CN110143951B - 一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法 - Google Patents

一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110143951B
CN110143951B CN201910480846.2A CN201910480846A CN110143951B CN 110143951 B CN110143951 B CN 110143951B CN 201910480846 A CN201910480846 A CN 201910480846A CN 110143951 B CN110143951 B CN 110143951B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
raw material
reaction
taking
pazopanib hydrochloride
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910480846.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110143951A (zh
Inventor
孙文东
张旭
李久青
李�昊
蔡保理
尹鲲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bono Kangyuan Beijing Pharmaceutical Technology Co Ltd
Bozegelin Shandong Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Bionna Beijing Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bionna Beijing Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Bionna Beijing Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN201910480846.2A priority Critical patent/CN110143951B/zh
Publication of CN110143951A publication Critical patent/CN110143951A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110143951B publication Critical patent/CN110143951B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法，包括：以化合物I为原料，使之与2‑甲基‑5‑硝基苯磺酰氯缩合反应得化合物II；取化合物II，使之与氨基甲酸叔丁酯反应生成化合物III；取化合物III，与盐酸反应得到化合物IV；取化合物IV，使之与N‑(2‑氯嘧啶‑4‑基)‑N‑甲基‑2，3‑二甲基‑2H‑吲唑‑6‑胺进行缩合反应，得到三聚体杂质化合物V。本发明合成方法合成的收率高，制备得到的杂质可为盐酸帕唑帕尼的质量分析提供对照品。

