CN102548955A - 用于制备西那卡塞特的方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于制备式(i)的n-[(1r)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙-1-胺盐酸盐(即西那卡塞特.hcl)和它的式(ix)中间体的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备活性产物成分西那卡塞特、它的中间体和它的药学上可接受的盐酸盐的方法。
背景技术
西那卡塞特(CNC),即N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙-1-胺,在治疗中作为式(I)的盐酸盐使用。
在欧盟作为MIMPARATM销售的西那卡塞特的盐酸盐(CNC.HCl),是通过活化钙受体来减少甲状旁腺激素的分泌的钙模拟剂。
MIMPARATM被批准用于治疗继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)(在接受透析的具有慢性肾病的患者中)和用于治疗原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)(在甲状旁腺切除术在临床上不适合或被禁止的患者中)。
美国专利号6,011,068公开了一类芳基烷基胺,它们一般地包括西那卡塞特及其盐。
美国专利号6,211,244具体地描述了西那卡塞特或其药学上可接受的盐或复合物,作为化合物22J。美国专利号6,211,244还公开了通过还原胺化方案来制备钙受体活性分子(诸如具有西那卡塞特的类似结构的那些)的合成方法,所述还原胺化方案包括:使适当的芳族醛或酮与合适的芳基胺缩合,随后用氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或三乙酰氧基硼氢化钠还原,或者,进行二异丁基氢化铝(DIBAL-H)介导的芳族胺与芳基腈的缩合,随后用氰基硼氢化钠或硼氢化钠还原中间体铝-亚胺复合物。在美国专利号5,504,253中,一般地公开了在有二异丁基氢化铝存在下使腈与伯胺或仲胺缩合以形成对应的亚胺的方法。
在Drugs of the Future 2002,27(9),831-836,(2002)的方案1中描述的西那卡塞特的制备包括:借助于四异丙氧基钛(Ti(O-i-Pr)4),使1(R)-(1-萘基)乙胺(R-NEA)与3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛反应,得到对应的亚胺,最后在乙醇中用氰基硼氢化钠还原所述亚胺,如在下述方案1中所示:
方案1
Tetrahedron letters,(45),8355-8358,(2004)脚注12公开了如下制备原料3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛:将3-(三氟甲基)肉桂酸还原成对应的醇,随后氧化得到希望的醛,如在下述方案2中所示:
方案2
根据Synthetic Communications,38:1512-1517(2008),上述的西那卡塞特合成包括使用诸如Ti(O-i-Pr)4和DIBAL-H等试剂,所述试剂必须以大体积进行处理,因为西那卡塞特必须以商业规模制备,该湿敏性试剂和引火剂的大规模处理使得合成更艰辛。
国际专利申请WO 2008/035212公开了一种用于制备3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醛的替代方法,所述方法包括氧化3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇。
美国专利号7,250,533公开了另一种用于制备西那卡塞特的方法,所述方法包括:将3-[3-(三氟甲基)苯基]丙醇的羟基部分转化成良好的离去基团,并优选地在有碱存在下,使得到的化合物与(R)-(1-萘基)乙胺化合,这根据下述方案3:
方案3
X=良好的离去基团
根据美国专利号7,294,735,当在上面的美国专利号7,250,533所述的西那卡塞特合成过程中使用不同的溶剂时,可以形成不同量的氨基甲酸西那卡塞特。美国专利号7,294,735公开了一种用于制备盐酸西那卡塞特的方法,所述盐酸西那卡塞特含有约0.03面积%至约0.15面积%的量的氨基甲酸西那卡塞特(通过色谱法测得),所述方法包括下述步骤:(a)将含有约3面积%至约6面积%的量的氨基甲酸西那卡塞特(通过色谱法测得)的西那卡塞特溶解在丙酮、直链或支链C2-8醚、它们的混合物或与水的混合物中;(b)加入氯化氢,以得到沉淀物;和(c)回收盐酸西那卡塞特。
