CN110483593A - 一种卡培他滨中间体的制备方法 - Google Patents
一种卡培他滨中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110483593A CN110483593A CN201910750801.2A CN201910750801A CN110483593A CN 110483593 A CN110483593 A CN 110483593A CN 201910750801 A CN201910750801 A CN 201910750801A CN 110483593 A CN110483593 A CN 110483593A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- preparation
- obtains
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims abstract description 22
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 18
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- DXRFZHILMCWCNG-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(N(C)C)=CC=C21 DXRFZHILMCWCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- -1 amoxy Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 2
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- RXVQZCZEQMBMIB-GUBZILKMSA-N (2R,3R,4R)-5,5-diacetyl-2,3,4-trihydroxy-6-oxoheptanal Chemical compound C(C)(=O)C([C@H]([C@H]([C@H](C=O)O)O)O)(C(C)=O)C(C)=O RXVQZCZEQMBMIB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N pentyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCOC(Cl)=O XHRRYUDVWPPWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种卡培他滨中间体1，2，3‑O‑三乙酰基‑5‑脱氧‑D‑呋喃糖苷的制备方法，属于药物化学技术领域。以D‑核糖（化合物Ⅰ）为起始原料，依次经过在固体酸催化下与甲醇和丙酮发生保护基反应，对1，2，3位羟基进行保护得到化合物Ⅱ，然后将化合物Ⅱ与氯化亚砜发生氯代反应，羟甲基变为氯甲基，得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经铂/碳催化氢化发生还原反应，得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经酸性水解得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ经乙酰化得目标化合物Ⅵ。整个工艺反应步骤短，经济性高；副反应少，产品纯度高；且前三步反应无废水产生，更加环保；有利于卡培他滨中间体1，2，3‑O‑三乙酰基‑5‑脱氧‑D‑呋喃糖苷的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体是一种卡培他滨中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的制备方法。
背景技术
卡培他滨(Capecitabine)，化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[（戊氧基）羧基] -胞嘧啶核苷，是由瑞士罗氏公司研制的新型抗肿瘤药物，于1998年被FDA批准在美国上市，商品名为XELODA(希罗达)；用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的治疗，还用于结肠癌、直肠癌的治疗。
目前，已报道的卡培他滨合成路线主要有以下几种：
方法1：以5’-脱氧-5-氟胞苷为起始原料，对2’，3’-二羟基保护，然后与氯甲酸正戊酯反应，最后脱除保护基得到卡培他滨；
方法2：以羟基保护的胞苷为原料与三光气和脂肪醇进行反应，然后经脱除保护基后得到卡培他滨；
方法3：三乙酰基-5-脱氧核糖与5-氟胞嘧啶在四氯化锡催化下反应，然后与氯甲酸正戊酯反应，然后在碱性条件下脱除保护基得到卡培他滨；
方法4：以N4-戊氧羰基-5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖反应生产胞苷，经过氨气-甲醇液的水解得卡培他滨，该偶联反应分两步进行，先硅烷化对羰基保护再水解。
