CN113960192A - 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用 - Google Patents

一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113960192A
CN113960192A CN202111172626.7A CN202111172626A CN113960192A CN 113960192 A CN113960192 A CN 113960192A CN 202111172626 A CN202111172626 A CN 202111172626A CN 113960192 A CN113960192 A CN 113960192A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
related substance
baroxavir
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202111172626.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113960192B (zh
Inventor
陈怡�
刘锐
赵惠婕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Zenji Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Jiangsu Zenji Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Zenji Pharmaceuticals Ltd filed Critical Jiangsu Zenji Pharmaceuticals Ltd
Priority to CN202111172626.7A priority Critical patent/CN113960192B/zh
Publication of CN113960192A publication Critical patent/CN113960192A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113960192B publication Critical patent/CN113960192B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Abstract

本发明公开了一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用，属于药物合成与分析技术领域。本发明还提供了一种分离测定式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示结构化合物的高效液相色谱分析方法，可以快速检测出式(Ⅱ)所示结构化合物中是否含有式(Ⅰ)所示结构化合物，为定性定量检测式(Ⅰ)所示结构化合物提供新的选择。

Description

一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物合成与分析技术领域，具体涉及一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用。
技术背景
巴洛沙韦玛波西酯(baloxavir marboxil)是近20年来首创的新作用机制的抗流行性感冒(流感)病毒新药，由日本盐野义(Shionogi)制药株式会社首先研制，作用于流感病毒基因组转录所必需的聚合酶酸性蛋白的内切酶，对甲型和乙型流感病毒均有很强的抑制活性。专利WO20171869中提供的巴洛沙韦合成路线图6所示。
药物合成过程中杂质的产生主要是两种途径：一是工艺副产物，二是原料中引入。对原料药进行质量控制一直是药物研发中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。巴洛沙韦合成过程中的起始原料、中间体、反应副产物、降解杂质等均可能成为残留在终产物中的杂质，从而影响药品质量。目前对巴洛沙韦中间体有关物质得研究以及质控分析方法的研究鲜有文献报道。
发明内容
发明目的：本发明要解决的技术问题是通过研究巴洛沙韦的合成工艺及合成中间体，分析中间体有关物质，得到中间体及中间体有关物质的检测方法，以解决现有技术中巴洛沙韦中间体有关物质无法鉴定与检测的问题。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
一种巴洛沙韦中间体有关物质，结构如下式所示：
Figure BDA0003293886820000011
上述巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，包含如下合成路线：
Figure BDA0003293886820000021
一种巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物V在碱性环境下进行水解反应；
(2)反应结束后，用酸调pH为1～2，对析出固体进行提纯，得到式(Ⅰ)所示的化合物。
步骤(1)中，所述的碱性溶液氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
步骤(2)中，所述的酸为盐酸。
上述巴洛沙韦中间体有关物质作为巴洛沙韦中间体的杂质对照品的应用在本发明的保护范围之内，巴洛沙韦中间体的结构如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0003293886820000022
进一步地，分离测定式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示结构的化合物的高效液相色谱方法包括以下步骤：
(S1)色谱条件设置：以十八烷基硅烷键合硅胶为为色谱柱填充物，以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；
(S2)溶液配制：采用乙腈溶解式(Ⅱ)所示结构的化合物，配制成浓度为0.3mg/ml的供试品溶液；
(S3)检测：取配制的式(Ⅱ)所示结构化合物的供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
进一步地，步骤(S1)中，所述的梯度洗脱，其洗脱程序如下：
Figure BDA0003293886820000023
Figure BDA0003293886820000031
有益效果：
本发明对式(Ⅱ)所示结构的化合物的有关物质进行了研究，本发明制备了式(Ⅰ)所示结构化合物，以作为式(Ⅱ)所示结构化合物质量研究中的杂质对照品。本发明还提供了一种分离测定式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示结构化合物的高效液相色谱分析方法，可以快速检测出式(Ⅱ)所示结构化合物中是否含有有式(Ⅰ)所示结构化合物，为定性定量检测式(Ⅱ)所示结构化合物提供新的选择。
