CN1092420A - 化合物 - Google Patents

化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1092420A
CN1092420A CN93115016A CN93115016A CN1092420A CN 1092420 A CN1092420 A CN 1092420A CN 93115016 A CN93115016 A CN 93115016A CN 93115016 A CN93115016 A CN 93115016A CN 1092420 A CN1092420 A CN 1092420A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
ethanoyl
pyridyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN93115016A
Other languages
English (en)
Inventor
P·C·诺思
S·M·瓦德曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN1092420A publication Critical patent/CN1092420A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及苯并呋喃衍生物，其制备方法：含其 药物组合物和它们的医学用途，特别是使用化合物和 组合物治疗偏头痛。特别地，本发明提供式(I)化合 物。和其药学上可接受的盐和溶剂化物。

Description

本发明涉及苯并呋喃衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们的医学用途，特别是化合物和组合物在治疗偏头痛方面的应用。
由此本发明提供式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物（如水合物）：
其中R1是-CH2CONR3R4;
R2为-CH2CH2NR5R6;
R3和R4，与其连接的N-原子共同组成饱和的4-到7-元环
其中Z为式-CR7R8-，-O-或-NR9-基团;
R5和R6，可以相同或不同，为氢，或C1-3烷基;
R7和R8，可以相同或不同，为氢，羟基或C1-3烷氧基;
R9为-SO2R10，-COR10或-COOR10;
R10为C1-3烷基。
这里使用的烷基可以是直链的烷基，例如甲基或乙基，或支链烷基，例如异丙基。
在优选的一类式（Ⅰ）化合物中，R3和R4，与其连接的N-原子共同形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，哌嗪或吗啉环。
典型的R1包括
Figure 931150167_IMG10
特别优选的一类式（Ⅰ）化合物包括其中R5和R6都是甲基的化合物。
根据本发明，优选的化合物包括：
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]哌啶;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷;
4-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-哌啶醇（piperidinol）;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-甲氧基哌啶;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-（甲磺酰基）哌嗪;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]氮杂环丁烷;
4-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉;
以及它们药学上可接受的盐和溶剂化物。
式（Ⅰ）化合物药学上可接受的盐包括那些从药学上可接受的无机和有机酸衍生出的化合物。适宜的酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，2-萘磺酸和苯磺酸。其它本身不是药学上可接受的酸如草酸可用作为制备本发明化合物和其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
