CN101606947A - 一种盐酸吉西他滨组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸吉西他滨组合物，所述组合物组成为盐酸吉西他滨57份、甘露醇20～50份，醋酸钠适量。所述的盐酸吉西他滨在合成吉西他滨后，先重结晶提高产品纯度，再制备盐酸吉西他滨。该方法收率高，且得到的盐酸吉西他滨纯度高。由这种方法合成的盐酸吉西他滨制备的冻干粉稳定性好。本发明还提供了一种盐酸吉西他滨组合物的制备，其采用的冻干方法为将冷冻干燥箱温度降至－42～－38℃，放入灌装好的药品，保温3h，开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至－22～－18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h，干燥箱温度以1℃/min速度升温至8～12℃，保温3～5h，再以2℃/min速度升温至34～36℃，保温10h。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种盐酸吉西他滨组合物及制备方法。
背景技术
盐酸吉西他滨(式IIb)是由美国Eli Lilly公司开发，1995年在澳大利亚、芬兰等国上市，在我国已有原料药和制剂生产。盐酸吉西他滨的上市剂型为注射剂，规格为(1)0.2g(以C9H11F2N3O4计)，(2)1.0g(以C9H11F2N3O4计)，适应症为非小细胞肺癌。盐酸吉西他滨为核苷同系物，属细胞周期特异性抗肿瘤药。主要杀伤处于S期(DNA合成)的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。本品在细胞内由核苷激酶代谢成有活性的二磷酸核苷(dFdCDP)和三磷酸核苷(dFdCTP)。其细胞毒活性就来源于这两种核苷抑制DNA合成的联合作用。二磷酸吉西他滨可抑制核糖核苷酸还原酶，而该酶催化DNA合成过程中生成三磷酸脱氧核苷的化学反应。从而导致脱氧核苷酸(包括dCTP)的浓度降低，三磷酸吉西他滨可与dCTP竞争性结合到DNA上，而细胞中dCTP浓度的降低(由其二磷酸盐的作用而产生)可促进三磷酸吉西他滨与DNA的结合，结果一个核苷酸掺入到合成过程中的DNA链上，从而阻止DNA的进一步合成。另外，DNA聚合酶ε并不能够清除吉西他滨核苷酸和修复合成过程中的该DNA链。本品是近年来临床应用较为广泛的抗癌药。
盐酸吉西他滨具有药理活性的是1’位为β构型的，因此合成的目的在于减少其α异构体的形成。“盐酸吉西他滨原料合成工艺研究”(《精细化工中间体》2008年10月第5期，p34)公开了一种盐酸吉西他滨的合成方法，其中提到将制得的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯通入氨气进行水解，并成盐酸盐，然后将其溶解在水中，加入丙酮以提高β构型的含量。最后使用盐酸水溶液进行重结晶，得到高纯度的盐酸吉西他滨。然而经过实验，发现该方法在水解时反应时间过长，产生大量杂质，且α异构体含量较高，重结晶效果并不理想。
专利申请00133414还提供了一种盐酸吉西他滨的注射液，其使用水、乙醇、丙二醇或甘露醇的水溶液作为溶剂。然而盐酸吉西他滨稳定性差，溶液状态下保存极易分解。且液体试剂储运起来也比较麻烦。
鉴于上述原因，特提出本发明。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种盐酸吉西他滨组合物，所述的盐酸吉西他滨组合物具有更高的稳定性。
本发明目的之二在于提供含有上述盐酸吉西他滨组合物的冻干粉制备方法，所述的制备方法能够进一步提高盐酸吉西他滨冻干粉的质量。
为实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种盐酸吉西他滨组合物，所述组合物组成为盐酸吉西他滨57份、甘露醇20～50份，醋酸钠适量；其中优选甘露醇为20份或50份。
根据前面所述的盐酸吉西他滨组合物，所述盐酸吉西他滨合成方法为：
(1)水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯加入甲醇中，通入氨气进行反应，得到的产品加入异丙醇处理后，得式(I)的白色固体；
(2)重结晶：将上步所得的白色固体溶解到水中，搅拌下加入体积质量比30～50倍的丙酮重结晶，优选为38倍；
(3)成盐：将上步所得式(IIb)的化合物粗品溶于水中，热过滤，滤液降温后搅拌下加入浓盐酸反应，过滤得到盐酸吉西他滨。
根据前面所述的盐酸吉西他滨组合物，步骤(1)具体为：加入甲醇后，降温至0～10℃，搅拌下缓慢通入氨气，通毕自然升温至室温，室温下搅拌6～10h，然后浓缩近干，得到的产品处理后加入异丙醇，加热至50～90℃，保温0.3～0.8h，25～35℃保温7～8h，降温至-10～0℃，冷冻1～3h，过滤，得式(I)的白色固体；所述2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量与甲醇、异丙醇体积比为1∶18～25∶18～25，2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯与缓慢通入的氨气质量比为7～13∶3；
优选为加入甲醇后，降温至7～8℃，搅拌下缓慢通入氨气，通毕自然升温至室温，室温下搅拌8h，然后浓缩近干，得到的产品处理后加入异丙醇，加热至70℃，保温0.5h，30℃保温7.5h，降温至-5～0℃，冷冻2h，过滤，得式(I)的白色固体；所述2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量与甲醇、异丙醇体积比为1∶21∶21.5，2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯与缓慢通入的氨气质量比为10∶3；
