CN101450046A - 尼扎替丁冻干粉针注射剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂及其制备方法。它是由活性成分的尼扎替丁和药物可接受的载体成分组成，尼扎替丁化合物与所选择的药物可接受的载体之间的重量比可以是1～10∶0～10，其中所述药物可接受的载体是由赋形剂、助溶剂、抗氧剂或水其中的至少一种组成，赋形剂为甘露醇、氯化钠、低分子右旋糖酐、苯甲酸、糖类物质、环糊精、可溶性淀粉、纤维素类物质、抗坏血酸、水解明胶、甘氨酸或水中的至少一种，助溶剂为氨基酸类物质、醇类物质、酰胺类及脲类衍生物或胺类中的至少一种，抗氧剂为亚硫酸氢钠、抗坏血酸衍生物、氨基酸类或螯合剂中的至少一种。本发明方法制备的冻干粉针注射剂具有更好的稳定性，操作过程简单，且更具可控性。

Description

尼扎替丁冻干粉针注射剂及其制备方法

(一)技术领域

本发明涉及药物及其制剂领域，具体而言，本发明涉及治疗消化性溃疡和愈合后复发的药物尼扎替丁和其冻干粉针剂，以及其制备方法。

(二)背景技术

尼扎替丁(英文名称：Nizatidine、Axid、Nizax、Caemaxid)为一种强效的H₂受体拮抗剂，以噻唑环取代了雷尼替丁的呋喃环，基本化学结构与法莫替丁相似。其分子式为C₁₂H₂₁N₅O₂S₂，分子量为331.46。化学结构式：

尼扎替丁是继西咪替丁、雷尼替丁之后疗效更高、不良反应更少，在消化性溃疡疾病更具竞争力的优势品种。

目前，国内市场上市的品种仅有尼扎替丁片及胶囊剂，为进口品种(150mg×6粒/盒)，同时存在产品的的质量稳定性，治疗效果和安全性等问题，另外考虑运输及贮藏等因素，片及胶囊剂均存在弊端，可控性差。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供了一种采用冷冻干燥的方法将尼扎替丁制成注射用冻干粉末制剂，具有良好的治疗效果，较高的安全性和更好的稳定性，操作过程简单，且更具可控性的尼扎替丁注射用冻干粉末制剂。

本发明的目的是这样实现的：它是由活性成分的尼扎替丁和药物可接受的载体成分组成，尼扎替丁化合物与所选择的药物可接受的载体之间的重量比可以是1～10：0～10，其中所述药物可接受的载体是由赋形剂、助溶剂、抗氧剂或水其中的至少一种组成，赋形剂为甘露醇、氯化钠、低分子右旋糖酐、苯甲酸、糖类物质、环糊精、可溶性淀粉、纤维素类物质、抗坏血酸、水解明胶、甘氨酸或水中的至少一种，助溶剂为氨基酸类物质、醇类物质、酰胺类及脲类衍生物或胺类中的至少一种，抗氧剂为亚硫酸氢钠、抗坏血酸衍生物、氨基酸类或螯合剂中的至少一种。

本发明还有这样一些技术特征：

1、所述的赋形剂优选甘露醇或低分子右旋糖酐，尤其优选甘露醇，尼扎替丁化合物与甘露醇的重量比为1～10：1～10；

2、所述的助溶剂优选氨基酸类物质，尤其优选门冬氨酸，尼扎替丁化合物与门冬氨酸的重量比为1～10：0～10；

3、所述的抗氧剂优选螯合剂中的依地酸二钠盐或依地酸钙钠盐，尤其优选依地酸二钠，尼扎替丁化合物与依地酸二钠的重量比为1～10：0～10；

4、所述的尼扎替丁化合物与甘露醇的重量比为1～8：1～8；

5、所述的尼扎替丁化合物与门冬氨酸的重量比为1～10：0～8；

6、所述的尼扎替丁化合物与依地酸二钠的重量比为1～10：0～5；

7、所述的尼扎替丁化合物与甘露醇、门冬氨酸、依地酸二钠的重量比为1～10：1～5：0～5：0～0.5，甘露醇、门冬氨酸、依地酸二钠的重量比优选5：1：0.04。

本发明的另一目的在于提供一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂的制备方法。本发明的尼扎替丁冻干粉针注射剂的制备方法包括以下步骤：