本发明的化合物可通过从适宜的溶剂中结晶或蒸发与有关溶剂分子分离。这样的溶剂化物也包含于本发明的范围之内。
以后提及的本发明化合物包括式（Ⅰ）化合物和它们药学上可接受的盐和溶剂化物。
式（Ⅰ）化合物是选择性类5HT1-受体兴奋剂且具有选择性血管收缩活性。在体外已显示本发明化合物的选择性类5HT1-受体兴奋剂活性和选择性血管收缩活性。此外，本发明化合物对麻醉的狗的颈动脉床有选择收缩作用，但它对血压的影响甚微。
本发明化合物在治疗病症时易受类5HT1-受体兴奋活性改善的影响。尤其是，当本发明化合物用于治疗某些与头痛有关病症时如此。特别是，这些化合物用于治疗偏头痛（包括小儿偏头痛），密集型头痛（Cluster headache），慢性发作偏头痛，与血管紊乱有关的头痛，紧张型头痛，与某些物质或它们撤消（免用）（如药物脱瘾）有关的头痛，三叉神经痛，与脑膜刺激有关的头痛，以及减缓这些症候。
由此提供了本发明的另一个方面，即本发明的化合物或其盐在治疗上的应用，特别是人类医药上。在治疗上的应用包括但不一定限制用本发明的化合物或其盐作为活性治疗物质。
作为本发明的另一方面，也提供了用本发明的化合物来制备用于治疗有关头痛方面的病症，特别是偏头痛，密集型头痛，慢性发作性头痛，与血管紊乱有关的头痛，紧张型头痛，与某些物质或其撤消（如药物脱瘾）有关的头痛，三叉神经痛以及与脑膜刺激有关的头痛的药物。
在另一方面或进一步地，提供了一种治疗哺乳动物包括人的方法，包括以有效量的本发明化合物给药，尤其是治疗与头痛有关的病症以及减缓与此有关的病症。
本领域技术人员可以理解，此处提及治疗可以扩大到不仅治疗上述病症，也可以对其进行预防。
在作治疗用途时，本发明化合物可以原始的化学品给药，优选地则作为药物组合物中的活性成分给药。
因此本发明进一步提供一种药物组合物，其中包括本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂如，任意地，其它的治疗上的和/或预防药物成分。载体必须是‘可接受的’，其意义是它和制剂中的其它成分可配伍而且对其受体无害。
药物组合物包括适合于口服，直肠，鼻内，局部，植入法（inplant）或肠胃外（包括肌内，皮下和静脉内）给药的那些或适合于通过吸入剂或吹入剂给药的形式。如需要，制剂可方便地制成分散剂剂量单位，且可用药学领域已知的任何方法制备。所有的方法包括将活性化合物与液体载体或细分的固体载体或两者混合，然后如需要，将产物成型为所要的制剂。
对于口服给药，药物组合物可制成例如片剂或胶囊，它们通过常规方法与药学上可接受的赋形剂如粘合剂（如颗粒化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）;填充剂（如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙）;润滑剂（如硬脂酸镁，滑石或硅石）;崩解剂（如马铃薯淀粉，Croscarmellose  Sodium或淀粉乙醇酸钠）;或润滑剂（如月桂基硫酸钠）一起制备。片剂可用本领域已知技术包衣。
口服给药的液体制剂可以制成例如溶液，糖浆或悬浮液形式，或者在使用前以其干燥的产物与水或其它适宜的载体构成。这样的液体制剂可用常规方法，以药学上可接受的添加剂制备，这些添加剂如悬浮剂（如山梨醇糖浆，甲基纤维素或加氢食用脂肪）;乳化剂（如卵磷脂或阿拉伯胶）;非水载体（如杏仁油，油酯或乙醇;以及防腐剂（如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸）。
对口腔局部给药，药物组合物可用常规方法制成颊或舌下片剂，滴剂或锭剂。
对表皮局部给药，本发明化合物可制成乳油，凝胶，软膏或洗剂或皮贴物（transdermal  patches）。这样的组合物例如可用水溶或油溶基质加上适宜的增稠剂，胶凝剂，乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，和/或染色剂而制得。
本发明化合物亦可制成储存制剂。这样的长期活性制剂可通过植入法（如皮下或肌内）或通过肌内注射给药。因此，例如，这些化合物与适宜的聚合或疏水材料（如在可接受油中的乳化剂）或离子交换树脂，或微溶衍生物，如微溶盐等组合制剂。