步骤(2)具体为：将上步所得的白色固体溶解到水中后，调整温度至35～45℃加入丙酮，加毕，降温至-5～5℃搅拌1～3h，过滤得式(IIb)所示的化合物粗品；
其中优选为调整温度至40℃加入丙酮，加毕，降温至0℃搅拌2h；
步骤(3)具体为：所述的水温度为50～60℃，用量为所述化合物粗品质量与水体积比为1∶4～5.4，滤液降至室温，所述浓盐酸用量为加至溶液pH为0.4～0.6，所述加入浓盐酸反应为加毕降温至0～10℃搅拌1～3h；
其中优选为水温度为55℃，用量为所述化合物粗品质量与水体积比为1∶4.7，所述浓盐酸用量为加至溶液pH为0.5，所述加入浓盐酸反应为加毕降温至0～5℃搅拌2h。
根据前面所述的盐酸吉西他滨组合物，步骤(2)所述搅拌为速度55～60转/min，优选为57转/min；步骤(3)所述搅拌为速度72～78转/min，优选为75转/min。
根据前面所述的盐酸吉西他滨组合物，步骤(1)所述的后处理为浓缩近干后将得到的产品加水溶解，使用乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯萃取，有机层合并后水洗，合并水层，活性炭脱色，过滤得到的水溶液减压浓缩至干，加入的水或乙酸乙酯体积同2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量比为每次21.5∶1。
根据前面所述的盐酸吉西他滨组合物，步骤(2)所述的水温度为45～55℃，优选为50℃，用量为体积与步骤(1)所得到的白色固体质量比20～30∶5，优选为24∶5。
含有前面所述盐酸吉西他滨组合物的冻干粉制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配液：称取处方量的甘露醇和盐酸吉西他滨，加入占总量80％的注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH，补加注射用水至总量；所述注射用水总量为体积份；所述注射用水总量为1000～2500份，优选为1000份或2500份；
(2)脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，灌装；
(3)冻干：
(a)预冻：将冷冻干燥箱温度降至-42～-38℃，放入灌装好的药品，保温3h；
(b)升华：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-22～-18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
(c)干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至8～12℃，保温3～5h，再以2℃/min速度升温至34～36℃，保温10h。
根据前面所述的制备方法，步骤(1)所述调节pH为2.5～5.0，优选为2.5～4.0。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述活性炭质量为注射用水体积总量的0.02～0.2％，优选为0.05％。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述搅拌为60～70℃下搅拌10min。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)冻干中：
步骤(a)中冷冻干燥箱温度降至-40℃；
步骤(b)中缓慢升温至-20℃；
步骤(c)中以1℃/min速度升温至10℃，保温3h或5h，以2℃/min速度升温至35℃。
下面对本发明技术方案进行详细说明：
一种盐酸吉西他滨组合物，所述组合物组成为盐酸吉西他滨57份、甘露醇20～50份，醋酸钠适量。
所述的适量可以理解为制剂领域中通常习惯所述的适量，也就是根据该成分的用途从而确定的本领域通常习惯的用量。譬如本发明中醋酸钠为调节pH值，其所述的适量也就是将pH值调节至制剂领域中通常适合的范围的用量。
本发明中所述适量更为优选的是在制剂配液过程中加入总量的80％的注射用水后，调节pH值为2.5～5.0，更优选为2.5～4.0。
本发明经试验发现，所述的冻干粉当采用如上的处方时，可以具有更好的外观形态。其中进一步优选甘露醇为20份或50份。
在“盐酸吉西他滨原料合成工艺研究”一文中，采取将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯先制备成盐酸吉西他滨，然后再重结晶提高β构型含量，然而这样重结晶比较困难，为得到较高纯度的盐酸吉西他滨收率非常低。本发明经过试验，发现如下的合成方法能够得到β构型纯度更高的产品：
所述合成方法为：
(1)水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯加入甲醇中，通入氨气进行反应，得到的产品加入异丙醇处理后，得式(I)的白色固体；
本发明所述的合成方法在将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯先制备为吉西他滨，在重结晶得到较高纯度的吉西他滨后，再用盐酸反应得到高纯度的盐酸吉西他滨。这可能是由于吉西他滨两种构型更加容易分离，而盐酸吉西他滨则难以与其它杂质相分离。
(2)重结晶：将上步所得的白色固体溶解到水中，搅拌下加入体积质量比30～50倍的丙酮重结晶，优选为38倍；
(3)将上步所得式(IIb)的化合物粗品溶于水中，热过滤，滤液降温后搅拌下加入浓盐酸反应，过滤得到盐酸吉西他滨。