美国专利申请号2007/259964提供了一种用于制备西那卡塞特的方法,所述方法包括:还原3-(三氟甲基)肉桂酸,得到3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸,任选地将3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸转化成合适的酸衍生物,并使3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸或衍生物(如果适用)与(R)-(1-萘基)乙胺化合,得到(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺,并将(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺还原成西那卡塞特,这根据下述方案4:
方案4
X=羧基、烷氧基、卤素或磺酰基
Tetrahedron letters,(49),13-15,(2008)公开了盐酸西那卡塞特的一种合成次序,其包括:在有氢氧化钯存在下,还原3-(三氟甲基)肉桂酸,以得到3-(3-三氟甲基苯基)-丙酸,使其与(R)-1-(1-萘基)乙胺偶联,生成对应的酰胺。然后在有三氟化硼-THF和硼氢化钠作为还原剂存在下还原所述酰胺。完全转化后,通过加入水,水解得到的胺-硼烷复合物,并使萃取进甲苯中的粗西那卡塞特与盐酸反应,得到盐酸西那卡塞特,这根据下述方案5:
在专利申请号2007MU00555和Synthetic Communications,38:1512-1517(2008)中,公开了另一种经由(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺来制备盐酸西那卡塞特的方法。
美国专利号7,393,967公开了一种用于制备西那卡塞特的方法,所述方法包括,在有催化剂和至少一种碱存在下,使3-溴三氟甲苯与烯丙胺(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)丙-2-烯-1-胺偶联,以得到(R,E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(CNC-烯),并还原不饱和的西那卡塞特,得到西那卡塞特,如在下述方案6中所示:
方案6
WO 2009/002427公开了几种用于制备西那卡塞特或其盐和西那卡塞特的多晶型物的方法。
EP 2022777描述了一种用于从对应的炔烃制备西那卡塞特的氢化方法。
EP 1990333公开了一种多步骤方法,所述方法包括:使从3-(三氟甲基苯基)丙酸和氯甲酸乙酯原位形成的中间体与(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺反应,得到酰胺中间体,然后将其还原,得到西那卡塞特。
WO 2009/025792提供了富马酸西那卡塞特和琥珀酸西那卡塞特的结晶形式和用于制备所述结晶形式的方法。
WO 2009/039241提供了一种用于生产盐酸西那卡塞特的方法,所述方法包括:提供羧酸西那卡塞特,并借助于阴离子交换反应,将所述羧酸西那卡塞特、更优选乙酸西那卡塞特转化成盐酸西那卡塞特。
发明内容
本发明提供了一种新颖的且有效的生产西那卡塞特、它的药学上可接受的盐及其中间体的方法,所述方法在工业规模上是方便的,并以良好产率提供目标产物。
因此,本发明的一个目的是,提供一种用于制备盐酸西那卡塞特及其中间体的方法,所述方法可以用于大量生产。
本发明提供了一种用于制备盐酸西那卡塞特及其中间体的方法,所述方法基本上如在下述方案7中所示地进行:
方案7
因此,本发明的一个目的是,提供一种用于制备式(X)的西那卡塞特中间体的方法:
所述方法包括:
i)还原式(V)化合物
,得到式(IX)化合物
和
ii)用氯化剂处理式(IX)化合物。
在本发明的一个方面,式(IX)化合物没有从反应混合物中分离出。
在本发明的另一个方面,式(IX)化合物从反应混合物中分离出。
式(IX)化合物可以作为游离碱或作为酸HZ的盐存在,其中Z是药学上可接受的阴离子性抗衡离子。
“药学上可接受的阴离子性抗衡离子”Z表示被带正电荷的质子化的西那卡塞特中间体平衡的带负电荷的分子或原子。药学上可接受的阴离子性抗衡离子可以是有机的或无机的。例如,代表性的药学上可接受的阴离子性抗衡离子包括:氯离子、溴离子、硫酸氢根(酸式硫酸根)、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、磷酸根、氢磷酸根(hydrogenphosphate)、草酸根、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根和丙二酸根。氯离子、硫酸氢根、对甲苯磺酸根、酒石酸根和琥珀酸根是优选的;氯离子是更优选的。
在本发明的一个优选的方面,式(IX)化合物作为上文公开的盐从反应混合物中分离出。
作为一个实例,式(IX)化合物(其中Z是氯离子)是式(IXa)的化合物