上述卡培他滨的合成方法基本都以1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷为中间体。但现有技术在将D-核糖分子中4-羟甲基转化为甲基的过程中，往往采用先磺酰化，再碘代，然后用负氢试剂还原的路线，或者用钯/碳催化加氢还原的方式，这些路线普遍存在合成步骤长，操作复杂，成本高、产品纯度低，三废量大的缺点。
因此，研究一种成本较低、操作简便、产品纯度高、更加环保的1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的制备方法，对于卡培他滨的工业化生产具有重要意义。
发明内容
针对上述现有技术中的不足之处，本发明旨在提供一种成本较低、操作简便、产品纯度高及更加环保的卡培他滨中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种卡培他滨中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的制备方法，其合成路线如下所示：
作为优选的，所述卡培他滨中间体的制备方法，包括以下步骤：
1）以D-核糖（化合物Ⅰ）为起始原料，依次经过在固体酸催化下与甲醇和丙酮发生保护基反应，对1，2，3位羟基进行保护得到化合物Ⅱ；
2）然后将化合物Ⅱ与氯化亚砜发生氯代反应，羟甲基变为氯甲基，得到化合物Ⅲ；
3）化合物Ⅲ经以铂/碳为催化剂下加入过量氢气发生氢化反应，得化合物Ⅳ；
4）化合物Ⅳ经酸性水解得化合物Ⅴ；
5）化合物Ⅴ经乙酰化得目标化合物Ⅵ，上述步骤中均进行TLC监控反应。
作为优选的，所述卡培他滨中间体的制备方法，具体步骤如下：
1）在丙酮与甲醇的混合物中加入D-核糖，以固体酸为催化剂，丙酮、甲醇与D-核糖的摩尔比为2~20：2~20：1，在0-5℃下搅拌发生保护基反应，再经TLC监控反应完成，测得GC含量>95.0%，过滤，滤液减压脱除溶剂，得化合物Ⅱ；
2）以二氯甲烷为溶剂，溶解化合物Ⅱ，再以化合物Ⅱ与氯化亚砜的摩尔比为1：1~5的比例滴加氯化亚砜，在25-35分钟内滴完，滴完后升温回流，经过TLC监控反应完成，测得GC含量>95.0%，减压脱除过量氯化亚砜，得化合物Ⅲ；
3）以四氢呋喃为溶剂，溶解化合物Ⅲ，以摩尔浓度为5%铂/碳为催化剂，在压力为8.0Mpa，温度为80℃下，至加氢反应结束，停止加热，降至环境温度，放空，经过TLC监控反应完成，测得GC含量>95.0%，过滤，滤液减压脱除溶剂，得化合物Ⅳ；
4）以化合物Ⅳ与摩尔浓度0.1%的硫酸的摩尔比为1：0.01~0.1，在温度为80-90℃下反应5-6小时，经过TLC监控反应完成，测得GC含量>95.0%，中和，以二氯甲烷洗涤除杂，浓缩至干，得化合物Ⅴ；
5）以化合物Ⅴ、三乙胺与对二甲氨基吡啶的摩尔比为1：3.0~6.0：0.05~0.5，在-5-5℃搅拌下慢慢加入乙酸酐，反应3.5-4小时，经TLC监控反应完成，测得GC含量＞95℃，物料加入冰水，调PH至6-7，过滤，水洗，烘干，得化合物Ⅵ。
作为优选的，在所述步骤1）中，加入的固体酸催化剂的量为5g。
作为优选的，在所述步骤2）中，加入的二氯甲烷溶剂的量为400mL。
作为优选的，在所述步骤3）中，加入四氢呋喃溶剂的量为400mL，5%Pt/C催化剂的量为3.3g。
作为优选的，在所述步骤5）中，加入乙酸酐的量为110mL。
作为优选的，乙酸酐与化合物V的摩尔比为3.0~6.0：1.0。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
首先，本发明以D-核糖（化合物Ⅰ）为起始原料，依次经过在固体酸催化下与甲醇和丙酮发生保护基反应，对1，2，3位羟基进行保护得到化合物Ⅱ，然后将化合物Ⅱ与氯化亚砜发生氯代反应，羟甲基变为氯甲基，得到化合物Ⅲ，第一步保护基反应采用固体酸催化剂，第二步氯代反应采用氯化亚砜，操作简单；化合物Ⅲ经铂/碳催化氢化发生还原反应，得化合物Ⅳ，第三步还原反应采用铂/碳催化加氢，使得其产品纯度高，收率高。化合物Ⅳ经酸性水解得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ经乙酰化得目标化合物Ⅵ。
综上，整个工艺反应步骤短，经济性高；副反应少，产品纯度高；且前三步反应无废水产生，更加环保；有利于卡培他滨中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1）、取200ml丙酮与150ml甲醇的混合物中加入50gD-核糖（化合物Ⅰ）和5g固体酸催化剂，0-5℃下搅拌反应，TLC监控反应完成，过滤，滤液减压脱除溶剂，得66.2g化合物Ⅱ（1-O-甲基-2,3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖），TLC监控反应测得GC含量97.2%；
2）、取66.2g化合物Ⅱ（1-O-甲基-2,3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖）用400ml二氯甲烷溶解，滴加48g氯化亚砜， 30分钟滴完，滴完后升温回流，TLC监控反应完成，减压脱除过量氯化亚砜，得65.6g化合物Ⅲ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-O-氯甲基-D-呋喃核糖），TLC监控反应测得GC含量96.8%；
