CN113480483A - 一种依曲韦林氯代杂质的制备方法 - Google Patents

一种依曲韦林氯代杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种依曲韦林氯代杂质的制备方法，包括：将依曲韦林用偶极溶剂溶解后，加入质量分数为25‑37％的盐酸，升温至80‑100℃反应后加水析晶过滤，得到依曲韦林氯代杂质粗品；将依曲韦林氯代杂质粗品用非质子极性溶剂溶解后，加入对甲苯磺酸成盐，过滤得到依曲韦林氯代杂质对甲苯磺酸盐；将依曲韦林氯代杂质对甲苯磺酸盐用对应的非质子极性溶剂溶解后，加碱使依曲韦林氯代杂质游离，再加水后析晶、过滤、水洗、干燥，得到依曲韦林氯代杂质；所述的依曲韦林氯代杂质为4‑[[6‑氨基‑5‑氯‑2‑[(4‑氰基苯基)氨基]嘧啶‑4‑基]‑氧基]‑3,5‑二甲基苄腈。本发明的制备方法简单、收率较高、反应条件温、操作安全，所制备的杂质纯度较高，能作为依曲韦林杂质研究的对照品使用。

Description

一种依曲韦林氯代杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，尤其涉及一种依曲韦林氯代杂质的制备方法。
背景技术
依曲韦林是一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，2008年在美国上市，用于治疗HIV。可与其它抗逆转录病毒药物联合使用，适用于治疗有抗逆转录病毒治疗经历的Ⅰ型人免疫缺陷病毒(HIV-1)感染成人患者。
依曲韦林化学名为4-[[6-氨基-5-溴-2-[(4-氰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-氧基]-3,5-二甲基苄腈。
参考文献(古双喜等，依曲韦林的合成路线图解，《中国医药工业杂志》，2015，46(7)，774-777)公开了依曲韦林的一种合成路线：以2,4,6-三氯嘧啶为原料，以丙酮作溶剂，2,4,6-三氯嘧啶在碱性条件下与3,5-二甲基-4-羟基苄腈反应得到4-(2,6-二氯嘧啶-4-氧基)-3,5-二甲基苄腈及其异构体的混合物，该混合物在强碱作用下与对氨基苄腈反应，然后经萃取分离得到4-[6-氯-2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-氧基]-3,5-二甲基苄腈的粗品。4-[6-氯-2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-氧基]-3,5-二甲基苄腈经氨化得到4-[6-氨基-2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-氧基]-3,5-二甲基苄腈。4-[6-氨基-2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-氧基]-3,5-二甲基苄腈经溴代反应得到依曲韦林。
在该合成路线中，依曲韦林分子中的溴原子容易被氯原子取代或者由原料2,4,6-三氯嘧啶中的2,4,5,6-四氯嘧啶衍生物产生依曲韦林氯代杂质，即4-[[6-氨基-5-氯-2-[(4-氰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]氧基]-3,5-二甲基苯甲腈。依曲韦林氯代杂质结构式如下：
Figure BDA0003215323520000021
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
对依曲韦林氯代杂质的研究对提高依曲韦林原料药质量具有重要意义。为实现对杂质的定量及定性分析，需要获取高纯度单一成分的杂质，但目前尚无文献报道依曲韦林氯代杂质的制备方法。
公开号为CN102311298A的中国专利文献公开了一种由芳环上溴的氯代制备氯代芳烃的方法：以溴代芳烃为原料，以铜的氧化物或铜盐作催化剂，并使用L-脯氨酸等双齿配体，在有机溶剂中通过芳环上溴的氯代反应制备氯代芳烃。该方法虽然可以通过溴的氯代反应将溴代芳环转变为氯代芳环，但是反应需要催化剂和配体，反应条件苛刻。
发明内容
本发明提供了一种依曲韦林氯代杂质的制备方法，该制备方法简单、收率较高、反应条件温和且操作安全，所制备的杂质纯度较高，能作为依曲韦林杂质研究的对照品使用。
本发明的技术方案如下：
一种依曲韦林氯代杂质的制备方法，包括以下步骤：
(1)将依曲韦林用偶极溶剂溶解后，加入质量分数为25-37％的盐酸，升温至80-100℃反应，反应后加水析晶过滤，得到依曲韦林氯代杂质粗品；
(2)将依曲韦林氯代杂质粗品用非质子极性溶剂溶解后，加入对甲苯磺酸成盐，过滤得到依曲韦林氯代杂质对甲苯磺酸盐；
(3)将依曲韦林氯代杂质对甲苯磺酸盐用对应的非质子极性溶剂溶解后，加碱使依曲韦林氯代杂质游离，再加水后析晶、过滤、水洗、干燥，得到依曲韦林氯代杂质；
所述的依曲韦林氯代杂质为4-[[6-氨基-5-氯-2-[(4-氰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-氧基]-3,5-二甲基苄腈。
所述的依曲韦林氯代杂质的结构式如下：
Figure BDA0003215323520000031
本发明的制备方法的合成路线如下：
Figure BDA0003215323520000032
本发明的制备方法中，在浓盐酸存在条件下，杂环上的溴被氯取代，其反应机理是芳环上的亲核取代，示意图如下：
Figure BDA0003215323520000033