Description

一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法。
背景技术
盐酸帕唑帕尼，化学名为5-({4-〔(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基〕-嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺盐酸盐，分子式为C21H23N2O2S·HCl，分子量为473.98，其结构式如下：
Figure BDA0002083793120000011
盐酸帕唑帕尼是由英国葛兰素史克研发的一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)的酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性抑制VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点，阻断内酪氨酸的自身硫酸化，抑制VEGFR激活，从而加速细胞凋亡，抑制血管生成，抑制肿瘤浸润和转移，研究发现盐酸帕唑帕尼对治疗晚期肾细胞癌，软组织肉瘤，晚期卵巢癌等疾病有良好的疗效。
在药物开发过程中，药品的安全性是评价药品质量好坏的重要依据；由于杂质可能对人体有潜在的毒性，所以杂质研究是药物研究开发的重要组成部分。近年来，频频爆发的药品质量安全事故，越来越引起国家对药品质量的重视。药品杂质本身由于含量很低，提取和合成难度较大，分离和结构鉴定存在较大困难。另外，杂质用量较小，不易规模化生产，产生的效益较小，因此需要投入大量人力物力进行研究开发。
盐酸帕唑帕尼三聚体杂质作为盐酸帕唑帕尼原料药中的一种重要有关物质，目前没有检索到该杂质的合成方法，为了保证后续物质的对照，需要研究合理的方法制得该杂质的标准品，同时该杂质成功的合成，也能对提高盐酸帕唑帕尼原料药的质量起到很大的推动作用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法，所述三聚体杂质具有如下式(V)的结构：
Figure BDA0002083793120000021
所述式(V)三聚体杂质的合成方法包括：
步骤一：以化合物I为原料，使之与2-甲基-5-硝基苯磺酰氯缩合反应得化合物II；
步骤二：取化合物II，使之与氨基甲酸叔丁酯反应生成化合物III；
步骤三，取化合物III，使之在盐酸条件下反应脱去保护基，得到化合物IV；
步骤四，取化合物IV，使之与N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺进行缩合反应，得到三聚体杂质化合物V。
进一步地，所述步骤一中缩合反应的溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种，所述缩合反应的缚酸剂包括三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种。
进一步地，所述步骤二中反应的溶剂包括丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种，所述反应的催化剂为三苯基膦钯。
进一步地，所述步骤三中脱去保护基是在质子性溶剂中，所述质子性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；所述反应温度为0～50℃。
进一步地，所述步骤四中缩合反应的反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰氨、N，N-二甲基乙酰氨、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的一种或多种以及它们中的一种或多种与甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水中的一种或多种混合；所述反应的催化剂包括盐酸、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸、甲磺酸中的一种或多种。
本发明的一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法，合成的收率高，制备得到的杂质可为盐酸帕唑帕尼的质量分析提供对照品，从而提升盐酸帕唑帕尼的质量标准。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了根据本发明实施例的合成流程图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法，所述盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的结构式如下式(V)：
Figure BDA0002083793120000041
图1示出了根据本发明实施例的合成流程图。如图1所示，所述盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质式(V)的合成方法包括：
步骤一：取化合物I，使之与2-甲基-5-硝基苯磺酰氯缩合反应得化合物II；
具体的，所述缩合反应的溶剂包括丙酮、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种，优选的，所述缩合反应的溶剂为四氢呋喃，所述缩合反应的缚酸剂包括三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种，优选的，所述缚酸剂为吡啶。
步骤二：取化合物II，使之与氨基甲酸叔丁酯反应生成化合物III；
具体的，所述反应的溶剂包括丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种，所述反应的催化剂为三苯基膦钯。
步骤三，取化合物III，使之在盐酸条件下反应脱去保护基，得到化合物IV；
具体的，所述脱去保护基是在质子性溶剂中，所述质子性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；所述反应温度为0～50℃。
步骤四，取化合物IV，使之与SM1(N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺)进行缩合反应，得到三聚体杂质化合物V。
具体的，所述缩合反应的反应溶剂为N，N-二甲基甲酰氨、N，N-二甲基乙酰氨、四氢呋喃、二氧六环、丙酮中的一种或多种和它们中的一种或多种与甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、水中的一种或多种的混合，这二者形成混合溶液为反应溶剂，在室温和回流条件下，以盐酸、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸、甲磺酸中的一种或多种为催化剂的条件下，与SM1(N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺)反应，合成化合物V。
其中，SM1(N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺)的结构式为：
Figure BDA0002083793120000051
实施案例一，化合物II的合成方法为:
取100mL两口反应瓶，分别加入4.05g的化合物I、40ml的四氢呋喃和5mL的吡啶，并加入2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(2.95g，12.51mmol，1.1eq)，而后在室温下搅拌，搅拌充分后放置过夜；而后在反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取分液，分液后取得的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干；得到的粗品过硅胶柱纯化，得到3.85g黄色固体；收率：61％。
上述反应式为：
Figure BDA0002083793120000061
实施案例二，化合物III的合成方法为：
取100mL两口反应瓶，氮气保护下，分别加入3.85g的化合物II、50ml的四氢呋喃、0.1g的三苯基膦钯、2.50g的碳酸钾和适量的氨基甲酸叔丁酯，加热升温至70℃反应，反应结束后，旋蒸除去溶剂，然后再加入乙酸乙酯和水，萃取分液，分液后取得的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至干，得到的粗品过硅胶柱纯化，得到5.07g黄色色固体；收率：98％。
上述反应式为：
Figure BDA0002083793120000062
实施案例三，化合物IV的合成方法为：
取100mL两口反应瓶，在反应瓶中分别加入5.07g的化合物III、50ml的二氧六环、5ml的浓盐酸和锌粉(2.00g，30.59mmol，4.3eq)，并在室温下搅拌反应，反应结束后，旋蒸除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯和水，萃取分液，分液后取得的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2.90g淡黄黄色固体；收率：84％。
上述反应式为：
Figure BDA0002083793120000071
实施案例四，化合物V的合成方法为：
取100mL两口反应瓶，分别加入0.50g的化合物IV、50ml的无水甲醇和SM1(1.77g，6.16mmol，6eq)，加热升温至回流，反应结束后，旋蒸除去溶剂，将得到的粗品过硅胶柱纯化，得到1.05g淡黄色固体；收率：83％。
上述反应式为：
Figure BDA0002083793120000072
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (5)

