CN103159813A - 一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，所述中间体为2′,3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷，该中间体的制备工艺为将三乙酰核糖与氯化剂进行取代反应，合成的化合物与5-氟胞嘧啶反应，得到该中间体产物。本发明提供的制备方法中，避免了重金属化合物的引入，从而提高中间体以及卡培他滨的质量，且该制备方法得到的中间体产物收率高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法。
背景技术
卡培他滨是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。
卡培他滨的制备，多采用核糖或木糖作为起始原料，以木糖为原料的制备工艺中，会生成中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。专利名称为抗肿瘤药物卡培他滨的合成方法、申请号为201010200255.4的中国发明专利中，详细阐述了卡培他滨的制备方法，其中，中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的合成工艺如下：
该中间体的合成工艺中，加入了催化剂SnCl4，合成该中间体的溶液中引入了重金属锡化物，在反应过程中，该中间体易受重金属污染，进一步影响到最终产物卡培他滨的质量。
发明内容
本发明的目的在于克服以上缺点，提供一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，该中间体的制备方法，能避免引入重金属化合物，从而提高中间体以及卡培他滨的质量。
本发明的技术方案是：
一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，所述中间体为2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷，所述制备方法的步骤如下：
a、化合物1在氯化剂作用下，反应生成化合物2；
b、合成制备化合物3；
c、化合物2与化合物3反应，生成化合物4，所述化合物4为2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
进一步地，所述步骤a的工艺为：将化合物1、氯化剂和第一有机溶剂混合，搅拌至固体溶解，并向溶液中加入酸进行反应，反应温度为0-30℃，然后将溶液在20-50℃条件下浓缩至干，得到化合物2；向化合物2中加入乙腈，得到化合物2的备用溶液；
所述步骤b的工艺为：将5-氟胞嘧啶、HMDS、硫酸铵与乙腈混合，加热回流5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
将步骤a得到的化合物2的备用溶液与步骤b得到的化合物3的备用溶液混合，滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌，然后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入第二有机溶剂溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；加入异丙醇，析出固体，得到化合物4。
进一步地，步骤a中，所述化合物1、氯化剂的摩尔比为1：1-10。
进一步地，所述氯化剂为乙酰氯、氯化亚砜和草酰氯中的一种。
进一步地，所述第一有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；所述第二有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚中的一种。
进一步地，所述步骤a中，酸的加入方式为向溶液中加入氯化氢气体或乙酸。
进一步地，所述步骤a中，酸与化合物1的摩尔比为1-3:1。
进一步地，步骤b中，所述5-氟胞嘧啶、HMDS、硫酸铵的摩尔比为50：60-500:1。
进一步地，步骤c中，所述三氟甲磺酸的加入量与化合物1的摩尔比为2-10：1。
进一步地，步骤c中，所述化合物2的备用溶液与化合物3的备用溶液混合后，保持溶液温度为0-10℃。
本发明的提供的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，具有如下优点：
1、本发明提供的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，化合物2的合成工艺中，通过加入氯化剂，氯原子取代化合物1中的乙酰氧基；化合物3的合成工艺、化合物4的合成工艺均没有引入重金属化合物，能保证中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的合成不受重金属污染，以及最终产物卡培他滨不受重金属污染。
2、本发明提供的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的合成收率高，据检测，收率高于85%。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
卡培他滨制备工艺中的中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：
a、化合物2的合成
将三乙酰核糖28.63g、乙酰氯8.58g及溶剂甲苯200ml投入500ml三口烧瓶中，使温度保持在0℃，并搅拌至固体溶解；
向上述溶液中通入氯化氢气体5.46g，氯化氢气体的加入时间约为6-8h；
继续搅拌2h，然后将溶液在45℃温度下浓缩至干，得到化合物2；向化合物2中加入乙腈，得到化合物2的备用溶液；
b、化合物3的合成
将5-氟胞嘧啶12.9g、HMDS25g、硫酸铵0.2g、乙腈50ml加入到200mL圆底烧瓶中，加热回流反应5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
c、化合物4的合成