3）、取65.6g化合物Ⅲ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-O-氯甲基-D-呋喃核糖）用400ml四氢呋喃溶解，加入3.3g的摩尔浓度为5%铂/碳（Pt/C）作为催化剂，在压力8.0Mpa，温度80℃下，至加氢反应结束，停止加热，降至环境温度，放空，过滤，滤液减压脱除溶剂，得58.8g化合物Ⅳ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖），TLC监控反应测得GC含量96.6%；
4）、取58.8g化合物Ⅳ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖）中加入摩尔浓度为0.1%的硫酸300ml，在温度为80-90℃下反应5-6小时，TLC监控反应完成，中和，二氯甲烷洗涤除杂，浓缩至干，得40.6g化合物Ⅴ（（2R,3R,4S,5R）-5-甲基-四氢呋喃-2,3,4-三醇），TLC监控反应测得GC含量97.5%；
5）、取40.6g化合物Ⅴ（（2R,3R,4S,5R）-5-甲基-四氢呋喃-2,3,4-三醇）中加入60ml三乙胺和2gDMAP（对二甲氨基吡啶），在-5-5℃搅拌下缓慢加入110ml乙酸酐，反应约4小时，TLC监控反应完成，物料加入冰水，调PH至中性，过滤，水洗，烘干，得目标化合物Ⅵ（1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷），白色固体76.0g，TLC监控反应测得GC含量为97.8%，总收率85.0%。
实施例2
1）、取300ml丙酮与200ml甲醇的混合物中加入50gD-核糖（化合物Ⅰ）和5g固体酸催化剂，0-5℃下搅拌反应，TLC监控反应完成，过滤，滤液减压脱除溶剂，得66.7g化合物Ⅱ（1-O-甲基-2,3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖），TLC监控反应测得GC含量97.8%；
2）、取66.7g化合物Ⅱ（1-O-甲基-2,3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖）用500ml二氯甲烷溶解，滴加50g氯化亚砜， 35分钟滴完，滴完后升温回流，TLC监控反应完成，减压脱除过量氯化亚砜，得65.2g化合物Ⅲ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-O-氯甲基-D-呋喃核糖），TLC监控反应测得GC含量为97.2%；
3）、取65.2g化合物Ⅲ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-O-氯甲基-D-呋喃核糖）用500ml四氢呋喃溶解，加入4.0g摩尔浓度为5%铂/碳（Pt/C）作为催化剂，在压力8.0Mpa，温度80℃下，至加氢反应结束，停止加热，降至环境温度，放空，经TLC监控反应完成，过滤，滤液减压脱除溶剂，得58.3g化合物Ⅳ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖），TLC监控反应测得GC含量为97.8%；
4）、取58.3g化合物Ⅳ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖）中加入摩尔浓度为0.1%的硫酸200ml，在80-90℃温度下反应5-6小时，TLC监控反应完成，中和，二氯甲烷洗涤除杂，浓缩至干，得40.8g化合物Ⅴ（(2R,3R,4S,5R)-5-甲基-四氢呋喃-2,3,4-三醇），TLC监控反应测得GC含量为98.1%；
5）、取40.6g化合物Ⅴ（(2R,3R,4S,5R)-5-甲基-四氢呋喃-2,3,4-三醇）中加入60ml三乙胺和2gDMAP（对二甲氨基吡啶），在-5-5℃温度下搅拌下缓慢加入110ml乙酸酐，反应4小时左右，TLC监控反应完成，物料加入冰水，调PH至中性，过滤，水洗，烘干，得目标化合物Ⅵ（1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷），白色固体77.3g，TLC监控反应测得GC含量为98.5%，总收率86.4%。
首先，本发明以D-核糖（化合物Ⅰ）为起始原料，依次经过在固体酸催化下与甲醇和丙酮发生保护基反应，对1，2，3位羟基进行保护得到化合物Ⅱ（1-O-甲基-2,3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖），然后将化合物Ⅱ（1-O-甲基-2,3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖）与氯化亚砜发生氯代反应，羟甲基变为氯甲基，得到化合物Ⅲ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-O-氯甲基-D-呋喃核糖），第一步保护基反应采用固体酸催化剂，第二步氯代反应采用氯化亚砜，操作简单；化合物Ⅲ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-O-氯甲基-D-呋喃核糖）经铂/碳催化氢化发生还原反应，得化合物Ⅳ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖），第三步还原反应采用铂/碳催化加氢，使得其产品纯度高，收率高。化合物Ⅳ（1-O-甲基-2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖）经酸性水解得化合物Ⅴ（(2R,3R,4S,5R)-5-甲基-四氢呋喃-2,3,4-三醇），化合物Ⅴ（(2R,3R,4S,5R)-5-甲基-四氢呋喃-2,3,4-三醇）经乙酰化得目标化合物Ⅵ（1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷）。