步骤(1)中芳环上溴的氯代反应是SN2反应，而因为偶极溶剂对于负离子很少溶剂化，亲核试剂一般可以不受偶极溶剂分子包围，偶极溶剂对SN2反应有利，而且偶极溶剂对依曲韦林的溶解性较好；另一方面，步骤(1)的反应需要在高温下进行，优选沸点大于反应温度的偶极溶剂。
优选的，步骤(1)中，所述的偶极溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的至少一种；以1g的依曲韦林为基准，偶极溶剂的用量为5-15ml；偶极溶剂的用量进一步优选为8-12ml。
优选的，步骤(1)中，依曲韦林与盐酸中氯化氢的摩尔比为1：4-6.5。
盐酸用量过少会使得氯代反应不完全，盐酸用量过多则会造成物料浪费。
优选的，步骤(1)中，升温至80-100℃后反应20-30h。
优选的，步骤(1)中，加水析晶时，加水后将反应体系温度降至20-25℃后，保温1-2h析晶。
优选的，步骤(1)中，加水析晶时，以1g依曲韦林为基准，加水量为4-6ml。水用量过少会使得析晶收率偏低，过多则会使得产品纯度偏低。
在步骤(2)与步骤(3)的成盐与精制过程中，需要溶剂不会与负离子形成较强的氢键，对盐有较强的溶解能力，精制过程需要先成盐再游离，非质子极性溶剂符合此要求。
步骤(3)中，“对应的非质子极性溶剂”是指：步骤(3)中的非质子极性溶剂与步骤(2)中的非质子极性溶剂相同。
优选的，所述的非质子极性溶剂为丙酮；步骤(2)及步骤(3)中，以1g依曲韦林氯代杂质粗品为基准，非质子极性溶剂的用量为20-30ml。溶剂用量过少会使得依曲韦林氯代杂质粗品无法完全溶清，溶剂用量过多则造成溶剂的浪费。
对甲苯磺酸的作用是使依曲韦林氯代杂质粗品与对甲苯磺酸成盐，得到易于处理的固体，通过成盐再加碱游离的形式除杂，对甲苯磺酸用量过少会使得成盐不完全，过多则造成物料的浪费。
优选的，所述的依曲韦林氯代杂质粗品与对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.5；进一步优选为1：1.2-1.4。
优选的，所述的依曲韦林氯代杂质粗品与碱的摩尔比为1：1-1.5；进一步优选为1：1.2-1.4。
所述的碱优选为氢氧化钠。
优选的，步骤(3)中，加水析晶时，加水后将反应体系温度降至0-5℃后，保温1-2h析晶。
优选的，步骤(3)中，加水析晶时，以1g依曲韦林为基准，加水量为4-6ml。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明运用新的未曾公开过的合成路线与精制方法，完成了依曲韦林氯代杂质的制备；
(2)本发明的制备方法简单，收率较高，反应条件温和，操作安全；
(3)本发明还完成了依曲韦林氯代杂质的表征工作，通过依曲韦林氯代杂质的质谱和核磁图谱数据分析可知，反应制备的杂质纯度较高，可以满足用于依曲韦林原料药制备中的杂质分析工作，便于后续对依曲韦林氯代杂质的进一步研究。
附图说明
图1为实施例1制备的依曲韦林氯代杂质的HPLC图谱；
图2为实施例1制备的依曲韦林氯代杂质的LC-MS图谱；
图3为实施例1制备的依曲韦林氯代杂质的1H NMR图谱；
图4为实施例1制备的依曲韦林氯代杂质的13C NMR图谱。
具体实施方式
实施例中采用的原料，除特殊说明外，均为市售原料。
实施例1
250mL反应瓶中加入10.00g依曲韦林，100mL N-甲基吡咯烷酮和9.32g 37％盐酸，开启搅拌，设置温度90℃，反应24h，滴加50mL水，温度降至25℃后保温1h过滤，得8.33g依曲韦林氯代杂质粗品，收率83.33％，HPLC纯度93.23％；
250mL反应瓶中加入8.00g依曲韦林氯代杂质粗品和200mL丙酮，加入4.67g对甲苯磺酸一水合物，室温搅拌1h后过滤，滤饼转回反应瓶中，加入200mL丙酮分散，逐滴加入0.98gNaOH和10mL水配制的溶液，滴毕，继续室温搅拌0.5h，逐滴加入40mL水，滴毕，冰浴降温至5℃保温析晶1h，过滤，水洗，干燥，得5.22g依曲韦林氯代杂质。收率65.30％，HPLC纯度98.33％。
图1为实施例1制备的依曲韦林氯代杂质的HPLC图谱，氯代杂质纯度为98.33％，其中中间体3剩余0.84％，依曲韦林剩余0.46％；
图2为实施例1制备的依曲韦林氯代杂质的LC-MS图谱，LC-MS(m/z)：389.10[M-H]-；
图3为实施例1制备的依曲韦林氯代杂质的1H NMR图谱，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.12(s，6H，Me)，7.12(brs，2H，NH2)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H，ArH2,6)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H，ArH3,5),7.74(s，2H，Ar'H3,5)，9.57(s，1H，NH)；
图4为实施例1制备的依曲韦林氯代杂质的13C NMR图谱，13C NMR(DMSO-d6,400MHz):15.7,85.9,102.0,108.3,118.0,118.6,119.5,132.4,132.5,132.7，144.9,153.9,155.7,161.6,162.1。
通过图1-4可知，通过本发明的制备方法得到的产物为4-[[6-氨基-5-氯-2-[(4-氰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-氧基]-3,5-二甲基苄腈，即依曲韦林氯代杂质，产物纯度为98.33％.