附图说明：
图1：式(Ⅰ)所示结构化合物的氢谱(1H NMR)；
图2：式(Ⅰ)所示结构化合物的LC-MS图谱；
图3：实施例1制备的式(Ⅰ)所示结构化合物的HPLC图谱；
图4：式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示结构化合物分离色谱图；
图5：式(Ⅰ)所示结构的化合物在式(Ⅱ)所示结构化合物中的含量色谱图。
图6：巴洛沙韦合成路线。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：式(Ⅰ)所示结构的化合物的制备
Figure BDA0003293886820000032
取39.20g化合物V加入反应瓶，加入饮用水160ml，开启搅拌，缓慢加入氢氧化钠12.00g，加热至80～85℃，保温20～24小时，降温到室温。
配制1mol/L的盐酸，滴入反应液中，调节PH＝1～2，用去1mol/L的盐酸142.47g。搅拌1小时，过滤，固体加入二氯甲烷200ml，室温搅拌2小时，过滤，滤液于30～35℃减压浓缩至无液体流出，得3.49g式(Ⅰ)所示结构的化合物，纯度：96.31％。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ7.63–7.50(m,2H)，7.44–7.32(m,5H)，6.12–6.07(d，J＝8.0Hz，1H),4.96(s,2H)，1.44(s,9H).
[M+H]+：317.15
实施例2：分析方法
仪器：ThermoΜltimate 3000-DAD高效液相色谱仪
色谱柱：YMC PACK ODS-A，4.6×250mm，5μm
流动相A：0.1％磷酸溶液
流动相B：乙腈
检测波长：210nm
柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样体积：10μl
按表1所示的程序进行梯度洗脱：
表1有关物质检测梯度洗脱程序
Figure BDA0003293886820000041
取上述实例制备的式(Ⅰ)化合物适量，精密称定，加入乙腈溶解并稀释制成每1ml约含0.3mg的溶液作为定位溶液。
取式(Ⅱ)化合物适量，加入式(Ⅰ)化合物定位溶液，制成每1ml中含式(Ⅱ)化合物约0.3mg，含有式(Ⅰ)化合物约0.5ug的溶液，作为系统适用性溶液。
称取自制式(Ⅱ)化合物适量，用乙腈溶解并稀释制成0.3mg/ml的溶液作为供试品溶液。
测定：式(Ⅰ)化合物定位溶液，系统适用性溶液，式(Ⅱ)化合物供试品溶液各10μl分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。结果表明该方法可以实现式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的良好分离，式(Ⅱ)化合物在15.873min出峰，式(Ⅰ)化合物在15.307min出峰(附图4)。供试品溶液测定结果表明本公司用于生产巴洛沙韦的中间体式(Ⅱ)化合物中式(Ⅰ)化合物的HPLC含量小于0.1％(图5)。

Claims (8)

1.一种巴洛沙韦中间体有关物质，其特征在于，结构如下式所示：
Figure FDA0003293886810000011
2.权利要求1所述巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，其特征在于，包含如下合成路线：
Figure FDA0003293886810000012
3.根据权利要求2所述巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，其特征在于：
(1)将化合物V在碱性溶液中进行水解反应；
(2)反应结束后，用酸调pH为1～2，对析出固体进行提纯，得到式(Ⅰ)所示的化合物。
4.根据权利要求3所述的巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的碱性溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。
5.根据权利要求3所述的巴洛沙韦中间体有关物质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的酸为盐酸。
6.权利要求1所述巴洛沙韦中间体有关物质作为巴洛沙韦中间体的杂质对照品的应用，巴洛沙韦中间体结构如式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0003293886810000013
Figure FDA0003293886810000021
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，分离测定式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示结构的化合物的高效液相色谱方法包括以下步骤：
(1)色谱条件设置：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充物，以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；
(2)溶液配制：采用乙腈溶解式(Ⅱ)所示结构的化合物，配制成浓度为0.3mg/ml的供试品溶液；
(3)检测：取配制的式(Ⅱ)所示结构化合物供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，步骤(1)中，所述的梯度洗脱，其洗脱程序如下：
Figure FDA0003293886810000022
CN202111172626.7A 2021-10-08 2021-10-08 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用 Active CN113960192B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111172626.7A CN113960192B (zh) 2021-10-08 2021-10-08 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111172626.7A CN113960192B (zh) 2021-10-08 2021-10-08 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113960192A true CN113960192A (zh) 2022-01-21
CN113960192B CN113960192B (zh) 2023-06-30