可以在有与路易斯酸(例如AlCl3、TCl4、FeCl3或ZnCl2)组合的合适还原剂(包括硼氢化钠、硼氢化锂、二异丁基氢化铝和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷)存在下,进行在步骤i)下的还原。可以在有合适的还原催化剂(包括Pd/C、PtO2(亚当斯催化剂)、拉尼镍和PdCl2)存在下,用氢气进行在步骤i)下的还原。
可以在选自下述的溶剂中进行在步骤i)下的反应:例如水、直链的或支链的C1-C5醇(例如,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)、直链的、支链的或环状的C4-C8醚(例如,1,2-二甲氧基乙烷(dimethoxyetane)、2-甲氧基乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚)、四氢呋喃(THF)或1,4-二烷或它们的混合物;根据本领域技术人员众所周知的标准规程,选择合适的溶剂,这取决于还原剂。可以在-10℃至40℃的温度,进行在步骤i)下的反应约0.5-10小时的时段。当使用催化剂Pd/C、PtO2或PdCl2时,H2压力通常是101.325kPa。当使用拉尼镍时,H2压力适度地高(6,894.757kPa)。通常,进行氢化约5至约24小时的时段。
也可以通过催化转移氢化(CTH),进行在步骤i)下的还原。当在CTH条件下进行还原时,采用合适的携带氢的进料,例如,甲酸、甲酸铵或甲酸钠,优选甲酸铵或甲酸钠。为了活化作为氢供体的携带氢的物质,采用如上定义的催化剂来促进氢从携带氢的进料向底物的转移。通过本领域技术人员已知的任意方法,可以进行CTH。具体地,当将CTH技术用于在步骤i)下的反应中时,将式(V)化合物溶解在选自下述的溶剂中:例如,甲苯、醋酸和上面定义的C1-C5醇,优选乙醇,所述溶剂中存在甲酸、甲酸铵或甲酸钠,优选甲酸铵或甲酸钠,在选择的溶剂的回流温度经历约5-48小时的时段。
优选地,使用在甲醇中的硼氢化钠,在从-10℃至10℃范围内的温度,可以进行在步骤i)下的还原。
使用选自下述的合适的氯化剂,可以进行在步骤ii)下的反应:亚硫酰氯(SOCl2)、五氯化磷(PCl5)、磷酰氯(POCl3)、草酰氯((ClCO)2)、氯化氢气体(gaseous hydrochloric acid)、光气(Cl2CO)和光气的非气体低聚等效物(oligomeric equivalents),诸如氯甲酸三氯甲酯(双光气,液体)和双(三氯甲基)碳酸酯(三光气,BTC,固体),它们可以在原位用作光气源。在步骤ii)下可以采用的溶剂可以选自:C3-C7直链的、支链的和环状的脂族烃溶剂,包括己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、及其混合物;芳族烃,包括苯、甲苯、二甲苯、优选甲苯和二甲苯、最优选甲苯;直链的、支链的和环状的醚(包括甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二正丁基醚)、THF和甲基-THF;非质子溶剂,包括六甲基磷酰胺(HMPA)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)。
可以在约0℃至溶剂沸点范围内的温度进行在步骤ii)下的反应,持续约1小时至24小时的时段。优选地,使用亚硫酰氯或磷酰氯(POCl3)作为氯化剂,在甲苯中,在10℃至50℃范围内的温度,进行在步骤ii)下的反应,持续1小时至12小时的时间。在一个最优选的实施方案中,使用亚硫酰氯在甲苯中进行在步骤ii)下的反应,在30℃进行3小时。
当从反应混合物中分离出式(IX)化合物(优选地以上面定义的酸HZ的盐的形式)时,可以优选地在10℃至选择的溶剂的沸点的温度,用选自下述的溶剂进行在步骤ii)下的反应:例如,环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、THF或六甲基磷酰胺(HMPA),持续约1小时至24小时的时段。优选地,式(IX)化合物的盐是盐酸盐。
当不从反应混合物中分离出式(IX)化合物时,可以优选地在0℃至70℃的温度,用选自下述的溶剂进行在步骤ii)下的反应:例如,环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、THF、甲基-THF或六甲基磷酰胺(HMPA),持续约1小时至24小时的时段。
在一个实施方案中,在步骤ii)下的反应生成式(X)的中间体,同时生成特定量的式(XI)化合物
式(X)化合物或式(X)和(XI)化合物的混合物然后可以用于制备式(I)的盐酸西那卡塞特。
此外,本发明包括一种用于制备盐酸西那卡塞特的方法,其中制备如上所述的式(X)的西那卡塞特中间体或式(X)和(XI)的化合物的混合物,并将它转化成式(I)的盐酸西那卡塞特。
因此,本发明的另一个主题是,一种用于制备式(I)的盐酸西那卡塞特的方法,
所述方法包括下述步骤:
i)还原式(V)化合物
,得到式(IX)化合物
