunológico. Tienen la capacidad de reconocer microbios e inician directamente rutas de transducción de señal específicas que alertan a las defensas del huésped. Los ligandos TLR involucran tanto patrones bacteriales ajenos como "señales de peligro" endógenas. Aun ejemplo de señales de peligro endógenas es la la proteína del grupo de alta movilidad de la caja 1 (HMGB1 ), a la reacción con TLR4, es capaz de activar DC y generar una respuesta inmune contra las células tumoralés en proceso de muerte y complementar la eficacia del tratamiento anti-cáncer, es decir, quimio y radioterapia (Apetoh, L. et al, Nature Me , 13:1050-1059, 2007). Debido a que HMGB1 es liberada a partir de las células tumorales irradiadas algunas horas después de la irradiación, parece ser una de las principales "señal de peligro" que contribuyen a la inmunogenicidad de las células tumorales en proceso de muerte.
Otros ligandos de TLR4 con la capacidad potencial para inducir la activación celular son hialuronanos [también llamados ácido hialurónico o hialuronatos] (matriz extracelular), proteínas de choque térmico (HSP), y fibronectina. HSP 70 y HSP 90 son determinantes principales para la inmunogenicidad de células estresadas en proceso de muerte (Tesniere, A. et al., Cell Death & Differentiation, 15:3-12, 2008).
Otras señales de peligro liberadas desde células apoptóticas/necróticas tales como ácido úrico, ARN, ADN, potasio (K), nucleotidos son capaces de activar la respuesta inmune innata y por lo tanto una respuesta inmune adaptiva.
El daño del ADN ocasiona que las células sobreregulen la expresión de ligandos para los receptores NKG2D expresados en células NK y células CD8 T activadas y que puede resultar en una respuesta citotóxica (Gasser, S. et al., Cáncer Res., 66:3959-3962, 2006). Las células tumorales tienden a subregular los ligandos NKG2D y por lo tanto escapan a la detección inmune. Sin embargo, durante la inducción de estrés genotóxico mediante el tratamiento anti-cáncer, las células cancerosas sobreregulan los ligandos NKG2D y se convierten en un objetivo "visible" para los linfocitos NK o CD8 citotóxicos.
Otras señales de peligro expresadas o liberadas por las células cancerígenas estresadas pueden enlazarse a un grupo de proteínas citosólicas llamadas NODs/NACHT-LRHs (NLRs) o inflamasoma que activa la capsasa-1 y por tanto contribuye a la liberación de citosinas pro-inflamatorias tales como IL- ?ß e IL-18 (Martinon, F., Trends in Immunol, 26(8):447— 454, 2005).
Además, se ha reportado que la combinación de señales de peligro tales como HMGB1 y ADN (CpG) puede inducir la producción de señalización interferon-a a través de TLR4 y TLR9 (Ivanov, S. et al, Blood, 1 10:1970-1981 , 2007).
Muchas de las moléculas antes mencionadas que representan "señales de peligro" pueden ser liberadas a partir de células y tejidos tumorales como una consecuencia del tratamiento anti-cáncer en contraste con el crecimiento silencioso de tumores durante prolongados períodos. Como una consecuencia de la inducción de muerte de célula tumoral mediante el tratamiento anti-cáncer, estas células tumorales se vuelven transitoriamente más inmunogénicas. Sin embargo, dicho incremento transitorio en la inmunogenicidad de las células tumorales no es ventajosa para el huésped, si en cualquier momento, la función celular inmune es padeciendo a partir de la toxicidad inducida por los tratamientos anti-cáncer. Esto se debe a que, de manera frecuente, las terapias anti-cáncer inducen también mielosupresión y/o timólisis, las cuales, a su vez, ocasionan que el sistema inmunológico pierda el incremento transitorio de antigenicidad y capacidad estimuladora inmune de las células tumorales en proceso de muerte durante el tratamiento. Además, las terapias anti-cáncer se dirigen a las células tumorales, dividiendo de manera active los linfocitos y las células inmunes innatas, las cuales son necesarias para establecer una respuesta inmune. Para superar este dilema, la se ha propuesto la inmunoterapia para contrarrestar la inmunosupresión transitoria inducida por las terapias anti-cáncer. Por esta precisa razón, las terapias anti-cáncer y la inmunoterapia han sido consideradas como antagonistas, van der Most, R.G. et al., Cell Death Differentiation, 15:13-20, 2008. Desafortunadamente, la inmunoterapia por sí sola no es suficiente para proteger las células de división no-tumorales de los efectos citotóxicos de la terapia anti-cáncer. Muchos tipos de toxicidades son inducidos por los tratamientos anti-cáncer en los diferentes subconjuntos celulares del sistema inmunológico tales como apoptosis, autofagia y capacidad deteriorada de activación.
Debido a que las células inmunes padecen por los efectos colaterales de la terapia anticáncer, se reduce enormemente la oportunidad de beneficiarse de este espacio de inmunogenicidad incrementada. En el proceso de experimentar los efectos colaterales de la apoptosis inducida por la terapia del cáncer, la función celular de presentación de antígeno, la eliminación celular innata y la eliminación de célula tumoral antígeno específica también son afectadas en el huésped. El periodo de mejoramiento transitorio de la inmunogenicidad en la muerte celular inducida por terapia del cáncer representa una oportunidad para que el sistema inmunológico recupere el control sobre las células transformadas y mantenga bajo supervisión las células tumorales viables restantes. Para beneficiarse a partir de este espacio de expresión antigénica o inmunogénica mejorada, la presente invención proporciona métodos y composiciones inmunonutricionales, las cuales al ser aplicadas y administradas a un paciente que experimenta terapia del cáncer apoptótica inducida por estrés, mejoraría adicionalmente su respuesta inmune innata y la respuesta inmune anti-tumoral. Por lo tanto, mediante acondicionamiento nutricional del sistema inmunológico (vía inmunonutrición) alrededor de los ciclos de tratamiento de quimio- y radioterapia, la toxicidad inmune aguda inducida por dicho tratamiento puede ser corregida y la cual, al mismo tiempo, corresponde de modo paradójico a un momento de inmunogenicidad mejorada de las células tumorales.
Las células tumorales que experimentan el estrés celular y que expresan "señales de peligro" y muerte inducida por el tratamiento anti-cáncer pueden convertirse en un objetivo más "visible" para la respuesta innata y de este modo ser atacadas más fácilmente por células efectoras innatas, tales como células asesinas naturales (NK), células T asesinas naturales (NKT), células T gamma-delta (?d) y células dendríticas asesinas (KDC). Pillarisetty, V.G. et al., J. Immunol, 174:2612-2618, 2005. Además, las DC activadas pueden estimular una respuesta de célula T citolítica específica para antígeno tumoral. La activación de las respuestas inmunes innatas se puede mejorar mediante la administración de agentes exógenos o auxiliares, ligandos para proteínas co-estimuladoras, citocinas, o fármacos. Por ejemplo, el reconocimiento de ácido nucleico (por ejemplo, ARN de doble hélice, nucleótidos) mediante DC a través de TLRs de ubicación endosómica (TLR3, TLR9) puede ayudar a la activación DC y subsecuentemente una respuesta inmune anti-tumoral antígeno-específica. Blattman, J.N. et al., Science, 305:200-205, 2004. Otro ejemplo, CpG, un oligonucleótido, puede mejorar la capacidad para obtener la actividad NK-similar mediante DC y puede incrementar el estatus de la activación de DC y evitar de este modo las señales "tolerogénicas" generadas por el tumor y las células inmunes condicionadas por el tumor como macrófagos activados alternativamente.
Existen muchos otros nutrientes que han mostrado actividades para incrementar la función inmune innata (inmunonutrientes). Por ejemplo, ciertas bacterias probióticas no-patogénicas tienen la capacidad de activar macrófagos, células dendríticas y células asesinas naturales (NK) lo cual conduciría al mejoramiento de la presentación de antígeno y la destrucción innata de células tumorales. Como se mencionó con anterioridad, los nucleótidos, que actúan como señal de peligro suplente, pueden activar el sistema inmunológico. La estimulación de la reactividad inmune mediante ADN, ARN y CpG ha sido confirmada por varios estudios.
La arginina y citrulina, así como los aminoácidos de cadena ramificada, pueden estimular la síntesis de proteína a través de señalización mTOR, la cual, a su vez, evita el proceso autofágico en células inmunes que pueden ser inducidas por el estrés de los tratamientos anti-cáncer. La glutamina puede incrementar la actividad citolítica innata de NK, macrófagos y las células dendríticas asesinas pueden contribuir a la actividad citolítica antígeno-específica de células CD8+ T contra células tumorales. Algunos patrones moleculares bacteriales o de levadura pueden estimular la actividad de poblaciones de linfocito innatas, por ejemplo, NK, NKT y células T gamma-delta, con actividades citotóxicas contra células tumorales y promueven la activación mejorada de las células de presentación de antígeno para procesar y presentar antígenos tumorales para células T CD4+ y CD8+.
Se han desarrollado varias fórmulas nutricionales complementadas con uno o más de estos inmunonutrientes que tienen propiedades de modulación inmune.
La Patente de los Estados Unidos No. 6,210,700 describe de manera general una terapia inmunomoduladora para mejoramiento de los mecanismo de defensa de huésped deprimidos y mejoramiento de índices de supervivencia de aloínjerto que incluye el uso de ácidos grasos insaturados omega-9 para alterar la respuesta inmune asociada con trasplante de órgano. Es administrada, de manera opcional, en conjunción con una dieta inmunomoduladora que comprende arginina y sus sales, o precursores metabólicos de arginina, junto con un tratamiento inmuno-supresor que comprende la administración de ciclosporina u otros inmuno-supresores y de manera opcional, con o sin una transfusión específica de donador. Una fuente especialmente preferidas de los ácidos grasos insaturados omega-9 es el aceite de cañóla.
La Patente de los Estados Unidos No. 5,330,972 describe en general que la apoptosis de células CD4 en una persona infectada con el virus de inmunodeficiencia humana puede ser impedida mediante la alimentación por vía enteral a la persona infectada con un producto nutricional que contiene hidrolizado de proteína de soya que tiene un grado de hidrólisis en el rango de aproximadamente 14 a 17, y una partición de peso molecular, como se determinó mediante cromatografía de exclusión de tamaño, en donde 30%-60% de las partículas tienen un peso molecular en el rango de 1500-5000 daltons. El producto nutricional contiene también una fuente de proteína intacta y fibra dietética. El producto nutricional tiene una relación, en peso, de n-6 a n-3 ácidos grasos de aproximadamente 1.3:1 a 2.5:1.
La Patente de los Estados Unidos No. 5,576,351 se refiere al tratamiento de una respuesta inmune humana deteriorada o a la reducción de la severidad de la degradación de la respuesta inmune humana mediante la administración de arginina u ornitina, o un análogo funcional de arginina u ornitina, o mezclas de las mismas, parta humanos que padecen de una respuesta inmune deteriorada o en riesgo de padecer una respuesta inmune deteriorada. Dicho tratamiento es proporcionado mediante administración enteral de composiciones complementados con arginina u ornitina, o análogos funcionales de arginina u ornitina, o administración parenteral de soluciones de aminoácido complementadas con arginina u ornitina, o análogos funcionales de arginina u ornitina, al paciente.
La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2008/0231525 describe una composición nutriente que es suministrada por vía parenteral a un paciente con enfermedad crítica o con el propósito de mejorar la función mitocondrial. La composición nutriente incluye una combinación de una molécula precursora de glutamina y un anti-oxidante, por ejemplo, selenio, vitamina C, zinc, vitamina E, y beta-caroteno.
La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No.2005/0090451 describe de manera general un método para proteger el tejido no mucoso contra el daño de la terapia de radiación a través de la administración de una composición que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de glutamina o una sal farmacéuticamente aceptable.
La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2005/0238660 A1 se refiere a métodos y composiciones de un ácido nucleico inmunoestimulador en combinación con otras formulaciones terapéuticas tales como emulsiones aceite en agua.
La combinación de terapéuticos es administrada a pacientes no-humanos en varias dosis o en varios horarios para el tratamiento de padecimientos tales como enfermedad y cáncer.
Sin embargo, nada en la técnica anterior citada, como se discute en la presente, describe o sugiere la adición de los inmunonutrientes a pacientes con cáncer que experimentan apoptosis y/o necrosis inducida por terapia de cáncer, en un momento en que las células tumorales en proceso de muerte experimentan la ventana de expresión antigénica o inmunogenética mejorada. Después de todo, el objetivo de la inmunonutrición es hacer contra peso a la tolerancia inmune inducida por tumor durante la muerte o daño celular inducido por terapia anti-cáncer, inclinando de este modo la balanza de huésped-tumor hacia el refuerzo de las defensas del huésped. Al mismo tiempo, la inmunonutrición, cuando es proporcionada a pacientes con cáncer, puede mejorar la función celular de presentación de antígeno y la destrucción celular innata de las células transformadas y la destrucción de célula tumoral antígeno-específica. Al final, el principal objetivo de la inmunonutrición, como se propone en la presente, estará en las células no tumorales que son debilitadas de forma transitoria por el tratamiento de terapia anti-cáncer.
Con base en lo anterior, existe la necesidad de métodos y composiciones inmunonutricionales que pueden ser formuladas para evitar el deterioro de la función inmune de los pacientes con cáncer durante el tratamiento anti-cáncer para obtener una mejor eficacia de los tratamientos. Existe también la necesidad de métodos y composiciones inmunonutricionales, las cuales cuando son aplicadas y administradas en combinación con terapias anti-cáncer producirían menos efectos colaterales adversos para los pacientes con cáncer. De modo más importante, desde hace tiempo existe una necesidad de métodos y composiciones inmunonutricionales que puedan ser empleados en el momento cuando las células tumorales en proceso de muerte experimentan una ventana de ¡nmunogenicidad, las cuales actúan en conjunto con la terapia anti-cáncer prescrita y mejora adicionalmente los procesos inmunes innatos y adaptivos del huésped a fin de mejorar la eliminación de células tumorales. Existe también una urgente necesidad de métodos y composiciones inmunonutricionales que puedan preservar la fisiología normal de las células inmunes y otras células hematopoyéticas (es decir médula ósea) y rescatar su inmunocompetencia que fueron dañadas por la terapia anti-cáncer.
Los métodos y composiciones y los medios para cubrir cada una de las necesidades anteriores, así como otras, se volverán evidentes a partir de la descripción detallada que se da a continuación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos y composiciones inmunonutricionales para evitar el deterioro de la función inmune de los pacientes con cáncer que experimentan terapia anti-cáncer a fin de obtener una mejor eficacia de dicho tratamiento, y reducir al mínimo los efectos colaterales indeseables del tratamiento y permite por lo tanto que un paciente se mantenga en la terapia (cumplimiento del tratamiento) y tenga una calidad de vida mejorada.
Para este fin, la presente invención proporciona un método para aumentar o mejorar transitoriamente la inmunocompetencia de una célula inmune de un sujeto que experimenta apoptosis inducida por terapia anti-cáncer e ¡nmunogenicidad mejorada de célula tumoral, la cual incluye exposición de la célula inmune a una composición inmunonutricional que incluye por lo menos un agente inmuno-mejorador capaz de conservar las funciones inmunes innatas y adaptativas y la fisiología normal de la célula inmune. La conservación de las funciones inmunes resulta en una eficacia incrementada de la terapia anti-cáncer y el aumento o mejoramiento transitorio de la inmunocompetencia de la célula inmune.
En una modalidad, la presente invención proporciona también un método de aumento o mejoramiento transitorio de la inmunogenicidad de la inmunogenicidad de una célula tumoral de un sujeto que experimenta apoptosis inducida por terapia anti-cáncer, el cual involucra la exposición de la célula tumoral del sujeto a una composición inmunonutricional que contiene por lo menos un agente inmuno-mejorador capaz de inducir por lo menos un determinante inmunogénico en la célula tumoral. La inducción de por lo menos un determinante inmunogénico resulta en un aumento o mejoramiento transitorio de la inmunogenicidad de la célula tumoral.
En otra modalidad, la presente invención proporciona además un método para aumentar o mejorar transitoriamente la inmunocompetencia de una célula inmune y la inmunogenicidad de una célula tumoral de un sujeto que experimenta apoptosis inducida por terapia anti-cáncer, el cual comprende exponer la célula inmune y la célula tumoral de un sujeto a una composición inmunonutricional, la cual comprende por lo menos un agente inmuno-mejorador que es capaz de (1 ) preservar las funciones inmunes innatas y adaptativas y la fisiología normal de la célula inmune y (2) inducir por lo menos un determinante inmunogénico en la célula tumoral. La preservación de las funciones inmunes y la fisiología normal de la célula inmune resulta en una mejor tolerancia y eficacia incrementa de la terapia anti-cáncer y el aumento o mejoramiento transitorio de la inmunocompetencia de la célula inmune. De manera similar, la inducción de por lo menos un determinante inmunogénico resulta en un aumento o mejoramiento transitorio de la inmunogenicidad de la célula tumoral.