将2℃的化合物1的备用溶液与化合物3的备用溶液混合，并保持混合溶液温度为0℃，滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌反应6-8h后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入乙酸乙酯100ml溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌1h，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；再加入异丙醇，析出白色固体，该白色固体为化合物4，即2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
其中，三氟甲磺酸作为催化剂，加量为33g。
经检测，该制备工艺得到的化合物4为28.96g，收率为88%；通过HPLC测得的面积纯度为92%。
实施例2
卡培他滨制备工艺中的中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：
a、化合物2的合成
将三乙酰核糖28.63g、乙酰氯42.9g及溶剂二氯甲烷200ml投入500ml三口烧瓶中，使温度保持在0℃，并搅拌至固体溶解；
向上述溶液中通入氯化氢气体5.46g，氯化氢气体的加入时间约为6-8h；
继续搅拌2h，然后将溶液在45℃温度下浓缩至干，得到化合物2；向化合物2中加入乙腈，得到化合物2的备用溶液；
b、化合物3的合成
将5-氟胞嘧啶12.9g、HMDS25g、硫酸铵0.2g、乙腈50ml加入到200mL圆底烧瓶中，加热回流反应5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
c、化合物4的合成
将2℃的化合物1的备用溶液与化合物3的备用溶液混合，并保持混合溶液温度为0℃，滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌反应6-8h后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入乙醚100ml溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌1h，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；再加入异丙醇，析出白色固体，该白色固体为化合物4，即2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
其中，三氟甲磺酸作为催化剂，加量为33g。
经检测，该制备工艺得到的化合物4为30.28g，收率为92%；通过HPLC测得的面积纯度为92%。
实施例3
卡培他滨制备工艺中的中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：
a、化合物2的合成
将三乙酰核糖28.63g、乙酰氯85.8g及溶剂四氢呋喃200ml投入500ml三口烧瓶中，使温度保持在0℃，并搅拌至固体溶解；
向上述溶液中通入氯化氢气体5.46g，氯化氢气体的加入时间约为6-8h；
继续搅拌2h，然后将溶液在45℃温度下浓缩至干，得到化合物2；向化合物2中加入乙腈，得到化合物2的备用溶液；
b、化合物3的合成
将5-氟胞嘧啶12.9g、HMDS25g、硫酸铵0.2g、乙腈50ml加入到200mL圆底烧瓶中，加热回流反应5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
c、化合物4的合成
将2℃的化合物1的备用溶液与化合物3的备用溶液混合，并保持混合溶液温度为0℃，滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌反应6-8h后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入二氯甲烷100ml溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌1h，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；再加入异丙醇，析出白色固体，该白色固体为化合物4，即2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
其中，三氟甲磺酸作为催化剂，加量为33g。
经检测，该制备工艺得到的化合物4为29.61g，收率为90%；通过HPLC测得的面积纯度为92%。
实施例4
卡培他滨制备工艺中的中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：
a、化合物2的合成
将三乙酰核糖28.63g、氯化亚砜13.09g及溶剂四氢呋喃200ml投入500ml三口烧瓶中，保持温度在15℃，并搅拌至固体溶解；
向上述溶液中通入氯化氢气体7.5g，氯化氢气体的加入时间约为6-8h；
继续搅拌2h，然后将溶液在50℃温度下浓缩至干，然后加入100ml乙腈备用，得到化合物2的备用溶液；
b、化合物3的合成
将5-氟胞嘧啶12.9g、HMDS104g、硫酸铵0.2g、乙腈50ml加入到200mL圆底烧瓶中，加热回流反应5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
c、化合物4的合成
将6℃的化合物1的备用溶液与化合物3的备用溶液混合，保持混合溶液温度为5℃，然后滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌反应6-8h后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入二氯甲烷100ml溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌1h，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；再加入异丙醇，析出白色固体，该白色固体为化合物4，即2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
其中，三氟甲磺酸作为催化剂，加量为90g。
经检测，该制备工艺得到的化合物4为28.63g，收率为87%；通过HPLC测得的面积纯度为91%。
实施例5
卡培他滨制备工艺中的中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：