上述反应的具体操作也可以参考现有技术具体操作，在将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯先制备成吉西他滨，重结晶后再合成盐酸吉西他滨，即可实现以高收率得到高纯度盐酸吉西他滨的目的，而对现有技术参数的合理调整，并不影响发明目的的实现。譬如“盐酸吉西他滨原料合成工艺研究”(《精细化工中间体》2008年10月第5期，p34)即公开了这种所述的具体操作。
然而，为了再进一步提高制备的盐酸吉西他滨纯度和合成收率，本发明可以优选其合成具体为：
根据前面所述的盐酸吉西他滨组合物，步骤(1)具体为：加入甲醇后，降温至0～10℃，搅拌下缓慢通入氨气，通毕自然升温至室温，室温下搅拌6～10h，然后浓缩近干，得到的产品处理后加入异丙醇，加热至50～90℃，保温0.3～0.8h，25～35℃保温7～8h，降温至-10～0℃，冷冻1～3h，过滤，得式(I)的白色固体；所述2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量与甲醇、异丙醇体积比为1∶18～25∶18～25，2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯与缓慢通入的氨气质量比为7～13∶3；
其中优选为加入甲醇后，降温至7～8℃，搅拌下缓慢通入氨气，通毕自然升温至室温，室温下搅拌8h，然后浓缩近干，得到的产品处理后加入异丙醇，加热至70℃，保温0.5h，30℃保温7.5h，降温至-5～0℃，冷冻2h，过滤，得式(I)的白色固体；所述2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量与甲醇、异丙醇体积比为1∶21∶21.5，2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯与缓慢通入的氨气质量比为10∶3；
在水解过程中，进一步控制氨气的用量，不但能够反应彻底，且产生的杂质更少。
步骤(2)具体为：将上步所得的白色固体溶解到水中后，调整温度至35～45℃加入丙酮，加毕，降温至-5～5℃搅拌1～3h，过滤得式(IIb)所示的化合物粗品；
其中优选为调整温度至40℃加入丙酮，加毕，降温至0℃搅拌2h；
步骤(3)具体为：所述的水温度为50～60℃，用量为所述化合物粗品质量与水体积比为1∶4～5.4，滤液降至室温，所述浓盐酸用量为加至溶液pH为0.4～0.6，所述加入浓盐酸反应为加毕降温至0～10℃搅拌1～3h；
其中优选为水温度为55℃，用量为所述化合物粗品质量与水体积比为1∶4.7，所述浓盐酸用量为加至溶液pH为0.5，所述加入浓盐酸反应为加毕降温至0～5℃搅拌2h。
根据前面所述的盐酸吉西他滨组合物，步骤(2)所述搅拌为速度55～60转/min，优选为57转/min；步骤(3)所述搅拌为速度72～78转/min，优选为75转/min。
重结晶中，通过控制析晶过程中的搅拌速度，能够进一步提高产品的纯度和收率。这可能是由于特定搅拌速度下，使得产品晶体具有更好的形状，同时避免了将杂质包裹在晶体里面，从而提高了产品纯度。
经过试验发现，步骤(3)在特定搅拌速度下，可以使得晶体析出更加完全，收率得以较大程度的提高。
根据前面所述的制备方法，步骤(1)所述的后处理可以参考现有技术中类似反应的后处理方法，其具体操作为本领域技术人员所知晓。
然而本发明可以优选为浓缩近干后将得到的产品加水溶解，使用乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯萃取，有机层合并后水洗，合并水层，活性炭脱色，过滤得到的水溶液减压浓缩至干，加入的水或乙酸乙酯体积同2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量比为每次21.5∶1。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述的白色固体溶解到水中，只要是能够将原料完全溶解于水中即可，但为了更加便于操作，本发明优选使用的水温度为45～55℃，更优选为50℃，用量为体积与步骤(1)所得到的白色固体质量比20～30∶5，优选为24∶5。
前面所述的盐酸吉西他滨冻干粉可以参考现有技术任何适合的冻干工艺，常规的冻干方法为本领域技术人员所公知。本领域技术人员按照本发明所述的处方配比，通过现有技术通常的冻干制备方法，一般是可以得到一种符合国家质量要求的冻干产品。
但为了进一步提高这种盐酸吉西他滨冻干粉的产品质量，本发明提供了一种优选的前面所述盐酸吉西他滨冻干粉的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配液：称取处方量的甘露醇和盐酸吉西他滨，加入占总量80％的注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH，补加注射用水至总量；所述注射用水总量为体积份；所述注射用水总量为1000～2500份，优选为1000份或2500份；
本发明试验发现，当配液时用水量过小则制备的产品外观稍差，过大则会延长冻干时间，降低了冻干效率，当满足上述范围时，可取得最好的效果。
(2)脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，灌装；
(3)冻干：
(a)预冻：将冷冻干燥箱温度降至-42～-38℃，放入灌装好的药品，保温3h；
试验发现，在-42～-38℃下冷冻3小时能够将药液冷冻彻底，而将干燥箱先行降温至目标范围，然后再放入药品，则可以使得药液以最快速度降温冻结。保证了药液析出晶体更加细小，同时又不至于由于太过致密而使升华困难，从而导致时间过长。
(b)升华：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-22～-18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