En una modalidad, el agente inmuno-mejorador, de acuerdo con la presente invención, es capaz de (1 ) optimizar los efectos de e incrementar la inmunocompetencia de la célula inmune debilitada por la terapia anti-cáncer y (2) inducir por lo menos un determinante ¡nmunogénico tanto de la célula inmune como la célula tumoral.
En otra modalidad de la presente invención, las composiciones inmunonutricionales pueden ser administradas al paciente entre diez y tres días antes de un ciclo de terapia anti-cáncer hasta entre diez y siete días después del ciclo.
En otra modalidad de la presente invención, las composiciones inmunonutricionales pueden ser administradas al paciente desde entre diez y tres días antes de un ciclo de terapia anti-cáncer hasta entre diez y siete días después de la remoción quirúrgica de todo o parte del tumor.
En otra modalidad de la presente invención, las composiciones inmunonutricionales pueden ser administradas al paciente desde entre diez y tres días antes de un ciclo de terapia anti-cáncer hasta entre diez días y justo antes de la remoción quirúrgica de todo o parte del tumor.
En otra modalidad, por lo menos un agente inmuno-mejorador puede ser un probiótico, una masa probiótica, organismos que no se replican, una fuente de proteína, un ácido graso, un aminoácido, un ácido nucleico, potasio, ácido úrico, un oligonucleótido de hélice individual, un patrón molecular patógeno/microbio asociado (PAMP/MAMP), un compuesto correlacionado de hexosa activa, carotenoídes, vitamina D (que incluye precursores de vitamina D, formas activas, agonistas o análogos sintéticos de D, y sus diversos estados de hidroxilación (25-OH D o 1 ,25-OH D)), un receptor de vitamina D, aminoácidos de cadena ramificada, teanina, vitamina E, ácidos grasos esenciales tales como EPA y DHA o EPA/DHA, y proteína de Lactoferrina, que incluye cualquier estado de enriquecimiento con hierro (por ejemplo, apo-lactofferina, holo-lactoferrina, y Lactoferrina saturada con hierro).
En otra modalidad más, el probiótico puede ser un microorganismo tal como Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus johnsonii Lactobacillus reuterii o mezclas de los mismos. La fuente de proteína puede ser suero lácteo, caseína o proteína de soya. La fuente de proteína de suero lácteo es derivada a partir de suero lácteo natural, suero lácteo no hidrolizado intacto, concentrado de proteína de suero lácteo, aislado de proteína de suero lácteo o hidrolizado de proteína de suero lácteo. Las proteínas de soya y caseína pueden estar en la forma de hidrolizados de proteína de caseína y soya.
En una modalidad adicional de la presente invención, el agente inmuno-mejorador puede ser por lo menos un aminoácido, por ejemplo, un aminoácido de cadena ramificada tal como leucina, isoleucina, y valina; glutamina, arginina, citrulina, cisteína y treonina. Dicho agente inmuno-mejorador puede ser un ácido ribonucleico (ARN), un ácido desoxirribonucleico (ADN) o por lo menos un oligodesoxinucleótido, por ejemplo, un oligodesoxinucleótido CpG.
En una modalidad de la presente invención, se selecciona por lo menos un determinante inmunogénico a partir del grupo que comprende proteína de choque térmico 70 (hsp70), proteína de choque térmico 90 (hsp90), ligandos del receptor de la célula NK (por ejemplo, ligandos NKG2D), calreticulina, y proteína del grupo de alta movilidad de la caja 1 (HMGB1 ).
Una ventaja de la presente invención es preservar la viabilidad celular y la capacidad de activación de células de presentación de antígeno, otras células inmunes innatas, NK, NKT, ?d? y KDC durante el aumento o mejoramiento transitorio de la inmunogenicidad de las células tumorales apoptóticas debido al efecto del tratamiento.
En una modalidad específica de la presente invención, la preservación transitoria de la inmunocompetencia de células de presentación de antígeno y células citotóxicas innatas durante el aumento de la inmunogenicidad de célula tumoral del sujeto ocurre entre diez y tres días antes de un ciclo de terapia anti-cáncer hasta diez y siete días después del ciclo. En otra modalidad, las células de presentación de antígeno y las células citotóxicas pueden ser un macrófago, célula dendrítica, asesina, o una célula asesina natural (por ejemplo, NK, NKT) y una célula T CD8+ citotóxica (CTL).
La presente invención proporciona también composiciones inmunonutricionales que incluyen por lo menos agente inmuno-mejorador como es utilizado por los métodos como se describieron con anterioridad y en la presente a continuación.
Se considera que cualquier método o composición descritos en la presente pueden ser implementados con respecto a cualquier otro método o composición descritos en la presente. Además, está considerada claramente que las modalidades pueden ser combinadas entre sí, hasta el grado que sean compatibles.
Otras características y ventajas de la presente invención son evidentes en la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se comprenderá que la descripción detallada y los ejemplos específicos, en tanto que indican modalidades de la presente invención, están dados sólo a manera de ilustración, no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención se volverán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica a partir de la descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los siguientes dibujos forman parte de la presente especificación y está incluido para demostrar de manera adicional ciertos aspectos de la presente invención. La invención se puede comprender mejor a través de referencias a los dibujos en combinación con la descripción detallada de las modalidades específicas aquí presentadas.
La FIGURA 1 muestra las etapas de los cambios en una composición de ácido graso fosfolípido de membrana que pueden influir en la función de célula inmune.
La FIGURA 2 es una gráfica que muestra el efecto anti-tumor de oxaliplatina en modelo de roedor implantando con tumor contra control.
La FIGURA 3 es una gráfica que muestra el efecto de complementación de arginina dietética para reducir la toxicidad de médula ósea en comparación con la dieta de control.
La FIGURA 4 es una gráfica que muestra la arginina dietética reduce el tamaño de tumor en comparación con la dieta de control en combinación con terapia de cáncer.
La FIGURA 5 es una gráfica que muestra el efecto de oxaliplatina en la población de glóbulos blancos.
La FIGURA 6 es una gráfica que muestra que los nucleótidos dietéticos reducen el tamaño de tumor en comparación con la dieta de control en ausencia de terapia de cáncer.
La FIGURA 7 es una gráfica que muestra el efecto de los nucleótidos dietéticos en la población de glóbulos blancos en la toxicidad inicial inducida por oxaliplatina.
La FIGURA 8 es una gráfica que muestra el efecto anti-tumoral de oxaliplatina en modelo de roedor implantado con tumor.
La FIGURA 9 es una gráfica que muestra el efecto de doxorubicina en productos de médula ósea en animales implantados con tumor y controles.
La FIGURA 10 es una gráfica que muestra el efecto de oxaliplatina en productos de médula ósea en animales implantados con tumor y controles.
La FIGURA 1 1 es una gráfica que muestra el efecto de la intervención nutricional en células inmunes en animales afectados por tumor con y sin quimioterapia.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Antes de que se describan los presentes métodos y composiciones, se comprende que esta invención no está limitada a métodos, composiciones, y condiciones experimentales particulares descritas, ya que tales métodos y compuestos pueden variar. Se comprende también que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no se pretende que sea limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado sólo por las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones mencionadas en la presente están incorporadas aquí mediante referencia en su totalidad para descripción y describen los métodos y/o materiales en relación las cuales se citan las publicaciones.
Antes de establecer la presente invención, se definen los siguientes términos a fin de proporcionar una mejor comprensión de la presente invención.
Como se utilizan en la presente, los términos "cáncer" y "tumor" son utilizados de manera intercambiable en la presente y se refieren a o describen la condición fisiológica en mamíferos en los cuales una población de células está caracterizada por crecimiento celular subregulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, aunque no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia. Ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de célula escamosa, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, adenocarcinoma del pulmón, carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer hepático, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándula salival, cáncer de riñon, cáncer de próstata, cáncer de la vulva, cáncer de la tiroides, carcinoma hepático y varios tipos de cánceres de cabeza y cuello.
Como se usa en la presente, los animales incluyen, aunque no se limitan a mamíferos los cuales incluyen aunque no se limitan a roedores, mamíferos acuáticos, animales domésticos tales como perros y gatos, animales de granja tales como ovejas, cerdos, vacas y caballos, y seres humanos. En donde se usen los términos animal o mamíferos y sus plurales, se considerará que también aplican para cualesquiera animales que sean susceptibles al efecto exhibido o que se pretende que sea exhibido por el contexto del pasaje.
Como se usa en la presente, "parálisis de médula ósea" está destinada a incluir supresión o cese de las actividades de la médula ósea, incluyendo aunque sin limitarse a rol de la médula ósea en las funciones inmunes y hematopoyesis.
Como se utiliza en la presente, "nutrición completa" son de preferencia productos nutricionales que contienen suficientes tipos de y niveles de macronutrientes (proteína, grasas y carbohidratos) y micronutrientes que sean suficientes como una sola fuente de nutrición para el animal al cual se le están administrando.
Como se utiliza en la presente, "nutrición incompleta" de preferencia son productos nutricionales que no contienen suficientes niveles de macronutrientes (proteína, grasas y carbohidratos) o micronutrientes que sean suficientes para constituir una sola fuente de nutrición para el animal al cual se van a administrar.
Como se emplea en la presente, "administraciones a largo plazo" son de preferencia administraciones continuas durante más de 6 semanas.
Como se utiliza en la presente "microorganismo" está destinado a incluir la bacteria, levadura y/u hongos, un medio de crecimiento celular con el microorganismo o un medio de crecimiento celular en el cual se cultivó el microorganismo.
Como se usa en la presente, un "Prebiótico" es, de preferencia, una sustancia alimenticia que promueve de manera selectiva el crecimiento de bacterias benéficas o inhiben el crecimiento de bacterias patógenas en los intestinos. No son inactivados en el estómago y/o la parte superior del intestino o absorbidos en el tracto Gl de la persona que los ingiere, sino que son fermentados por la microflora gastrointestinal y/o por los probióticos. Los prebióticos están, por ejemplo, definidos por Glenn R. Gibson y Marcel B. Roberfroid, Dietary Modulation of the Human Colonic icrobíota: Introducing the Concept of Prebiotics, J. Nutr. 1995 125: 1401 -1412.
Como se emplea en la presente, microorganismos Probióticos (en lo sucesivo "probióticos") son de preferencia microorganismos (vivos, que incluyen semi-viables o debilitados, y/o que no se replican), metabolitos, preparaciones de célula microbiana o componentes de células microbianas que podrían conferir beneficios a la salud en el huésped cuando son administradas en cantidades adecuadas, de modo más específico, que afectan de manera benéfica a un huésped al mejorar su equilibrio microbiano intestinal, conduciendo a efectos sobre la salud o el bienestar del huésped. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107-10). En general, se considera que estos microorganismos inhiben o influyen en el crecimiento y/o metabolismo de bacterias patógenas en el tracto intestinal. Los probióticos pueden activar también la función inmune del huésped. Por esta razón, han existido muchos enfoques diferentes para incluir los probióticos en los productos alimenticios.
Como se utiliza en la presente, "administraciones a corto plazo" son de preferencia administraciones continuas durante menos de 6 semanas.
Como se usa en la presente, un "alimento en tubo" es de preferencia productos nutricíonales completos o incompletos que son administrados al sistema gastrointestinal de un animal, distinta a la administración oral, que incluye aunque no se limita a tubo nasogástrico, tubo orogástrico, tubo gástrico, tubo de yeyunostomía (tubo-J), gastrostomía endoscópica percutánea (PEG), puerto, tal como un puerto de pared pectoral que proporciona acceso al estómago, yeyuno y otros puertos de acceso adecuados.
Todos los rangos de dosis contenidos dentro de esta aplicación están destinados a incluir todos los números, enteros o fracciones, contenidos dentro de dicho rango.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a cualquier animal (por ejemplo, un mamífero), que incluye, aunque no se limita a seres humanos, primates no humanos, roedores, y similares, que van a ser receptores de un tratamiento particular. De manera común, los términos "sujeto" y "paciente" son utilizados de modo intercambiable en la presente en referencia a un sujeto humano. Un "sujeto" puede referirse también a un paciente con cáncer quien está experimentando apoptosis inducida por terapia anticáncer, ya sea durante o después del tratamiento anti-cáncer.
Como se emplean en la presente, los términos "tratamiento", "tratar" y "aliviar" son de preferencia tanto para tratamiento profiláctico como preventivo (que previene y/o desacelera el desarrollo de una condición o padecimiento patológico de objetivo) y tratamiento curativo, terapéutico o modificar de enfermedad, que incluye medidas terapéuticas que curan, desaceleran, reducen síntomas de, y/o detienen el avance de una condición o padecimiento patológico diagnosticado; y tratamiento de pacientes en riesgo de contraer una enfermedad o que se sospecha que ha contraído una enfermedad, así como pacientes que están enfermos o han sido diagnosticados por padecer una enfermedad o condición médica. Los términos "tratamiento", "tratar" y "aliviar" también se refieren al mantenimiento y/o promoción de la salud en un individuo que no padece una enfermedad aunque puede ser susceptible al desarrollo de una condición no saludable, tal como desequilibrio de hidrógeno o pérdida muscular. Los términos "tratamiento", "tratar" y "aliviar" están destinados también a incluir la potenciación o de otro modo el mejoramiento de una o más medidas profilácticas o terapéuticas primarias.
El uso del término "o" en las reivindicaciones es utilizado para representar y/o a menos de que se indique explícitamente que sólo se refiere a alternativas o que las alternativas son mutuamente excluyentes, aunque la descripción soporta una definición que se refiere sólo a alternativas e "y/o".
A través de esta solicitud, el término "aproximadamente" es empleado para indicar que un valor incluye la desviación estándar de error para el dispositivo o método que se emplea para determinar el valor.
Está específicamente considerado que cualquiera de las modalidades descritas en la sección de Ejemplos está incluida como una modalidad de la invención.
Los términos "un" y "una", cuando se utilizan en conjunción con la palabra "que comprende" en las reivindicaciones o especificación, denotan uno o más, a menos que se anote de manera específica.
Los agentes inmunonutricionales o inmunonutrientes son componentes dietéticos que proporcionan efectos específicos en el sistema inmunológico de o pueden conferir beneficios adicionales a pacientes que experimentan los efectos adversos de la inanición, enfermedad o cirugía y apoptosis inducida por terapia anti-cáncer. Estos agentes, conocidos por estimular la función inmune cuando son administrados por vía enteral o parenteral a los pacientes, son potencialmente efectivos para mejorar el resultado durante el período de tratamiento pre-operatorio o previo al tratamiento de terapia del cáncer y para reducir la oportunidad la oportunidad de infecciones post-operatorias y reducir la estancia en el hospital. Los ejemplos de regímenes inmunonutricionales entérales comerciaimente disponibles que tienen efectos de mejoramiento inmune incluyen Impact® (Novartis Nutrition, inneapolis) e Immune-Aid® (McGaw, Inc, Irvine CA), Immunex-Plex® (Victus, Inc., Miami, FL) y AlitraQ® (Ross Laboratories, Columbus OH). Estos regímenes contienen nutrientes clave tales como glutamina, ácidos grasos w-3, arginina y/o ácido ribonucleico aunque en diferentes composiciones y cantidades en distinta formulación que están comercialmente disponibles. Los efectos de estos nutrientes clave se resumen en el Cuadro 1 de Heys, S.D. et al., Nutr. Hosp. 19:325-332, 2004. Los inmunonutrientes pueden ser agregados a formulaciones nutricionales estándar para pacientes que han experimentado cirugía de cáncer, por ejemplo, cirugía de cáncer gastrointestinal y cirugía de cáncer pancreático o terapia anti-cáncer o están en proceso de experimentar dicha cirugía o tratamiento. Braga, M. et al., Nutritional Therapy & Metabolism, 24:1 15-1 19, 2006; McCowen, K.C. et al., Am. J. Clin. Nutr. 77:764-770, 2003; Slotwiqski, R. et al., Centr. Eur. J. Immunol, 32(3): 147-154, 2007. Preferiblemente son administrados a pacientes con cáncer como una formulación enteral. Pueden ser suministrados pre-, peri-y post-operatoriamente o durante la pre-, peri- y post-tratamiento de terapia anti-cáncer. Sin embargo, los estudios han indicado que las complementaciones pre-operatorias y peri-operatorias de inmunonutrientes son más efectivas para mejorar el resultado clínico de pacientes con cáncer Gl que el tratamiento post-operatorio. Cuando la inmunonutrición fue proporcionada post-operatoria, los resultados entraron en conflicto, debido probablemente a que la cantidad de sustratos suministrados a pacientes con cáncer en los primeros cinco días posteriores a la cirugía fue insuficiente para alcanzar la concentración de tejido y plasma adecuada lo suficientemente rápido para ser activa. De hecho, toma aproximadamente 5 días para que los inmunonutrientes sean incorporados dentro de los tejidos huésped y, por tanto, modulen los mediadores inflamatorios y los perfiles de ácido graso. Braga, M. et al. supra; McCowen, K.C. et al., supra. Sin embargo, hasta la fecha, las cuestiones que pertenecen a los efectos inmunomoduladores de la inmunonutrición enteral de un paciente con cáncer ya ase que se le administre durante el período pre-, peri- o post-operatorio, aún permanecen sin respuesta.
