CN1861076A - 一种尼麦角林冻干组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用尼麦角林冻干组合物，其含有尼麦角林和作为pH值调节剂的酸，还可含有冻干赋形剂的药物组合物。本发明技术中尼麦角林以冻干粉针形式存在，在理化性质上比注射液稳定，其稳定性明显增加，且副作用小。另外本发明还提供了尼麦角林冻干组合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明属医药领域，尤其涉及一种尼麦角林冻干组合物。本发明还提供了尼麦角林冻干组合物的制备方法。
技术背景
随着人们生活水平的不断改善，老年人口的数量和所占比例的不断提高，老年痴呆病人的发病率日趋增高，老龄人脑健康问题也受到社会的关注。据不完全统计，65岁以上人群中患重度老年痴呆的比率达5％以上，而到80岁，此比率就上升到15-20％。而老年痴呆病人的平均生存期为5.5年，使该病成为现代社会老年人的主要致死疾病之一。在各种老年人疾病中，以早老性痴呆症(阿尔茨海默症，AD)最为引起病患者及其家属的关注，因该病的主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍，是一种渐进性的神经功能退化性失调，而且类似于糖尿病(富贵病)一样需要长期服用治疗药物，故不但为病患者家庭带来巨大的经济负担，亦产生了沉重的精神困扰。
由于患者的不断增多，老年痴呆症治疗药物的市场销售额也一直在稳步增长。90年代该类药物已成为畅销药物，1995年世界销售额已达50亿美元。到21世纪初该类药物的销售额有可能超过现在排列在前三位的治疗心血管病药物、治疗胃肠道病药物和抗感染药物市场的份额，其发展势头看好。经过对老年痴呆用药市场的调研发现，尼麦角林在老年痴呆药物的临床使用中，其疗效确切，使用安全，是一个比较不错的产品。
尼麦角林自从1974年在意大利上市以来，已经有了30多年的应用历史。其在人体中能有效扩张血管增加脑部血流量。临床上对慢性脑血管功能不全及老年性痴呆有效。在老年动物中，早已证明某些神经递质及脑内能量供应的改变。在老年大鼠若干脑区发现多巴胺含量减少及更新减少。在老年动物及脑缺血时蛋白合成不足。在动物实验上证明本药在缺氧及缺血条件下可加强脑的能量代谢。对正常含氧条件下给大鼠长期给药，可调整老年动物脑中能量转化的关键性酶类的活性。动物试验证明，尼麦角林能有效改善老年大鼠海马区乙酰胆碱的合成于释放，提高纹状体和大脑皮层乙酰胆碱的水平，从而改善其认识和学习功能。
尼麦角林在临床用作为脑智障、及脑功能低下、老年痴呆等脑功能改善药物应用。它能迅速改善慢性脑功能不全和老年痴呆症状，改变脑电图，使δ、θ波降低，α、β上升，趋向正常。尤其对耳鸣和眩晕症状改善特别有效。行动不便、语言障碍、视力障碍、感觉迟钝、头痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、缺乏意念、精神抑郁、不安、激动等均有改善。
尼麦角林对光及温度敏感，光照及高温下易降解，如果直接以注射液的形式存在，稳定性较差，临床使用具有副作用。
发明内容
为了解决上述的技术难题，本发明的目的是提供一种注射用尼麦角林的组合物，其具有更好的理化性质稳定性。
本发明的另外一个目的是提供尼麦角林冻干组合物制备方法。
为了达到上述技术主题，本发明采用了一下的技术方案：
一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于该组合物由以下固体组份按重量分数组成：0.1～10尼麦角林；50～95冻干赋形剂；0.1～5.0酸。
作为优选，该组合物由以下固体组份按重量份数组成：2～9尼麦角林；70～95冻干赋形剂；1.0～5.0酸。
作为再优选，该组合物由以下固体组份按重量份数组成：4～8尼麦角林；85～95冻干赋形剂；1.0～3.0酸。
上述的冻干组合物的水分含量低于3％。作为优选冻干组合物的水分含量低于2％。
上述的冻干赋形剂选自聚乙二醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇中的一种或多种。作为优选，所述的冻干赋形剂为乳糖。
上述的酸选自盐酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸及马来酸中的一种或多种。作为优选，所述的酸为酒石酸。
本发明的另外还提供尼麦角林冻干组合物制备方法。该方法包括以下的步骤：