升华过程分为两个阶段，在第一阶段采用较慢的升温，可以保持更好的产品外观，而第二阶段则可以加速升温，在保证升华效果的同时缩短了时间，提高了升华效率。
(c)干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至8～12℃，保温3～5h，再以2℃/min速度升温至34～36℃，保温10h。
在干燥阶段同样采取了两段升温，可以进一步改善产品的外观，并提高生产效率。
根据前面所述的制备方法，步骤(1)所述调节pH可以参考现有技术中类似产品的pH调节，本发明优选为2.5～5.0，更优选为2.5～4.0。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述活性炭质量通常为本领域技术人员所公知，但本发明为了进一步提高产品质量，优选的为注射用水体积总量的0.02～0.2％，更优选为0.05％。
根据前面所述的制备方法，步骤(2)所述搅拌优选为60～70℃下搅拌10min。
根据前面所述的制备方法，步骤(3)冻干还可再进一步优选为：
步骤(a)中冷冻干燥箱温度降至-40℃；
步骤(b)中缓慢升温至-20℃；
步骤(c)中以1℃/min速度升温至10℃，保温3h或5h，以2℃/min速度升温至35℃。
本发明所述的技术方案具有如下优势：
(1)本发明所提供的盐酸吉西他滨组合物产品具有更好的外观质量；
(2)本发明所提供的盐酸吉西他滨组合物中盐酸吉西他滨具有更高的含量，这种盐酸吉西他滨原料药制备的组合物产品具有更高的稳定性。
(3)本发明所提供的盐酸吉西他滨组合物冻干粉制备方法可以进一步提高产品的外观质量。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯100g(212.3mmol，α/β＝1.1)加入甲醇中，降温至7～8℃，通入30g氨气进行反应，通毕自然升温至室温，搅拌8h，然后浓缩近干，得到的产物加水2150ml溶解，溶解后加入2150ml乙酸乙酯萃取，分出水层再用2150ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用2150ml水萃取，合并所有的水层，活性炭脱色，过滤得到的水溶液减压浓缩(压力1330Pa，温度60℃)近干，浓缩物加入2150ml异丙醇，加热至70℃，保温0.5h，再在30℃保温7.5h，之后降温至0℃左右，冷冻2h，过滤，得式(I)的白色固体51.2g，收率91.7％；
重结晶：将上步所得的白色固体50g溶解到240ml 50℃水中，降温至40℃，搅拌下加入1900ml丙酮重结晶，搅拌为速度57转/min，加毕，降温至0℃搅拌2h，过滤，并用100ml丙酮洗涤，得式(IIb)所示的化合物粗品43.4g，收率86.8％；
成盐：将上步所得式(IIb)的化合物粗品40g溶于188ml 55℃水中，热过滤，滤液降至室温，搅拌下加入浓盐酸至溶液pH为0.5，搅拌为速度75转/min，加毕降温至3℃左右搅拌2h，过滤得到盐酸吉西他滨18.3g，收率45.8％，β构型HPLC含量99.94％，[α]20 D＝49。
实施例2
水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯200g(424.6mmol，α/β＝1.05)加入甲醇中，降温至8～10℃，通入85.7g氨气进行反应，通毕自然升温至室温，搅拌8h，然后浓缩近干，得到的产物加水4300ml溶解，溶解后加入4300ml乙酸乙酯萃取，分出水层再用4300ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用4300ml水萃取，合并所有的水层，活性炭脱色，过滤得到的水溶液减压浓缩(压力4030Pa，温度55℃)近干，浓缩物加入4300ml异丙醇，加热至50℃，保温0.4h，再在28℃保温7.5h，之后降温至-5℃左右，冷冻2h，过滤，得式(I)的白色固体101.6g，收率91.0％；
重结晶：将上步所得的白色固体100g溶解到480ml 53℃水中，降温至38℃，搅拌下加入4000ml丙酮重结晶，搅拌为速度55～56转/min，加毕，降温至0℃搅拌2h，过滤，并用100ml丙酮洗涤，得式(IIb)所示的化合物粗品86.2g，收率86.2％；
成盐：将上步所得式(IIb)的化合物粗品86g溶于404ml 55℃水中，热过滤，滤液降至室温，搅拌下加入浓盐酸至溶液pH为0.4，搅拌为速度75转/min，加毕降温至0℃左右搅拌2h，过滤得到盐酸吉西他滨38.9g，收率45.2％，β构型HPLC含量99.90％，[α]20 D＝47。
实施例3
水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯50g(106.15mmol，α/β＝1.03)加入甲醇中，降温至5～7℃，通入11.5g氨气进行反应，通毕自然升温至室温，搅拌10h，然后浓缩近干，得到的产物加水1075ml溶解，溶解后加入1075ml乙酸乙酯萃取，分出水层再用1075ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用1075ml水萃取，合并所有的水层，活性碳脱色，过滤得到的水溶液减压浓缩(压力1000Pa，温度40℃)近干，浓缩物加入900ml异丙醇，加热至90℃，保温0.6h，再在33℃保温7.0h，之后降温至-5～-2℃左右，冷冻2h，过滤，得式(I)的白色固体25.4g，收率90.8％；
重结晶：将上步所得的白色固体25g溶解到110ml 55℃水中，降温至42℃，搅拌下加入1200ml丙酮重结晶，搅拌为速度52～60转/min，加毕，降温至0～2℃搅拌2h，过滤，并用50ml丙酮洗涤，得式(IIb)所示的化合物粗品21.6g，收率86.3％；