a、药液的配制

a1、将活性成分尼扎替丁加水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加注射用水至规定量；

a2、或者将药物可接受的载体加水溶解，加入活性成分尼扎替丁混匀，加注射用水至规定量；

b、除热原

在步骤a的药液中加入针用活性炭，在低于60℃的温度搅拌，时间控制在5～30分钟之内滤过；

c、除菌

将步骤b所得的药液，用除菌过滤器进行正压除菌过滤；

d、灌装

用管制玻璃瓶进行无菌灌装；

e、冻干

在低温真空条件下，进行冷冻干燥。

本发明的尼扎替丁冻干粉针注射剂的制备方法还有这样一些技术特征：

1、所述的活性成分尼扎替丁含量不得少于98.0％；

2、所述的活性炭用量是最终规定体积的0.01％～0.5％。

本发明还提供了一种用尼扎替丁制备的冻干粉末制剂治疗消化性溃疡和愈合后复发，以及反流性食管炎药物的用途。本发明主要用于治疗消化性溃疡和愈合后复发，以及反流性食管炎。鉴于尼扎替丁良好的治疗效果和较高的安全性，为提高产品的质量稳定性，同时考虑运输及贮藏等因素，经过研究发现，采用冷冻干燥的方法将尼扎替丁制成注射用冻干粉末制剂，不仅可以解决上述问题，本发明方法制备的冻干粉针注射剂具有更好的稳定性，操作过程简单，且更具可控性。

本发明注射剂的规格为含活性成分尼扎替丁化合物1～1000mg，优选含活性成分尼扎替丁化合物100mg、150mg、200mg或300mg。

本发明的冻干粉针注射剂以使用2000ml注射用水配制1000支尼扎替丁冻干粉针注射剂为例，制备尼扎替丁冻干粉针注射剂所使用物料的重量范围是：

尼扎替丁                      50～600g

甘露醇(或其他可药用载体)      50～600g

门冬氨酸(或其他可药用载体)    0～600g

依地酸二钠(或其他可药用载体)  0～20g

注射用水                      2000ml

共制成冻干品                 1000支

具体步骤如下：

a、药液的配制

a1、称取规定量的注射级尼扎替丁原料(含量不得少于98.0％)，加注射用水溶解，然后加入规定量的甘露醇、门冬氨酸、依地酸二钠，搅拌至全部溶解，加注射用水至规定体积，如2000ml。

a2、或者将规定量的甘露醇、门冬氨酸、依地酸二钠加水溶解，再加入注射级尼扎替丁原料，搅拌至全部溶解，混匀，加注射用水至规定体积，如2000ml。

b、除热原

在步骤a的药液中加入针用活性炭(活性炭用量是最终规定体积0.01％～0.5％)，在低于60℃的温度下搅拌，时间控制在10～30分钟之内，滤过除炭，收集滤液。

c、除菌

将步骤b所得的药液，按无菌操作法用除菌过滤器进行正压除菌过滤，除菌滤器采用孔径小于0.22μm的微孔滤膜或滤芯进行除菌过滤，压力在0.2Mpa以下。过滤前后应进行起泡点试验，滤液进行pH值、可见异物、含量等指标的中间体检查后，进行分装。

d、灌装

管制玻璃瓶的规格包括5ml、7ml、10ml，经生产用水清洗管制玻璃瓶(粗洗、精洗、终洗)，检查终洗水的澄清度合格后，再通过220℃～360℃之间2小时～5分钟烘烤灭菌、除热原，经降温至80℃以下，移至无菌灌装室备用。

在100级洁净度超净工作间进行无菌灌装、半压塞，入冻干箱。

e、冻干

在专用冻干箱内，在低温真空条件下，进行冷冻干燥。

预冻：箱内制品温度降至-35℃以下，保持2～5小时。

升华：将冷凝器的温度达到-40℃以下，对整个系统抽真空，升华开始，控制温度和适当的真空度(导热油温度-15℃～-10℃，升华干燥18～22小时)。

二次干燥：水份大部分升华后，提高板层温度，提高干燥箱的压力以加快热量传送，产品进入二次干燥阶段(25℃～30℃，干燥2～4小时)，二次干燥后，打开箱体的气源开关输入无菌空气，使箱内压力与大气一致。

f、压塞，出箱，轧铝盖。

本发明的注射剂，临用前以5％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液溶解稀释后使用。本品即可连续滴注，亦可间断滴注(每日3次)。