El término "un agente inmuno-mejorador" o "inmunonutricional" involucra la administración de compuestos nutricionales específicos que tienen cualidades de "inmuno-mejoramiento," "inmuno-potenciación" o "inmuno-aumento" para todo el sistema inmunológico de los pacientes que experimentan terapia del cáncer o terapia anti-tumoral o pacientes con función inmune deteriorada con el propósito de alterar los efectos citotóxicos inducidos por tumor, mejoramiento del resultado clínico y conservación adicional y mejoramiento de los procesos inmunes innatos y adaptativos del huésped inmune para activar la eliminación de célula tumoral en respuesta a la inducción de los determinantes inmunogénicos, como se ejemplificó con anterioridad. Los ejemplos de compuestos nutricionales de inmuno-mejoramiento incluyen aminoácidos tales como L-arginina, citrulina, cisteína, glutamina, treonina, ácidos grasos omega-3 y nucleótidos. Otros ejemplos de un agente inmuno-mejorador incluyen un probiótico, una masa probiótica, organismos que no se replican, una fuente de proteína, un ácido graso, un amino ácido, un ácido nucleico, potasio, ácido úrico, un oligonucleótido de hélice individual, un patrón molecular patógeno/microbio asociado (PAMP/MAMP), un compuesto correlacionado de hexosa activo, carotenoides, un receptor de vitamina D, aminoácidos de cadena ramificada, teanina, vitamina E, ácidos grasos esenciales tales como EPA y DHA o EPA/DHA.
Las composiciones nutricionales de inmuno-mejoramiento pueden ser administradas a través de alimentación intergástrica.
Como se usa en la presente, el término "período peri-operatorio" se refiere al período que rodea a un procedimiento quirúrgico del paciente; este incluye de manera común admisión en sala, anestesia, cirugía y recuperación. Peri-operatorio se refiere de modo general a las tres fases de cirugía: preoperatoria, intraoperatoria, y postoperatoria. El objetivo del cuidado perioperatorio es proporcionar las mejores condiciones para los pacientes antes de la operación, durante la operación y después de la operación, incluyendo el tratamiento neoadyuvante. De forma similar, tratamiento de pre-, peri-, y post-terapia anti-cáncer se refiere al período antes, durante y después de la quimioterapia o radioterapia de cáncer.
Como se usa en la presente, el término "Neoadyuvante" o "Tratamiento Neoadyuvante" se refiere a un tratamiento en un esfuerzo por hacer más amigable un neoplasma/tumor para un tratamiento más agresivo, tal como centralizar el tumor (proyectos de contracción) y/o contracción del tumor, y reducción del riesgo de propagación de células cancerígenas durante la remoción quirúrgica.
Como se usa en la presente, el término "tratamiento agresivo" está destinado a referirse a tratamientos quirúrgicos, que incluyen cirugía tradicional y cirugía radio-táctica, tratamientos quimioterapéuticos, tratamientos hormonales y tratamientos radioterapéuticos.
El mecanismo de muerte celular de acuerdo con la presente invención es a través de muerte celular o apoptosis inducida por quimioterapia o por radioterapia. La apoptosis o muerte celular inducida a través de dichos tratamientos será una muerte celular inmunogénica debido a que todas las células tumorales son expuestas a estrés celular antes de la muerte.
El incremento transitorio de antigenicidad o inmunogenicidad aplica para las células tumorales que experimentan muerte celular inducida por terapia anti-cáncer. El impacto y el objetivo de las composiciones inmunonutricionales, de acuerdo con la presente invención, actúan de modo más preferible en todas las células inmunes del sujeto a fin de preservar su inmunocompetencia durante el estrés del tratamiento, no se pueden excluir ya que nutrientes como la glutamina podrían mejorare la expresión de HSP en las células tumorales estresadas y de este modo incrementar aún más su inmunogenicidad. En general, la apoptosis es un tipo de muerte celular que no es eficiente para activar la respuesta inmune innata o adaptiva. Sin embargo, en ciertos casos, la muerte celular apoptótica puede transmitirse con la expresión de "señales de peligro" y por tanto posee una capacidad estimuladora del sistema inmune. Además, la respuesta inmune potencialmente generada durante este momento específico puede compensar la respuesta tolerogénica que el tumor induce en su propio beneficio para escapar a la respuesta inmune.
Por lo tanto, una estrategia que se usa en la inmunoterapia es evitar la tolerancia inmune que puede ser activada por el procesamiento de antígeno tumoral y la presentación mediante células de presentación de antígeno no activadas, por ejemplo, células dendríticas. Algunos estudios han demostrado que si los agonistas tumorales tales como los CpG oligodeoxinucleótidos (ODNs), y otros nucleótidos, ARN, ADN, y otras señales de peligro, de la reacción inmune anti-cáncer pueden ser mejor simulados.
Los CpG ODNs estimulan las células que exponen el receptor tipo Toll 9, lo cual inicia una cascada inmunomoduladora que resulta en la activación de linfocitos B y T, células asesinas naturales, monocitos, macrófagos, y células dendríticas. Los CpG ODNs mejoran la habilidad el huésped para resistir la infección al acelerar y mejorar la inducción de las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Klinman, D.M. et al, Expert Opin. Biol. Ther., 4(6):937-946, 2004.
Además, las células dendríticas (DC) pueden ejercer una función inmune innata más primitiva, es decir, la habilidad para eliminar células (cáncer) transformadas. Esta función ha sido atribuida a un tipo de célula dendrítica referida por otros como célula dendrítica asesina (KDC). La KDC tiene la habilidad de eliminar células tumorales a través de una diversidad de mecanismos que evitan el escape de células tumorales "resistentes" a un mecanismo de muerte simple.
La disfunción de la función DC doble durante el tratamiento, es decir, la presentación de antígeno y la eliminación de célula tumoral, se puede prevenir mediante la activación de la población de DC a través de las intervenciones inmuno-nutritivas. El enfoque combinado de tratamiento anti-cáncer tal como quimioterapia y/o radioterapia con inmuno nutrición puede preservar la competencia inmune lo cual proporcionaría un beneficio potencial para hacer más eficientes los ciclos, mejorar la tolerancia a la toxicidad inmune de los tratamientos que puede conducir a daño de la mucosa (mucositis) y una mayor incidencia de infecciones.
Las células asesinas naturales y las células T asesinas naturales también están involucradas en la eliminación celular innata de las células tumorales. Su capacidad funcional es altamente deteriorada durante el tratamiento anti-cáncer. Sin embargo, para lograr esta función, estas células necesitan seguir siendo susceptibles a ser activadas y completar el ciclo celular para expandir su población celular.
Los probióticos seleccionados y otros patrones moleculares microbio asociados (MAMPs) tienen la capacidad de estimular esta población celular y por lo tanto ejercen eliminación de célula tumoral.
Los linfocitos citotóxicos CD8+ (CTL) que reconocen antígenos específicos en el objetivo celular son reducidos durante la presentación de antígeno para iniciar la reacción inmune y también suprimidos por el tratamiento para ejercer la actividad citotóxica. Los aminoácidos tales como la glutamina, arginina, y citrulina son capaces de mejorar las rutas metabólicas que generan las moléculas citotóxicas producidas por CTL y contribuyen por tanto con la eliminación de célula tumoral cuando los antígenos tumorales son expuestos más fácilmente debido a la inducción de muerte celular durante el tratamiento.
De preferencia, las composiciones inmunonutricionales de acuerdo con la invención comprenden por lo menos un probiótico o una combinación de probióticos. Los probióticos son microorganismos vivos que cuando son administrados en cantidades adecuadas confieren un beneficio a la salud del huésped. Los probióticos se pueden obtener a nivel comercial o pueden ser producidos de manera general a través de un proceso de fermentación y, de modo opcional, mediante deshidratación. Las sepas específicas tienen con frecuencia preferencias de medio o sustrato particulares, lo cual es sabido por las personas con experiencia. Los microorganismos pueden estar en una forma deshidratada o, por ejemplo, en una forma de espora para microorganismos que forman esporas. La deshidratación de microorganismos después de la producción mediante fermentación es conocida por la persona experimentada. Véase por ejemplo, EP 0 818 529 (Societe Des Produits Nestle), en donde se describe un proceso de deshidratación, o WO 0144440 (INRA). De manera usual los microorganismos bacteriales son concentrados a partir de un medio y deshidratados mediante secado por aspersión, deshidratación de lecho fluidificado, liofilización (deshidratación por congelación) u otro proceso de deshidratación adecuado. Por ejemplo, los micro-organismos son mezclados con un material portador tal como un carbohidrato, por ejemplo sacarosa, lactosa o maltodextrina, un lípido o una proteína, por ejemplo leche en polvo durante o antes de la deshidratación. Sin embargo, los micro-organismos no necesariamente requieren estar presentes en una forma deshidratada. También puede ser adecuado mezclarlos directamente después de la fermentación con una composición nutricional en polvo, por ejemplo, y posteriormente, de manera opcional, ejecutar un proceso de deshidratación, de preferencia a bajas temperaturas (por debajo de 70°C). Dicho enfoque es descrito en WO 02065840 (Societe Des Produits Nestle).
Un probiótico seleccionado puede ser una sepa Bifidobacterium o Lactobacillus. De preferencia, es un Bifidobacterium lactis (Germán Culture Collection: DSM20215), un Bifidobacterium longum (CNCM 1 -2170), Lactobacillus paracasei (CNCM 1 -21 16, CNCM 1 -1292), Lactobacillus johnsonii (CNCM 1 -1225), Lactobacillus salivarius, Lactobacillus reuterii o mezclas de los mismos.
El término "probiótico" incluye también bacterias probióticas que no se replican (muertas), sustrato de fermentación y/o material derivado de probiótico. Las composiciones inmunonutricionales de la presente invención pueden contener probióticos eliminados termo-eliminados o probióticos muertos en el caso de pacientes severamente inmunocomprometidos.
Existe una hipótesis general de que la activación de respuestas inmunes protectoras mediante células T CD8+ se logró sólo mediante vacunas vivas. Sin embargo, los antígenos a partir de bacterias muertas fueron introducidos en la ruta clase I del complejo de histocompatibilidad principal bacteria la vía del complejo de histocompatibilidad mayor clase 1 y por tanto fueron reconocidos por las células T CD8+. La estimulación de linfocitos T CD8+ protectores mediante vacunación con bacterias inertes. Szalay, G. et al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 92(26): 12389-12392, 1995.
Se ha demostrado que los Lactobacilos, tales como Lactobacillus casei, previenen las infecciones entéricas y estimulan IgA en animales desnutridos. Las células IgA-productoras y los linfocitos T (TL) también se incrementaron en el intestino grueso durante los diferentes períodos de alimentación. El incremento de IgA puede indicar que los mecanismos mediante los cuales los probióticos inhiben el desarrollo del tumor podrían ser a través de la reducción de la respuesta inflamatoria. Por otra parte, el yogurt, en la forma de una masa probiotica, no sólo contiene dos tipos de bacterias, Streptoccus thermophilus y Lactobacillus bulgaricus sino también bífido bacterias y en ocasiones Lactobacillus casei. El yogurt puede inhibir el crecimiento de carcinoma intestinal a través de actividad incrementada de IgA, células T y macrófagos. Perdigón, G. et al., J. Dairy ScL, 78(7): 1597-1606, 1995.
La dosis diaria de probióticos agregados a las composiciones inmunonutricionales de la presente invención puede variar desde 107 hasta 1010 CFU (unidades formadoras de colonia).
El término "Compuesto Correlacionado de Hexosa Activo (AHCC)" se refiere a una mezcla de polisacáridos, amino ácidos, lípidos y minerales derivados a partir de micelios co-cultivados de varias especies de Basidiomycete mushrooms. AHCC ha estado implicado con inmunomodulación y protección contra infección. AHCC puede mejorar la vigilancia inmune de tumor al regular las respuestas inmunes tanto innata como adaptativa (Gao, Y. et al., Cáncer Immunol. Immunother., 55(10): 1258-1266, 2006; Ritz, B.W. et al., J. Nutr. 36:2868-2873, 2006). AHCC es suministrado a nivel comercial por Amino Up Chemical Co. Ltd, Japan. AHCC puede incrementar actividad de presentación de antígeno a los macrófagos y la inhibición de factores supresores inmunes derivados de tumor, mejorar la proliferación y activación de macrófago, promover la diferenciación de células Thl; incrementar la producción de macrófago de IL-12, incrementar la actividad de NK; promover la apoptosis de células cancerígenas. Se ha reportado que AHCC en pacientes con cáncer incrementa TNF-a, ?-interferon, interleucina-12 y reduce la proteína ácida inmunosupresora (IAP) y el factor de crecimiento tumoral (TGF)-a. En vista de estos posibles efectos de AHCC en el sistema inmunológico, AHCC puede ser utilizado en el tratamiento auxiliar de cáncer que mejoran algunos de los efectos colaterales negativos de la quimioterapia.
El término "proteína intacta" como se usa en la presente se refiere a una proteína de preferencia no sometida a hidrólisis química ni enzimática, y de modo preferente en una forma sustancialmente similar o idéntica a su estado natural. De acuerdo con la invención, la "proteína intacta" puede ser seleccionada a partir de por lo menos una de caseína, proteína de suero lácteo proteína de soya, colágeno o proteína de suero lácteo.
En el contexto de la presente invención, el término "fuente de proteína" incluye cualquier materia proteinogénica en base a aminoácido, tal como proteína dietética intacta o hidrolizada, así como péptidos agregados o aminoácidos libres y mezclas de estos, por ejemplo.
La fuente de proteína puede incluir hidrolizados de proteína extensivamente hidrolizados preparados a partir de proteínas animales y vegetales tratadas con ácido o enzima, tales como hidrolizado de caseína, hidrolizado de suero lácteo, hidrolizado de caseína/suero lácteo, hidrolizado de soya y mezclas de los mismos. Mediante hidrolizados de proteína "extensivamente hidrolizados" se representa que la proteína intacta es hidrolizada en fragmentos de péptido por lo que la mayor parte de los fragmentos de péptido tienen un peso molecular inferior a 1000 Daltons. De mayor preferencia, desde por lo menos aproximadamente 75% (de preferencia de por lo menos aproximadamente 95%) de los fragmentos de péptido tienen un peso molecular menor a aproximadamente 1000 Daltons. Los aminoácidos libres las cadenas de péptido cortas sintéticas también pueden ser sustituidas por o agregadas a los hidrolizados de proteína como la fuente de nitrógeno mientras que la composición nutricional tiene un perfil de aminoácido adecuado para la población de objetivo, como está dentro de la experiencia de alguien familiarizado con la técnica de formulaciones nutricionales.
En una modalidad preferida de las composiciones inmunonutricionales, de acuerdo con la presente invención, la fuente de proteína puede ser una proteína animal, de planta o vegetal. En consecuencia, la fuente de proteína puede incluir una combinación de proteína de suero lácteo, proteína de caseína o proteína de soya y sus hidrolizados de los mismos.
La fuente de proteína de suero lácteo puede ser derivada a partir de suero lácteo natural, suero lácteo no hidrolizado intacto, concentrado de proteína de suero lácteo, aislado de proteína de suero lácteo o hidrolizado de proteína de suero lácteo.
La caseína puede ser proporcionada en forma libre o en la forma de una sal, por ejemplo, una sal de sodio. También es posible proporcionar la caseína como una sal de calcio o de potasio.
El término "amino ácidos" como se utiliza en la presente, a menos de que se indique lo contrario, se refiere a aminoácidos en forma libre y/o en forma de sal seleccionados a partir de por lo menos uno de aminoácidos esenciales, por ejemplo, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofan, valina, o histidina, aminoácidos condicionalmente esenciales, por ejemplo tirosina, cisteína, arginina, o glutamina, o aminoácidos no esenciales, por ejemplo, glicina, alanina, prolina, serina, ácido glutámico, ácido aspártico, asparaginas, taurina o carnitina. El rol de los aminoácidos en la función inmune es revisado por Peng Li y colegas en el British J. Nutr., 98(2):237-252, 2007.
La invención se refiere también a composiciones inmunonutricionales que comprenden además aminoácidos de cadena ramificada, por ejemplo, valina, leucina, isoleucina, o mezclas de las mismas, en forma libre y/o de sal y/o en forma de proteína intacta. BCAAs pueden estar en sus formas libres, como dipéptidos, como tripéptidos, como polipéptidos, como proteína rica en BCAA, y/o como proteína manipulada para enriquecer el contenido de BCAA. Dipéptidos, tripéptidos y polipéptidos puede incluir dos o más BCAAs. Los productos nutricionales de acuerdo con la invención pueden incluir de manera similar precursores y/o metabolitos de BCAAs.