ii)用氯化剂处理式(IX)化合物,得到式(X)化合物,其可以与式(XI)化合物混合;和
iii)将式(X)化合物或与式(XI)化合物混合的式(X)化合物(如果适用)转化成式(I)的盐酸西那卡塞特。
在步骤iii)下式(X)化合物或与式(XI)化合物混合的式(X)化合物(如果适用)的转化,可以用选自盐酸水溶液(优选30%盐酸)或冰醋酸的酸性质子源和元素Zn进行。在步骤iii)下可以使用的溶剂选自:水;直链的和支链的C1-C4醇,所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇;直链的、支链的和环状的醚(其选自甲基叔丁基醚、二异丁基醚、二正丁基醚)、THF、甲基-THF及其混合物;在0℃至60℃范围内的温度。优选地,在步骤iii)下的反应可以在约25℃的温度在乙醇或THF/水混合物中进行。
或者,在步骤iii)下的转化可以通过催化氢化来进行,即在有选自下述的催化剂存在下用分子氢来进行:Pd/C、PtO2、拉尼镍和PdCl2,优选Pd/C。通过本领域技术人员已知的任意方法,可以进行所述催化氢化。例如,可以在有诸如Pd/C、PtO2(亚当斯催化剂)、拉尼镍或PdCl2等催化剂存在下,可将式(X)化合物或与式(XI)化合物混合的式(X)化合物(如果适用)溶解在合适的溶剂中,并暴露于H2压力。当所述催化剂选自Pd/C、PtO2或PdCl2时,在50.66-506.62kPa范围内选择H2压力,当所述催化剂是拉尼镍时,在405.3-7092.75kPa的更高范围内选择H2压力。合适的溶剂可以选自:C2-C5腈,例如,乙腈;直链的或支链的C1-C4醇,例如,甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇;直链的或支链的C3-C9酮,例如,甲基乙基酮或甲基异丁基酮;直链的或支链的C3-C7酯,例如,乙酸乙酯,乙酸异丙酯或乙酸正丁基酯;甲苯及其混合物。优选地,所述溶剂可以选自:甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯及其混合物;更优选地,所述溶剂是甲醇。通常,所述氢化进行约1小时至96小时的时段。反应温度可以在0℃至50℃范围内,优选10℃至30℃,最优选地,所述氢化在20℃进行。
在一个优选的方面,如下进行在步骤iii)下的转化:在有0.5%-1%mol/mol Pd/C存在下,在20℃,将化合物(X)或与式(XI)化合物混合的式(X)化合物(如果适用)溶解于甲醇中,并将该混合物暴露于100kPa氢气。
当式(X)化合物作为游离碱存在时,在步骤iii)下的转化也可以以有效的方式进行。
在一个具体方面,本发明提供了在将式(X)化合物转化成盐酸西那卡塞特之前,游离碱化式(X)化合物。在将式(X)化合物转化成盐酸西那卡塞特之前,作为游离碱的式(X)化合物优选地没有从反应混合物分离出。
因此,通过在将式(X)化合物转化成盐酸西那卡塞特之前,与选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾的碱水溶液反应,并在有机溶剂(例如,甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙基酯或MTBE)中萃取,将式(X)化合物转化成对应的游离碱。或者,在有无机碱(例如,碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾)存在下,将式(X)化合物溶解在甲醇中。
在一个优选的实施方案中,用碳酸氢钠水溶液游离碱化式(X)化合物,在甲苯中萃取,然后在有Pd/C存在下,在20℃的温度,在甲苯/甲醇或甲苯/丙酮混合物中暴露于100kPa氢。在另一个优选的实施方案中,将式(X)化合物溶解在甲醇中,并通过在有Pd/C和化学计量量的碳酸氢钠存在下,在20℃的温度,用氢加压至100kPa,进行反应。
本发明也包括无需分离中间体地制备盐酸西那卡塞特的一锅法;具体地,不经分离地在原位制备和使用式(IX)的中间体。
根据在ZaCh System的共同未决的国际专利申请号WO2010/049293中描述的方法,例如,如在下述参考实施例1中所报道地,可以制备如上定义的式(V)化合物。
具体实施方式
下述实施例例证了本发明,它们仅为了例证而提供,不应解释为限制本发明的范围。
参考实施例1
(R)-3-(1-(萘-1-基)乙氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)的合成
方法A
将(R)-(1-萘基)乙胺盐酸盐(100.0g)、低聚甲醛(15.9g)、3-(三氟甲基)乙酰苯(135.7g)、30%w/w盐酸水溶液(5.6g)、乙醇(150.0g)和水(10.0g)装入反应器中,并回流搅拌14小时,直到通过HPLC观察到令人满意的转化率。然后加入水(300.0g)和甲苯(305.0g),并在25℃搅拌混合物。分离有机层和水层,并将额外的水(200.0g)装载到有机相的上面,从而促进沉淀。在室温过滤后,分离出标题化合物(95.6g),用水和甲基叔丁基醚洗涤,并在50℃干燥。