本发明的注射剂与水针剂比较，具有生物利用度高，起效快，疗效优良，安全度高，使用方便的特点，并具有更好的稳定性。

通过以下的实验结果表明本发明的尼扎替丁冻干粉针注射剂的有益效果和优势。

一、注射用尼扎替丁及尼扎替丁注射液的稳定性研究

1、试验目的：

尼扎替丁为第三代强效H₂受体拮抗剂，主要用于十二指肠溃疡，胃溃疡，术后溃疡，反流性食管炎，目前国内市场销售的剂型为A)片剂：重庆桑田药业有限公司生产的规格为75mg/片，江苏恩华药业集团有限公司生产的规格为150mg/片。B)胶囊剂：天津美通药业有限公司、广东申威药业有限公司生产的规格为150mg/粒。C)水针剂：规格为2ml：50mg、4ml：100mg及6ml：150mg，国内未上市。注射水针剂与口服用药相比，具有起效快、生物利用度高、疗效优良等优点。由于尼扎替丁是一个含有氨基的噻唑类化合物，其在水溶液中极不稳定，受热后易分解产生相关杂质，因此尼扎替丁水针剂稳定性相对较差。采用特殊制造工艺的尼扎替丁冻干粉针剂，很好地解决了注射用尼扎替丁的稳定性，保证了产品质量，生产过程更具可控性，同时临床应用具有使用方便、起效快、生物利用度高、疗效好的优点，更有利于贮存和运输。参照国外上市规格为0.1g/支(4ml)制剂产品制备尼扎替丁注射液(4ml/支)，将水针、冻干粉针在40℃、60℃温度条件下完成了0～10天的影响因素稳定性试验、强光照射影响因素稳定性试验及室温留样稳定性试验，并进行比较，考察注射用尼扎替丁冻干粉针剂、尼扎替丁注射液水针的产品稳定性。

2、试验样品

A、尼扎替丁注射液(4ml/支)：

称取50g的注射级尼扎替丁原料，加注射用水溶解，然后加入适量的依地酸二钠，搅拌至全部溶解，加注射用水至2000ml，用5ml安瓿灌装成4ml/支水针剂，封口，灭菌，灯检，即得500支产品。

B、注射用尼扎替丁(0.1g/支)：

称取50g的注射级尼扎替丁原料，50g的甘露醇、10g的门冬氨酸、0.4g的依地酸二钠，搅拌至全部溶解，加注射用水至2000ml，药液中加入0.02％(W/V)针用活性炭，在低于60℃的温度下搅拌30分钟，滤过除炭，采用孔径小于0.22μm的微孔滤膜或滤芯进行正压除菌过滤，无菌室内收集滤液，取2ml药液灌装入西林瓶中，半压塞，冻干箱真空冻干，压盖，检查，即得500支产品。

3、试验方法

主要考察温度、强光照射等影响因素试验条件下0～10天样品的酸碱度、含量变化情况及样品中有关物质的变化情况。

A、含量的测定方法

取装量差异项下内容物，精密称取适量，加水适量使溶解并用甲醇稀释制成每1ml含尼扎替丁10μg的溶液，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录VI A)，在325nm处测定吸光度；另取尼扎替丁对照品适量，同法测定，按外标法以吸光度计算，即得。

B、有关物质的测定方法

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VI D)测定。

B1 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L的醋酸铵溶液-乙腈(85:15，每100ml中加0.6ml的三乙胺)为流动相；检测波长为242nm。理论板数按尼扎替丁峰计算应不低于2000。

B2 测定法：取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含尼扎替丁1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中含尼扎替丁10μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰(辅料峰除外)，量取单一杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(粉针0.5％、水针1.0％)，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。

C、酸碱度(pH值)

粉针剂--取本品，加水溶解并稀释制成每1ml含尼扎替丁20mg的溶液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)，pH值应为5.5～7.5。

水针剂—应为6.0～8.0(中国药典2005年版二部附录VI H)。

4、试验结果

A、影响因素试验

A1 强光照射试验

将本发明注射用尼扎替丁冻干粉针(批号为041215)、尼扎替丁注射液水针(批号为041211)分别置于光照强度为4500LX±500LX的环境中放置，分别检测0天、5天、10天样品的各重点考察项目。结果见表1。

表1 强光照射试验结果

由试验结果得出如下结论：在强光4500Lx光照条件下，尼扎替丁含量与有关物质略有变化，符合质量标准规定，但含量有逐步下降趋势，有关物质呈上升态势，贮存时本品应遮光保存。但粉针与水针相比较，粉针剂对光的稳定性明显优于水针剂。