A、取尼麦角林置于注射用水中，溶解后，再加入酸，搅拌后超声，得到澄清溶液；
B、向澄清溶液中加入冻干赋形剂，将溶液PH调节至3.5～4.5之间，定容、除菌过滤；再无菌灌装及半压塞；
C、灌装毕，将上述溶液预冻，温度为-20℃～-60℃，预冻时间为2小时～8小时；
D、在温度为-5℃～-30℃的条件下进行升华干燥，升华干燥时间15小时～40小时；
E、在温度为0℃～40℃的条件下进行再干燥，再干燥时间为10小时～40小时；
F、经全压塞，轧盖，封口，即得白色尼麦角林冻干组合物。
作为优选，步骤C中预冻温度为-30℃～-40℃，预冻时间为4～5小时。
作为优选，步骤D中升华干燥温度为-10℃～-15℃，升华干燥时间为25小时～30小时。
作为优选，步骤E中再干燥温度为20℃～25℃，再干燥时间为20小时～25小时。
本发明尼麦角林冻干组合物适用于临床，稳定性好。在使用前，可加入适量的无菌药用水性稀释剂(例如：葡萄糖水、生理盐水、注射用水和其他已知的水性稀释剂)稀释。2～4mg/次，肌注或静脉滴注，1～2次/日。
具体实施方式
下面从本发明尼麦角林冻干组合物的具体配方及制备方法等方面来说明本发明。
实施例1：本实施例制备1000支尼麦角林冻干组合物(规格：4mg/支)的组成和配比如下：
| 物料名称 | 投料量 |
| 尼麦角林 | 4g |
| 酒石酸 | 1.04g |
| 甘露醇 | 50g |
| 注射用水 | 至2000ml |
| 制成 | 1000支 |
工艺步骤：取尼麦角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸，搅拌后超声，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖，将溶液PH调节至3.5～4.5之间，定容、除菌过滤后，再无菌灌装及半压塞；灌装毕，将上述溶液在温度为-20℃的条件下预冻2小时～8小时；再在温度为-5℃的条件下升华干燥15小时～40小时；最后在温度为0℃的条件下进行再干燥，再干燥时间为10小时～40小时；再干燥结束后，经全压塞，轧盖，得白色尼麦角林冻干组合物，
实施例2：本实施例制备1000支尼麦角林冻干组合物(规格：4mg/支)的组成和配比如下：
| 物料名称 | 投料量 |
| 尼麦角林 | 4g |
| 醋酸 | 4g |
| 甘露醇 | 280g |
| 注射用水 | 至2000ml |
| 制成 | 1000支 |
工艺步骤：取尼麦角林置于注射用水中，溶解后，再加入醋酸，搅拌后超声，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入甘露醇，将溶液PH调节至3.5～4.5之间，定容、除菌过滤后，再无菌灌装及半压塞；灌装毕，将上述溶液在温度为-30℃的条件下预冻4小时～5小时；再在温度为-10℃的条件下升华干燥25小时～30小时；最后在温度为20℃的条件下进行再干燥，再干燥时间为25小时～30小时；再干燥结束后，经全压塞，轧盖，得白色尼麦角林冻干组合物，最终冻干组合物的水分含量低于2％。
实施例3：本实施例制备1000支尼麦角林冻干组合物(规格：4mg/支)的组成和配比如下：
| 物料名称 | 投料量 |
| 尼麦角林 | 4g |
| 酒石酸 | 3g |
| 乳糖、甘露醇 | 170g |
| 注射用水 | 至2000ml |
| 制成 | 1000支 |
工艺步骤：取尼麦角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸，搅拌后超声，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖和甘露醇，将溶液PH调节至3.5～4.5之间，定容、除菌过滤后，再无菌灌装及半压塞；灌装毕，将上述溶液在温度为-40℃的条件下预冻4小时～5小时；再在温度为-15℃的条件下升华干燥25小时～30小时；最后在温度为25℃的条件下进行再干燥，再干燥时间为25小时～30小时；再干燥结束后，经全压塞，轧盖，得白色尼麦角林冻干组合物，最终冻干组合物的水分含量低于2％。
实施例4：本实施例制备1000支尼麦角林冻干组合物(规格：4mg/支)的组成和配比如下：
| 物料名称 | 投料量 |
| 尼麦角林 | 4g |
| 酒石酸、醋酸 | 2.4g |
| 乳糖 | 72g |
| 注射用水 | 至2000ml |
| 制成 | 1000支 |
