CN107669643A - 注射用尼麦角林冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由尼麦角林药物溶液冻干而成，该尼麦角林药物溶液的pH为3.2‑3.5，并且每2000mL该尼麦角林药物溶液含有：尼麦角林80‑120g，甘露醇12‑18g，乙酰半胱氨酸18‑22g，磷酸二氢钾2‑3g，吐温80 3‑5g，pH调节剂适量，以及水余量。在本发的配方中，加入了适量的辅料甘露醇、乙酰半胱氨酸、吐温80、磷酸二氢钾等，各组分协同作用，能够提高本发明冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整，同时药物性质也更加稳定，便于药物的保存和运输。

Description

注射用尼麦角林冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种注射用尼麦角林冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

随着人们生活水平的不断改善，老年人口的数量和所占比例的不断提高，老年痴呆病人的发病率日趋增高，老龄人脑健康问题也受到社会的关注。据不完全统计，65岁以上人群中患重度老年痴呆的比率达5％以上，而到80岁，此比率就上升到15-20％。而老年痴呆病人的平均生存期为5.5年，使该病成为现代社会老年人的主要致死疾病之一。在各种老年人疾病中，以早老性痴呆症(阿尔茨海默症，AD)最为引起病患者及其家属的关注，因该病的主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍，是一种渐进性的神经功能退化性失调，而且类似于糖尿病(富贵病)一样需要长期服用治疗药物，故不但为病患者家庭带来巨大的经济负担，亦产生了沉重的精神困扰。

由于患者的不断增多，老年痴呆症治疗药物的市场销售额也一直在稳步增长。90年代该类药物已成为畅销药物，1995年世界销售额已达50亿美元。到21世纪初该类药物的销售额有可能超过现在排列在前三位的治疗心血管病药物、治疗胃肠道病药物和抗感染药物市场的份额，其发展势头看好。经过对老年痴呆用药市场的调研发现，尼麦角林在老年痴呆药物的临床使用中，其疗效确切，使用安全，是一个比较不错的产品。

尼麦角林自从1974年在意大利上市以来，已经有了30多年的应用历史。其在人体中能有效扩张血管增加脑部血流量。临床上对慢性脑血管功能不全及老年性痴呆有效。在老年动物中，早已证明某些神经递质及脑内能量供应的改变。在老年大鼠若干脑区发现多巴胺含量减少及更新减少。在老年动物及脑缺血时蛋白合成不足。在动物实验上证明本药在缺氧及缺血条件下可加强脑的能量代谢。对正常含氧条件下给大鼠长期给药，可调整老年动物脑中能量转化的关键性酶类的活性。动物试验证明，尼麦角林能有效改善老年大鼠海马区乙酰胆碱的合成于释放，提高纹状体和大脑皮层乙酰胆碱的水平，从而改善其认识和学习功能。

尼麦角林在临床用作为脑智障、及脑功能低下、老年痴呆等脑功能改善药物应用。它能迅速改善慢性脑功能不全和老年痴呆症状，改变脑电图，使δ、θ波降低，α、β上升，趋向正常。尤其对耳鸣和眩晕症状改善特别有效。行动不便、语言障碍、视力障碍、感觉迟钝、头痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、缺乏意念、精神抑郁、不安、激动等均有改善。

尼麦角林对光及温度敏感，光照及高温下易降解，如果直接以注射液的形式存在，稳定性较差，临床使用具有副作用。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于，克服现有技术中存在的不足，提供一种产品质量稳定可控并且操作工艺简单的注射用尼麦角林冻干粉针剂及其制备方法。

本发明的第一个方面是提供一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其由尼麦角林药物溶液冻干而成，该尼麦角林药物溶液的pH为3.2-4.8，并且每2000mL该尼麦角林药物溶液含有：

优选地，每2000mL该尼麦角林药物溶液含有：

其中，所述pH调节剂为药学上可接受的pH调节剂即可，本发明不对此进行限定，例如，可以为柠檬酸、酒石酸、磷酸、马来酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸等。

本发明的第二个方面是提供一种注射用尼麦角林冻干粉针剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

取适量注射用水加甘露醇、乙酰半胱氨酸，磷酸二氢钾、吐温80搅拌溶解，再加入尼麦角林全部溶解，用0.1mol/L的盐酸调节pH值至3.2-4.8，补加注射用水至全量，加入药用活性炭，搅拌30分钟，经0.45μm微孔滤芯过滤脱炭后，检测合格后灌装，冻干。

优选地，所述冻干过程为：将灌装合格品置于冷冻干箱内，-40℃预冻2小时，降温至-60℃，将箱内抽真空至10Pa以下，以2℃/小时升温进行升华至产品温度达到-20℃左右，保持4小时，再设定隔板温度为25℃，进行解吸干燥，待产品温度达25℃，平衡3小时，结束冻干。