A2 高温试验

将本发明注射用尼扎替丁冻干粉针(批号为041215)、尼扎替丁注射液水针(批号为041211)分别置于温度为60℃和40℃的恒温烘箱中放置，分别检测0天、5天、10天样品的各重点考察项目。结果见表2。

表2 高温试验结果

由试验结果得出如下结论：在高温60℃条件下，各项考查指标符合质量标准，但因素变化比较大；在高温40℃条件下，各因素略有变化，从变化值比较，粉针剂优于水针剂，并说明该产品不耐高温，宜室温或凉处保存。

A3 高湿试验

将本发明注射用尼扎替丁冻干粉针(批号为041215)、尼扎替丁注射液水针(批号为041211)分别置于相对湿度为92.5％和75％的恒温烘箱中放置，分别检测0天、5天、10天样品的各重点考察项目。结果见表3。

表3 高湿试验结果

由试验结果得出如下结论：本品在相对湿度75％、相对湿度92.5％的影响因素条件下放置5天、10天，各项指标无明显变化。

B、室温长期留样稳定性试验

将本发明注射用尼扎替丁冻干粉针(批号为041215)、尼扎替丁注射液水针(批号为041211)分别置于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的环境中长期放置，分别检测3月末、6月末、9月末、12月末、18月末、24月末、36月末各批样品的各重点考察项目，结果与0月数据相比较。检查结果见表6。

表6 长期试验数据

由试验数据比较可知，在长期试验考察条件下放置36个月，粉针剂有关物质略有升高，含量略有下降，均符合质量标准规定，水针剂有关物质升高、含量下降至不符合质量标准规定，粉针剂的稳定性明显优于水针剂。

C、结论

C1 经过影响因素试验考察，粉针剂与水针剂虽然各考察因素都符合质量标准规定，但含量的下降趋势、有关物质的增长趋势存在差异，粉针剂的稳定性明显优于水针剂。

C2 经过室温长期留样稳定性试验考察，试验结果证明，尼扎替丁粉针剂有关物质和含量均符合质量标准规定，而尼扎替丁注射液水针有关物质和含量均不符合质量标准规定，可见，按本发明生产的尼扎替丁冻干粉针注射剂性质稳定。

C3 通过影响因素、室温留样试验考察可以看出，该产品应遮光保存，且不耐高温，宜室温或凉处保存。

C4 通过已上市的尼扎替丁注射液水针剂的质量标准规定及本发明专利的尼扎替丁冻干粉针注射剂的质量标准规定可以看出，其单一杂质水针剂要求<1.0，而本发明产品要求<0.5，标准控制要求提高一倍，充分说明本发明的尼扎替丁冻干粉针注射剂质量更稳定，使用更安全。

因此，本发明尼扎替丁冻干粉针注射剂显然比尼扎替丁注射液水针剂质量稳定，具有明显的稳定性优势，使用更具安全性。

二、对消化性溃疡疾病的疗效临床实验

受试药物：

按实施例1中方法制备的尼扎替丁冻干粉针注射剂：0.1g/支冻干剂。

对照药品：

注射用法莫替丁：20mg/支。哈尔滨三联药业有限公司生产。

批准文号：国药准字20058266   生产批号：060801A

贮存条件：遮光、密闭保存。

模拟药物：

注射用法莫替丁模拟剂：20mg/支。哈尔滨三联药业有限公司生产。

药物批号：060625A            有效期：暂定1年

贮存条件：遮光、密闭、阴凉干燥处保存。

给药方案：

治疗组：注射用尼扎替丁

注射用尼扎替丁0.1g以0.9％NaCl溶液稀释至50ml，缓慢静脉注射(静脉输注时间长于15分钟)。每日3次。疗程为3或5天。

对照组：注射用法莫替丁

早：注射用法莫替丁20mg溶于0.9％NaCl溶液50ml中，缓慢静脉注射。

中：注射用法莫替丁模拟剂20mg以0.9％NaCl溶液稀释至50ml，缓慢静脉注射。

晚：注射用法莫替丁20mg溶于0.9％NaCl溶液50ml中，缓慢静脉注射。

每日3次。疗程为3或5天。

A、主要疗效指标：

注射用尼扎替丁100mg静脉注射，每日3次，治疗3或5天后无活动性上消化道出血的患者百分比。

A1、主要疗效指标评估方法：

研究期间将对患者以下指标进行密切监测：

临床表现(呕血、黑便、血便)、生命体征(血压、脉搏)：治疗前及开始治疗12小时内每小时监测、之后每4小时监测直至出血停止或者用药后72小时，72小时之后每天一次。