工艺步骤：取尼麦角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸和醋酸，搅拌后超声，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖，将溶液PH调节至3.5～4.5之间，定容、除菌过滤后，再无菌灌装及半压塞；灌装毕，将上述溶液在温度为-40℃的条件下预冻4小时～5小时；再在温度为-15℃的条件下升华干燥25小时～30小时；最后在温度为25℃的条件下进行再干燥，再干燥时间为25小时～30小时；再干燥结束后，经全压塞，轧盖，得白色尼麦角林冻干组合物，最终冻干组合物的水分含量低于2％。
施例5：本实施例制备1000支尼麦角林冻干组合物(规格：4mg/支)的组成和配比如下：
| 物料名称 | 投料量 |
| 尼麦角林 | 4g |
| 酒石酸 | 2.28g |
| 乳糖 | 51.39g |
| 注射用水 | 至2000ml |
| 制成 | 1000支 |
工艺步骤：取尼麦角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸，搅拌后超声，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖，将溶液PH调节至3.5～4.5之间，定容、除菌过滤后，再无菌灌装及半压塞；灌装毕，将上述溶液在温度为-40℃的条件下预冻4小时～5小时；再在温度为-15℃的条件下升华干燥25小时～30小时；最后在温度为25℃的条件下进行再干燥，再干燥时间为25小时～30小时；再干燥结束后，经全压塞，轧盖，得白色尼麦角林冻干组合物，最终冻干组合物的水分含量低于2％。
施例6：本实施例制备1000支尼麦角林冻干组合物(规格：4mg/支)的组成和配比如下：
| 物料名称 | 投料量 |
| 尼麦角林 | 4g |
| 酒石酸 | 2g |
| 乳糖 | 38g |
| 注射用水 | 至2000ml |
| 制成 | 1000支 |
工艺步骤：取尼麦角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸，搅拌后超声，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖，将溶液PH调节至3.5～4.5之间，定容、除菌过滤后，再无菌灌装及半压塞；灌装毕，将上述溶液在温度为-40℃的条件下预冻4小时～5小时；再在温度为-15℃的条件下升华干燥25小时～30小时；最后在温度为25℃的条件下进行再干燥，再干燥时间为25小时～30小时；再干燥结束后，经全压塞，轧盖，得白色尼麦角林冻干组合物，最终冻干组合物的水分含量低于2％。
施例7：本实施例制备1000支尼麦角林冻干组合物(规格：4mg/支)的组成和配比如下：
| 物料名称 | 投料量 |
| 尼麦角林 | 4g |
| 酒石酸 | 1g |
| 乳糖 | 85g |
| 注射用水 | 至2000ml |
| 制成 | 1000支 |
工艺步骤：取尼麦角林置于注射用水中，溶解后，再加入酒石酸，搅拌后超声，得到澄清溶液，再向澄清溶液中加入乳糖，将溶液PH调节至3.5～4.5之间，定容、除菌过滤后，再无菌灌装及半压塞；灌装毕，将上述溶液在温度为-40℃的条件下预冻4小时～5小时；再在温度为-15℃的条件下升华干燥25小时～30小时；最后在温度为25℃的条件下进行再干燥，再干燥时间为25小时～30小时；再干燥结束后，经全压塞，轧盖，得白色尼麦角林冻干组合物，最终冻干组合物的水分含量低于2％。
实验例1：尼麦角林冻干粉针的稳定性。
对实施例1制得的尼麦角林冻干粉针进行稳定性考察。
方法：按稳定性试验的要求，取本品，模拟上市包装，置40℃，相对湿度75％的条件下放置，于0、1、2、3、6月各测定一次。考察性状、酸度、澄明度、含量、总杂质。结果见表1。
表1 尼麦角林冻干粉针加速试验结果
| 时间(月) | 代号 | 性状 | 酸度 | 澄明度 | 总杂质(％) | 含量(％) |
| 0 | ABC | 白色疏松状固体白色疏松状固体白色疏松状固体 | 3.643.693.70 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.600.540.65 | 100.50100.94100.98 |
| 1 | ABC | 类白色疏松状固体类白色疏松状固体类白色疏松状固体 | 3.633.663.68 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.870.890.91 | 100.49100.90101.32 |