本发明化合物可制成通过注射的肠胃外给药制剂，方便地在静脉内，肌内或皮下注射，例如通过大丸剂注射或连续静脉内注入。注射制剂可加上防腐剂制成单位剂量形式如在安瓿中或多倍剂量形式。这些形式的组合物可以是油或水性载体中的悬浮液，溶液或乳化液，组合物中可含有配剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，在使用前与适宜的载体如消毒的无热原水混合。
本发明化合物亦可制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠，如组合物中含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
可用本发明化合物经鼻内给药，例如液体喷雾，粉末或滴剂形式。
对通过吸入法给药，本发明化合物方便地通过使用适宜的推进剂，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，四氟乙烷，七氟丙烷，二氧化碳或其它适宜气体，通过压力包或喷雾器以气溶胶喷雾形式传送（给药）。在加压气溶胶的情况下，剂量单位通过提供一阀传送计量物来确定。用于吸入器或吹入器中的明胶胶囊和药室可以制成含有本发明化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
上述的任何药物组合物可以用常规方法制成控制释放形式。
优选的本发明药物组合物适宜于口服，直肠或鼻内给药。
方便的单位剂量制剂含有0.1到200mg量的活性成分。
可以理解，用于治疗的式（Ⅰ）化合物的量不仅根据所选择的特定化合物而变化，而且要取决于给药途径，治疗病症的性质和患者的年龄，体重和病症，最终将由治疗医生或兽医自行处理。但是，通常情况下，适宜的剂量每天在约0.1到约200mg范围，优选地每天0.5至50mg范围，最优选的为每天1至20mg范围。
适宜的用于预防的每天剂量范围通常在0.1mg到25mg。
所要的剂量可方便地以单剂或分剂在适宜的间隙，例如每天以两次，三次，四次或多次分剂量给药。该化合物可方便地以单位剂量形式给药。
对人体（约70Kg体重）进行口服，直肠，鼻内，局部或肠胃外给药治疗偏头痛，本发明化合物的建议剂量为每单位剂含0.1到200mg活性成分，每天例如可以将其给药1到4次。
对于口服给药，单位剂量优选含有2到200mg的活性成分。而对肠胃外给药优选的单位剂量中含0.2到5mg的活性成分。
气溶胶制剂优先考虑，从加压气溶胶中输送的每个计量或“喷”（Puff）含0.2mg到2mg的本发明化合物，从吹入器或吸入器传送的胶囊和药室含有0.2mg到20mg的本发明化合物。通过气溶胶吸入的总的每天剂量在1mg到100mg范围。每天可以进行几次给药，例如2到8次，每次例如1，2或3个剂量。
直肠，鼻内或局部给药的本发明化合物用量类似于口服给药中的那些。
如需要，本发明化合物可以结合一种或多种其它治疗剂，如止痛药，消炎药和抗呕吐剂给药。
上述提及的结合可以方便地使用其药物制剂形式，因此药物制剂中含有式（Ⅰ）化合物与至少一种其它治疗剂，特别是止痛药，抗呕吐剂或消炎药，以及药学上可接受的载体，而此组成了本发明的另一个方面。
当式（Ⅰ）化合物和其它治疗剂结合使用时，化合物可以通过任何适宜途径顺序给药，亦可同时给药。
当使用这样的结合时，结合中每个组分的剂量通常是每个组分单独使用时的量。
式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物（如水合物）可用本领域已知制备类似化合物的方法制得。特别地，式（Ⅰ）化合物可用下列方法制得，而此形成本发明的另一方面。在下列方法中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10除非另有说明，定义同式（Ⅰ）。
制备式（Ⅰ）化合物的一般方法（A）通过将式（Ⅱ）化合物
与式（Ⅲ）化合物偶合制得
Figure 931150167_IMG12
其中R11和R12中的一个代表容易置换的原子或基团，例如卤原子，优选的为溴，或三氟甲磺酸基，另一个为式-B（OH）2或-Sn（Alk）3基团，其中Alk为烷基，优选为C1-3烷基，如甲基。