综上，整个工艺反应步骤短，经济性高；副反应少，产品纯度高；且前三步反应无废水产生，更加环保；有利于卡培他滨中间体1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-D-呋喃糖苷的工业化生产。
Claims (8)
1.一种卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以D-核糖（化合物Ⅰ）为起始原料，依次经过在固体酸催化下与甲醇和丙酮发生保护基反应，对1，2，3位羟基进行保护得到化合物Ⅱ；
2）然后将化合物Ⅱ与氯化亚砜发生氯代反应，羟甲基变为氯甲基，得到化合物Ⅲ；
3）化合物Ⅲ经以铂/碳为催化剂下加入过量氢气发生氢化反应，得化合物Ⅳ；
4）化合物Ⅳ经酸性水解得化合物Ⅴ；
5）化合物Ⅴ经乙酰化得目标化合物Ⅵ，上述步骤中均进行TLC监控反应。
3.根据权利要求2所述的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1）在丙酮与甲醇的混合物中加入D-核糖，以固体酸为催化剂，丙酮、甲醇与D-核糖的摩尔比为2~20：2~20：1，在0-5℃下搅拌发生保护基反应，再经TLC监控反应完成，测得GC含量>95.0%，过滤，滤液减压脱除溶剂，得化合物Ⅱ；
2）以二氯甲烷为溶剂，溶解化合物Ⅱ，再以化合物Ⅱ与氯化亚砜的摩尔比为1：1~5的比例滴加氯化亚砜，在25-35分钟内滴完，滴完后升温回流，经过TLC监控反应完成，测得GC含量>95.0%，减压脱除过量氯化亚砜，得化合物Ⅲ；
3）以四氢呋喃为溶剂，溶解化合物Ⅲ，以摩尔浓度为5%铂/碳为催化剂，在压力为8.0Mpa，温度为80℃下，至加氢反应结束，停止加热，降至环境温度，放空，经过TLC监控反应完成，测得GC含量>95.0%，过滤，滤液减压脱除溶剂，得化合物Ⅳ；
4）以化合物Ⅳ与摩尔浓度0.1%的硫酸的摩尔比为1：0.01~0.1，在温度为80-90℃下反应5-6小时，经过TLC监控反应完成，测得GC含量>95.0%，中和，以二氯甲烷洗涤除杂，浓缩至干，得化合物Ⅴ；
5）以化合物Ⅴ、三乙胺与对二甲氨基吡啶的摩尔比为1：3.0~6.0：0.05~0.5，在-5-5℃搅拌下慢慢加入乙酸酐，反应3.5-4小时，经TLC监控反应完成，测得GC含量＞95℃，物料加入冰水，调PH至6-7，过滤，水洗，烘干，得化合物Ⅵ。
4.根据权利要求3所述的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：在所述步骤1）中，加入的固体酸催化剂的量为5g。
5.根据权利要求3所述的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：在所述步骤2）中，加入的二氯甲烷溶剂的量为400mL。
6.根据权利要求3所述的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：在所述步骤3）中，加入四氢呋喃溶剂的量为400mL，5%Pt/C催化剂的量为3.3g。
7.根据权利要求3所述的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：在所述步骤5）中，加入乙酸酐的量为110mL。
8.根据权利要求3所述的卡培他滨中间体的制备方法，其特征在于：在所述步骤5）中，乙酸酐与化合物V的摩尔比为3.0~6.0：1.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910750801.2A CN110483593A (zh) | 2019-08-14 | 2019-08-14 | 一种卡培他滨中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910750801.2A CN110483593A (zh) | 2019-08-14 | 2019-08-14 | 一种卡培他滨中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110483593A true CN110483593A (zh) | 2019-11-22 |
Family
ID=68551125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910750801.2A Pending CN110483593A (zh) | 2019-08-14 | 2019-08-14 | 一种卡培他滨中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110483593A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113321693A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-31 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法 |