成盐：将上步所得式(IIb)的化合物粗品21g溶于94ml 57℃水中，热过滤，滤液降至室温，搅拌下加入浓盐酸至溶液pH为0.5，搅拌为速度72转/min，加毕降温至5℃左右搅拌2h，过滤得到盐酸吉西他滨9.7g，收率46.2％，β构型HPLC含量99.72％，[α]20 D＝48。
实施例4
水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯500g(1061.5mmol，α/β＝1.15)加入甲醇中，降温至6～8℃，通入150g氨气进行反应，通毕自然升温至室温，搅拌6h，然后浓缩近干，得到的产物加水10750ml溶解，溶解后加入10750ml乙酸乙酯萃取，分出水层再用11500ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用10750ml水萃取，合并所有的水层，活性碳脱色，过滤得到的水溶液减压浓缩(压力2380Pa，温度50℃)近干，浓缩物加入10750ml异丙醇，加热至60℃，保温0.3h，再在35℃保温7.2h，之后降温至0～3℃左右，冷冻3h，过滤，得式(I)的白色固体253.8g，收率90.9％；
重结晶：将上步所得的白色固体250g溶解到1400ml 47℃水中，降温至35℃，搅拌下加入7500ml丙酮重结晶，搅拌为速度58～60转/min，加毕，降温至3～5℃搅拌1h，过滤，并用200ml丙酮洗涤，得式(IIb)所示的化合物粗品216.2g，收率86.5％；
成盐：将上步所得式(IIb)的化合物粗品216g溶于1080ml 52℃水中，热过滤，滤液降至室温，搅拌下加入浓盐酸至溶液pH为0.5，搅拌为速度78转/min，加毕降温至9℃左右搅拌1h，过滤得到盐酸吉西他滨96.5g，收率44.7％，β构型HPLC含量99.86％，[α]20 D＝46。
实施例5
水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯150g(318.45mmol，α/β＝1.20)加入甲醇中，降温至1～3℃，通入90g氨气进行反应，通毕自然升温至室温，搅拌8h，然后浓缩近干，得到的产物加水3225ml溶解，溶解后加入3225ml乙酸乙酯萃取，分出水层再用3225ml乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用3225ml水萃取，合并所有的水层，活性炭脱色，过滤得到的水溶液减压浓缩(压力4000Pa，温度50℃)近干，浓缩物加入3225ml异丙醇，加热至80℃，保温0.8h，再在25℃保温8.0h，之后降温至-2～2℃左右，冷冻1.5h，过滤，得式(I)的白色固体75.6g，收率90.3％；
重结晶：将上步所得的白色固体75g溶解到300ml 45℃水中，降温至45℃，搅拌下加入2625ml丙酮重结晶，搅拌为速度65～70转/min，加毕，降温至-5～-3℃搅拌3h，过滤，并用100ml丙酮洗涤，得式(IIb)所示的化合物粗品64.4g，收率85.8％；
成盐：将上步所得式(IIb)的化合物粗品64g溶于256ml 50℃水中，热过滤，滤液降至室温，搅拌下加入浓盐酸至溶液pH为0.6，搅拌为速度75转/min，加毕降温至6℃左右搅拌3h，过滤得到盐酸吉西他滨28.9g，收率45.1％，β构型HPLC含量99.58％，[α]20 D＝45。
实施例6
水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯150g(318.45mmol，α/β＝1.17)加入甲醇中，降温至3～5℃，通入90g氨气进行反应，通毕自然升温至室温，搅拌5h，然后浓缩近干，得到的产物加水1000ml溶解，溶解后加入2000ml乙酸乙酯萃取，水层用活性碳脱色，过滤得到的水溶液减压浓缩(压力50000Pa，温度40℃)近干，浓缩物加入3750ml异丙醇，加热至70℃，保温0.5h，再在25℃保温8.5h，之后降温至-9～-5℃以下，冷冻1h，过滤，得式(I)的白色固体75g，收率89.5％；
重结晶：将上步所得的白色固体75g溶解到600ml 40℃水中，降温至40℃，搅拌下加入2850ml丙酮重结晶，搅拌为速度80～90转/min，加毕，降温至5～10℃左右搅拌4h，过滤，并用150ml丙酮洗涤，得式(IIb)所示的化合物粗品63.8g，收率85.0％；
成盐：将上步所得式(IIb)的化合物粗品63g溶于340ml 60℃水中，热过滤，滤液降至室温，搅拌下加入浓盐酸至溶液pH为0.5，搅拌为速度90转/min，加毕降温至2℃搅拌2h，过滤得到盐酸吉西他滨27.2g，收率43.2％，β构型HPLC含量99.64％，[α]20 D＝47。
实施例7
配液：称取甘露醇200g和实施例1合成的盐酸吉西他滨228g，加入8L注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至2.5～4.0，补加注射用水至10L；
脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭5g，升温至65℃，搅拌10min后过滤，灌装，压半塞，入冷冻箱；
冻干：升华：将冷冻干燥箱温度降至-40℃，放入灌装好的药品，保温3h；
预冻：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-20℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至10℃，保温3h，再以2℃/min速度升温至35℃，保温10h；
将冷冻干燥完的药瓶压塞、出箱、轧铝盖，检验合格后包装入库。
其中每瓶含盐酸吉西他滨57份、甘露醇50份，醋酸钠适量。