R)-3-(1-(萘-1-基)乙氨基)-1-(3-(三氟甲基)-苯基)-丙-1-酮盐酸盐(V)的NMR
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm,TMS):10.00(1H,br s;-NH2 +-),9.24(1H,br s;-NH2 +-),8.31(1H,d,J=8.4;ArH),8.23(1H,d,J=8.0Hz;ArH),8.16(1H,br s;ArH),8.08-7.96(4H,m;ArH),7.82(1H,t,J=8.0Hz;ArH),7.69-7.58(3H,m;ArH),5.47-5.36(1H,m;-CH(CH3)-),3.70-3.54(2H,m;-CH2-),3.41-3.26(2H,m;-CH2-),1.72(3H,m,J=6.4Hz;-CH(CH3)-)。
方法B
在搅拌下,将(R)-(1-萘基)乙胺盐酸盐(1.5g)、低聚甲醛(0.3g)、3-(三氟甲基)乙酰苯(1.8g)、30%w/w盐酸水溶液(0.1g)、乙醇(4.5g)和水(1.5g)装入反应器中,并在微波辐照(最大250W)下反应5分钟,直到通过HPLC观察到令人满意的转化率。然后加入水(10.0g)和甲苯(3.0g),在25℃搅拌得到的悬浮液。在室温过滤后,分离出标题化合物(1.6g),用水和甲基2-丙醇洗涤,并在50℃干燥。
实施例1
(R)-3-(1-(萘-1-基)乙氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(IXa)的合成
将(R)-3-(1-(萘-1-基)乙氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)(15.95g,39.104mmol)悬浮于在-10℃的冷甲醇(50ml)中,随后,缓慢地加入硼氢化钠溶液(0.75g,19.610mmol)、30%w/w氢氧化钠水溶液(5.74g,43.014mmol)和水(5ml),以便保持内部温度低于0℃。在0℃搅拌反应混合物0.5小时,然后如下猝灭:通过加入30%w/w盐酸水溶液至pH=1,然后加入水(40ml),并使其达到室温。将这样形成的浓悬浮液加热至50℃,搅拌20分钟,然后冷却至5℃。过滤沉淀物,用9∶1vol/vol水/甲醇混合物(10ml)洗涤,并在真空下在50℃干燥。得到14.69g(35.841mmol)高质量的(R)-3-(1-(萘-1-基)乙氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(IXa)(产率:91.7%;白色粉末)。
实施例2
(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)的合成
将(R)-3-(1-(萘-1-基)乙氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(IXa)(20.0g,48.796mmol)悬浮于40℃的甲苯(140ml)中,并在10分钟内逐滴加入磷酰氯(4.3g,28.044mmol)。在60℃搅拌该反应混合物2小时,然后在40℃加入DMF(1.0g),随后加入额外的磷酰氯(3.2g,20.870mmol)。将该混合物在40℃搅拌过夜,然后加入MTBE(40ml)。通过在真空下重复馏出,去除挥发物,并回收MTBE。此后,加入加热至70℃的1∶1vol/vol甲苯/MTBE溶液,并使其缓慢地冷却至15℃-20℃。使这样得到的沉淀物在室温老化过夜,然后过滤,并用1∶1vol/vol甲苯/MTBE混合物(3×12ml)洗涤。在真空下在55℃干燥以后,得到(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X),为白色粉末(6.0g,14.008mmol,产率:28.7%)。
实施例3
(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)和(R,E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(XI)的合成
方法A
将(R)-3-(1-(萘-1-基)乙氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(IX)(35.0g,85.393mmol)悬浮于20℃的甲苯(150ml)中,缓慢地加入亚硫酰氯(11.2.g,94.141mmol)。将该反应混合物在30℃-40℃搅拌4-5小时,然后在真空下馏出溶剂。在几个蒸馏/再填循环以后,用异丙醇冲洗残余的甲苯浆。将得到的异丙醇溶液回流1小时,然后冷却至45℃,并加入甲基叔丁基醚(MTBE)(70ml)。将这样得到的悬浮液在45℃搅拌1小时,然后冷却至0℃,并老化1小时。在过滤、用3∶1vol/vol异丙醇/MTBE混合物(2×20ml)洗涤、最后在真空下在55℃干燥以后,得到29.6g(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)和(R,E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(XI)的95.8∶4.2(HPLC面积%)混合物,为白色粉末。