a、化合物2的合成
将三乙酰核糖28.63g、氯化亚砜65.44g及溶剂甲苯200ml投入500ml三口烧瓶中，保持温度在15℃，并搅拌至固体溶解；
向上述溶液中通入氯化氢气体7.5g，氯化氢气体的加入时间约为6-8h；
继续搅拌2h，然后将溶液在50℃温度下浓缩至干，然后加入100ml乙腈备用，得到化合物2的备用溶液；
b、化合物3的合成
将5-氟胞嘧啶12.9g、HMDS104g、硫酸铵0.2g、乙腈50ml加入到200mL圆底烧瓶中，加热回流反应5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
c、化合物4的合成
将6℃的化合物1的备用溶液与化合物3的备用溶液混合，保持混合溶液温度为5℃，然后滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌反应6-8h后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入乙酸乙酯100ml溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌1h，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；再加入异丙醇，析出白色固体，该白色固体为化合物4，即2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
其中，三氟甲磺酸作为催化剂，加量为90g。
经检测，该制备工艺得到的化合物4为27.49g，收率为91%；通过HPLC测得的面积纯度为93%。
实施例6
卡培他滨制备工艺中的中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：
a、化合物2的合成
将三乙酰核糖28.63g、氯化亚砜130.87g及溶剂二氯甲烷200ml投入500ml三口烧瓶中，保持温度在15℃，并搅拌至固体溶解；
向上述溶液中通入氯化氢气体7.5g，氯化氢气体的加入时间约为6-8h；
继续搅拌2h，然后将溶液在50℃温度下浓缩至干，然后加入100ml乙腈备用，得到化合物2的备用溶液；
b、化合物3的合成
将5-氟胞嘧啶12.9g、HMDS104g、硫酸铵0.2g、乙腈50ml加入到200mL圆底烧瓶中，加热回流反应5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
c、化合物4的合成
将6℃的化合物1的备用溶液与化合物3的备用溶液混合，保持混合溶液温度为5℃，然后滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌反应6-8h后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入乙醚100ml溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌1h，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；再加入异丙醇，析出白色固体，该白色固体为化合物4，即2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
其中，三氟甲磺酸作为催化剂，加量为90g。
经检测，该制备工艺得到的化合物4为30.27g，收率为92%；通过HPLC测得的面积纯度为92%。
实施例7
卡培他滨制备工艺中的中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：
将三乙酰核糖28.63g、草酰氯13.96g及溶剂甲苯20ml投入100ml三口烧瓶中，保持温度在25℃，搅拌至固体溶解；
向上述溶液中通入氯化氢气体12g，氯化氢气体的加入时间约为6-8h；
继续搅拌2h，然后将溶液在35℃温度下浓缩至干，然后加入100ml乙腈备用，得到化合物2的备用溶液；
b、化合物3的合成
将5-氟胞嘧啶12.9g、HMDS129.1g、硫酸铵0.2g、乙腈50ml加入到100mL圆底烧瓶中，加热回流反应5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
c、化合物4的合成
将8℃的化合物1的备用溶液与化合物3的备用溶液混合，保持混合溶液温度为4℃，然后滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌反应6-8h后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入乙醚100ml溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌1h，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；再加入异丙醇，析出白色固体，该白色固体为化合物4，即2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
其中，三氟甲磺酸作为催化剂，加量为132.1g。
经检测，该制备工艺得到的化合物4为29.29g，收率为89%；通过HPLC测得的面积纯度为93%。
实施例8
卡培他滨制备工艺中的中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：
将三乙酰核糖28.63g、草酰氯69.8g及溶剂四氢呋喃100ml投入250ml三口烧瓶中，保持温度在25℃，搅拌至固体溶解；
向上述溶液中通入氯化氢气体12g，氯化氢气体的加入时间约为6-8h；
继续搅拌2h，然后将溶液在35℃温度下浓缩至干，然后加入100ml乙腈备用，得到化合物2的备用溶液；
b、化合物3的合成
将5-氟胞嘧啶12.9g、HMDS129.1g、硫酸铵0.2g、乙腈50ml加入到100mL圆底烧瓶中，加热回流反应5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
c、化合物4的合成