实施例8
配液：称取甘露醇400g和实施例1合成的盐酸吉西他滨1140g，加入16L注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至2.5～4.0，补加注射用水至20L；
脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭10g，升温至65℃，搅拌10min后过滤，灌装，压半塞，入冷冻箱；
冻干：升华：将冷冻干燥箱温度降至-40℃，放入灌装好的药品，保温3h；
预冻：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-20℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至10℃，保温3h，再以2℃/min速度升温至35℃，保温10h；
将冷冻干燥完的药瓶压塞、出箱、轧铝盖，检验合格后包装入库。
其中每瓶含盐酸吉西他滨57份、甘露醇20份，醋酸钠适量。
实施例9
配液：称取甘露醇200g和实施例1合成的盐酸吉西他滨228g，加入8L注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至3.5～4.5，补加注射用水至10L；
脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭2g，升温至62℃，搅拌10min后过滤，灌装，压半塞，入冷冻箱；
冻干：升华：将冷冻干燥箱温度降至-40℃，放入灌装好的药品，保温3h；
预冻：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-20℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至10℃，保温3h，再以2℃/min速度升温至35℃，保温10h；
将冷冻干燥完的药瓶压塞、出箱、轧铝盖，检验合格后包装入库。
其中每瓶含盐酸吉西他滨57份、甘露醇50份，醋酸钠适量。
实施例10
配液：称取甘露醇400g和实施例2合成的盐酸吉西他滨1140g，加入16L注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至3.5～4.0，补加注射用水至20L；
脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭40g，升温至68℃，搅拌10min后过滤，灌装，压半塞，入冷冻箱；
冻干：升华：将冷冻干燥箱温度降至-40℃，放入灌装好的药品，保温3h；
预冻：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-20℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至10℃，保温5h，再以2℃/min速度升温至35℃，保温10h；
将冷冻干燥完的药瓶压塞、出箱、轧铝盖，检验合格后包装入库。
其中每瓶含盐酸吉西他滨57份、甘露醇20份，醋酸钠适量。
实施例11
配液：称取甘露醇200g和实施例1合成的盐酸吉西他滨228g，加入8L注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至2.5～4.0，补加注射用水至10L；
脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭5g，升温至65℃，搅拌10min后过滤，灌装，压半塞，入冷冻箱；
冻干：升华：将冷冻干燥箱温度降至-42℃，放入灌装好的药品，保温3h；
预冻：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-22℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至12℃，保温4h，再以2℃/min速度升温至34℃，保温10h；
将冷冻干燥完的药瓶压塞、出箱、轧铝盖，检验合格后包装入库。
其中每瓶含盐酸吉西他滨57份、甘露醇50份，醋酸钠适量。
实施例12
配液：称取甘露醇400g和实施例3合成的盐酸吉西他滨1140g，加入8L注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至2.5～4.0，补加注射用水至10L；
脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭5g，升温至65℃，搅拌10min后过滤，灌装，压半塞，入冷冻箱；
冻干：升华：将冷冻干燥箱温度降至-38℃，放入灌装好的药品，保温3h；
预冻：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至8℃，保温3h，再以2℃/min速度升温至34℃，保温10h；
将冷冻干燥完的药瓶压塞、出箱、轧铝盖，检验合格后包装入库。
其中每瓶含盐酸吉西他滨57份、甘露醇20份，醋酸钠适量。
实施例13
配液：称取甘露醇200g和盐酸吉西他滨228g，加入6.4L注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至4.0～4.5，补加注射用水至8L；
脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭4g，升温至67℃，搅拌10min后过滤，灌装，压半塞，入冷冻箱；
冻干：升华：将冷冻干燥箱温度降至-41℃，放入灌装好的药品，保温3h；
预冻：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-19℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至11℃，保温4h，再以2℃/min速度升温至35℃，保温10h；