| 2 | AB | 类白色疏松状固体类白色疏松状固体 | 3.643.65 | 符合规定符合规定 | 0.970.93 | 100.76101.36 |
| C | 类白色疏松状固体 | 3.66 | 符合规定 | 0.98 | 100.56 | |
| 3 | ABC | 类白色疏松状固体类白色疏松状固体类白色疏松状固体 | 3.633.653.67 | 符合规定符合规定符合规定 | 1.041.241.15 | 98.8999.9199.86 |
| 6 | ABC | 类白色疏松状固体类白色疏松状固体类白色疏松状固体 | 3.623.643.65 | 符合规定符合规定符合规定 | 1.021.271.28 | 98.6798.7298.82 |
结论：经加速试验考察6个月，各项指标与0月比较均无明显变化，样品稳定。
实验例2：尼麦角林冻干粉针的一般安全性
对实施例1制得的尼麦角林冻干粉针做一般安全性实验，实验结果表明无刺激性、无过敏性反应，也无溶血现象。
Claims (13)
1.一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于该组合物由以下固体组份按重量份数组成：0.1～10尼麦角林；50～95冻干赋形剂；0.1～5.0酸。
2.如权利要求1所述的一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于该组合物由以下固体组份按重量份数组成：2～9尼麦角林；70～95冻干赋形剂；1.0～5.0酸。
3.如权利要求1所述的一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于该组合物由以下固体组份按重量份数组成：4～8尼麦角林；85～95冻干赋形剂；1.0～3.0酸。
4.如权利要求1或2或3所述的一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于冻干组合物的水分含量低于3％。
5.如权利要求4所述的一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于冻干组合物的水分含量低于2％。
6.如权利要求1或2或3所述的一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于所述的冻干赋形剂选自聚乙二醇、甘露醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇中的一种或多种。
7.如权利要求6所述的一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于所述的冻干赋形剂为乳糖。
8.如权利要求1或2或3所述的一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于所述的酸选自盐酸、柠檬酸、酒石酸、醋酸、磷酸及马来酸中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的一种尼麦角林冻干组合物，其特征在于所述的酸为酒石酸。
10.如权利要求1所述的一种尼麦角林冻干组合物制备方法，其特征在于该方法包括以下的步骤：
A、取尼麦角林置于注射用水中，溶解后，再加入酸，搅拌后超声，得到澄清溶液；
B、向澄清溶液中加入冻干赋形剂，将溶液PH调节至3.5～4.5之间，定容、除菌过滤；再无菌灌装及半压塞；
C、灌装毕，将上述溶液预冻，温度为-20℃～-60℃，预冻时间为2小时～8小时；
D、在温度为-5℃～-30℃的条件下进行升华干燥，升华干燥时间15小时～40小时；
E、在温度为0℃～40℃的条件下进行再干燥，再干燥时间为10小时～40小时；
F、经全压塞，轧盖，封口，即得白色尼麦角林冻干组合物。
11.如权利要求10所述的一种尼麦角林冻干组合物制备方法，其特征在于步骤C中预冻温度为-30℃～-40℃，预冻时间为4～5小时。
12.如权利要求10所述的一种尼麦角林冻干组合物制备方法，其特征在于步骤D中升华干燥温度为-10℃～-15℃，升华干燥时间为25小时～30小时。
13.如权利要求10所述的一种尼麦角林冻干组合物制备方法，其特征在于步骤E中再干燥温度为20℃～25℃，再干燥时间为20小时～25小时。
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