实施例2
250mL反应瓶中加入10.00g依曲韦林，80mL N,N-二甲基甲酰胺和14.17g 30％盐酸，开启搅拌，设置温度80℃，反应26h，滴加40mL水，温度降至25℃后保温1h过滤，得8.65g依曲韦林氯代杂质粗品，收率86.50％，HPLC纯度92.18％；
250mL反应瓶中加入8.00g依曲韦林氯代杂质粗品和160mL丙酮，加入5.45g对甲苯磺酸一水合物，室温搅拌1h后过滤，滤饼转回反应瓶中，加入160mL丙酮分散，逐滴加入1.15gNaOH和10mL水配制的溶液，滴毕，继续室温搅拌0.5h，逐滴加入40mL水，滴毕，冰浴降温至5℃保温析晶1h，过滤，水洗，干燥，得5.88g依曲韦林氯代杂质。收率73.50％，HPLC纯度98.78％。
实施例3
250mL反应瓶中加入10.00g依曲韦林，120mL二甲亚砜和20.41g 25％盐酸，开启搅拌，设置温度100℃，反应28h，滴加60mL水，温度降至25℃后保温1h过滤，得8.05g依曲韦林氯代杂质粗品，收率80.50％，HPLC纯度94.12％；
250mL反应瓶中加入8.00g依曲韦林氯代杂质粗品和240mL丙酮，加入5.06g对甲苯磺酸一水合物，室温搅拌1h后过滤，滤饼转回反应瓶中，加入240mL丙酮分散，逐滴加入1.06gNaOH和10mL水配制的溶液，滴毕，继续室温搅拌0.5h，逐滴加入40mL水，滴毕，冰浴降温至5℃保温析晶1h，过滤，水洗，干燥，得5.10g依曲韦林氯代杂质。收率63.75％，HPLC纯度99.05％。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将依曲韦林用偶极溶剂溶解后，加入质量分数为25-37％的盐酸，升温至80-100℃反应，反应后加水析晶过滤，得到依曲韦林氯代杂质粗品；
(2)将依曲韦林氯代杂质粗品用非质子极性溶剂溶解后，加入对甲苯磺酸成盐，过滤得到依曲韦林氯代杂质对甲苯磺酸盐；
(3)将依曲韦林氯代杂质对甲苯磺酸盐用对应的非质子极性溶剂溶解后，加碱使依曲韦林氯代杂质游离，再加水后析晶、过滤、水洗、干燥，得到依曲韦林氯代杂质；
所述的依曲韦林氯代杂质为4-[[6-氨基-5-氯-2-[(4-氰基苯基)氨基]嘧啶-4-基]-氧基]-3,5-二甲基苄腈。
2.根据权利要求1所述的依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的偶极溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，以1g的依曲韦林为基准，偶极溶剂的用量为5-15ml。
4.根据权利要求1所述的依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，依曲韦林与盐酸中氯化氢的摩尔比为1：4-6.5。
5.根据权利要求1所述的依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，升温至80-100℃后反应20-30h。
6.根据权利要求1所述的依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，加水析晶时，以1g依曲韦林为基准，加水量为4-6ml。
7.根据权利要求1所述的依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，所述的非质子极性溶剂为丙酮。
8.根据权利要求1或7所述的依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)及步骤(3)中，以1g依曲韦林氯代杂质粗品为基准，非质子极性溶剂的用量为20-30ml。
9.根据权利要求1所述的依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，所述的依曲韦林氯代杂质粗品与对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.5。
10.根据权利要求1所述的依曲韦林氯代杂质的制备方法，其特征在于，所述的依曲韦林氯代杂质粗品与碱的摩尔比为1：1-1.5。
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