方法B
将(R)-3-(1-(萘-1-基)乙氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇盐酸盐(IX)(50.0g,121.990mmol)悬浮于在室温的MTBE(200ml)和水(80ml)中。逐滴加入氢氧化钠(30%w/w水溶液)(17.1g,128.250mmol),以便控制放热反应,并搅拌混合物直到起始固体完全溶解。然后分离有机层,并用水重复洗涤,直到中性pH。如此用甲苯冲洗MTBE,并在维持在10℃-20℃的同时,将亚硫酰氯(16.7g,140.372mmol)缓慢地加入得到的甲苯溶液中。将反应混合物加热至60℃,并维持4小时,或直到正IPC(通过HPLC)。在反应结束时,装入MTBE(170ml),将混合物加热至80℃-85℃,并共沸地去除微量水。将混合物冷却至60℃,回收MTBE,然后冷却至10℃,并老化2小时。在过滤、用1∶1vol/vol甲苯/MTBE混合物(3×40ml)洗涤、最后在真空下在55℃干燥以后,得到46.1g(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)和(R,E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(XI)的96.2∶3.8(HPLC面积%)混合物,为白色粉末。
实施例4
(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)和(R,E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺盐酸盐(XI)的一锅合成
将(R)-3-(1-(萘-1-基)乙氨基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(V)(100.0g,245.182mmol)悬浮于在-10℃的冷甲醇(50ml)中,随后,缓慢地加入硼氢化钠溶液(4.6g,121.597mmol)、30%w/w氢氧化钠水溶液(35.5g,266.250mmol)和水(30ml),以便保持内部温度低于0℃。在0℃搅拌反应混合物0.5小时,然后通过醋酸(36.7g,611.157mmol)进行猝灭,使其达到室温,并加入水(280ml)。在真空下在40℃馏出挥发性的溶剂,然后装入MTBE(400ml)。分离有机层,用水(3×50ml)洗涤。然后,通过加入氢氧化钠(30%w/w水溶液;48.8g,366.0mmol)至pH=12-13,释放出游离碱,并用水(3×50ml)洗涤有机层。在真空下馏出MTBE,并用甲苯冲洗。然后将反应混合物冷却至20℃,并在2小时内逐滴加入亚硫酰氯(30.5g,256.367mmol)在甲苯(60ml)中的溶液。然后将混合物在30℃搅拌3小时,一旦反应结束,在真空下在60℃去除挥发物。然后回收甲苯,将反应混合物冷却至20℃。加入二异丙基醚(200ml),将反应混合物在80℃回流1小时,然后冷却至20℃。过滤得到的浓悬浮液,用2∶1vol/vol甲苯/二异丙基醚(60ml)、然后用MTBE(3×60ml)洗涤固体。将这样形成的浓悬浮液加热至50℃,搅拌20分钟,然后冷却至5℃。在真空下在55℃干燥以后,得到65.0g(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)和(R,E)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-丙-2-烯-1-胺盐酸盐(XI)的98.4∶1.6(HPLC面积%)混合物,为白色粉末。
实施例5
(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(I)(盐酸西那卡塞特)的合成
方法A
将(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)(15.0g,35.021mmol)、甲醇(150ml)、多相催化剂和最后的添加剂装入高压釜中,暴露于惰性气氛,然后在搅拌下在20℃用100kPa氢气加压。
一旦反应结束(通过HPLC证实IPC),在没有采用添加剂的情况下,根据国际专利申请号WO 2010/094674的实施例13的教导,通过西莱 垫过滤、溶剂去除和最终的重结晶,分离出最终产物(盐酸西那卡塞特)。在反应混合物中使用碳酸氢钠作为氯化氢猝灭剂的情况下,加入水,然后通过西莱垫过滤反应混合物。此后,在真空下去除甲醇,加入乙酸异丙基酯(150ml),并装入30%w/w氢氧化钠,直到起始悬浮液完全溶解。然后分离有机层,用水洗涤至中性pH,用30%w/w盐酸水溶液处理至pH 2-3,并浓缩,从而得到盐酸西那卡塞特,其任选地从醚或酯溶剂或它们的混合物(含有小量醇溶剂)重结晶(详细结果参见下表)。