血红蛋白、红细胞压积(24小时内Hb下降>20g/L或HCT下降>6％、或24小时输血量≥400ml而Hb增加<10g/L或HCT增加<3％被认为有继续出血)。

胃镜复查(高度怀疑再出血或需进一步明确出血部位时)。

A2、评估标准：

判断有效止血需满足下列标准：

呕血、黑便停止或大便隐血转阴；

生命体征稳定；收缩压>90mmHg、脉压差>30mmHg、脉搏<100次/分；

血红蛋白、红细胞压积稳定；

如行胃镜检查未见活动性出血；

如插胃管未抽出血性液体。

根据CRF记录计算治疗3天或5天后的有效止血患者的百分比。

B、次要疗效指标：

上消化道出血停止所需时间及治疗72小时和5天内的平均输血量。

B1、上消化道出血停止所需时间

出血停止所需时间是根据CRF中出血停止的日期和时间。开始治疗12小时内每小时监测、之后每4小时监测直至出血停止或者用药后72小时。72小时后每天监测一次。以符合有效止血标准的开始时间作为出血停止所需时间。根据CRF记录，计算治疗后出血停止所需时间。

B2、治疗72小时和5天内的平均输血量

推荐输血标准：由研究者决定是否需要输血。

根据CRF记录，计算治疗72小时和5天内由于上消化道出血所需的平均输血量(包括全血、红细胞、血小板和血浆)。

C、安全性指标：

血液常规及生化检查、尿液检查、粪便检查、心电图、不良事件。

本试验完成最终进入全分析集217例(试验组108例，对照组109例)、PPs分析集205例(试验组102例，对照组103例)、安全性分析集219例(试验组109例，对照组110例)。

C1、实验室观察指标

治疗前及疗程结束时各进行一次血常规(血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、红细胞、血红蛋白、血小板)、尿常规(包括尿蛋白、尿白细胞及尿红细胞检查)、粪便检查(包括大便颜色、性状、隐血检查)、血生化(ALT、AST、总胆红素、尿素氮、肌酐)、及心电图等检查。

C2、不良事件严重程度判定标准

在填写CRF的不良事件表时，研究者将使用轻度、中度、重度来描述不良事件的强度。为统一标准，事件强度的分级如下：

轻度：有症状，但不影响受试者的日常生活；

中度：十分不适以致妨碍日常活动，受试者自觉症状明显，但尚能忍受；

重度：干扰了每天正常的活动，受试者自觉症状显著，不能忍受。

注意区别不良事件的严重程度和强度。重度用来描述强度，不一定是严重不良事件(SAE)。例如头痛可能在强度上表现为重度，但不能列入严重不良事件(SAE)，除非它符合SAE标准。

D、有效性结果：

D1、主要疗效指标：

治疗3天后，试验组患者无活动性上消化道出血患者的百分比为60.19％，对照组患者为68.22％，两组相比差异无统计学意义(P＝0.2190)。治疗5天后，试验组患者无活动性上消化道出血患者的百分比为96.30％，对照组患者为97.20％，两组相比差异无统计学意义(P＝1.0000)。

D2、次要疗效指标：

试验组患者上消化道出血止血所需时间的均值为72.28±27.68小时，而对照组患者为68.58±28.49小时，两组相比差异无统计学意义(P＝0.3449)。止血时间两组比较的方差分析也提示两组患者的上消化道出血止血所需时间差异无统计学意义。

E、安全性结果：

本次临床试验没有严重不良事件发生。试验组不良反应共有3例，不良反应发生率为2.75％，对照组不良反应为5例，不良反应发生率为4.55％，两组不良反应发生率差异无统计学差异(P＝0.7215)。

综上，注射用尼扎替丁是治疗消化性溃疡疾病的有效、安全的药物。

F、附表：

表7 治疗后两组有效止血率的比较(FAS)

注：计数资料组间比较用卡方检验/Fisher精确概率检验

表8 治疗后两组有效止血率的比较(PPS)

注：计数资料组间比较用卡方检验/Fisher精确概率检验

表9 不良事件相关情况比较

注：计数资料组间比较用卡方检验/Fisher精确概率检验

表10 治疗前后心电图检查的临床评价(Safety)