将冷冻干燥完的药瓶压塞、出箱、轧铝盖，检验合格后包装入库。
其中每瓶含盐酸吉西他滨57份、甘露醇50份，醋酸钠适量。
实施例14
配液：称取甘露醇120g和盐酸吉西他滨228g，加入7.2L注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至3.5～4.5，补加注射用水至9L；
脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭3.6g，升温至63℃，搅拌10min后过滤，灌装，压半塞，入冷冻箱；
冻干：升华：将冷冻干燥箱温度降至-39℃，放入灌装好的药品，保温3h；
预冻：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-20℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至9℃，保温3h，再以2℃/min速度升温至34℃，保温10h；
将冷冻干燥完的药瓶压塞、出箱、轧铝盖，检验合格后包装入库。
其中每瓶含盐酸吉西他滨57份、甘露醇30份，醋酸钠适量。
实施例15
配液：称取甘露醇800g和盐酸吉西他滨1140g，加入24L注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH至2.5～3.5，补加注射用水至30L；
脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭24g，升温至68℃，搅拌10min后过滤，灌装，压半塞，入冷冻箱；
冻干：升华：将冷冻干燥箱温度降至-40℃，放入灌装好的药品，保温3h；
预冻：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-19℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至10℃，保温5h，再以2℃/min速度升温至36℃，保温10h；
将冷冻干燥完的药瓶压塞、出箱、轧铝盖，检验合格后包装入库。
其中每瓶含盐酸吉西他滨57份、甘露醇40份，醋酸钠适量。
实施例16
与实施例7相同，不同仅在于盐酸吉西他滨为市售。
实施例17
与实施例8相同，不同仅在于盐酸吉西他滨为市售。
实施例18
处方成分配比同实施例7相同，不同仅为冻干工艺，本实施例的冻干采用的是本领域中常用的冻干参数：
将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到-40℃，保温2～3小时，开启真空泵；温度升至-20℃，保温3小时；升温至0℃，保温20小时，至冰线消失；温度升至10℃，保温3小时，升温至35℃，保温10小时。
本发明同时还提供了如下试验例，以进一步验证本发明技术方案的效果。
试验例1
本试验例考察了采用本发明所述方法合成的盐酸吉西他滨对于制剂产品的稳定性影响。
表1、合成方法对于产品稳定性影响(加速试验)
| 1个月 | 2个月 | 3个月 | 6个月 | |
| 1 | 99.92％ | 99.92％ | 99.90％ | 99.75％ |
| 2 | 99.86％ | 99.85％ | 99.80％ | 99.71％ |
| 3 | 99.64％ | 99.60％ | 99.52％ | 99.39％ |
| 4 | 99.83％ | 99.78％ | 99.7％ | 99.55％ |
| 5 | 99.80％ | 99.70％ | 99.56％ | 99.12％ |
表2、合成方法对于产品稳定性影响(稳定性试验)
上表中1为实施例7的产品，2的盐酸吉西他滨为实施例4合成，3为实施例6合成，4为按照“盐酸吉西他滨原料合成工艺研究”(《精细化工中间体》2008年10月第5期，p34)合成，5为市售盐酸吉西他滨。而1～5的冻干粉产品均按照实施例7方法制备。
上表说明，采用本发明所述的合成方法，可以得到更高质量的盐酸吉西他滨，其制备的冻干粉稳定性更好。虽然市售产品也有纯度较高的，但是经过检测，稳定性要比本发明合成所得到的差。其原因应该为本发明采用了改进的工艺，可以除去常规方法中产生的某些能够促使盐酸吉西他滨分解的杂质。由于这种杂质被去除，大大提升了制剂产品的稳定性。这种杂质究竟为何结构，目前还在进一步分离鉴定中。
本试验仅仅列举了具有代表性的几个数据，其它实施例产品也均按照同样方法进行了试验，结果具有与上表相类似的趋势。
试验例2
本试验考察了冻干工艺对于产品的影响
表3、冻干工艺对于产品的影响
上表中外观以合格为1，6为最佳，中间按照外观形态分为6个档次。其中编号1为实施例7的工艺，编号2为实施例12工艺，其它为对冻干参数进行一些调整，其它操作与实施例7完全相同。
从表中可看出，本发明所提供的冻干工艺可以得到更高质量的盐酸吉西他滨冻干粉，其中优选的方案能更进一步提高冻干粉质量。采用本领域其它常用的冻干工艺虽然能够得到质量合格的产品，但是质量要远远低于本发明方案制备的冻干粉产品。
Claims (10)
1.一种盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，所述组合物组成为盐酸吉西他滨57份、甘露醇20～50份，醋酸钠适量；其中优选甘露醇为20份或50份。
2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，所述盐酸吉西他滨合成方法为：
(1)水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯加入甲醇中，通入氨气进行反应，得到的产品加入异丙醇处理后，得式(I)的白色固体；