Family

ID=79463624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111172626.7A Active CN113960192B (zh) 2021-10-08 2021-10-08 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113960192B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016175224A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
CN109516998A (zh) * 2018-12-25 2019-03-26 深圳市华先医药科技有限公司 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
CN112079848A (zh) * 2020-09-24 2020-12-15 广东莱佛士制药技术有限公司 巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN112858534A (zh) * 2021-03-23 2021-05-28 山东新华制药股份有限公司 巴洛沙韦酯中间体及其有关物质的hplc检测方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016175224A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
CN109516998A (zh) * 2018-12-25 2019-03-26 深圳市华先医药科技有限公司 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
CN112079848A (zh) * 2020-09-24 2020-12-15 广东莱佛士制药技术有限公司 巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN112858534A (zh) * 2021-03-23 2021-05-28 山东新华制药股份有限公司 巴洛沙韦酯中间体及其有关物质的hplc检测方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN113960192B (zh) 2023-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112697912B (zh) 一种检测枸橼酸托法替布中间体及其相关杂质的方法
CN111961079A (zh) 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和应用
CN115925715A (zh) 一种新的奥卡西平杂质及其制备方法和其应用
CN112979480A (zh) 一种沙丁胺醇杂质的制备方法及应用
CN112480013A (zh) 一种3,4-二氢嘧啶苯甲腈衍生物及其制备方法与应用
CN113185465B (zh) 一种4-乙基-5-氨基嘧啶的制备方法
EP2669293B1 (en) Preparation method of rocuronium
CN113960192A (zh) 一种巴洛沙韦中间体有关物质及其制备方法与应用
AU755699B2 (en) A reference compound for use in the analysis of levosimendan batches
CN114324636B (zh) 一种hplc法测定维生素b6及其有关杂质的方法
CN112321642A (zh) 一种瑞德西韦有关物质及其制备方法和用途
CN112094239A (zh) 一种乌拉地尔杂质化合物、制备方法及其应用
CN108727279B (zh) 马昔腾坦有关物质d、其制备方法及用途
CN115232077A (zh) 一种噁拉戈利钠有关物质及其制备方法
CN112694421A (zh) 帕拉米韦有关物质的制备方法和应用
CN112834643B (zh) 测定2,6-二羟基-4-甲基吡啶及2,6-二羟基-3-氰基-4-甲基吡啶的方法
CN111217691A (zh) 化合物 1-(2-苄基-3,5-双(苄氧基)苯基)乙酮、制备方法及其应用
CN112778367A (zh) 一种苯磷硫胺有关物质、制备方法、用途及检测方法
CN113121492A (zh) 维兰特罗中间体及其制备方法和应用
CN104450851B (zh) 一种去乙酰头孢硫脒的制备方法
CN112778366A (zh) 一种苯磷硫胺有关物质、制备方法、用途和检测方法
CN108732276B (zh) 马昔腾坦有关物质的高效液相色谱分析方法
CN112778357A (zh) 一种苯磷硫胺有关物质、其制备方法、用途及检测方法
CN102718747B (zh) 盐酸奥普力农衍生物及其合成方法
CN102702197B (zh) 盐酸奥普力农衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant