CN102228450A - 尼麦角林胶囊及其生产方法 - Google Patents

Abstract

一种新的尼麦角林胶囊及其制备方法，其特征在于它是由1-20重量％的尼麦角林，0.5-5重量％的助流剂，0.5-2重量％润滑剂，75-98重量％的酸性辅料组成，优选的含10-15％的尼麦角林，2-4重量％的助流剂，0.5-1重量％润滑剂，80-90重量％的酸。其制备方法是将尼麦角林溶于药剂学上可接受的溶剂，然后将其加入到酸性辅料粉末中，混匀，烘干，加入助流剂和润滑剂后，灌装成胶囊。其优点在于尼麦角林以低浓度，无定形或分子状态分散于酸的表面或酸颗粒的固体桥架，不但减小了尼麦角林的粒度，同时，尼麦角林会随着酸的溶解而溶解，而酸的溶解提供的酸性环境，增加了尼麦角林的溶解度和溶出速度，两者相辅相成。

Description

尼麦角林胶囊及其生产方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及一种新的尼麦角林胶囊及其生产方法。

背景技术

尼麦角林(nicergoline)是意大利爱宝药厂首先开发的半合成的麦角生物碱，主要成分为麦角烟酸酯，其具有较强的α受体阻滞作用和扩张血管的作用，能抑制血小板聚集和抗血栓。尼麦角林具有保护神经系统功能，加强脑部新陈代谢和神经递质转化作用，改善脑细胞能量代谢，增加脑细胞对氧和葡萄糖的摄取和利用的作用。另外，尼麦角林还能促进乙酰胆碱的合成与释放，提高纹状体和大脑皮质乙酰胆碱的水平、增加脑内多巴胺能密集区的多巴胺、纹状体和皮质细胞内磷酸肌醇转导，提高大脑行为机动脑区蛋白质的生物合成。并且，尼麦角林具有a-受体拮抗作用，尼麦角林对a-受体拮抗作用主要表现在阻力小动脉上，它可选择性扩张脑及肺血管，减少脑血管阻力，增加动脉血流量及血氧浓度，减少肺血管阻力，且无明显心血管反应，在缺血性脑血管疾病中得到广泛应用且疗效较好。

尼麦角林原料是一种是淡黄色结晶性粉末(结构式如下所示)，其稳定性差，在乙醇和丙酮中易溶，在水中不溶。目前上市的剂型有片剂、胶囊、注射剂等，由于疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。现有技术中，口服固体制剂的制备通常是将尼麦角林溶于包衣液中，随着包衣液的溶解而溶解，但是该技术仍然存在溶出困难的问题，导致尼麦角林的绝对生物利用度小于5％。注射剂虽然具有起效快、生物利用度高等优点，但其生产工艺复杂，成本较高，同时伴随使用不方便，容易出现毒副作用，患者承受痛苦较大等缺点。

尼麦角林结构式

发明内容

发明人通过对尼麦角林进行深入研究，惊奇地发现了一种新的尼麦角林胶囊，其不仅溶出速度快、溶出度好，且生产工艺简单、成本低。

本发明的目的是提供一种新的尼麦角林胶囊。

本发明的另一目的是提供一种尼麦角林胶囊的生产方法。

具体地说，本发明提供了一种新的尼麦角林胶囊，由下列四种组分组成：1-20重量％的尼麦角林，0.5-5重量％的助流剂，0.5-2重量％润滑剂，75-98重量％的酸性辅料。

本发明提供了一种新的尼麦角林胶囊，优选地，由下列四种组分组成：10-15重量％的尼麦角林，2-4重量％的助流剂，0.5-1重量％润滑剂，80-90重量％的酸性辅料。

这里，上述各组分的含量为相对于药物组合物总重量的百分比。

在本发明提供的一种新的尼麦角林胶囊中，其中，所述的助流剂优选地选自微粉硅胶、或滑石粉中的一种或两种的混合物。

在本发明提供的一种新的尼麦角林胶囊中，其中，所述的润滑剂优选地选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、或氢化蓖麻油中的一种或者两种以上的混合物。

在本发明提供的一种新的尼麦角林胶囊中，其中，所述的酸性辅料优选地选自固体有机酸，这里，所述的固体有机酸为柠檬酸、马来酸、酒石酸、或酸性氨基酸；所述的酸性氨基酸为门冬氨酸或谷氨酸；最优选地，所述的酸性辅料选自酸性氨基酸，如门冬氨酸、或谷氨酸。

本发明提供了一种新的尼麦角林胶囊，优选地，由下列四种组分组成：10-15重量％的尼麦角林，2-4重量％的助流剂，0.5-2重量％润滑剂，80-90重量％的门冬氨酸。

本发明提供了一种新的尼麦角林胶囊，特别优选地，由下列四种组分组成：12-13重量％的尼麦角林，3-4重量％的助流剂，0.5-1重量％润滑剂，80-85重量％的门冬氨酸。

另一方面，本发明还提供了上述尼麦角林胶囊的生产方法，该方法包括：将尼麦角林溶于药剂学上可接受的溶剂中，然后加入到酸性辅料中，将其混匀、烘干，再加入助流剂和润滑剂，灌装成胶囊。

在本发明提供的上述尼麦角林胶囊的生产方法中，其中，所述的药剂学上可接受的溶剂，优选地，选自乙醇和水的混合溶剂，最优选地，选自含量为95体积％以上的乙醇水溶液。

作为一种优选的实施方案，本发明提供了一种尼麦角林胶囊的生产方法，包括如下步骤：

(1)将尼麦角林溶于含量为95体积％以上的乙醇溶液中，搅拌混合；

(2)将步骤(1)所得的乙醇溶液加入到粉碎后的酸性辅料中，搅拌混匀；

(3)经沸腾干燥或鼓风干燥，并粉碎；

(4)加入助流剂和润滑剂，测定主药(即尼麦角林)的含量，填装于适当的胶囊。

作为一种优选的实施方案，在本发明提供的一种尼麦角林胶囊的生产方法中，其中，步骤(1)中所述的乙醇溶液加入体积：尼麦角林加入质量之比为1∶0.85-1.05，优选地为1∶1。

作为一种优选的实施方案，在本发明提供的一种尼麦角林胶囊的生产方法中，步骤(4)中润滑剂经过100目以上的药筛成极细粉后，直接加入到步骤(3)所得的颗粒中，或将润滑剂制成混悬液喷入步骤(3)所得的颗粒中，混匀后挥去溶剂。

作为一种特别优选的实施方案，本发明提供的一种尼麦角林胶囊的生产方法，包括如下步骤：

(1)将12-13重量％的尼麦角林溶于含量为95体积％以上的乙醇溶液中，搅拌混合；

(2)将步骤(1)所得的溶液加入到80-85重量％的粉碎后的酸性辅料中，搅拌混匀；

(3)经沸腾干燥或鼓风干燥，并粉碎；

(4)加入3-4重量％的助流剂，和经过100目以上药筛的0.5-1重量％的润滑剂，测定主药的含量，填装于适当的胶囊。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果体现在：

(1)采用溶剂分散法，尼麦角林以浓度低，无定形或分子状态分散于酸的表面或酸颗粒的固体桥架，减小了尼麦角林的粒度，达到与固体分散体异曲同工之妙，使尼麦角林的溶解度和溶解速度增大。

(2)尼麦角林处于酸的表面或成为酸颗粒的固体桥架，酸性环境使尼麦角林溶解度增大，溶出速度更快。

(3)采用水溶性酸性辅料，增加了酸表面和酸固体桥架之间的尼麦角林的亲水性，同时，尼麦角林会随着酸的溶解而溶解，而酸的溶解提供的酸性环境，增加了尼麦角林的溶解度，两者相辅相成。

(4)本发明所提供尼麦角林胶囊组合物及其制备方法，其生产工艺简单，生产成本低，使患者的用药成本也随之降低，有利于提高广大患者的就医能力。

具体实施方式

通过下列的具体实施例可进一步理解本发明，但它们不构成对本发明内容的限制。

实施例1

配方

尼麦角林	30g
		门冬氨酸	195g
微粉硅胶	5g
		硬脂酸镁	2g
制成	1000粒

制备工艺

(1)取配方中的酸，粉碎过100目筛后称取配方量备用。

(2)取配方中的尼麦角林30g，加无水乙醇30ml搅拌溶解。

(3)将步骤(2)所得的尼麦角林溶液加入到配方中酸的粉末中，搅拌均匀。

(4)将湿的粉末在40-45℃烘干，如有结块，粉碎过40目药筛。

(5)加入硬脂酸镁和经过100目以上药筛的微粉硅胶，混合均匀。

(6)测定颗粒主药含量，灌装成适当的胶囊。

实施例2

配方

尼麦角林	30g
		谷氨酸	195g
微粉硅胶	5g
		硬脂酸镁	2g
制成	1000粒

制备工艺同实施例1。

实施例3

配方

尼麦角林	30g
		富马酸	195g
微粉硅胶	8g
		硬脂酸	2g
制成	1000粒

制备工艺同实施例1。

实施例4

配方

尼麦角林	30g
		马来酸	195g
滑石粉	10g
		十二烷基硫酸钠	2g
制成	1000粒

制备工艺同实施例1。

实施例5

配方

尼麦角林	30g
		酒石酸	195g
微粉硅胶	10g
		聚乙二醇	2g
制成	1000粒

制备工艺同实施例1。

实施例6

配方

尼麦角林	30g
		柠檬酸	160g
微粉硅胶	8g
		氢化蓖麻油	2g
制成	1000粒

实施例7

溶出度测定：取实施例1、2、3、4、5、6中的胶囊，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法)，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经60分钟，取溶液约10ml滤过，取续滤液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A)，在288nm的波长处测定吸光度；另精密称取尼麦角林对照品适量，加0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(pH＝4.5±0.05)溶解并定量稀释制成每1ml中约含30μg的溶液，同法测定吸光度，计算每粒的溶出量，结果见下表：