本发明特点：

1、本发明配方中的抗氧化剂乙酰半胱氨酸，可以明显的提高本药品的稳定性。

2、本发明配方中加入吐温80，起到增溶作用，使漂浮在液面上的原料易于溶解,增加样品的溶解性。

3、本发明配方中加入磷酸二氢钾作为PH调节剂，有效解决了样品的PH的问题。

在本发的配方中，加入了适量的辅料甘露醇、乙酰半胱氨酸、吐温80、磷酸二氢钾等，各组分协同作用，能够提高本发明冻干产品的外观形状和疏松度，并且使产品的表面更加平整，同时药物性质也更加稳定，便于药物的保藏和运输。

具体实施方式

下面结合具体的实施方式对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。

实施例1

1、处方

2、生产工艺

2.1管制抗生素玻璃瓶的清洗、灭菌

管制抗生素玻璃瓶经外包装拆除,传入洗烘瓶间，经洗瓶机清洗、压缩空气吹干，于350℃热风隧道烘箱干燥灭菌5分钟，冷却。

2.2丁基橡胶的清洗、灭菌

丁基橡胶塞经外包装拆除，传入洗胶塞间,经洗胶塞机清洗，于121℃湿热灭菌30分钟，冷却备用。

2.3铝塑组合盖的灭菌

铝塑盖经外包装拆除，传入铝盖灭菌间，于干燥箱中121℃干热灭菌30分钟，冷却，备用。

2.4配液

原料、辅料经外包装拆除、表面消毒，传入C级洁净区。按处方量称取甘露醇、乙酰半胱氨酸、磷酸二氢钾、吐温80，加入配置全量80％的注射用水中，搅拌溶解，再加入尼麦角林全部溶解，用0.1mol/L的盐酸调节pH值至3.2-4.8，补加注射用水至全量，加入药用活性炭，搅拌30分钟，经0.45μm微孔滤芯过滤脱炭。

其中，C级洁净区标准参考《药品生产质量管理规范(2010年修订)》中的C级洁净度级别标准，其中对悬浮粒子和微生物的要求主要有：

悬浮粒子最大允许数/立方米：静态352000/2900，动态352000/29000

微生物最大允许数：浮游菌100cfu/立方米，沉降菌50cfu/4h，接触(Φ55mm)25cfu/碟。

2.5灌装

滤液检测合格，罐装于10ml管制抗生素玻璃瓶中，压半塞。

2.6冷冻干燥

将灌装合格品置于冷冻干箱内，-40℃预冻2小时，降温至-60℃，将箱内抽真空至10Pa以下，以2℃/小时升温进行升华至产品温度达到-20℃左右，保持4小时，再设定隔板温度为25℃，进行解吸干燥，待产品温度达25℃，平衡3小时，压全塞。

2.7将冻干品扎盖、灯检、贴签、包装，产品检测合格，成品入库。

实施例2

本实施例与实施例1的不同之处在于处方不同，本实施例的处方如下：

实施例3

本实施例与实施例1的不同之处在于处方不同，本实施例的处方如下：

稳定性考察

将本发明实施例1-3所制得的尼麦角林冻干粉针和对照品(取尼麦角林0.2g，无菌灌封于管制瓶中)，分别在60℃、强光(4500lx±500lx)放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见表1。

表1

由上表可知，本发明的尼麦角林冻干粉针具有良好的稳定性。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (4)

1.一种注射用尼麦角林冻干粉针剂，其特征在于，其由尼麦角林药物溶液冻干而成，该尼麦角林药物溶液的pH为3.2-4.8，并且每2000mL该尼麦角林药物溶液含有：

2.根据权利要求1所述的注射用尼麦角林冻干粉针剂，其特征在于，每2000mL该尼麦角林药物溶液含有：

3.一种注射用尼麦角林冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：

取适量注射用水加甘露醇、乙酰半胱氨酸，磷酸二氢钾、吐温80搅拌溶解，再加入尼麦角林全部溶解，用0.1mol/L的盐酸调节pH值至3.2-4.8，补加注射用水至全量，加入药用活性炭，搅拌30分钟，经0.45μm微孔滤芯过滤脱炭后，检测合格后灌装，冻干。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述冻干过程为：将灌装合格品置于冷冻干箱内，-40℃预冻2小时，降温至-60℃，将箱内抽真空至10Pa以下，以2℃/小时升温进行升华至产品温度达到-20℃左右，保持4小时，再设定隔板温度为25℃，进行解吸干燥，待产品温度达25℃，平衡3小时，结束冻干。