(2)重结晶：将上步所得的白色固体溶解到水中，搅拌下加入体积质量比30～50倍的丙酮重结晶，优选为38倍；
(3)成盐：将上步所得式(IIb)的化合物粗品溶于水中，热过滤，滤液降温后搅拌下加入浓盐酸反应，过滤得到盐酸吉西他滨。
3.根据权利要求2所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(1)具体为：加入甲醇后，降温至0～10℃，搅拌下缓慢通入氨气，通毕自然升温至室温，室温下搅拌6～10h，然后浓缩近干，得到的产品处理后加入异丙醇，加热至50～90℃，保温0.3～0.8h，25～35℃保温7～8h，降温至-10～0℃，冷冻1～3h，过滤，得式(I)的白色固体；所述2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量与甲醇、异丙醇体积比为1∶18～25∶18～25，2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯与缓慢通入的氨气质量比为7～13∶3；
优选为加入甲醇后，降温至7～8℃，搅拌下缓慢通入氨气，通毕自然升温至室温，室温下搅拌8h，然后浓缩近干，得到的产品处理后加入异丙醇，加热至70℃，保温0.5h，30℃保温7.5h，降温至-5～0℃，冷冻2h，过滤，得式(I)的白色固体；所述2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量与甲醇、异丙醇体积比为1∶21∶21.5，2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯与缓慢通入的氨气质量比为10∶3；
步骤(2)具体为：将上步所得的白色固体溶解到水中后，调整温度至35～45℃加入丙酮，加毕，降温至-5～5℃搅拌1～3h，过滤得式(IIb)所示的化合物粗品；
其中优选为调整温度至40℃加入丙酮，加毕，降温至0℃搅拌2h；
步骤(3)具体为：所述的水温度为50～60℃，用量为所述化合物粗品质量与水体积比为1∶4～5.4，滤液降至室温，所述浓盐酸用量为加至溶液pH为0.4～0.6，所述加入浓盐酸反应为加毕降温至0～10℃搅拌1～3h；
其中优选为水温度为55℃，用量为所述化合物粗品质量与水体积比为1∶4.7，所述浓盐酸用量为加至溶液pH为0.5，所述加入浓盐酸反应为加毕降温至0～5℃搅拌2h。
4.根据权利要求2所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(2)所述搅拌为速度55～60转/min，优选为57转/min；步骤(3)所述搅拌为速度72～78转/min，优选为75转/min。
5.根据权利要求3所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(1)所述的后处理为浓缩近干后将得到的产品加水溶解，使用乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯萃取，有机层合并后水洗，合并水层，活性炭脱色，过滤得到的水溶液减压浓缩至干，加入的水或乙酸乙酯体积同2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量比为每次21.5∶1。
6.根据权利要求3所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(2)所述的水温度为45～55℃，优选为50℃，用量为体积与步骤(1)所得到的白色固体质量比20～30∶5，优选为24∶5。
7.含有权利要求1所述盐酸吉西他滨组合物的冻干粉制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)配液：称取处方量的甘露醇和盐酸吉西他滨，加入占总量80％的注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH，补加注射用水至总量；所述注射用水总量为体积份；所述注射用水总量为1000～2500份，优选为1000份或2500份；
(2)脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，灌装；
(3)冻干：
(a)预冻：将冷冻干燥箱温度降至-42～-38℃，放入灌装好的药品，保温3h；
(b)升华：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-22～-18℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；
(c)干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至8～12℃，保温3～5h，再以2℃/min速度升温至34～36℃，保温10h。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述调节pH为2.5～5.0，优选为2.5～4.0。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述活性炭质量为注射用水体积总量的0.02～0.2％，优选为0.05％；所述搅拌为60～70℃下搅拌10min。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)冻干中：
步骤(a)中冷冻干燥箱温度降至-40℃；
步骤(b)中缓慢升温至-20℃；
步骤(c)中以1℃/min速度升温至10℃，保温3h或5h，以2℃/min速度升温至35℃。
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