反应在合适的催化剂如钯（O）或钯金属配合物，如四（三苯膦）钯（O）存在下进行，而且当R11和R12其中之一代表-B（OH）2时，在一碱如碱金属碳酸盐如碳酸钠存在下进行。方便地，反应在合适的溶剂如水，1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二噁烷，二甲苯，甲苯或其混合物中，在0到160℃，优选在约85℃的温度下进行。
如果式（Ⅱ）和（Ⅲ）化合物不能从商业上获得，可以用本领域已知方法制得。
这样，例如其中R11和R12为-B（OH）2的式（Ⅱ）或式（Ⅲ）化合物可用相应的其中R11和R12为卤原子，优选为溴的化合物，经有机金属中间体，例如锂试剂或格氏试剂，以三烷基硼酸酯处理制得。合适的锂试剂包括碱金属烷基，如正-，仲-或叔丁基锂。合适的格氏反应的起始物是本领域技术人员已知的那些，包括，例如，甲基氯化镁，乙基氯化镁和乙基溴化镁，有机金属中间体的制备可在惰性溶剂，象醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷，或烃，如环己烷，苯或甲苯中，在-100到50℃范围内进行，对锂试剂反应优选在约-78℃或在-10℃到所用试剂的回流温度范围内进行，对格氏反应优选在约20℃，可方便地进行。合适的三烷基硼酸酯包括三甲基和三异丙基硼酸酯。以三烷基硼酸酯处理有机金属中间体可在如上述的醚或烃惰性溶剂中，在-78到100℃的温度下，方便地进行。
R11和R12为-Sn（Alk）3的式（Ⅱ）或式（Ⅲ）化合物可用其中R11和R12代表卤原子，优选为溴的相应化合物，在钯金属配合物，如四（三苯基膦）钯存在下，以六烷基二锡烷，如六甲基二锡烷处理而制得。反应方便地在惰性溶剂，如甲苯或二甲苯中，在0-160°，优选在约140℃的温度下进行。
R11代表卤原子的中间体式（Ⅱ）可在催化剂存在下，于合适的溶剂中，用合适的还原剂，如氢化铝锂，二异丁基氢化铝或硼烷，或氢还原式（Ⅳ）化合物
（其中Y代表氰基或基团CONR5R6）制得。由Y代表氰基的式（Ⅳ）化合物制备R5和R6不是两者代表氢原子的式（Ⅱ）化合物时，还原可在式R5R6NH的胺存在下进行。
还原过程可在氢和金属催化剂，如Raney镍或贵金属催化剂如钯，铂，氧化铂或铑，它们可以带有载体，如，在炭上，存在下方便地进行。此反应可在溶剂如醇，例如甲醇或乙醇，醚，例如二噁烷，酯，如乙酸乙酯，或酰胺，如二甲基甲酰胺中，方便在-10到+50℃，优选在20到30℃温度下进行。使用金属氢化物还原剂适宜的还原溶剂包括甲苯，四氢呋喃，乙醚或二噁烷，温度在-78℃到100℃。
R12为卤原子的式（Ⅲ）中间体可通过将式（Ⅴ）化合物
Figure 931150167_IMG14
与式（Ⅵ）的胺
HNR3R4（Ⅵ）
或其酸加成盐，在酰胺偶合剂如二苯基磷酰基叠氮以及碱如三乙胺存在下反应制得。方便地，反应在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，-78℃到100℃温度，例如在20℃左右下进行。
其中R1为
Figure 931150167_IMG15
的式（Ⅲ）中间体（其中R9为-SO2R10或-COOR10，R12为卤原子）可用合适的磺酰化或酰化试剂如酰卤，例如磺酰氯或（羧）酰氯磺酰化或酰化相应的化合物式（Ⅶ）
Figure 931150167_IMG16
而制得。此反应方便地在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的碱如三乙胺存在下，于-78℃到100℃，优选在约0℃下进行。
式（Ⅳ）化合物可通过将式（Ⅷ）化合物
Figure 931150167_IMG17
与式Ph3P＝CHY的正膦在适宜的惰性溶剂如二甲苯中，于0到130℃，优选在130℃下反应制得，或者与式（R13O）2POCH2Y（其中R13为烷基，如乙基）的膦酸酯在相容的溶剂中，于合适的碱存在下反应制得。这些合适的组合包括：碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾，在醚中，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷，或酰胺，如二甲基甲酰胺;碱金属烷氧化物，如乙醇钠，甲醇钠或叔丁醇钾，在醇中，如乙醇，甲醇或叔丁醇;或烷基锂，如丁基锂，在醚中。反应方便地于-78到50℃，优选地在0到23℃温度下进行。