本发明的尼麦角林胶囊溶出度测定结果

	1	2	3	4	5	6	平均
								实施例1	97	96	98	96	96	97	97
实施例2	98	97	93	95	99	95	96
								实施例3	99	100	96	99	97	97	98
实施例4	96	98	98	97	99	97	98
								实施例5	98	98	101	97	99	96	98
实施例6	100	96	99	102	97	98	99

实施例8

按照实施例7相同的方法，对法国爱的发大药厂(EthypharmIndustries)的生产的尼麦角林胶囊(凯尔)(规格30mg)进行测定，结果见下表。

凯尔胶囊溶出度测定结果

	1	2	3	4	5	6	平均
								凯尔	85	82	86	84	84	86	84

结果表明，按照本发明提供的方法制备尼麦角林胶囊，其在60分钟的溶出度大于上市样品。

实施例9

溶出度曲线对比：取实施例1、2、3、4、5、6以及法国爱的发大药厂的尼麦角林胶囊(凯尔)，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法)，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别经15、30、45、60和75分钟时，取溶液约5ml滤过，并及时在操作容器中补充相同温度的溶剂5ml，取续滤液作为供试品溶液，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A)，测定本品在不同时间的吸光度，计算累计溶出度，结果见下表。

尼麦角林胶囊溶出度对比结果

	15分钟	30分钟	45分钟	60分钟	75分钟
						实施例1	47	78	95	97	98
实施例2	46	76	96	98	101
						实施例3	42	78	96	98	100
实施例4	42	77	97	99	101
						实施例5	45	74	97	99	99
实施例6	50	80	99	99	99
						凯尔	30	50	74	84	91

溶出度结果表明，按照本发明提供的方法制备的尼麦角林胶囊较法国爱的发提供的尼麦角林胶囊溶出速度快，溶出度增加。

Claims (10)

1.一种尼麦角林胶囊，由下列四种组分组成：1-20重量％的尼麦角林，0.5-5重量％的助流剂，0.5-2重量％润滑剂，75-98重量％的酸性辅料。

2.一种尼麦角林胶囊，由下列四种组分组成：10-15重量％的尼麦角林，2-4重量％的助流剂，0.5-1重量％润滑剂，80-90重量％的酸性辅料。

3.一种尼麦角林胶囊，由下列四种组分组成：10-15重量％的尼麦角林，2-4重量％的助流剂，0.5-1重量％润滑剂，80-90重量％的门冬氨酸。

4.一种尼麦角林胶囊，由下列四种组分组成：12-13重量％的尼麦角林，3-4重量％的助流剂，0.5-1重量％润滑剂，80-85重量％的门冬氨酸。

5.根据权利要求1-4任一项所述的尼麦角林胶囊，其中，所述的助流剂选自微粉硅胶、或滑石粉中的一种或两种的混合物。

6.根据权利要求1-4任一项所述的尼麦角林胶囊，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、或氢化蓖麻油中的一种或者两种以上的混合物。

7.根据权利要求1或2所述的尼麦角林胶囊，其中，所述的酸性辅料选自固体有机酸，所述的固体有机酸优选地为柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸、或酸性氨基酸；所述的酸性氨基酸为门冬氨酸或谷氨酸。

8.权利要求1至7中任一权利要求所述尼麦角林胶囊的制备方法，包括：将尼麦角林溶于药剂学上可接受的溶剂中，然后加入到酸性辅料中，将其混匀、烘干，再加入助流剂和润滑剂，灌装成胶囊。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，所述的药剂学上可接受的溶剂选自乙醇和水的混合溶剂，优选地，选自含量为95体积％以上的乙醇水溶液。

10.一种尼麦角林胶囊的生产方法，包括如下步骤：

(1)将10-15重量％的尼麦角林溶于含量为95体积％以上的乙醇溶液中，搅拌混合；

(2)将步骤(1)所得的溶液加入到80-90重量％的粉碎后的酸性辅料中，搅拌混匀；

(3)经沸腾干燥或鼓风干燥，并粉碎；

(4)加入2-4重量％的助流剂，和经过100目以上药筛的0.5-1重量％的润滑剂，测定主药的含量，填装于适当的胶囊。