Las células inmunes incorporan BCAA dentro de las proteínas y son capaces de oxidar BCAA. La función del sistema inmunológico es proteger al huésped de los agentes infecciosos patogénicos y de otras agresiones nocivas. Ante la infección, hay un marcado incremento en la demanda de sustratos por parte del sistema inmunológico; estos sustratos proporcionan energía y son los precursores para la síntesis de nuevas células, moléculas efectoras, y moléculas protectoras. Los estudios han indicado que los BCAA son absolutamente esenciales para que los linfocitos sinteticen la proteína, ARN, y ADN y para dividirse en respuesta a la estimulación. En experimentos con ratones, la restricción de BCAA dietéticos deteriora varios aspectos de la función inmune e incrementa la susceptibilidad a patógenos. Los pacientes postquirúrgicos o sépticos a los que se proporcionan formas intravenosas de BCAA exhibieron inmunidad mejorada, la cual se puede relacionar con resultados mejorados. Por lo tanto, los BCAAs son absolutamente esenciales para la capacidad de respuesta de linfocito y son necesarios para soportar otras funciones de célula inmune.
El BCAA puede promover también la síntesis de glutamina y estimular la respuesta inmune Thl, un tipo celular o mediado por célula de respuesta inmune adaptativa. El ejercicio intenso de larga duración ha estado asociado con la inmunosupresión, la cual, a su vez, afecta a las células asesinas naturales, células asesinas linfocina-activadas, y linfocitos. Se ha reportado que la glutamina como un importante combustible para los macrófagos y linfocitos, presentando efectos ínmunoestimuladores. Su suministro, como un complemento oral después del ejercicio, tiene efectos benéficos en el nivel de infecciones subsecuentes en atletas de resistencia. Sin embargo, la concentración de glutamina en plasma en atletas, se reduce después del esfuerzo, por ejemplo, después de una ronda de ejercicio. El efecto reductor en la concentración de glutamina se eliminó, mediante la complementacion de BCAA, la cual fue seguida por una respuesta proliferativa incrementada en las células mononucleares de la sangre periférica. La complementacion de BCAA estimuló la producción de IL-2 e INF después del ejercicio y una disminución más pronunciada en la producción de IL-4, lo que indica una desviación hacia una respuesta inmune Thl. La complementación de BCAA también fue efectiva para mantener constante la concentración de glutamina en plasma. Bassit, R. A. et al, Nutrition, 18(5):376-379, 2002.
Además de mejorar los parámetrros metabólicos, la complementación oral BCAA-enriquecida puede mejorar la morbilidad y calidad de vida en pacientes que experimentan resección hepática mayor y quimio-embolización. Sin embargo, el rol de los BCAAs en el soporte nutricional de pacientes quirúrgicos y con cáncer estresados aún debe ser definido con claridad, a pesar de sus propiedades biológicas benéficas potenciales. Choudry, H.A. et al., J. Nutr., 136(1 Suppl.):314S-8S, 2006.
La respuesta inmune requiere mayores cantidades de BCAA, de hecho los linfocitos a la estimulación muestran ingesta incrementada de BCAA para expansión celular que incluye leucina, isoleucina y valina. Además, la leucina es un activador de la ruta de señalización de mTOR que regula la síntesis de proteína y la degradación y que antagoniza también el proceso autofágico de células bajo tensión o inanición. El BCAA, cuando es agregado en las composiciones ¡nmunonutricionales de acuerdo con la presente invención, es en cantidades que varían desde aproximadamente 2 hasta 30 g por día, de preferencia una cantidad de aproximadamente 3 g por día.
Las composiciones ¡nmunonutricionales de la presente invención pueden comprender además glutamina (Gln) y/o arginina y/o citrulina y/o aminoácidos de cadena ramificada (BCAA).
La glutamina es un sustrato nutriente importante para las células del sistema inmunológico. Además de ser una fuente principal de glutamato, Gln regula la síntesis de glutatión y es un precursor de purina y nucleótidos de pirimidina, que son requeridos para la proliferación de linfocito. En su rol en la actividad anti cáncer, Gln es capaz de incrementar la actividad citolítica innata mediante NK, macrófagos, células dendríticas asesinas. Gln contribuye también a la actividad citolítica antígeno-específica de células T CD8+ T contra células tumorales.
La glutamina puede estar en la forma de un aminoácido agregado. "Aminoácido agregado", en el contexto de la presente invención, se refiere a un aminoácido que no está enlazado a proteína, sino que es agregado por separado a partir de una fuente de proteínas dietéticas común, tal como proteínas de la leche, carne y vegetales. El aminoácido agregado y/o como un di-y/o tri-péptido que comprende el aminoácido. Por ejemplo, la glutamina puede ser agregada en la forma de un di-péptido tal como L-alanil glutamina. La glutamina libre no es estable en un ambiente líquido por lo que si la composición va a ser vendida como un líquido, la glutamina tendrá que ser agregada como un dipéptido u otra forma estable en líquido. Una posibilidad adicional si la composición va a ser suministrada como un líquido sería para una cantidad apropiada de glutamina en polvo para ser incluida en forma modular para mezclado con el líquido inmediatamente antes del consumo.
La cantidad de glutamina puede variar desde aproximadamente 5 g hasta aproximadamente 30 g por día, de mayor preferencia desde aproximadamente 6 g hasta aproximadamente 9 g por día.
Además de lo anterior, Gln puede incrementar la expresión de HSP en células epiteliales normales del intestino. La expresión de HSP en células tumorales durante el tratamiento anti-cáncer puede resultar en inmunogenicidad mejorada de las células tumorales. El tratamiento anti-cáncer induce tensión en las células tumorales, lo cual, a su vez, incrementa la eficacia de del sistema inmunológico innato para contribuir al efecto citotóxico en las células transformadas y trabaja junto con los fármacos en la eliminación de la masa tumoral. De preferencia, la cantidad de Gln es de aproximadamente 5 g hasta aproximadamente 30 g, de mayor preferencia de aproximadamente 6 g hasta 9 g.
La arginina es sintetizada a partir de citrulina como un precursor inmediato en muchos tejidos aunque de modo más importante en el riñon. A su vez, la citrulina es sintetizada a partir de la glutamina, glutamato y prolina a nivel intestinal. Los niveles de citrulina y arginina se reducen marcadamente en el plasma durante la malnutrición, ayuno, diferentes tipos de lesión, tumor, tratamiento anti-cáncer y sepsis. Se ha propuesto que esto contribuye a la inmunodeficiencia presente en el cáncer.
Las actividades biológicas de la arginina en la función inmune podrían ser categorizadas como directas e indirectas. Se puede asumir por lo tanto que la citrulina también conduce a los mismos efectos que la arginina como resultado de su rol en la síntesis de la arginina.
Muchas actividades directas en el sistema inmunológico están relacionadas con la función de la célula T y explicadas principalmente por la inducción de expresión de uno de los componentes del receptor de célula T. De hecho, los niveles fisiológicos de arginina (150 µ ) modulan la cadena ? del receptor de célula T que se requiere para la función de la célula T. de manera interesante se ha demostrado que la citrulina tienen una actividad sinergística con la arginina para la expresión de cadena ??3? que prolonga la vida media de su ARNm.
Varios tipos de tumores expresan arginasa o inducen la expresión de arginasa en las células inmunes resultando en uno de los mecanismos inherentes de la inmunodeficiencia usualmente observada en la interacción huésped-tumor. La inmunodeficiencia afecta la función citotóxica antígeno-específica CD8 y también NK y la citotoxicidad innata de macrófago de las células transformadas. Los macrofagos tumor asociados tienen una participación directa en el proceso inmunosupresor mediante la producción de arginasa y además de expresar un fenotipo que puede inducir células T reguladoras que impiden la actividad citotóxica del sistema inmunológico. Todas estas observaciones soportan el argumento de que la administración de citrulina y arginina de manera simultánea es capaz de compensar la inmunodeficiencia en la actividad anti-tumoral.
El metabolismo de L-arginina en células supresoras mieloides es crítica para la inhibición de activación de célula T (Bronte, V. et al., Nat. Rev. Immunol., 5:641 -654, 2005). Se han descrito diferentes rutas metabólicas en MSC para el consumo mejorado de arginina y carencia de este aminoácido para células T, un pre-requisito para la activación de células T. de manera alternativa, los macrófagos activados están caracterizados por la expresión incrementada de arginasa, una enzima responsable de la reducción de arginina.
La dosis diaria de arginina incluida en las composiciones inmunonutricionales de la presente invención puede variar de entre 5 g hasta aproximadamente 30 g por día, de preferencia en un rango de concentración desde aproximadamente 10 g hasta aproximadamente 15 g por día.
La dosis diaria de citrulina incluida en las composiciones inmuno-nutricionales de la presente invención puede variar de entre 1 g hasta aproximadamente 30 g por día, de preferencia en un rango de concentración desde aproximadamente 2 g hasta aproximadamente 15 g por día.
Tres a cuatro gramos, tomados dos veces al día, han demostrado ser efectivos en varias aplicaciones clínicas concernientes a la complementación de citrulina. A la administración, los resultados se desarrollan por lo general en un período de 3-5 días. Regresando ahora a parte de la técnica anterior, la Patente de los Estados Unidos No. 5,576,351 describe de modo general el tratamiento de una respuesta inmune humana deteriorada mediante la administración de arginina u ornitina o mezclas de las mismas a humanos que padecen a partir de una respuesta inmune deteriorada o en riesgo de sufrir respuesta inmune deteriorada. Sin embargo, no hay descripción de que se obtenga ningún beneficio para mitigar o aliviar los efectos de dichas condiciones a partir de la administración de arginina.
La invención en el documento WO/2007/ 1 14903 proporciona un método y formulación para el tratamiento o mantenimiento de condiciones que serían beneficiadas a partir del incremento o mantenimiento de los niveles de arginina en la sangre y que tiene características de sabor mejoradas sobre las actuales complementaciones de arginina. Además, este mantenimiento de los niveles de arginina en la sangre será benéfico en enfermedades agudas y crónicas con un deteriorado índice de producción de arginina a citrulina. Además la invención proporciona un método para tratar por lo menos una de saciedad y dispepsia en un individuo. En una modalidad, el método incluye administrar a un individuo una cantidad efectiva de L-citrulina.
Como se mencionó con anterioridad, estos dos documentos citados no describen ni sugieren la adición de los inmunonutrientes a pacientes con cáncer que experimentan apoptosis inducida por terapia de cáncer, en un momento cuando las células tumorales en proceso de muerte están experimentando la ventana de expresión antigénica o inmunogenética mejorada, en donde la adición de los inmunonutrientes aumentaría o mejoraría la inmunocompetencia de las células inmunes e incrementaría la inmunogenicidad de las células tumorales de pacientes inducidos por terapia de cáncer durante este breve período de antigenicidad mejorada.
La teanina, un aminoácido no proteínico que es único para las bebidas de té, es la fuente dietética de etilaminas. Los sujetos a los que se administran cápsulas que contienen teanina y catequinas mostraron una incidencia reducida de síntomas de gripe y resfriado con una función de célula T ?d mejorada. Los linfocitos T ?d humanos son un subconjunto de células T y son una primera línea de defensa contra los microbios y tumores. Estas células T ?d pueden ser preparadas mediante bisfosfonatos, y ciertas alquilaminas de cadena corta para mejorar su capacidad para proliferar y para secretar citocinas a la exposición ex vivo a una amplia variedad de microbios y células tumorales. La etilamina, una alquilamina, es producida mediante hidrólisis ácida de L-teanina en el intestino y mediante hidrólisis enzimática mediada por amidasas en el hígado (Asatoor, A.M., Nature, 210(5043): 1358-1360, 1966). La L-teanina hirdrolizada ácida, a la dilución en el medio, ocasionó una expansión de 15-veces de células T ?d (5%-75%) a partir de las células mononucleares de la sangre periférica. Bukowski, J. F. et al, Nutr. Rev., 66(2):96-102, 2008.
Por lo tanto, las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas en la preparación de formulaciones nutricionales, medicamentos u otras formas de terapia administrada por vía oral para tratar, prevenir o aliviar los efectos colaterales de la radioterapia y quimioterapia.
Las composiciones inmunonutricionales de acuerdo con la invención pueden ser producidas como es convencional; por ejemplo, mediante combinación de la fuente de proteína, la fuente de carbohidrato, y la fuente de lípido. Los emulsificadores pueden ser incluidos en la combinación en la combinación. Se pueden agregar vitaminas y minerales en este punto aunque también pueden ser agregados después para evitar la degradación térmica. Cualesquiera vitaminas lipof ílicas, emulsificadores y similares pueden ser disueltos dentro de la fuente de lípido antes de la combinación. El agua, la cual ha sido sometida a osmosis inversa, puede ser mezclada después para formar una mezcla líquida. De manera conveniente, la temperatura del agua es de aproximadamente 50°C. hasta aproximadamente 80°C para ayudar en la dispersión de los ingredientes. Se pueden emplear licuefactores comercialmente disponibles para formar la mezcla líquida.
Se ha documentado que las vitaminas, tales como la vitamina A y sus derivados o carotenoides, tienen un efecto estimulador en el sistema inmunológico tanto ¡n vivo como in vitro (Blomhoff, H. K. (1994) en vitamina A in Health and Disease (Blomhoff, R., ed.), pp. 451 -483, Marcel Dekker, New York) aunque los mecanismos responsables de tal efecto aún no están establecidos. Estos efectos pueden ser mediados a través de miembros de receptores de ácido retinóico (RARs) y receptores X retinoides. Por ejemplo, el receptor-? de ácido retinóico es prescindible para el desarrollo de las células inmunes, aunque se requiere para la producción IFN-? de célula T CD8+. Dzhagalov, I. et al, J. Immunol, 178(4):21 13-2121 , 2007. Los ejemplos de carotenoides incluyen aunque no se limitan a ß-caroteno, a-caroteno, ?-caroteno, licopeno, zeaxantina, capsantina y luteina. El efecto inmunomodulador del tratamiento de ß-caroteno se puede atribuir a propiedades pro-vitamina A. Esta observación corresponde con un estudio previo que se llevó a cabo en humanos en donde se observó un número incrementado de células auxiliares y también en concordancia con experimentos que demuestran números incrementados de células CD3+, CD4+ y CD8+ (Garda, A. L. et al., Immunology, 1 10:180-187, 2003). Además, se ha demostrado que el ß-caroteno mejora las funciones inmunes, a través de una ruta independiente, es decir, el mejoramiento de la expresión de superficie celular de las células APC, por ejemplo, moléculas de adhesión, molécula 1 de adhesión intercetlular y antígeno 3asociado con la función del leucocito. Otro mecanismo posible que involucra la vitamina A y sus derivados puede ser a través de la acción inhibidora de ß-caroteno en las actividades de ciclooxigenasa o lipooxigenasa. (García, A. L. et al., supra.).
Los efectos similares de ß-caroteno y carotenoides en los órganos y funciones del sistema inmunológico han sido descritos de manera previa (Bendich, A., J. Nutr., 1 19:1 12-1 15, 1989; Bendich, A., J. Nutr., 134:225S-230S, 2004).
Otras vitaminas que pueden tener funciones de inmuno-mejoramiento incluyen las vitaminas D y E. Por ejemplo, se ha demostrado que, la vitamina D que es un nutriente/hormona, regula las respuestas de célula T convencionales aunque no el desarrollo de células NTK reactivas a CD Id que tienen un reacomodo del receptor de las células T sin variación son un subconjunto único de linfocitos, los cuales desempeñan importantes roles en la regulación inmune, vigilancia de tumor, y defensa del huésped contra patógenos. Los estudios han demostrado que se requiere la expresión del receptor de vitamina D (VDR) para el desarrollo y funcionamiento normal de las células iNKT. (Yu, S. et al.. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 105(13):5207-5212, 2008).
Con respecto a la vitamina E, se ha reportado que la elevada dosis diaria a corto plazo del tratamiento de vitamina E para pacientes con cáncer puede mejorar la función de células NK. La cantidad de vitamina E suministrada a los pacientes con cáncer fue de aproximadamente 750 mg por día durante dos semanas. Hanson, M. G. et al., Cáncer Immunol. Immunother., 56(7):973-984, 2007. El tratamiento de vitamina E a corto plazo mejoró de forma significativa la actividad citolítica de célula NK. La actividad celular NK incrementada en las células mononucleares de la sangre periférica de los pacientes no se debió a los números incrementados de células NK o un incremento en la proporción de la subpoblación de células NK CD56(dim). Además, el tratamiento de vitamina E estuvo asociado con una pequeña aunque consistente inducción de expresión NKG2D entre todos los pacientes estudiados. La supresión inmune no está limitada al sistema de célula T adaptativo, y defectos en las funciones de célula dendrítica (DC) y de la célula and NK. La vitamina E tiene la habilidad de incrementar la producción de las citocinas Thl IL-2 y IFN-gamma y para incrementar la actividad NK por medio de un mecanismo que muy probablemente es diferente de aquel de la histamina. Hanson, . G. et al. supra.
