CN113960192A - 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用，属于药物合成与分析技术领域。本发明还提供了一种分离测定式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示结构化合物的高效液相色谱分析方法，可以快速检测出式(Ⅱ)所示结构化合物中是否含有式(Ⅰ)所示结构化合物，为定性定量检测式(Ⅰ)所示结构化合物提供新的选择。

Description

一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物合成与分析技术领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用。
技术背景
巴洛沙韦玛波西酯(baloxavir marboxil)是近20年来首创的新作用机制的抗流行性感冒(流感)病毒新药，由日本盐野义(Shionogi)制药株式会社首先研制，作用于流感病毒基因组转录所必需的聚合酶酸性蛋白的内切酶，对甲型和乙型流感病毒均有很强的抑制活性。专利WO20171869中提供的巴洛沙韦合成路线图6所示。
药物合成过程中杂质的产生主要是两种途径：一是工艺副产物，二是原料中引入。对原料药进行质量控制一直是药物研发中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。巴洛沙韦合成过程中的起始原料、中间体、反应副产物、降解杂质等均可能成为残留在终产物中的杂质，从而影响药品质量。目前对巴洛沙韦中间体有关物质得研究以及质控分析方法的研究鲜有文献报道。
发明内容
发明目的：本发明要解决的技术问题是通过研究巴洛沙韦的合成工艺及合成中间体，分析中间体有关物质，得到中间体及中间体有关物质的检测方法，以解决现有技术中巴洛沙韦中间体有关物质无法鉴定与检测的问题。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种巴洛沙韦中间体有关物质，结构如下式所示：
Figure BDA0003293886820000011
上述巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，包含如下合成路线：
Figure BDA0003293886820000021
一种巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物V在碱性环境下进行水解反应；
(2)反应结束后，用酸调pH为1～2，对析出固体进行提纯，得到式(Ⅰ)所示的化合物。
步骤(1)中，所述的碱性溶液氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
步骤(2)中，所述的酸为盐酸。
上述巴洛沙韦中间体有关物质作为巴洛沙韦中间体的杂质对照品的应用在本发明的保护范围之内，巴洛沙韦中间体的结构如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0003293886820000022
进一步地，分离测定式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示结构的化合物的高效液相色谱方法包括以下步骤：
(S1)色谱条件设置：以十八烷基硅烷键合硅胶为为色谱柱填充物，以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；
(S2)溶液配制：采用乙腈溶解式(Ⅱ)所示结构的化合物，配制成浓度为0.3mg/ml的供试品溶液；
(S3)检测：取配制的式(Ⅱ)所示结构化合物的供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
进一步地，步骤(S1)中，所述的梯度洗脱，其洗脱程序如下：
Figure BDA0003293886820000023
Figure BDA0003293886820000031
有益效果：
本发明对式(Ⅱ)所示结构的化合物的有关物质进行了研究，本发明制备了式(Ⅰ)所示结构化合物，以作为式(Ⅱ)所示结构化合物质量研究中的杂质对照品。本发明还提供了一种分离测定式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示结构化合物的高效液相色谱分析方法，可以快速检测出式(Ⅱ)所示结构化合物中是否含有有式(Ⅰ)所示结构化合物，为定性定量检测式(Ⅱ)所示结构化合物提供新的选择。
附图说明：
图1：式(Ⅰ)所示结构化合物的氢谱(1H NMR)；
图2：式(Ⅰ)所示结构化合物的LC-MS图谱；
图3：实施例1制备的式(Ⅰ)所示结构化合物的HPLC图谱；
图4：式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示结构化合物分离色谱图；
图5：式(Ⅰ)所示结构的化合物在式(Ⅱ)所示结构化合物中的含量色谱图。
图6：巴洛沙韦合成路线。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：式(Ⅰ)所示结构的化合物的制备
Figure BDA0003293886820000032
取39.20g化合物V加入反应瓶，加入饮用水160ml，开启搅拌，缓慢加入氢氧化钠12.00g，加热至80～85℃，保温20～24小时，降温到室温。
配制1mol/L的盐酸，滴入反应液中，调节PH＝1～2，用去1mol/L的盐酸142.47g。搅拌1小时，过滤，固体加入二氯甲烷200ml，室温搅拌2小时，过滤，滤液于30～35℃减压浓缩至无液体流出，得3.49g式(Ⅰ)所示结构的化合物，纯度：96.31％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ7.63–7.50(m,2H)，7.44–7.32(m,5H)，6.12–6.07(d，J＝8.0Hz，1H),4.96(s,2H)，1.44(s,9H).
[M+H]+：317.15
实施例2：分析方法
仪器：ThermoΜltimate 3000-DAD高效液相色谱仪
色谱柱：YMC PACK ODS-A，4.6×250mm，5μm
流动相A：0.1％磷酸溶液
流动相B：乙腈
检测波长：210nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样体积：10μl
按表1所示的程序进行梯度洗脱：
表1有关物质检测梯度洗脱程序
Figure BDA0003293886820000041
取上述实例制备的式(Ⅰ)化合物适量，精密称定，加入乙腈溶解并稀释制成每1ml约含0.3mg的溶液作为定位溶液。
取式(Ⅱ)化合物适量，加入式(Ⅰ)化合物定位溶液，制成每1ml中含式(Ⅱ)化合物约0.3mg，含有式(Ⅰ)化合物约0.5ug的溶液，作为系统适用性溶液。
称取自制式(Ⅱ)化合物适量，用乙腈溶解并稀释制成0.3mg/ml的溶液作为供试品溶液。
测定：式(Ⅰ)化合物定位溶液，系统适用性溶液，式(Ⅱ)化合物供试品溶液各10μl分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果表明该方法可以实现式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的良好分离，式(Ⅱ)化合物在15.873min出峰，式(Ⅰ)化合物在15.307min出峰(附图4)。供试品溶液测定结果表明本公司用于生产巴洛沙韦的中间体式(Ⅱ)化合物中式(Ⅰ)化合物的HPLC含量小于0.1％(图5)。

Claims (8)

1.一种巴洛沙韦中间体有关物质，其特征在于，结构如下式所示：
Figure FDA0003293886810000011
2.权利要求1所述巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，其特征在于，包含如下合成路线：
Figure FDA0003293886810000012
3.根据权利要求2所述巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，其特征在于：
(1)将化合物V在碱性溶液中进行水解反应；
(2)反应结束后，用酸调pH为1～2，对析出固体进行提纯，得到式(Ⅰ)所示的化合物。
4.根据权利要求3所述的巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱性溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
5.根据权利要求3所述的巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸为盐酸。
6.权利要求1所述巴洛沙韦中间体有关物质作为巴洛沙韦中间体的杂质对照品的应用，巴洛沙韦中间体结构如式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0003293886810000013
Figure FDA0003293886810000021
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，分离测定式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示结构的化合物的高效液相色谱方法包括以下步骤：
(1)色谱条件设置：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充物，以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；
(2)溶液配制：采用乙腈溶解式(Ⅱ)所示结构的化合物，配制成浓度为0.3mg/ml的供试品溶液；
(3)检测：取配制的式(Ⅱ)所示结构化合物供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，步骤(1)中，所述的梯度洗脱，其洗脱程序如下：
Figure FDA0003293886810000022
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