1.一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法，其特征在于：所述三聚体杂质具有如下式(V)的结构：
Figure FDA0002691305930000011
所述式(V)三聚体杂质的合成方法包括：
步骤一：以化合物I为原料，使之与2-甲基-5-硝基苯磺酰氯缩合反应得中间体化合物II：
Figure FDA0002691305930000012
步骤二：取化合物II，使之与氨基甲酸叔丁酯反应生成化合物III：
Figure FDA0002691305930000021
步骤三，取化合物III，使之在盐酸条件下反应脱去保护基，得到化合物IV：
Figure FDA0002691305930000022
步骤四，取化合物IV，使之与N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺进行缩合反应，得到三聚体杂质化合物V。
2.根据权利要求1所述的盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤一中缩合反应的溶剂选自丙酮、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种，所述缩合反应的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤二中反应的溶剂选自丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃中的一种或多种，所述反应的催化剂为三苯基膦钯。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤三中反应温度为0～50℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法，其特征在于：所述步骤四中反应的催化剂选自盐酸、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸、甲磺酸中的一种或多种。
CN201910480846.2A 2019-06-04 2019-06-04 一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法 Active CN110143951B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910480846.2A CN110143951B (zh) 2019-06-04 2019-06-04 一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910480846.2A CN110143951B (zh) 2019-06-04 2019-06-04 一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110143951A CN110143951A (zh) 2019-08-20
CN110143951B true CN110143951B (zh) 2020-11-10

Family

ID=67590470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910480846.2A Active CN110143951B (zh) 2019-06-04 2019-06-04 一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110143951B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112694468B (zh) * 2019-10-23 2022-03-08 南京正大天晴制药有限公司 一种培唑帕尼有关物质的制备方法
CN113979835B (zh) * 2021-11-14 2023-09-26 重庆医科大学 一种帕唑帕尼三聚体杂质中间体的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015068175A2 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN106565688A (zh) * 2016-11-11 2017-04-19 重庆医科大学 帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015068175A2 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN106565688A (zh) * 2016-11-11 2017-04-19 重庆医科大学 帕唑帕尼二聚体及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Analytical control of process impurities in Pazopanib hydrochloride by impurity fate mapping;Yan Li et al.;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;20100202;第52卷;493-507 *
抗肿瘤药物帕唑帕尼有关物质的合成研究;涂国庆;《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》;20180215;E079-51 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN110143951A (zh) 2019-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110143951B (zh) 一种盐酸帕唑帕尼原料药三聚体杂质的合成方法
CN106366072B (zh) 一种azd9291的制备方法
CN103570702A (zh) 一种适合工业化制备雷替曲塞的方法及适于药用的新晶型
CN103360374A (zh) 维拉唑酮及其盐的合成方法
CN104530033A (zh) 一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法
CN103880745A (zh) 一种6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的化学合成方法
CN113620868A (zh) 一个托拉塞米新杂质及其制备方法
CN107778297A (zh) 氘代脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的多晶型及其制备方法和应用
CN107903303B (zh) 一种环肽Alaptide的液相合成方法
CN110078718A (zh) 一种阿法替尼降解环化杂质的制备方法
CN104649966A (zh) 一种有机中间体5-氰基-3甲基吡啶甲酸的合成方法
CN110790709B (zh) 一种脱氢枞酸苯并咪唑-2-苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN102311356A (zh) 一种对氨基苯甲酸乙酯的合成方法
CN107216271A (zh) 酒石酸匹莫范色林杂质及其制备方法
CN111233770A (zh) 一种手性吡唑衍生物及其合成方法
CN113214169B (zh) 一种塞乐西帕中间体的合成方法
CN115124473B (zh) 西咪替丁有关物质b的合成方法
CN101492413A (zh) 卡洛芬的精制方法
CN103694229A (zh) 葛根素衍生物及其制备方法
CN105820090A (zh) 一种5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基-n-（3-甲氧基-苯基）-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN108947993A (zh) 一种水相中绿色高效合成阿齐沙坦的方法
CN104163798A (zh) 3-氨基-8-三氟甲基喹啉的合成方法
CN103992319A (zh) 一种吡啶羧酸类化合物及其制备方法
CN112745314B (zh) 一种具有特异性抑制HIF-2α作用的芳香胺化合物的制备合成方法
CN111471077B (zh) 一种2-脱氧-d-核糖衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220520

Address after: 277300 No. 18, Huashan Road East, chemical industry park, Eshan Town, Yicheng District, Zaozhuang City, Shandong Province

Patentee after: Bozegelin (Shandong) Pharmaceutical Co.,Ltd.

Patentee after: Bono Kangyuan (Beijing) Pharmaceutical Technology Co., Ltd

Address before: 100176 301, block a, building 6, No. 156 yard, Jinghai 4th Road, economic and Technological Development Zone, Daxing District, Beijing

Patentee before: BIONNA (BEIJING) PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.