Las proteínas son proteínas de la leche (suero lácteo o proteína de suero lácteo en combinación con caseína) y aminoácidos que proporcionan aproximadamente 20-40% del contenido de energía del producto, de preferencia aproximadamente 30% del contenido energético del producto. Las proteínas también pueden incluir proteína de soya, proteína de caseína e hidrolizados.
La fuente de lípido puede comprender ácidos grasos saturados (SFA), ácidos grasos monoinsaturados (MUFA), y/o ácidos grasos políinsaturados (PUFA). SFA puede estar parcialmente presente como triglicéridos de cadena media (MCT). Los MCT, como se describe en la presente, se refieren a triglicéridos que comprenden ácidos grasos C6-C12. Los ácidos grasos totales de la fuente de lípido pueden estar presentes en la forma de ácidos grasos n-3. De preferencia, el ácido graso n-3 es seleccionado a partir de ácido a-linolénico (18:3n-3), ácido eicosapentanóico (EPA, 20:5n-3), ácido docosapentanóico (DPA, 22:5n-3), o ácido docosahexanóico (DHA, 22:6n- 3) o mezclas de estos.
Los lípidos pueden proporcionar un contenido de energía que varía desde 25-40% del producto, de preferencia desde aproximadamente 30% de la energía total, del cual 50% son triglicéridos de cadena media. Los ácidos grasos políinsaturados (por ejemplo, ácido eicosapentanóico (EPA) y ácido docosahexanóico (DHA)) a partir de aceites vegetales, aceite de pescado con rango de relación de n6:n3 menor a 6, de preferencia de aproximadamente 2-3.
Se ha demostrado que los ácidos grasos esenciales (EFAs) juegan un rol en la modulación de la reactividad de linfocito y la destrucción de varias células tumorales ¡n vitro. Purasiri, P. et al., Eur. J. Surg. Oncol., 21 (3):254-260. En la complementación oral de ácidos grasos esenciales (EFAs) de corto plazo (15 días), los EFAs no alteraron de manera significativa la actividad citotóxica celular NK y LAK en pacientes con cáncer localizado. Sin embargo, en el grupo con enfermedad avanzada, la reducción de actividad citotóxica celular NK y LAK ocurrió en el día 15 y declina de manera estable, alcanzando niveles mínimos después de 6 meses de complementación. No hubo cambio en la actividad citotóxica NK y LAK en el grupo de cáncer avanzado. Sin embargo, la complementación de largo plazo puede tener efectos nocivos en los mecanismos citotóxicos anti-cáncer naturales en pacientes con enfermedad maligna. Purasiri, P. et al., supra.
Ejemplos de ácidos grasos L -3 incluyen EPA y DHA. Tanto EPA como DHA dan origen a eicosanoides y docosanoides, respectivamente, que pueden tener diferentes propiedades a partir de eicosanoides derivados de ácido araquidónico. EPA y DHA dan origen a resolvinas. Calder, P. C. et al., Prostaglandins Leukot. Essent. Ácidos Grasos, 77(5-6):327-335, 2007. Las resolvinas, por otra parte, son conocidas por reducir la inflamación celular al inhibir la producción y transportación de células inflamatorias y agentes químicos hacia los sitios de inflamación. Tienen un rol inmunológico en los ríñones como una herramienta contra la falla renal aguda. Serhan, C. N. et al., J. Exp. Med., 196(8): 1025-37, 2002.
La incorporación incrementada de EPA dentro de los fosfolípídos de célula inmune resulta potencialmente en producción incrementada de eicosanoides EPA-derivados tales como prostaglandinas E3 (PGE3) y leucotrienos serie-5 (LTs), ya que EPA puede actuar como un sustrato para enzimas de ciclooxigenasa y lipoxigenasa. Se ha demostrado que la generación incrementada de LTs serie-5 utilizando macrófagos a partir de ratón alimentado con aceite de pescado, neutrófilos a partir de seres humanos infundidos durante varios días con emulsiones lípidas que contienen aceite de pescado, y neutrófilos a partir de humanos complementados con aceite de pescado por vía oral durante varias semanas.
En base a lo anterior, los ácidos grasos cumplen una variedad de roles dentro de las células inmunes. Pueden actuar como combustibles para generación de energía; componentes de fosfolípídos de membrana celular que contribuyen a las propiedades físicas y funcionales de esas membranas; los modificadores covalentes de estructura de proteína que influyen en la localización celular y función de las proteínas; reguladores de expresión de gen ya sea a través de efectos en la actividad de receptor, en los procesos de señalización intracelular, o en la activación del factor de transcripción; y precursores para síntesis de mediadores lípidos bioactivos como las prostaglandinas (PGs), leucotrienos (LTs), lipoxinas y resolvinas.
Los cambios en una composición de ácido graso fosfolípido de membrana pueden influir en la función de célula inmune, como se ilustra a continuación en la presente, incluye las siguientes etapas: (1 ) alteraciones en las propiedades físicas de la membrana tales como orden de membrana y estructura de masa flotante; (2) efectos alterados en las rutas de señalización celular, ya sea a través de un cambio en la expresión, actividad o avidez de receptores de membrana o modificación de mecanismos de transducción de señal intracelular; y (3) alteraciones en el patrón de mediadores lípidos (PGE2). Como un resultado de estos diversos cambios, la activación del factor de transcripción es alterada y se modifica la expresión de gen. Diferentes mediadores pueden conducir a diferentes actividades y potencias biológicas. Calder, P. C. et al., supra.
Los carbohidratos pueden proporcionar un contenido de energía que varía desde aproximadamente 30 y 50% del producto, de preferencia aproximadamente 40%.
La fuente de carbohidrato puede ser cualquier carbohidrato digerible adecuado o mezcla de carbohidrato. Por ejemplo, la fuente de carbohidrato puede ser maltodextrina, almidón nativo o modificado a partir de tapioca, maíz, arroz, otros cereales, patata, por ejemplo, o almidón con alto contenido de amilosa, sacarosa, glucosa, fructosa, y/o mezclas de los mismos.
Las composiciones inmunonutricionales de acuerdo con la presente invención pueden estar clínicamente libres de lactosa. El término "clínicamente libre de lactosa" se refiere, en el contexto de la presente invención, a composiciones nutricionales que tienen un máximo de 0.2 g de lactosa por 100 kcal de la composición. De preferencia, la composición tiene menos de 0.2, de mayor preferencia menos de 0.17 g de lactosa por 100 kcal de la composición.
Las composiciones inmunonutricionales de acuerdo con la presente invención también pueden estar libres de gluten.
Las composiciones inmunonutricionales de la presente invención pueden poseer también otras complementaciones nutricionales, por ejemplo, vitaminas, minerales, elementos de traza, así como nitrógeno adicional, carbohidrato y fuentes de ácido graso. Pueden ser agregadas a la ingesta oral paciente o suministradas en forma de una formulación nutricional completa como la única fuente de complementación nutricional de todas las cantidades diarias requeridas esenciales de vitaminas, minerales, carbohidratos, ácidos grasos y similares.
Las composiciones inmunonutricionales de la presente invención pueden ser formuladas de una manera adecuada para administración parenteral o enteral. Son particularmente apropiadas para uso enteral, tal como administración oral y/o alimentación por sonda. Dichas composiciones son convenientemente administradas en la forma de un líquido acuoso. Las composiciones de la invención adecuadas para aplicación enteral están en consecuencia y de manera preferible en forma acuosa o en forma de polvo, por lo que el polvo es convenientemente agregado al agua antes del uso. Para uso como alimentación por sonda, la cantidad de agua que se va a agregar dependerá de los requerimientos de fluido y condición del paciente.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico adecuado, adecuadas para uso en contacto con el tejido humano sin inducir toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y son conmensurables con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los rangos numéricos como se utilizan en la presente están destinados a incluir cada número y subconjunto de números contenidos dentro de ese rango, ya sea que estén descritos de manera específica o no. Además, se interpretará que estos rangos numéricos proporcionan soporte para una reivindicación dirigida a cualquier número o subconjunto de números en ese rango. Por ejemplo, se considerará que una descripción desde 1 hasta 10 soporta un rango desde 2 hasta 8, desde 3 hasta 5, 6, 7, desde 1 hasta 9, desde 3.6 hasta 4.6, desde 3.5 hasta 9.9, y asís sucesivamente.
Todas las referencias a características o limitaciones singulares de la presente invención incluirán la correspondiente característica o limitación plural, y vice versa, a menos de que se especifique de otro modo o se implique claramente lo contrario mediante el contexto en el cual se haga la referencia.
Todas las combinaciones de métodos o etapas de proceso como se usan en la presente pueden ser ejecutadas en cualquier orden, a menos de que se especifique o se implique claramente lo contrario mediante el contexto en el cual se hace la combinación referida.
Todos los porcentajes, partes y relaciones como se usan en la presente están en peso de la composición total, a menos de que se especifique de otro modo. Ya que todos esos pesos pertenecen a los ingredientes listados se basan en el nivel activo y, por lo tanto, no incluyen solventes o sub-productos que puedan estar incluidos en materiales comercialmente disponibles, a menos de que se especifique lo contrario.
Las composiciones y métodos de la presente invención pueden comprender, constar de, o consistir esencialmente en los elementos y limitaciones esenciales de la invención aquí descrita, así como cualesquiera ingredientes, componentes, o limitaciones adicionales u opcionales descritos en la presente o, de otra manera, útiles en las composiciones y métodos del tipo general como se describe aquí.
"Tratamiento" se refiere a la administración de medicina o composiciones o formulaciones o la ejecución de procedimientos médicos con respecto a un mamífero, incluyendo un ser humano, ya sea para profilaxis (prevención) o para curar o mejorar o normalizar la invalidez o dolencia o deficiencia en la instancia en donde el paciente es afectado o deficiente.
"Paciente" o "Sujeto" representa a un ser humano o un mamífero no humano que se puede beneficiar a partir de la composición nutritiva y el método descritos en la presente solicitud.
Una "Cantidad Terapéuticamente Efectiva" o una "Cantidad Nutricionalmente Efectiva" es una cantidad de un agente, composición o formulación suficiente para lograr el efecto de tratamiento deseado.
"Parenteral" se refiere a la ruta de materiales a través o sustancialmente a través de las capas epidérmicas del cuerpo humano usualmente con el uso de medios intravenosos (IV), intramusculares (IM), o subcutáneos (SC).
El término "enteral" como se usa en la presente se refiere a la administración a través del tracto alimentario. Una persona experimentada reconoce que esta administración puede ser dentro del intestino, la cual es la sonda que pasa desde el estómago hacia el ano dividida en el intestino delgado y el intestino grueso, a través de la boca, a través de un tubo nasogástrico dentro del estómago, y otros medios conocidos en la técnica.
"Farmacéuticamente Aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno Federal o uno estatal o listada en la U. S. Pharmacopeia u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y de modo más particular en humanos.
"Portador" se refiere a un diluyente, auxiliar, excipiente, o vehículo con el cual se administra el terapéutico. Dichos portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, que incluyen aquellos como petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tal como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Se pueden emplear también las soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como portadores líquidos, en particular para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares.
Como se usa en la presente, el término "terapia del cáncer" se refiere a quimioterapia, cirugía, radiación, terapia de gen, inmunoterapia, terapia biológica, agentes de diferenciación, agentes quimiopreventivos, o una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, quimioterapia se refiere a fármacos o agentes que son citotóxicos para una célula.
Como se usa en la presente, el término "quimioterapia" se refiere a un proceso de eliminación de células proliferantes utilizando un agente citotóxico. La frase "durante la quimioterapia" se refiere al período en el cual perdura el efecto del agente citotóxico administrado. Por otra parte, la frase "después de la quimioterapia" se refiere a cubrir todas las situaciones en las cuales una composición es administrada después de la administración de un agente citotóxico sin consideración de cualquier administración previa del mismo y también sin consideración de la persistencia del efecto del agente citotóxico administrado.
Cuando el método de esta invención es aplicado a la quimioterapia, se puede administrar por lo menos una composición inmunonutricional antes de, durante, o subsecuente a la quimioterapia (es decir, antes de, durante o subsecuente a la administración de un agente citotóxico). Por ejemplo, las composiciones inmunonutricionales de la presente invención pueden ser administradas al sujeto entre diez y tres días antes de un ciclo de quimioterapia (pre-quimioterapia o antes de la quimioterapia) entre diez y hasta siete días después del ciclo (post-quimioterapia o después de la quimioterapia).
Los ejemplos de edulcorante incluyen, aunque no se limitan a, sacarina, sodio, aspartame, esteviosida, extracto de estevia, aldehido para-metoxicinámico, neohesperidil dihidrocalcona, "perilla rutin" y similares.
Las formas de dosis útiles para farmacéuticos incluyen, aunque no se limitan a, preparaciones orales (preparaciones líquidas tales como extractos, elixires, jarabes, tinturas, y limonadas; preparaciones sólidas tales como cápsulas, gránulos, pildoras, polvos y tabletas), inyecciones, infusiones, gotas nasales, gotas para los ojos, supositorios, sprays, y formas de dosis para administración percutánea, tales como ungüentos y parches.
De acuerdo con la presente invención, las composiciones de la invención se pueden proporcionar en forma de medios dietéticos, por ejemplo complementos, o en la forma de una formulación nutricional, por ejemplo un producto alimenticio o de bebida médico, por ejemplo en la forma de una comida completa, parte de una comida, como aditivo alimenticio o como polvo para disolución, o en la forma de una formulación farmacéutica, por ejemplo en forma de una tableta, pildora, gel, sobrecito o cápsula.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona un producto alimenticio o de bebida médico, complemento dietético o formulación farmacéutica que comprende las composiciones inmunonutricionales de la invención.
Las composiciones de a invención en la forma de medios dietéticos, por ejemplo complementos, o formulaciones farmacéuticas pueden consistir exclusivamente de las composiciones de la invención, y de modo opcional portadores farmacéutica o nutricionalmente aceptables.
Las composiciones de la invención pueden estar en forma de producto alimenticio o de bebida médica, por ejemplo, en forma de un polvo para disolución. El polvo puede ser combinado con un líquido, por ejemplo agua, u otro líquido, tal como leche o jugo de fruta, por ejemplo en una relación de polvo a líquido de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5, para obtener una composición lista para consumo, por ejemplo composición lista para beber o bebida instantánea.
De manera opcional, las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser nutricionalmente completas, es decir, pueden incluir vitaminas, minerales, elementos de traza así como fuentes de nitrógeno, carbohidrato y grasa y/o ácido graso de manera que pueden ser usados como la única fuente de nutrición que suministra esencialmente todas las cantidades diarias requeridas de vitaminas, minerales, carbohidratos, grasa y/o ácidos grasos, proteínas y similares. En consecuencia, las composiciones de la invención pueden ser proporcionadas en la forma de una comida completa nutricionalmente balanceada, por ejemplo adecuada para alimentación oral o por sonda , por ejemplo por medio de sondas nasogástricas, nasoduodenales, de esofagostomía, de gastrostomía o de yeyunostomía o nutrición parenteral periférica o total. De preferencia las composiciones de la invención son para administración oral.
La invención proporciona métodos para soportar el sistema inmunológico durante el tratamiento anti-cáncer ya sea quimio o radioterapia.
La invención proporciona métodos para tomar ventaja del incremento de la expresión de célula tumoral de moléculas de estrés celular ("señal de peligro") y por tanto promueven el reconocimiento celular y la eliminación por medio de las células inmunes innatas tales como las células asesinas naturales (NK), células T asesinas naturales (NKT), macrófagos (Macs) y células dendríticas asesinas (KDC). Las células inmunes innatas se tornan altamente activadas al encontrar las "señales de peligro" en células tumorales durante el tratamiento anti-cáncer.
Los siguientes ejemplos describen la presencia de células supresoras inmunes y función inmune de animales con tumor que experimentan deterioro de su respuesta inmune innata y adaptativa, con o sin experiencia de quimioterapia. Además, se proporciona un ejemplo que describe los efectos benéficos de inmunonutrición en el ratón con tumor que experimenta terapia antitumoral. Además, se proporcionan a continuación en la presente cinco composiciones inmunonutricionales ilustrativas, las cuales varían entre sí en términos del tipo y cantidad de agentes de inmuno-mejoramiento presentes.
Ejemplo 1 Presencia de mecanismos supresores inmunes en animales con tumor-deterioro de respuesta inmune innata y adaptativa.