注：计数资料组间比较用卡方检验或Fisher精确概率检验

表11 治疗前后心电图检查结果的变化情况比较(Saety)

注：计数资料组间比较用卡方检验或Fisher精确概率检验

表12 治疗前后的生命体征的变化情况比较(Safety)

注：计量资料组间比较用成组t检验/Wilcoxon秩和检验

三、尼扎替丁冻干粉针与尼扎替丁注射液水针剂、尼扎替丁片剂和胶囊剂的药理、药效及药代动力学的特点

1、尼扎替丁冻干粉针人体药代动力学的研究试验

本发明产品竞争性拮抗H₂受体，能抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌。能明显抑制基础胃酸及食物或其它因素所引起的夜间胃酸分泌。

单次给予10名健康志愿者静脉注射尼扎替丁100mg/人，每支含尼扎替丁100mg，50ml0.9％生理盐水稀释，静脉滴注15min。C_max为1502±664ng/ml，T_max为0.25±0.00h，AUC_0-t为1602±274，本发明产品部分在肝脏代谢，主要从尿中排出，其中约80％为脱乙酰基物，t_1/2为1.46±0.26h，CL为62.38±9.24。本发明产品能通过母乳传递给婴儿，因此哺乳期妇女使用本发明产品应停止授乳。

A、受试药品

注射用尼扎替丁：100mg/支，由哈尔滨三联药业有限公司生产，批号：060801A，密封，干燥，遮光，阴凉处保存。有效期12个月。

B、给药剂量与给药方式

根据本品说明书，本次试验确定每人单次静脉滴注注射用尼扎替丁100mg，用50ml0.9％生理盐水稀释药物，静脉滴注，15分钟完成。

C、样品采集与处理

给药前(0h)及开始给药后5min，15min，30min，45min，1.0h，1.5h，2.0h，2.5h，3.0h，4.0h，6.0h，8.0h，12.0h，由肘静脉采血4ml。置肝素化离心试管中，3500rpm离心10min，分离血浆于另一塑料具塞管中，-20℃冷冻保存，并进行分析测定。

D、生物样品分析

本试验采用LC/MS/MS测定受试者静脉滴注注射用尼扎替丁后血浆中尼扎替丁的药物浓度。本分析方法的线性范围为10.0~5000ng/ml，定量下限可达10.0ng/ml。在30.0，200和4500ng/ml质控(QC)样品三个浓度下的分析方法日内精密度(RSD)小于7.7％，日间精密度(RSD)小于12.8％，准确度(RE)在±2.2％之间。结果表明，测定血浆中尼扎替丁的分析方法符合有关规范要求，可用于人体药代动力学试验研究。

E、数据处理

采用皖南医学院孙瑞元教授主编DAS 2.0软件进行药动学数据处理和统计分析。药动学参数计算是采用梯形法计算AUC0-t值和AUC0-∞值；Tmax和Cmax值采用实测值；以血药浓度对时间作半对数曲线，取消除相时间点进行线性拟合，求算消除速率常数ke；t1/2＝0.693/ke，CL＝D/AUC0-∞(D为给药剂量)，Vd＝CL/ke；MRT＝AUMC/AUC。

F、总结与结论

F1、评价指标

Cmax、Tmax、t1/2、AUC0-t、AUC0-∞、CL、Vd、MRT、生命体征、体检、不良事件/反应、实验室检查结果等。

F2、统计方法

采用DAS 2.0软件计算受试者给药后的药代动力学参数。

F3、结果

表13 10名受试者静脉滴注100mg后尼扎替丁的药动学参数

 

药动学参数	男性	女性	总体
				Cmax(ng/ml)	1681±886	1322±356	1502±664
Tmax(h)	0.25±0.00	0.25±0.00	0.25±0.00
				AUC0-t(ng·h/ml)	1765±279	1440±158	1602±274
AUC0-∞(ng·h/ml)	1794±279	1482±144	1638±267
				t1/2(h)	1.36±0.15	1.56±0.32	1.46±0.26
MRT(h)	1.49±0.22	1.51±0.17	1.50±0.19
				CL(L/h)	56.72±7.93	68.04±6.99	62.38±9.24
Vd(L)	111.3±18.7	153.5±35.1	132.4±34.6