(1)5%Pd/C Engelhard 5398:为N,O-脱苄基反应特别优化的催化剂
(2)5%Pd/C Engelhard 5016
方法B
将(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)(5.0g,11.674mmol)悬浮于在25℃的醇溶剂或水/THF混合物(40ml)中。装入质子源酸性添加剂(7-8当量),然后逐份加入锌粉(2.5-3.5当量)。观察到气体形成、放热反应和原料的溶解,在25℃搅拌反应混合物,直到实现锌的完全消耗。通过HPLC,监测反应进程(详细结果参见下表)。
方法C
将(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)(10.0g,23.347mmol)溶解在甲醇(100ml)中,在20℃加入氯化钯(0.124g,0.699mmol)。在20分钟内缓慢地装入三乙基硅烷(7.4g,63.639mmol),以便控制放热反应,然后在20℃搅拌反应混合物。18小时以后,通过HPLC,观察到94%转化率。
方法D
将(R)-3-氯-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐(X)(15.0g,35.021mmol)悬浮于在15℃-20℃的甲苯(90ml)中,在剧烈搅拌下,逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液(75.6g,≈72mmol),直到水层的pH=8-9。在静置几分钟以后,使混合物分层,然后分离有机相,用水(2×75ml)洗涤,并转移进高压釜中。加入5%碳载钯(50%含湿量)(0.373g,0.088mmol),随后加入甲醇(15ml),将该混合物暴露于惰性气氛,然后在20℃搅拌下用100kPa氢气加压。维持氢压力,直到正IPC(通过HPC,约4-5小时),然后通过西莱垫过滤反应混合物。从过滤的溶液中馏出甲醇,并加入乙酸异丙基酯(IPAC)(90ml)。将得到的悬浮液加热至70℃,并搅拌30分钟,然后缓慢冷却至0℃。在过滤、用IPAC(2×15ml)洗涤、且在真空下在60℃-65℃干燥以后,分离出盐酸西那卡塞特,为白色粉末(11.4g,28.944mmol;产率:82.6%)。
Claims (18)
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述氯化剂是亚硫酰氯(SOCl2)或磷酰氯(POCl3)。
4.根据权利要求2所述的方法,其中所述式(IX)化合物没有从反应混合物中分离出。
5.根据权利要求2所述的方法,其中所述式(IX)化合物以酸HZ的盐的形式从反应混合物中分离出,其中Z是选自下述的药学上可接受的阴离子性抗衡离子:氯离子、溴离子、硫酸氢根(酸式硫酸根)、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、磷酸根、氢磷酸根、草酸根、甲酸根、乙酸根、柠檬酸根、酒石酸根、琥珀酸根、马来酸根和丙二酸根。
6.根据权利要求5所述的方法,其中Z是氯离子。
7.一种用于制备式(I)的盐酸西那卡塞特的方法,所述方法包括下述步骤:根据权利要求2制备式(X)化合物,并将它转化成盐酸西那卡塞特。
9.根据权利要求8所述的方法,其中所述在步骤iii)下的转化用选自盐酸水溶液和冰醋酸的酸性质子源和Zn进行。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述酸性质子源是盐酸。
11.根据权利要求8所述的方法,其中所述在步骤iii)下的转化在有催化剂存在下用分子氢进行。
12.根据权利要求11所述的方法,其中所述催化剂选自:Pd/C、PtO2、拉尼镍和PdCl2。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述催化剂是Pd/C。
14.根据权利要求11所述的方法,其中所述转化在有添加剂存在下进行。
15.根据权利要求14所述的方法,其中所述添加剂是NaHCO3。
16.根据权利要求8所述的方法,其中在步骤iii)下将所述式(X)化合物转化成盐酸西那卡塞特之前,将所述式(X)化合物游离碱化。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述作为游离碱的式(X)化合物没有从反应混合物中分离出。
18.根据权利要求8所述的方法,其中不经分离地在原位制备和使用所述式(IX)的中间体。
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