Ratones. En los experimentos se utilizaron ratones consanguíneos de ocho semanas de edad C57BL 6 (H-2b). Los ratones fueron inoculados por vía subcutánea (s.c.) en el flanco izquierdo con 1 x10 " células tumorales y el crecimiento tumoral fue monitoreado cada 2 días mediante medición de calibrador. 6 días después de la inoculación de tumor los animales fueron tratados ya sea con oxaliplatina o doxorubicina. Se monitoreó el crecimiento de tumor cada dos días después del tratamiento quimioterapéutico y fueron sacrificados después de dos semanas de la implantación de tumor. Algunos experimentos se llevaron a cabo hasta 28 días post-quimio para evaluar mejor el crecimiento de tumor.
El peso corporal se evaluó cada dos días hasta el sacrificio.
Se obtuvieron muestras sanguíneas en el día 2 y 4 después del quimio-tratamiento, en el día 10 y en el sacrificio (14 o 28 días). Se realizó una autopsia y se determinó la masa tumoral.
Líneas Celulares de Cáncer. Se cultivó la línea celular sarcoma inducida de Metilcolantreno (MCA) que expresa el antígeno endógeno para ovalbumina (OVA) en DMEM o RPMI 1640 complementado con 2 mM L-glutamina, 10 mM HEPES, 20 µ? 2-mercaptoetanol, 150 LVmL estreptomicina, 200 LVmL penicilina, y 10% FBS termo-¡nactivado. Se inyectaron células tumorales 1 x106 en el flanco de los ratones 6 días antes de la quimioterapia.
Evaluación hematolóqica. Se midió el conteo de glóbulos rojos, hemoglobina y hematocrito en los días 2, 4, 10, 4 y 28.
Se examinaron los conteos de glóbulos blancos y la formulación de leucocito diferencial en los mismos puntos de tiempo. Además se usaron muestras de sangre para determinar las poblaciones de célula inmune.
Análisis citométrico de flujo. Se realizó el análisis de CDI lc+, CDI lb+Gr-l+ y CDI lb+Gr-l , CD14+, CD19+, CD16+, CD 56+, CD3+, CD8+, CD4+. La bacteria de anticuerpos utilizada permitió la evaluación de: subconjuntos NK de células B y T, células NKT, macrófagos, células dendríticas, granulocítos.
Evaluación de crecimiento de tumor.
Se monitoreó el crecimiento de los tumores cada 2 días mediante el uso de calibradores y se calculó el volumen de tumor mediante el uso de la fórmula longitud x anchura x anchura x 0.52 mm3 Resultados.
Después de la inoculación s.c. de células tumorales en los ratones los tumores requieren de 5 a 6 días para empezar a crecer como se determinó con el calibrador. El crecimiento de tumores durante los primeros 6 días no estuvo asociado con pérdida de peso.
El tratamiento con oxaliplatina y doxorubicina en todas las dosis probadas estuvo asociado con pérdida de peso durante los 6 días posteriores al tratamiento. Dosis mayores indujeron pérdida de peso más pronunciada, aunque la mayor parte del tiempo la pérdida de peso no fue mayor de 10 o 15% del peso corporal inicial. La pérdida de peso máxima fue de aproximadamente 10 por ciento para todas las dosis probadas con doxorubicina (2.5, 5, 7.5 y 10 mg/kg) y aproximadamente 15% con la dosis máxima de oxaliplatina (10 mg/kg. Otras dosis probadas fueron 5 y 7.5 mg/kg).
Aquellos animales aislados que mostraron pérdida de peso más importante (más allá del 15%) fueron sacrificados. Posteriormente el peso corporal permaneció estable o mostró una ligera recuperación, en aquellos experimentos en donde se dio seguimiento hasta los 28 días inició una nueva fase de pérdida de peso aproximadamente en el día 20 después del quimio tratamiento y persistió hasta el sacrificio.
La toxicidad de glóbulos rojos como se determinó mediante el número de eritrocitos, los niveles de hemoglobina y de hematocrito mostraron un patrón distinto. Ambos agentes quimioterapéuticos indujeron una disminución de nivel que avanza hasta el día 6 post-quimio alcanzando niveles estables hasta el día 16 cuando la disminución empezó a avanzar de nuevo.
Los conteos de glóbulos blancos muestran un descenso inmediato después de la quimioterapia con una recuperación que empieza después de 7 días. De manera interesante los animales tratados con oxaliplatina tendieron a mostrar conteos de leucocito que fueron más elevados que los conteos de línea de base.
Los estudios de citometría de flujo de los leucocitos y los subconjuntos de célula inmune mostraron que una disminución global de los linfocitos fue inducida por la quimioterapia hasta el día 10 post-tratamiento. Posteriormente el número de linfocitos empezó a incrementarse y recuperó los valores iniciales o incluso superaron dichos valores.
La linfopenia transitoria involucró CD3 y CD19 (células B), NKs; (subconjuntos Ly); la sangre periférica incluye una minoría de células dendríticas y monocitos.
Se observó el crecimiento de tumor después de 5-6 días de la implantación celular se. Después de la quimioterapia el tamaño del tumor no mostró un cambio significativo aunque se observó que el crecimiento inició nuevamente alrededor de los días 8-10 después de la quimioterapia. Después el incremento de tamaño del tumor progresó hasta el sacrificio. En los ratones con tumor de control que no fueron tratados con quimioterapia el avance del crecimiento es más elevado hasta el final de los experimentos (sacrificio de animales).
La Figura 2 ilustra como la respuesta inmune adaptativa es estimulada por la inmunogenicidad promovida por el tratamiento de quimioterapia. La quimioterapia daña las células cancerígenas e incrementa por tanto su susceptibilidad al sistema ínmunológico. En la Figura 2, la divergencia en el día 14 de los dos grupos de tratamiento (oxa-10; oxa-12.5) a partir del grupo de control está relacionada con la respuesta inmune mejorada. Aunque el tumor continúa creciendo lo hace a una menor velocidad que el control (sin quimioterapia).
Ejemplo 2.
Presencia de mecanismos celulares inmuno-supresores en animales con tumor que experimentan quimioterapia. Estatus de la respuesta inmune innata y adaptativa.
Ratones. En los experimentos se utilizaron ratones consanguíneos de ocho semanas de edad C57BL/6 (H-2b). Los animales fueron distribuidos en 7 diferentes dietas de grupo. Hubo un grupo de control que recibió la dieta AIN 93 para roedores adultos (mantenimiento). Las dietas de prueba fueron administradas en dosis apropiadas para modelo animal: (a) La dieta de control Ctrl fue suministrada con 1 % (p/p) L-arginina, (b) 25% de la proteína fue reemplazada por glutamina, (c) 1 % (p/p) L-citrulina, (d) 1 g/Kg peso corporal con compuesto correlacionado de hexosa activa, (e) 20 mg/día de nucleótidos ARN y (f) 25 mg/día de lactoferrina. Una semana después los ratones fueron inoculados por vía subcutánea (s.c.) en el flanco izquierdo con MCA-OVA 1 x106 células tumorales, y se monitoreó el crecimiento del tumor cada dos días a través de medición con calibrador. Seis días después de la inoculación de tumor los animales fueron tratados con oxaliplatina o doxorubicina. Se monitoreó el crecimiento del tumor cada dos días después del tratamiento quimioterapéutico y los animales fueron sacrificados dos semanas después del tratamiento quimioterapéutico. Los animales de control sin tratamiento quimioterapéutico fueron conducidos en paralelo para todas las dietas examinadas. Se determinó el peso corporal cada dos días. Se obtuvieron muestras de sangre en el día 2, 4 y 10 después del quimio tratamiento y en el sacrificio (días 14 o 28). Se realizó una necropsia y se determinó la masa tumoral.
Líneas Celulares de Cáncer. Se cultivó la línea celular sarcoma inducida de etilcolantreno (MCA) que expresa la ovalbúmina de antígeno exógeno (OVA) en DMEM o RPMI 1640 complementado con 2 mM L-glutamina, 10 mM HEPES, 20 µ? 2-mercaptoetanol, 150 U/mL estreptomicina, 200 U/mL penicilina, y 10% FBS termo-inactivado. 1 x106 células tumorales fueron inyectadas en el flanco de los ratones 6 días antes de la quimioterapia.
Evaluación hematolóqica. Se midieron los conteos de glóbulos rojos, hemoglobina y hematocritos en los días 2, 4, 10, 14 y 28.
Se examinaron el conteo de glóbulos blancos y la formulación de leucocito diferencial en los mismos puntos de tiempo. Además, se usaron muestras de sangre para determinar las poblaciones de célula inmune.
Análisis citométrico de flujo. Se realizó el análisis de subconjunto celular de CDI lc\ CDI lb+Gr-l+ y CDI lb+Gr-l, CD14+, CD19+, CD16+, CD56+, CD3+, CD8+, CD4+. La bacteria de anticuerpos utilizada permitió el estudio de subconjuntos NK de células B, T, células NKT, macrófagos, células dendríticas, granulocitos.
Evaluación del crecimiento del tumor. Gel crecimiento de los tumores fue monitoreado cada 2 días a través del uso de calibradores, y se calculó el volumen del tumor utilizando la fórmula longitud x anchura x anchura x 0.52 mm3.
Resultados.
Todas las dietas examinadas inducen una curva de ganancia de peso similar durante los 8 días previos a la transferencia de tumor. Después de la inoculación s.c. de células tumorales en los ratones requieren 5 a 6 días para empezar a crecer como se determina con el calibrador. No se observó alteración del tumor después de la implantación de célula tumoral y antes de la quimioterapia. Los animales perdieron peso durante los primeros días posteriores a la quimioterapia. La máxima pérdida de peso se alcanzó entre los días 4 y 10 post quimio y después los animales permanecieron con peso estable o incluso empezaron a recuperar peso corporal. No se observaron diferencias entre las diferentes dietas.
La pérdida de peso máxima fue de aproximadamente 10 por ciento de todas las dosis probadas con doxorubicina (2.5, 5, 7.5 y 10 mg/kg) y aproximadamente 15% con la dosis máxima de oxaliplatina (10 mg/kg. Otras dosis probadas fueron de 5 y 7.5 mg/kg).
La toxicidad de glóbulos rojos como se determinó por el número de eritrocitos, los niveles de hemoglobina y hematocrito mostraron un patrón distinto. Ambos agentes quimioterapéuticos indujeron una disminución de RBC que alcanzó los niveles más bajos entre los días 6 y 10 post-quimio llegando a niveles estables hasta el día 16. La dieta complementada con arginina evito el marcado descenso de los eritrocitos entre los días 6 y 10 (Figura 3). Este grupo fue diferente del control y también los otros tratamientos. Además de, la combinación de arginina con el tratamiento de quimioterapia redujo adicionalmente el tamaño de tumor en comparación con el solo uso de la quimioterapia (Figura 4).
Los conteos de glóbulos blancos disminuyeron en la primera semana posterior a la quimioterapia. Antes del día diez, los conteos de WBC (glóbulos blancos) empezaron a recuperarse y luego sobrepasaron los valores originales de línea de base después del día diez y tendieron a permanecer más elevados hasta el final del experimento. Los animales de control que no fueron tratados con agentes químicos tienen un nivel más estable de WBC durante el experimento con una tendencia hacia un incremento después del día 5 (Figura 5). En los animales tratados con oxaliplatina el incremento leucocítico tendió a ser mayor para el grupo que recibió la dieta complementada con lactoferrina.
Los estudios de citometría de flujo de los leucocitos y subconjuntos de célula inmune mostraron que se indujo una disminución global de los linfocitos por medio de la quimioterapia aproximadamente 10 días después del tratamiento. La pérdida de células CD3+ fue parcialmente modulada en los animales que recibieron la dieta complementada con arginina. La población global de linfocito se redujo menos después de la quimioterapia en los grupos que recibieron los aminoácidos glutamina y citrulina, así como lactoferrina. En el grupo de tratamiento que recibe nucleótidos dietéticos se observó que se redujo el tamaño del tumor, incluso en ausencia de la quimioterapia (Figura 6). Además, la administración de nucleótidos dietéticos resultó también en un incremento en los glóbulos blancos (Figura 7).
Como se describió de manera previa, también se observa el crecimiento del tumor después de la transferencia de célula tumoral y se puede medir a través del uso de calibradores de medición después de los días 5 a 6 posteriores a la transferencia celular. Después de la quimioterapia, se atenuó el crecimiento del tumor aproximadamente hasta el día 10 posterior a la quimioterapia y después hay un incremento en el índice de crecimiento del tumor hasta el final del experimento. En los ratones con tumor que no fueron tratados con quimioterapia el ritmo de crecimiento es mayor hasta el final de los experimentos (sacrificio de los animales). El efecto de cada dieta fue independiente del crecimiento del tumor así como su interacción con el tratamiento quimioterapéutico así como los controles no tratados. De hecho, el grupo que consumió la dieta complementada con arginina pareció tener una progresión retrasada del tumor implantado en comparación con los otros grupos. Además los nucleótidos parecen inducir un retraso en el crecimiento del tumor incluso en los animales de control que no recibieron los agentes quimioterapéuticos.
Ejemplo 3.
Presencia de mecanismos inmuno-supresores en animales con que experimentan quimioterapia que pueden ser parcialmente compensados mediante inmunonutrición específicamente diseñada.
Ratones. En los experimentos se utilizaron ratones de ocho semanas de edad C57BL/6. Los ratones fueron inoculados s.c. en el flanco izquierdo con células tumorales, y se monitoreó el crecimiento del tumor cada dos días a través de medición con calibrador. Se realizó una necropsia entre 10 y 20 días de la implantación de tumor y se determinó la masa tumoral. Los tumores celulares fueron evaluados para la frecuencia de células que experimentan apoptosis, mitosis y las células que pasan a través del ciclo celular (tinción inmunohistoquímica Ki 67). Diez días después de la implantación del tumor, los animales fueron tratados con agentes quimioterapéuticos. Los animales de experimento recibieron 4 inyecciones intraperitoneales (i.p.) por semana de los siguientes fármacos, individualmente o en combinación: Cytoxan (monohidrato de ciclofosfamida), 100 mg/kg; metotrexato, RNX-0396, 25 o 50 mg/kg; Adriamycin (hidrocloruro de doxorubicina), 5 mg/kg; 5-FUra,4 , 25 o 50 mg/kg. Los animales fueron sacrificados a los 2, 4 y 10 días después de la administración del tratamiento.
Los animales iniciaron la dieta de prueba 5 días antes de la implantación del tumor. La dieta se basó en proteína de suero lácteo complementada con glutamina, citrulina, cisteína, treonina, y arginina, nucleótidos y que contiene 107 conteos celulares de probiótico (combinación de Bifidobacteria y Lactobacilos) por gramo de dieta. Un grupo de control de animales recibió alimento balanceado comercial para roedores.
Muestreo de tejido, Aislamiento y Cultivo de Célula. Los ratones con tumor fueron sacrificados, y sus bazos y tumores s.c fueron fijados en fijador de Bouin o cultivados bajo condiciones estériles. Los tejidos fijados fueron incrustados en parafina, seccionados y teñidos con hematoxilina y eosina o con técnicas inmunohistoquímicas para determinar la muerte celular por apoptosis y la proliferación celular (Ki67). Se prepararon suspensiones celulares individuales. Se realizaron análisis de subconjunto celular de las células CDI lb+Gr-l+ y CDI lb+Gr-l en los bazos y homogenatos de tumor.
Además, se analizaron los mismos dos subconjuntos en secciones de tejido de masas tumorales que tienen tejido. Las células dendríticas CDI lc+ y línfocitos citotóxicos CD8+ fueron teñidos en el bazo y el tejido que circunda los tumores implantados.
Incorporación 3H-TdR. Las células T CD8+ (2 x 105 células por pozo) fueron cultivadas en placas de fondo plano de 96-pozos y estimuladas con 3 pg/ml anti-CD3 y 2 pg/ml anti-CD28. Las células CD1 1 b+ a partir de animales con tumor y animales libres de tumor fueron agregadas al cultivo para constituir 20% de las células totales. Después de 2 días de incubación, los cultivos fueron pulsada con 1 pCi/pozo 3H-TdR durante 18 horas, e se midió la incorporación 3H-TdR mediante conteo de centelleo.
Evaluación de Respuesta CTL. Para generar CTLs aloreactivos, se incubaron esplenocitos (3 x 106) a partir de ratones BALB/c con tumores con la dieta de prueba o de control con esplenocitos C57BLJ6 con irradiación "y" 3 x 106. Después de 5 días, los cultivos fueron probados en su habilidad para lisar el objetivo alogénico ( BL-2) en una prueba de liberación de 51Cr de 5 horas utilizando 2 x 103 células de objetivo previamente etiquetadas con 100 µ?? de Na251Cr04 durante 60 minutos. Los porcentajes de lisis específicos fueron calculados a partir de muestra por triplicado como sigue: (cpm experimental - cpm espontáneo)/(cpm máximo - cpm espontáneo) x 100. Se calcularon las unidades líticas (LU) como el número de células que proporcionan 30% de lisis específica de 2,000 células de objetivo alogénicas (células MBL-2) por 106 células efectoras (células LU30/106). Cuando está presente, la lisis no específica porcentual de objetivos de control CT26 fue sustraída de aquella obtenida con células de objetivo MBL-2.