F4、结论

尼扎替丁为第三代强效H2受体竞争性拮抗剂，其注射剂由美国Lilly公司于上世纪九十年代上市，但未见其药代动力学数据报道。本试验对其临床拟应用剂量100mg进行了药代动力学的研究。结果表明注射剂给药后的药物消除半衰期较短，与口服制剂相似，但注射给药后可较快达到较高的血药浓度水平。本试验发现男性受试者Cmax和AUC略高于女性。

注射用尼扎替丁静脉滴注给药后，可在短时间迅速达到较高的血药浓度并很快从体内消除。男性血药浓度略高于女性。

G、附表

G1、静脉滴注受试制剂(含尼扎替丁100mg)后尼扎替丁的血药浓度(ng/ml)见下表。

表14 静脉滴注受试制剂(含尼扎替丁100mg)后尼扎替丁的血药浓度(ng/ml)

<LLOQ：低于定量浓度下限

表15 静脉滴注100mg受试试剂后的药动学参数

表16 房室模型拟合药动学参数

表17 男女受试者药动学参数性别差异检验统计结果表

t(0.05，8)＝2.306

^*：P<0.05，有统计学差异

表18 受试者试验前体检结果

表19 受试者试验后体检结果

2、尼扎替丁冻干粉针与尼扎替丁注射液水针剂、尼扎替丁片剂和胶囊剂的药代动力学的特点及比较

通过口服尼扎替丁片剂和胶囊剂，自尿中排泄量与注射尼扎替丁冻干粉针与尼扎替丁注射液水针剂相似，无明显差异；注射后15分钟即可达到最大血药浓度，口服后30分钟达最大血药浓度，可见，注射剂比口服制剂起效快，疗效好，生物利用度高。

(四)具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明：

实施例1：制备尼扎替丁冻干粉针注射剂

尼扎替丁                       100g

甘露醇                         100g

门冬氨酸                       20g

依地酸二钠                     0.8g

注射用水                       2000ml

共制成冻干品                   1000支

制备工艺：

a、药液的配制

a1、称取规定量的注射级尼扎替丁原料(含量不得少于98.0％)，加注射用水溶解，然后加入规定量的甘露醇、门冬氨酸、依地酸二钠，搅拌至全部溶解，加注射用水至规定体积，如2000ml。

a2、或者将规定量的甘露醇、门冬氨酸、依地酸二钠加水溶解，再加入注射级尼扎替丁原料，搅拌至全部溶解，混匀，加注射用水至规定体积，如2000ml。

b、除热原

在步骤a的药液中加入针用活性炭(活性炭用量是最终规定体积0.01％~0.5％)，在低于60℃的温度下搅拌，时间控制在10~30分钟之内，滤过除炭，收集滤液。

c、除菌

将步骤b所得的药液，按无菌操作法用除菌过滤器进行正压除菌过滤，除菌滤器采用孔径小于0.22μm的微孔滤膜或滤芯进行除菌过滤，压力在0.2Mpa以下。过滤前后应进行起泡点试验，滤液进行pH值、可见异物、含量等指标的中间体检查后，进行分装。

d、灌装

管制玻璃瓶的规格包括5ml、7ml、10ml，经生产用水清洗管制玻璃瓶(粗洗、精洗、终洗)，检查终洗水的澄清度合格后，再通过220℃~360℃之间2小时~5分钟烘烤灭菌、除热原，经降温至80℃以下，移至无菌灌装室备用。

在100级洁净度超净工作间进行无菌灌装、半压塞，入冻干箱。

e、冻干

在专用冻干箱内，在低温真空条件下，进行冷冻干燥。

预冻：箱内制品温度降至-35℃以下，保持2~5小时。

升华：将冷凝器的温度达到-40℃以下，对整个系统抽真空，升华开始，控制温度和适当的真空度(导热油温度-15℃~-10℃，升华干燥18~22小时)。

二次干燥：水份大部分升华后，提高板层温度，提高干燥箱的压力以加快热量传送，产品进入二次干燥阶段(25℃~30℃，干燥2~4小时)，二次干燥后，打开箱体的气源开关输入无菌空气，使箱内压力与大气一致。