| CN116554194A (zh) * | 2023-05-23 | 2023-08-08 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种卡培他滨中间体的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101918422A (zh) * | 2007-10-05 | 2010-12-15 | 株式会社Api | 呋喃核糖衍生物的制备方法 |
| CN102212095A (zh) * | 2010-04-08 | 2011-10-12 | 上海医药工业研究院 | 卡培他滨及其中间体的制备方法 |
| CN103288905A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种合成卡培他滨的新工艺 |
-
2019
- 2019-08-14 CN CN201910750801.2A patent/CN110483593A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101918422A (zh) * | 2007-10-05 | 2010-12-15 | 株式会社Api | 呋喃核糖衍生物的制备方法 |
| CN102212095A (zh) * | 2010-04-08 | 2011-10-12 | 上海医药工业研究院 | 卡培他滨及其中间体的制备方法 |
| CN103288905A (zh) * | 2012-02-22 | 2013-09-11 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种合成卡培他滨的新工艺 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113321693A (zh) * | 2021-05-25 | 2021-08-31 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 一种适用于工业化生产的卡培他滨中间体的制备方法 |
| CN116554194A (zh) * | 2023-05-23 | 2023-08-08 | 江苏八巨药业有限公司 | 一种卡培他滨中间体的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101279997B (zh) | 布地奈德的一种制备方法 | |
| CN110483593A (zh) | 一种卡培他滨中间体的制备方法 | |
| CN103570580B (zh) | 一种高纯度碘普罗胺的制备方法 | |
| CN110437294A (zh) | 一种制备群勃龙醋酸酯的方法 | |
| CN104860939A (zh) | 一种金鸡纳碱类化合物及其制备方法 | |
| CN103086847B (zh) | 一种间苯三酚的制备方法 | |
| CN106083961A (zh) | 一种(2’r)‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑2’‑甲基脲苷的制备方法 | |
| CN107698643A (zh) | 一种去氢表雄酮的制备方法 | |
| CN110028419A (zh) | 一种碘普罗胺的制备方法 | |
| CN108191925A (zh) | 吉西他滨关键中间体磺化糖的工业制备工艺 | |
| CN105693803A (zh) | 制备黄体酮的方法 | |
| CN101863947A (zh) | 一种地诺孕素的合成方法 | |
| CN102558274B (zh) | 一种适合工业化生产醋酸阿比特龙的合成方法 | |
| CN109627279A (zh) | 一种活性维生素d3中间体的制备方法 | |
| CN108610386A (zh) | 一种取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷的制备方法 | |
| CN106977543A (zh) | 改进的索非布韦中间体的制备工艺 | |
| CN109053839A (zh) | 核苷修饰物3’-O-CH2N3-2’-O-Me-胞嘧啶核苷的新型制备方法 | |
| CN112480197B (zh) | 一种合成胞嘧啶核苷的方法 | |
| CA2962543C (en) | Improved process for the preparation of eslicarbazepine and eslicarbazepine acetate | |
| CN107827938A (zh) | 一种1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧‑β‑D‑核糖的制备方法 | |
| CN106674135A (zh) | 一种合成尿嘧啶的方法 | |
| CN113387895A (zh) | 硝酸催化5-碘嘧啶衍生物的合成方法 | |
| CN106518939A (zh) | 一种制备Solithromycin化合物的方法 | |
| CN112457353A (zh) | 一种β-烟酰胺核苷氯化物的合成方法 | |
| CN102649768B (zh) | 一种盐酸氨基乙酰丙酸的制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191122 |