Resultados.
La prueba de liberación de cromo y la respuesta proliferativa en la simulación anti-CD3 anti CD28 fueron superiores en los animales con tumor que aquellos estuvieron bajo quimioterapia pero que recibieron la dieta inmunonutricional.
Se observaron menos células supresoras mieloides en el bazo y en los tejidos peri-tumorales.
El bazo y las células B a partir de animales con tumor bajo quimioterapia que consumen la dieta de prueba recuperaron la capacidad de respuesta para LPS en comparación con el grupo de control.
En general los animales bajo la dieta de prueba mostraron un nivel incrementado de inmunocompetencia que aquellos alimentados con la dieta de control con alimento balanceado comercial para roedores.
EJEMPLO 4 75 g polvo + 180 mi 50 g polvo + 120 agua agua = volumen final de 230 mi = volumen final Energía Total 350 kcal 230 kcal Proteínas totales (25% energía) 21 .8 g 14.5 g Caseína 7.5 g 5 g Proteína de suero lácteo 7.5 g 5 g L-glutamina 6.8 g 4.5 g Carbohidratos (40 % energía) Jarabe de maíz 35.3 g 23.5 g Lactosa 0.06 g 0.04 g Lípidos (35 % energía) 13.7 g 9.1 g Triglicéridos de cadena media 6.8 g 4.6 g Ácido linoléico 2.3 g 1-7 g 2.3 g 1 .7 g ÁCIDO a-LINOLÉNICO 420 mg 315 mg Ácidos grasos 705 mg 470 mg Relación n6/n3 3.50 Minerales Sodio 0.18 g 0.12 g Cloro 173 mg 1 15 mg Potasio 390 mg 260 mg Calcio 225 mg 150 mg Fósforo 180 mg 120 mg Magnesio 36 mg 24 mg Hierro 4.2 mg 2.8 mg Zinc 3.3 mg 2.2 mg Cobre 0.38 mg 0.26 mg Yodo 45 pg 30 pg Selenio 15 µg 10 µg Manganeso 0.83 mg 0.55 mg Cromo 24 µg 15.5 pg Molibdeno 29 pg 19.5 pg Vitaminas Vitamina C 42 mg 27.5 mg Vitamina E mg a-TE (IU) 6.2 (9.3) 4.2 (6) Vitamina A g RE (IU) 290 (970) 195 (650) Vitamina D (IU) 3.8 (150) 2.6 (100) Vitamina K pg 19 12.5 Mononitrato de tiamina (Vitamina mg 0.55 0.37 Riboflavina (Vitamina B2) mg 0.52 0.35 Piridoxina (Vitamina B6) mg 0.9 0.6 Niacina mg (mg NE) 5.3 (9) 3.5 (6) Ácido Fólico 1 10 75 Vitamina B12 (cianocobalamina) mg 1 .1 0.75 Ácido Pantoténico mg 1 .9 1.3 Biotina mg 0.012 0.008 EJEMPLO 5 75 g polvo + 180 mi 50 g polvo + 120 mi agua agua = volumen final de 230 mi = volumen final de 150 mi Energía Total 350 kcal 230 kcal Proteínas totales (25% energía) 21.8 g 14.5 g Proteína de Suero Lácteo 7.5 g 5 g L-Glutamina 6.8 g 4.5 g L-Arginina 7.5 g 5 g Carbohidratos (40 % energía) Jarabe de Maíz 35.3 g 23.5 g Lactosa 0.06 g 0.04 g Lípidos (35 % energía) 3.7 g 9.1 g Triglicéridos de cadena media 6.8 g 4.6 g Ácido Linoléico 2.3 g 1.7 g Ácido a -Linolénico 420 mg 315 mg Ácidos Grasos 705 mg 470 mg Relación n6/n3 3.50 Minerales Sodio 0.18 g 0.12 g Cloro 173 mg 1 15 mg Potasio 390 mg 260 mg Calcio 225 mg 150 mg Fósforo 180 mg 120 mg Magnesio 36 mg 24 mg Hierro 4.2 mg 2.8 mg Zinc 3.3 mg 2.2 mg Cobre 0.38 mg 0.26 mg Yodo 45 pg 30 g Selenio 15 µg 10 g Manganeso 0.83 mg 0.55 mg Cromo 24 pg 15.5 pg Molibdeno 29 pg 19.5 pg Vitaminas Vitamina C 42mg 27.5 mg Vitamina E mg a-TE (IU) 6.2 (9.3) 4.2 (6) Vitamina A Mg E (IU) 290 (970) 195 (650) Vitamina D Mg (iu) 3.8 (150) 2.6 (100) Vitamina K M9 19 12.5 Mononitrato de tiamina (Vitamina mg 0.55 0.37 Riboflavina (Vitamina B2) mg 0.52 0.35 Piridoxina (Vitamina B6) mg 0.9 0.6 iacina mg (mg NE) 5.3 (9) 3.5 (6) Ácido Fólico pg 1 10 75 Vitamina Bi2 (cianocobalamina) mg 1 .1 0.75 Ácido Pantoténico mg 1 .9 1 .3 Biotina mg 0.012 0.008 EJEMPLO 6 75 g polvo + 180 mi 50 g polvo + 120 mi agua agua = volumen final de 230 mi = volumen final de 150 mi Energía Total 350 kcal 230 kcal Proteínas totales (25% energía) 21 .8 g 14.5 g Proteína de Suero Lácteo 7.5 g 5 g L-Glutamina 5.8 g 3.9 g L-Arginina 5.5 g 3.7 g L-Leucina 3.0 g 2.0 g Carbohidratos (40 % energía) Jarabe de Maíz 35.3 g 23.5 g Lactosa 0.06 g 0.04 g Lípidos (35 % energía) 13.7 g 9.1 g Triglicéridos de cadena media 6.8 g 4.6 g Ácido Linoléico 2.3 g 1.7 g Ácido a -ünolénico 420 mg 315 mg Ácidos Grasos 705 mg 470 mg Relación n6/n3 3.50 Minerales Sodio 0.18 g 0.12 g Cloro 173 mg 1 15 mg Potasio 390 mg 260 mg Calcio 225 mg 150 mg Fósforo 180 mg 120 mg Magnesio 36 mg 24 mg Hierro 4.2 mg 2.8 mg Zinc 3.3 mg 2.2 mg Cobre 0.38 mg 0.26 mg Yodo 45 pg 30 g Selenio 15 pg 10 g Manganeso 0.83 mg 0.55 mg Cromo 24 g 15.5 pg Molibdeno 29 pg 19.5 pg Vitaminas Vitamina C 42mg 27.5 mg Vitamina E mg a-TE (IU) 6.2 (9.3) 4.2 (6) Vitamina A pg RE (IU) 290 (970) 195 (650) Vitamina D 9 (IU) 3.8 (150) 2.6 (100) Vitamina K 19 12.5 Mononitrato de tiamina (Vitamina Bi) mg 0.55 0.37 Riboflavina (Vitamina B2) mg 0.52 0.35 Piridoxina (Vitamina B6) mg 0.9 0.6 Niacina mg (mg NE) 5.3 (9) 3.5 (6) Ácido Fólico 1 10 75 Vitamina B12 (cianocobalamina) mg 1 .1 0.75 Acido Pantoténico mg 1 .9 1 .3 Biotina mg 0.012 0.008 EJEMPLO 7 75 g polvo + 180 mi 50 g polvo + 120 mi agua agua = volumen final de 230 mi = volumen final de 150 mi Energía Total 350 kcal 230 kcal Proteínas totales (25% energía) 21 .8 g 14.5 g Proteína de Suero Lácteo 7.5 g 5 g L-Glutamina 5.8 g 3.9 g L-Arginina 5.5 g 3.7 g L-Leucina 3.0 g 2.0 g Carbohidratos (40 % energía) Jarabe de Maíz 35.3 g 23.5 g Lactosa 0.06 g 0.04 g Lípidos (35 % energía) 13.7 g 9.1 g Triglicéridos de cadena media 6.8 g 4.6 g Ácido Linoléico 2.3 g 1.7 g Ácido a -Linolénico 420 mg 315 mg Ácidos Grasos 705 mg 470 mg Relación n6/n3 3.50 Minerales Sodio 0.18 g 0.12 g Cloro 173 mg 1 15 mg Potasio 390 mg 260 mg Calcio 225 mg 150 mg Fósforo 180 mg 120 mg Magnesio 36 mg 24 mg Hierro 4.2 mg 2.8 mg Zinc 3.3 mg 2.2 mg Cobre 0.38 mg 0.26 mg Yodo 45 g 30 pg Selenio 15 g 10 ig Manganeso 0.83 mg 0.55 mg Cromo 24 pg 15.5 µ9 Molibdeno 29 pg 19.5 pg Vitaminas Vitamina C 42mg 27.5 mg Vitamina E mg a-TE (IU) 6.2 (9.3) 4.2 (6) Vitamina A Mg RE (IU) 290 (970) 195 (650) Vitamina D g (IU) 3.8 (150) 2.6 (100) Vitamina K g 19 12.5 Mononitrato de tiamina (Vitamina B mg 0.55 0.37 Riboflavina (Vitamina B2) mg 0.52 0.35 Piridoxina (Vitamina B6) mg 0.9 0.6 Niacina mg (mg NE) 5.3 (9) 3.5 (6) Ácido Fólico pg 1 10 75 Vitamina B12 (cianocobalamina) mg 1 .1 0.75 Ácido Pantoténico mg 1 .9 1 .3 Biotina mg 0.012 0.008 Probióticos Lactobacilos/Bifidobacterias 109 CFU 109 CFU EJEMPLO 8 75 g polvo + 180 mi 50 g polvo + 120 agua agua = volumen final de 230 mi = volumen final < Energía Total 350 kcal 230 kcal Proteínas totales (25% energía) 21.8 g 14.5 g Proteína de Suero Lácteo 7.5 g 5 g L-Glutamina 5.8 g 3.9 g L-Arginina 5.5 g 3.7 g L-Leucina 3.0 g 2.0 g Carbohidratos (40 % energía) Jarabe de Maíz 35.3 g 23.5 g Lactosa 0.06 g 0.04 g Lípidos (35 % energía) 13.7 g 9.1 g Triglicéridos de cadena media 6.8 g 4.6 g Ácido Linoléico 2.3 g 1.7 g Ácido a -Linolénico 420 mg 315 mg Ácidos Grasos 705 mg 470 mg Relación n6/n3 3.50 Minerales Sodio 0.18 g 0.12 g Cloro 173 mg 1 15 mg Potasio 390 mg 260 mg Calcio 225 mg 150 mg Fósforo 180 mg 120 mg Magnesio 36 mg 24 mg Hierro 4.2 mg 2.8 mg Zinc 3.3 mg 2.2 mg Cobre 0.38 mg 0.26 mg Yodo 45 pg 30 pg Selenío 15 pg 10 pg Manganeso 0.83 mg 0.55 mg Cromo 24 pg 15.5 pg Molibdeno 29 pg 19.5 pg Vitaminas Vitamina C 42mg 27.5 mg Vitamina E mg a-TE (IU) 6.2 (9.3) 4.2 (6) Vitamina A pg RE (IU) 290 (970) 195 (650) Vitamina D g (IU) 3.8 (150) 2.6 (100) Vitamina K pg 19 12.5 Mononitrato de tiamina (Vitamina ?t) mg 0.55 0.37 Riboflavina (Vitamina B2) mg 0.52 0.35 Piridoxina (Vitamina B6) mg 0.9 0.6 Niacina mg (mg NE) 5.3 (9) 3.5 (6) Ácido Fólico pg 1 10 75 Vitamina B12 (cianocobalamina) mg 1.1 0.75 Ácido Pantoténico mg 1 .9 1 .3 Biotina mg 0.012 0.008 Probióticos Lactobacilos/Bifidobacterias 109 CFU 109 CFU Nucleotidos ARN/ADN 1 .5 g 1 .0 g Ejemplos de evidencias clínicas de intervención nutricional para prevenir y/o moderar la parálisis de médula ósea, v en especial neutropenia, inducida por tratamiento anti-cáncer.
La neutropenia febril y la infección es una complicación frecuente en pacientes tratados con por afecciones malignas. La prevención de la neutropenia, neutropenia febril e infección resulta en el mejoramiento de la calidad de vida, apego al protocolo de tratamiento, respuesta del tumor al tratamiento, tratamiento libre de falla y supervivencia general y otros efectos afectos. La aplicación de la dosis pretendida en el tiempo previsto mejorará la respuesta del tumor al tratamiento y la supervivencia; en contraste son indeseables la reducción de intensidad de la dosis o la prolongación en tiempo.
Efecto mielosupresor de fármacos citotóxicos durante el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.
Tratamiento con factores de crecimiento y prevención secundaria con soporte inmunonutricional.
Profiláxis secundaria.
Reporte de caso.
Un paciente de 26 años de edad es diagnosticado con enfermedad de Hodgkin (HD), variante de celularidad mezclada después de dos meses de fiebre recurrente y pérdida de peso. Se descubrieron dos adenopatías cervicales durante el primer examen clínico y en las biopsias el diagnóstico histológico es HD, variante de celularidad mezclada. Se observaron múltiples adenopatías mediastínicas bajo rayos X y examínación con escáner. No se pudo detectar afectación subdiafragmática mediante generación de imágenes. El paciente es tratado con un protocolo de quimioterapia estándar que incluye adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina (ABVD). 15 días después del tratamiento inicial el paciente presentó fiebre, bajos conteos de glóbulos blancos, e importante neutropenia (800 /µ?_). El paciente fue tratado con una combinación de antibióticos y facto de estimulación de colonia de granulocito. 4 semanas después el paciente estaba siendo sometido al siguiente ciclo de quimioterapia y la fórmula de leucocito está dentro de límites normales con 5500 granulocitos/pL. Una semana antes del tratamiento el paciente recibe un complemento diario que contiene: 12.5 g de arginina, 3.3 g de ácidos grasos n-3, y 1 .2 g de ARN. Se le proporciona al paciente un litro de complemento. Se advierte al paciente que tiene un litro del producto además de su dieta normal.
El complemento nutricional atenúa la neutropenia inducida por la quimioterapia y el paciente tiene poca o ninguna necesidad de ser tratado con factor estimulante de colonia de granulocito. La misma intervención nutricional se repite antes de los siguientes ciclos de quimioterapia y sólo se observan respuestas neutropénicas menores que no requerirán de tratamientos adicionales de factor de crecimiento ni retraso en el tratamiento.
Toxicidades gastrointestinal y de médula ósea de fármacos citotóxicos contra tumores sólidos. Prevención primaria con soporte inmunonutricional. Estudios experimentales.
Ratones (20 por grupo) que tienen tumores de DLD-1 de humano subcutáneos son inyectados por vía intraperitoneal (la implantación tumoral es el día 1 en el diagrama experimental) con 5-fluorouracilo (50 mg/kg) en los días 17, 24 y 31 después de los implantes de célula tumoral. En el día 10 después de la implantación de tumor los animales son iniciados en una intervención nutricional que consistió en una dieta controlada completa que fue complementada con arginina, ácidos grasos n-3 y nucleótidos. A un grupo de control de animales que siguieron un protocolo similar se le administró una dieta controlada completa sin arginina libre, FA n-3 y nucleótidos. La sobrevivencia y el peso corporal fueron monitoreados diariamente. Se extrajo sangre para conteo sanguíneo completo y conteos de glóbulos blancos diferenciales en los días 20 y 33. El peso del tumor se determinó al final del experimento en el día 35.
La sobrevivencia animal es del 75% en el grupo de dieta de prueba y de 66% en el grupo de dieta de control. La muerte del animal no se debe al crecimiento del tumor sino que se interpreta que es el resultado de la toxicidad de fármaco. De hecho el peso del tumor no se incrementa durante el estudio, decrece y existe una tendencia a encontrar masas tumorales remanentes más pequeñas en los animales que consumen la dieta de prueba complementada con los inmuno-nutrientes (-25% vs - 18% en comparación con el peso del tumor justo antes del inicio de la quimioterapia). Las diferencias no alcanzan un significado estadístico.
Los elementos de sangre periférica son medidos en el día 20 y 33. En el día 20 hay un descenso en los conteos de neutrófilo que alcanzó el 50% de los valores promedio registrados en el día 16 (un día antes del tratamiento antitumoral) en el grupo de control y de 28% en los animales que reciben la dieta de prueba complementada con inmunonutrientes. Los cambios en el número de trombocito no son diferentes entre los grupos y alcanza el 20 %.
La histopatología intestinal muestra cambios moderados en los animales en el momento del sacrificio que incluye acortamiento de vellosidad y fusión, menor actividad mitótica en las criptas y mayor infiltración inflamatoria en la lámina propia. En el grupo que recibe la dieta de prueba, el daño al intestino fue de menor intensidad.
Toxicidades gastrointestinal y de médula ósea de fármacos citotoxicos contra cáncer experimental de cabeza y cuello. Prevención primaria con soporte inmunonutricional.
Se obtuvieron ratones machos CB6F1 -Tg rasH2@Jcl (Tg) de 8 semanas de edad y fueron mantenidos en jaulas de plástico. A todos se les permitió el libre acceso a una dieta basal en polvo de CRF (Charles River Formula)-1 . Un carcinógeno, 4-nitroquinolina 1 -óxido es usado para inducir tumores de lengua y/o esofágicos en este estudio. 100% de los ratones desarrolló tumores (incluso tumores múltiples) en la lengua, 60% desarrollaron tumores en el esófago. Se observaron varias lesiones displásticas en las áreas que no muestran macroscópicamente lesiones tumorales.
Los animales con tumores de lengua y esófago son retenidos para el resto del experimento.
Empezaron el tratamiento con una combinación de cisplatina, paclitaxel y doxorubicina. 7 días antes del primer ciclo del tratamiento quimioterapéutico los animales son aleatorizados en dos grupos: uno que recibe una dieta complementada con arginina, ácidos grasos n-3 y nucleótidos en tanto que un grupo de control es alimentado con una dieta isocalórica, isoneutrógena carente de arginina libre, ácidos grasos n-3 y nucleótidos. Se realizaron 3 ciclos con una separación de 2 semanas entre ellos. Las intervenciones nutricionales son aplicadas a través del estudio hasta el día 55 cuando los animales son sacrificados.
Las células de la sangre periférica fueron estudiadas 10 días después del 1 ro y 2d0 ciclo y antes del sacrificio. Los conteos de neutrofilo son de 43% de los valores promedio registrados el día anterior al inicio de la quimioterapia en el grupo de control y de 70% en los animales que reciben la dieta de prueba complementada con inmunonutrientes. No se observaron diferencias en la regresión de tumor entre los dos diferentes grupos de dieta. En ambos se midió una reducción de la masa tumoral. El estudio histológico de las lesiones tumorales y lesiones displásticas remanentes muestra una actividad mitótica similar o células que entran al ciclo celular (índice de etiquetado PCNA).
Tratamiento de toxicidades de médula ósea y de compartimiento inmune ocasionadas por la terapia de cáncer y por el tumor El mantenimiento de la inmunocompetencia durante la terapia del cáncer incrementa la habilidad del cuerpo para identificar y destruir naturalmente las células cancerosas en el cuerpo. Como un resultado, cualquier agresión a esos compartimientos implicados en la producción, maduración, o mantenimiento del sistema inmunológico incrementa el riesgo de progresión del cáncer. El tratamiento con agentes químicos o radiológico está diseñado para destruir células cancerígenas; algunos de los cuales son muy efectivos para reducir la velocidad de crecimiento de los tumores (Figura 8).
La desaceleración del crecimiento del tumor, o incluso la reducción del tamaño de tumor, a través del uso agresivo de quimio- y/o radioterapias es parte de la estrategia neoadyuvante antes de la intervención quirúrgica. Sin embargo, es igualmente probable que las terapias anti-cáncer influyan de manera negativa en otras células de división rápida producidas, por la médula ósea por ejemplo, ya que son para destruir células cancerígenas.
Debido a que la médula ósea es el sitio en donde se elaboran los glóbulos sanguíneos, la toxicidad (por cualquier razón) resulta en una deficiencia de los glóbulos sanguíneos. Un resultado de esta toxicidad de la médula ósea incluye infección que amenaza la vida debido a que el cuerpo no puede producir leucocitos en respuesta a las bacterias y virus invasores. Además, la toxicidad resulta en anemia debido a las bajas cantidades de glóbulos rojos e incluso en hemorragia severa ocasionada por la falta de plaquetas.
Como se describió de manera previa, las células cancerígenas que son dañadas por el tratamiento neoadyuvante pueden expresar componentes reconocidos por el sistema inmunológico, aunque el cuerpo sólo puede establecer una respuesta cuando el sistema inmunológico no está muy severamente comprometido por la misma terapia del cáncer. Por lo tanto, es necesario mantener la inmunocompetencia a través de toxicidad reducida de la médula ósea a fin de incrementar la eficacia del tratamiento. La ventana de oportunidad para que el sistema inmunológico recupere el control en las células transformadas y suprima las células tumorales remanentes se presenta en los días posteriores a la quimioterapia. A fin de tomar ventaja de este período de expresión antigénica o inmunogénica mejorada, la presente invención describe métodos (nutricionales y otros) que pueden mejorar la respuesta inmune innata y la respuesta inmune anti-tumoral. El uso selectivo de la nutrición (aunque también los compuestos farmacéuticos) acondiciona el sistema inmunológico antes de, durante y después de los ciclos de tratamiento quimio y radioterapia pueden corregir las toxicidades inmunes agudas inducidas por estas terapias del cáncer.
Los datos muestran que la terapia del cáncer crea una agresión inicial para la médula ósea, y por lo tanto también para la producción de glóbulos sanguíneos y células inmunes. Esta agresión, o toxicidad, a partir de la terapia del cáncer empieza inmediatamente después de la administración de un agente quimioterapéutico y continúa durante varios días. Los datos muestran que el tumor mismo también suprime la actividad de la médula ósea como se demuestra mediante los bajos conteos de glóbulos sanguíneos. Las figuras (Figuras 9 & 10) demuestran como la toxicidad tiene un rápido inicio con una declinación que continua durante aproximadamente una semana. Sin embargo, una semana después de la administración de la terapia del cáncer, el cuerpo empieza a recobrarse, como es evidente por las mejoras en las mediciones de glóbulos de la sangre. En este momento, se ha suprimido la velocidad de crecimiento del tumor, aunque el tumor aún es viable. Se presenta la segunda fase de toxicidad de la médula ósea ocasionada por el tumor y se observa de nuevo una declinación en las medidas de glóbulos sanguíneos.
La terapia tradicional del cáncer incluye múltiples administraciones de quimio-, radio- y/o inmunoterapia. La estrategia neoadyuvante es utilizar menos dosis de quimio- o radioterapia en un esfuerzo por reducir la velocidad de crecimiento o tamaño del tumor antes de la intervención principal (por ejemplo, cirugía o regímenes de quimioterapia más agresivos). Sin embargo, los oncólogos retrasarán estas intervenciones mayores si los conteos de glóbulos sanguíneos del paciente (por ejemplo hematocrito, plaqueta, célula inmune) son demasiado bajos lo cual coloca al individuo en un riesgo incrementado de infección, hemorragia, e incluso dificultades respiratorias. Se buscó una solución a estos problemas y se resolvieron mediante las novedosas estrategia de intervención descritas en la presente.
Los datos ilustran la toxicidad en dos fases. En primer lugar, la toxicidad ocasionada por la terapia del cáncer. En segundo lugar, la toxicidad inducida por el tumor mismo. Por lo tanto, se propone utilizar un enfoque de dos fases para tratar y/o prevenir la toxicidad de la médula ósea ocasionada por la terapia del cáncer y el tumor.
Se espera que las intervenciones nutricionales que incluyen combinaciones de compuestos con actividad estimuladora de célula inmune beneficien al individuo al 1 ) prevenir la toxicidad severa de la médula ósea en la primera fase y 2) incrementar la respuesta inmunológica durante la fase de toxicidad inducida por tumor.
Ejemplo: De acuerdo con los datos, y en concordancia con la hipótesis descrita de manera previa, la administración de Lactoferrina (compuesto 5) resultó en la menor toxicidad en el grupo tratado con quimioterapia (Figura 1 1 ) en comparación con el grupo de control.
El grupo tratado con Lactoferrina experimentó un incremento en su población de células inmunes durante la segunda fase. Además, hubo un incremento en la concentración de células inmunes reportada tanto para los nucleótidos dietéticos (Dieta 4) como para la arginina (Dieta 2) durante la segunda fase. Por lo tanto, se considera que la administración oral de una combinación que incluye estos compuestos reduce la supresión de médula ósea asociada con ambas fases de la toxicidad de dos fases. La evidencia soporta ia hipótesis de que la administración de compuestos nutricionales específicos puede reducir la toxicidad de médula ósea lo cual puede mejorar el apego del paciente al protocolo de tratamiento del cáncer, la calidad de vida, y el riesgo reducido de comorbilidades.
Terapia neo-adyuvante Los siguientes ejemplos de la invención se basan en el uso de soporte nutricional de la terapia del cáncer que puede incluir, aunque no se limita a, terapia de cáncer neo-adyuvante. La terapia neoadyuvante es un método emergente de tratamiento de cánceres digestivos tales como tumores esofágicos y rectales, así como cánceres de cabeza y cuello y otros cánceres. La terapia neoadyuvante es el pre-tratamiento con cualquier radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, o combinaciones de estas antes de la terapia principal en donde la terapia principal es cirugía o quimio- o radioterapia más agresiva. El fundamento de dicho pre-tratamiento antes del tratamiento principal es mejorar las posibilidades terapéuticas. Los beneficios propuestos de la terapia del cáncer neoadyuvante, así como el soporte nutricional incluyen, aunque no se limitan a: tamaño reducido del tumor, mejor oportunidad de resección de tumor completa (intervención quirúrgica), reducción de riesgo de dispersión de tumor durante la operación, prevención de recurrencias locales o sistémicas, y un mejor resultado general para el paciente. Además, se considera que este enfoque disminuirá las toxicidades de tratamiento agudas y crónicas, la morbilidad operatoria y perioperatoria, y mejorar la calidad de vida del paciente.
Se comprende que la invención no está limitada a la configuración exacta como se ilustra y describe en la presente. En consecuencia, todas las modificaciones convenientes fácilmente obtenibles por alguien con experiencia ordinaria en la técnica a partir de la descripción aquí establecida, o mediante experimentación de rutina a partir de la misma, están consideradas dentro del espíritu y alcance de la invención como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

Claims (35)

REIVINDICACIONES
1. Una composición inmunonutricional para prevenir o moderar de manera transitoria, la parálisis o neutropenia de la médula ósea inducida de un sujeto que padece dicha apoptosis o necrosis inducida por tumor o neoplasma u otra daño celular, caracterizado porque; por lo menos un agente inmuno-mejorador y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho por lo menos un agente inmuno-mejorador es capaz de preservar las funciones inmunes innatas y adaptativas y la fisiología normal de la célula inmune, en donde dicha preservación de las funciones inmunes y la fisiología normal resulta en una mejor tolerancia y eficacia incrementada de dicho tumor o neoplasma y prevenir o moderar transitoriamente, la parálisis o neutropenia de la médula ósea de un sujeto.
2. La composición inmunonutricional de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho por lo menos un agente inmuno-mejorador es capaz de optimizar los efectos de e incrementar la inmunocompetencia de dicha célula inmune debilitada por el tumor o neoplasma.
3. La composición inmunonutricional de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho por lo menos un agente inmuno-mejorador es capaz de inducir por lo menos un determinante inmunogénico de dicha célula inmune.
4. La composición inmunonutricional de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la célula inmune es una célula de presentación de antígeno seleccionada a partir del grupo que consta de un macrófago, una célula dendrítica, una célula dendrítica asesina, un linfocito citolítico antígeno-específico, una célula T CD8+ citotóxica (CTL) y una célula asesina natural.
5. La composición inmunonutricional de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho por lo menos un agente inmuno-mejorador mejora la función de presentación de antígeno, célula asesina innata y célula asesina del tumor antígeno específico de dicha célula antígena presentadora.
6. La composición ¡nmunonutricional de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho por lo menos un agente inmuno-mejorador es seleccionado a partir del grupo que consta de un probiótico, una masa probiótica, organismos que no se replican, una fuente de proteína, un ácido graso, un aminoácido, un ácido nucleico, potasio, ácido úrico, un oligonucleótido de hélice individual, un patrón molecular patógeno/microbio asociado (PAMP/MAMP), un compuesto correlacionado de hexosa activo, carotenoides, un receptor de vitamina D, aminoácidos de cadena ramificada, teanino, vitamina E, ácidos grasos esenciales tales como EPA y DHA o EPA/DHA y proteína de lactoferrina.
7. La composición ¡nmunonutricional de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque dicho por lo menos un probiótico es seleccionado a partir del grupo que consta de Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium longum, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus reuteri o mezclas de los mismos.
8. La composición ¡nmunonutricional de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque dicha por lo menos una fuente de proteína es un suero lácteo, soya o caseína.
9. La composición ¡nmunonutricional de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque dicha fuente de proteína de suero lácteo es derivada a partir de suero lácteo nativo, suero lácteo no hidrolizado intacto, concentrado de proteína de suero lácteo, aislado de proteína de suero lácteo o hidrolizado de proteína de suero lácteo.
10. La composición ¡nmunonutricional de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque dicho por lo menos un aminoácido es un aminoácido de cadena ramificada, glutamina, arginina, citrulina, cisteína o treonina.
1 1 . La composición inmunonutricional de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque dicho por lo menos un ácido nucleico es un ácido ribonucleico (ARN) o un ácido desoxirribonucleico (ADN).
12. La composición inmunonutricional de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque dicho por lo menos un oligodesoxinucleótido es un oligodesoxinucleótido CpG.
13. La composición inmunonutricional de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque dicho por lo menos un determinante inmunogénico es seleccionado a partir del grupo que consta de proteína de choque térmico 70 (hsp70), proteína de choque térmico 90 (hsp90), ligandos del receptor de células asesinas naturales (por ejemplo, ligandos NKG2D), calreticulin, y proteína del grupo de alta movilidad de la caja 1 (HMGB1 ).
14. Un método para prevenir o moderar, la toxicidad inducida por el tumor o neoplasma cancerígenos de la médula ósea caracterizado por: exponer la médula ósea de un sujeto a una composición inmunonutricional, la cual comprende por lo menos un agente inmuno-mejorador capaz de preservar las funciones inmunes innatas y adaptativas y la fisiología normal de la célula inmune, en donde dicha preservación de las funciones inmunes y la fisiología normal resulta en una mejor tolerancia y eficacia incrementada del sistema inmune de un sujeto.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición inmunonutricional se selecciona a partir de cualquiera de las composiciones de conformidad con la reivindicación 1 a la reivindicación 13.
16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque por lo menos un agente inmuno-realzador es capaz de optimizar los efectos e incrementar la inmunocompetencia de la médula ósea debilitada por tumor o neoplasma.
17. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque por lo menos un agente inmuno-realzador es capaz de optimizar los efectos e incrementar la capacidad de dicha médula ósea debilitada por dicho tumor o neoplasma para producir células inmunes y otras células hematopoyéticas.
18. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque por lo menos un agente inmuno-realzador es capaz de inducir por lo menos un determinante inmunogénico de dicha célula inmune.
19. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque por lo menos un agente inmuno-realzador es capaz de capaz de prevenir o moderar de manera transitoria la parálisis de la médula ósea inducida por dicho tumor o neoplasma.
20. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque por lo menos un agente inmuno-realzador es capaz de prevenir o moderar de manera transitoria la neutropenia inducida por dicho tumor o neoplasma.
21 . El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la toxicidad de la médula ósea es una parálisis o neutropenia de la médula ósea.
22. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la toxicidad de la médula ósea además comprende la neutropenia.
23. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la toxicidad de la médula ósea comprende la médula ósea padeciendo la apoptosis o necrosis inducida por el tumor o neoplasma u otro daño celular.
24. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la composición inmunonutricional induce la inmunogenecidad de una célula tumoral.
25. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la toxicidad de la médula ósea comprende la médula ósea padeciendo de la apoptosis o necrosis inducida por el tumor o neoplasma u otro daño celular y en donde la composición inmunonutricional induce la inmunogenecidad de una célula tumoral.
26. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el método se utiliza como parte del tratamiento neoadyuvante.
27. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la composición inmunonutricional es administrado a un sujeto de entre diez y tres días antes de un ciclo de una terapia anti-cáncer a aproximadamente diez y siete días después del tratamiento agresivo.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el tratamiento agresivo es cirugía.
29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el tratamiento agresivo es tratamiento hormonal.
30. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el tratamiento agresivo es tratamiento radioterapéutico.
31 . El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el tratamiento agresivo es un tratamiento quimioterapéutco.
32. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la composición inmunonutricional es un alimentador en tubo.
33. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición inmunonutricional es un gel.
34. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición inmunonutricional es completo nutricional.
35. Una composición nutricional para uso en tratamiento neoadyuvante que comprende, cualquiera de las composiciones de conformidad con las reivindicaciones 1
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