f、压塞，出箱，轧铝盖。

实施例2：制备尼扎替丁冻干粉针注射剂

尼扎替丁                       100g

右旋糖苷40                     100g

L-精氨酸                       15g

注射用水                       2000ml

共制成冻干品                   1000支

制备方法除加入的辅料不同外，其它同实施例1。

实施例3：制备尼扎替丁冻干粉针注射剂

尼扎替丁                       100g

乳糖                           50g

L-精氨酸                       15g

依地酸二钠                     1g

注射用水                       2000ml

共制成冻干品                   1000支

制备方法除加入的辅料不同外，其它同实施例1。

实施例4：制备尼扎替丁冻干粉针注射剂

尼扎替丁                       100g

水解明胶                       80g

门冬氨酸                       25g

注射用水                       2000ml

共制成冻干品                   1000支

制备方法除加入的辅料不同外，其它同实施例1。

实施例5：制备尼扎替丁冻干粉针注射剂

尼扎替丁                       100g

甘露醇                         100g

门冬氨酸                       30g

依地酸钙钠                   0.8g

注射用水                     2000ml

共制成冻干品                 1000支

制备方法除加入的辅料不同外，其它同实施例1。

实施例6：制备尼扎替丁冻干粉针注射剂

尼扎替丁                     100g

乳糖                         50g

亚硫酸氢钠                   4g

依地酸二钠                   1g

注射用水                     2000ml

共制成冻干品                 1000支

制备方法除加入的辅料不同外，其它同实施例1。

实施例7：制备尼扎替丁冻干粉针注射剂

尼扎替丁                     100g

环糊精                       50g

L一抗坏血酸                  10g

依地酸二钠                   0.5g

注射用水                     2000ml

共制成冻干品                 1000支

制备方法除加入的辅料不同外，其它同实施例1。

根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。

Claims (9)

1、一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂，它是由活性成分的尼扎替丁和药物可接受的载体成分组成，其特征在于尼扎替丁化合物与所选择的药物可接受的载体之间的重量比可以是1～10∶0～10，其中所述药物可接受的载体是由赋形剂、助溶剂、抗氧剂或水其中的至少一种组成，赋形剂为甘露醇、氯化钠、低分子右旋糖酐、苯甲酸、糖类物质、环糊精、可溶性淀粉、纤维素类物质、抗坏血酸、水解明胶、甘氨酸或水中的至少一种，助溶剂为氨基酸类物质、醇类物质、酰胺类及脲类衍生物或胺类中的至少一种，抗氧剂为亚硫酸氢钠、抗坏血酸衍生物、氨基酸类或螯合剂中的至少一种。

2、根据权利要求1所述的一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂，其特征在于所述的赋形剂优选甘露醇或低分子右旋糖酐，尤其优选甘露醇，尼扎替丁化合物与甘露醇的重量比为1～10：1～10。

3、根据权利要求2所述的一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂，其特征在于所述的助溶剂优选氨基酸类物质，尤其优选门冬氨酸，尼扎替丁化合物与门冬氨酸的重量比为1～10：0～10。

4、根据权利要求3所述的一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂，其特征在于所述的抗氧剂优选螯合剂中的依地酸二钠盐或依地酸钙钠盐，尤其优选依地酸二钠，尼扎替丁化合物与依地酸二钠的重量比为1～10：0～10。

5、根据权利要求4所述的一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂，其特征在于所述的尼扎替丁化合物与甘露醇的重量比为1～8：1～8，尼扎替丁化合物与门冬氨酸的重量比为1～10：0～8，尼扎替丁化合物与依地酸二钠的重量比为1～10：0～5。

6、根据权利要求5所述的一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂，其特征在于所述的尼扎替丁化合物与甘露醇、门冬氨酸、依地酸二钠的重量比为1～10：1～5：0～5：0～0.5，甘露醇、门冬氨酸、依地酸二钠的重量比优选5：1：0.04。

7、根据权利要求1所述的一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂的制备方法，其特征在于制备方法包括以下步骤：

a、药液的配制

a1、将活性成分尼扎替丁加水溶解，加入药物可接受的载体混匀，加注射用水至规定量；

a2、或者将药物可接受的载体加水溶解，加入活性成分尼扎替丁混匀，加注射用水至规定量；

b、除热原

在步骤a的药液中加入针用活性炭，在低于60℃的温度搅拌，时间控制在5～30分钟之内滤过；

c、除菌

将步骤b所得的药液，用除菌过滤器进行正压除菌过滤；

d、灌装

用管制玻璃瓶进行无菌灌装；

e、冻干

在低温真空条件下，进行冷冻干燥。

8、根据权利要求7所述的一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂的制备方法，其特征在于所述的活性成分尼扎替丁含量不得少于98.0％。

9、根据权利要求7所述的一种尼扎替丁注射用冻干粉末制剂的制备方法，其特征在于所述的活性炭用量是最终规定体积的0.01％～0.5％。