将8℃的化合物1的备用溶液与化合物3的备用溶液混合，保持混合溶液温度为4℃，然后滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌反应6-8h后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入乙酸乙酯100ml溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌1h，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；再加入异丙醇，析出白色固体，该白色固体为化合物4，即2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
其中，三氟甲磺酸作为催化剂，加量为132.1g。
经检测，该制备工艺得到的化合物4为28.30g，收率为86%；通过HPLC测得的面积纯度为93%。
实施例9
卡培他滨制备工艺中的中间体2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷的制备方法，步骤如下：
将三乙酰核糖28.63g、草酰氯139.6g及溶剂二氯甲烷200ml投入500ml三口烧瓶中，保持温度在25℃，搅拌至固体溶解；
向上述溶液中通入氯化氢气体12g，氯化氢气体的加入时间约为6-8h；
继续搅拌2h，然后将溶液在35℃温度下浓缩至干，然后加入100ml乙腈备用，得到化合物2的备用溶液；
b、化合物3的合成
将5-氟胞嘧啶12.9g、HMDS129.1g、硫酸铵0.2g、乙腈50ml加入到100mL圆底烧瓶中，加热回流反应5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
c、化合物4的合成
将8℃的化合物1的备用溶液与化合物3的备用溶液混合，保持混合溶液温度为4℃，然后滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌反应6-8h后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入二氯甲烷100ml溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液100ml，搅拌1h，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；再加入异丙醇，析出白色固体，该白色固体为化合物4，即2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
其中，三氟甲磺酸作为催化剂，加量为132.1g。
经检测，该制备工艺得到的化合物4为30.61g，收率为93%；通过HPLC测得的面积纯度为91%。
Claims (10)
1.一种卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，所述中间体为2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷，其特征在于，所述制备方法的步骤如下：
a、化合物1在氯化剂作用下，反应生成化合物2；
b、合成制备化合物3；
c、化合物2与化合物3反应，生成化合物4，所述化合物4为2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
2.根据权利要求1所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a的工艺为：将化合物1、氯化剂和第一有机溶剂混合，搅拌至固体溶解，并向溶液中加入酸进行反应，反应温度为0-30℃，然后将溶液在20-50℃条件下浓缩至干，得到化合物2；向化合物2中加入乙腈，得到化合物2的备用溶液；
所述步骤b的工艺为：将5-氟胞嘧啶、HMDS、硫酸铵与乙腈混合，加热回流5-6h，得到澄清的化合物3的备用溶液；
所述步骤c的工艺为：将步骤a得到的化合物2的备用溶液与步骤b得到的化合物3的备用溶液混合，滴加三氟甲磺酸后加热至40-50℃，搅拌，然后将该溶液浓缩至干，得到粘稠物；加入第二有机溶剂溶解粘稠物后加入饱和碳酸氢钠溶液，静置分层；将分离出的有机层用饱和食盐水洗涤，浓缩有机层；加入异丙醇，析出固体，得到化合物4。
3.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述化合物1、氯化剂的摩尔比为1：1-10。
4.根据权利要求3所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述氯化剂为乙酰氯、氯化亚砜和草酰氯中的一种。
5.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种；所述第二有机溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚中的一种。
6.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，酸的加入方式为向溶液中加入氯化氢气体或乙酸。
7.根据权利要求6所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，酸与化合物1的摩尔比为1-3:1。
8.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述5-氟胞嘧啶、HMDS、硫酸铵的摩尔比为50：60-500:1。
9.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述三氟甲磺酸的加入量与化合物1的摩尔比为2-10：1。
10.根据权利要求2所述的卡培他滨制备工艺中的中间体的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述化合物2的备用溶液与化合物3的备用溶液混合后，保持溶液温度为0-10℃。
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Non-Patent Citations (1)
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| 潘瑜群 等: "卡培他滨的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 * |
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