式（Ⅴ），（Ⅳ）和（Ⅷ）化合物是已知的或用本领域技术人员已知的方法制得。
式（Ⅶ）化合物可用类似于制备其中R12代表卤原子的式（Ⅲ）化合物所描述的方法制备。
根据另一一般方法（B），式（Ⅰ）化合物可用式（Ⅸ）化合物
Figure 931150167_IMG18
与式（Ⅵ）的胺或其酸加成盐，用从式（Ⅴ）化合物制备式（Ⅲ）化合物所述方法的条件反应制得。
根据另一一般方法（C），本发明的式（Ⅰ）化合物可用常规方法将其转化为本发明的另外化合物。
这样，其中R5和R6中的一个或多个代表氢原子的式（Ⅰ）化合物可用常规技术烷基化。反应可用合适的烷基化试剂如烷基卤化物，甲苯磺酸烷基酯或硫酸二烷基酯进行。烷基化反应可方便地于有机溶剂如酰胺，如二甲基甲酰胺，或醚，如四氢呋喃中，优选地在碱存在下进行。合适的碱包括：例如，碱金属氢化物，如氢化钠，碱金属碳酸盐，如碳酸钠，或碱金属烷氧化物如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾。烷基化反应方便地于25到100℃温度下进行。
或者，其中R5和R6中的一个或多个代表氢原子的式（Ⅰ）化合物可通过还原性烷基化转变为式Ⅰ的另外化合物。用合适的醛或酮进行还原性烷基化可使用碱土金属硼氢化物或氰基硼氢化物进行。此反应可在含水溶液或非水的反应介质中，方便地于醇中，如甲醇或乙醇，或在醚中，如二噁烷或四氢呋喃中，任选地在水存在下进行。反应方便地于0到100℃，优选地5到50℃的温度范围内进行。或者，烷基化可通过在酸如甲酸存在下，于0到150℃，优选为约90℃下，将其中R5和R6中一个或多个代表氢原子的式（Ⅰ）化合物与适宜的醛或酮如甲醛加热进行。
根据另一一般方法（D），本发明式（Ⅰ）化合物或其盐可通过将保护的式（Ⅰ）化合物的衍生物或其盐进行反应以除掉保护基团或基团而制得。
因此，在制备式（Ⅰ）化合物或其盐的起先步骤中，需要和/或合乎需要的要保护分子子的一个或多个敏感基团以避免不良副反应。
制备式（Ⅰ）化合物中使用的保护基团是在常规方法中使用的那些。例如见‘有机化学中的保护基团’Ed.J.F.W.McOmie（Plenum  Press  1973）或‘有机合成中的保护基团’Theodora  W.Greene（John  Wiley  and  Sons  1981）。
常规的氨基保护基包括例如芳烷基，如苄基，二苯甲基或三苯甲基;酰基如N-苄氧羰基或叔丁氧基羰基。因此，R5和R6其中一个或多个基团代表氢原子的通式（Ⅰ）化合物可通过以相应的被保护的化合物去保护而制得。
羟基可通过例如芳烷基，如苄基，二苯甲基或三苯甲基，酰基，如乙酰基，硅保护基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基而保护，或作为四氢吡喃衍生物（而得到保护）。
可通过常规方法除去任何存在的保护基团。这样，象苄基那样的芳烷基可通过在催化剂（如钯-炭）存在下加氢裂解;酰基如N-苄氧基羰基可通过例如乙酸中的溴化氢水解，或通过还原，例如通过催化加氢而除去;硅保护基可通过例如用氟离子处理或在酸性条件下水解除去;四氢吡喃基通过在酸性条件下水解而裂解。
可以理解，在上述的任何常规方法（A）到（C）中，如上述对分子中的任何敏感基进行保护是合理的或甚至是必需的。这样，对保护的通式（Ⅰ）的衍生物或其盐的去保护反应步骤可在任何上述方法（A）到（C）后接着进行。
因此，根据本发明的再一个方面，如需要和/或期望，下列反应可以任何合适的顺序在任何方法（A）到（C）后进行：
（ⅰ）任何保护基团的除去;和
（ⅱ）式（Ⅰ）化合物或其盐转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物。
如果需要分离作为盐的本发明化合物，例如作为酸加成盐，它可通过以合适的酸，优选地用等当量，或用硫酸肌酸酐在一合适的溶剂（如含水乙醇）中处理通式（Ⅰ）的游离碱而得。
同时，作为所用的制备顺序中的最后步骤，上述制备本发明化合物的通法也可用于在制备所需化合物的中间步骤中入所需基团。所以，可以理解，在多步方法中，要选择反应顺序以使反应条件不影响所要的最后产物分子中存在基团。
本发明进一步用下列实施例说明，当然不认为它成为限制。所有的温度为℃。氨（NH3）或0.88NH3表示氢氧化铵水溶液。DCM表示二氯甲烷。MeOH表示甲醇。EtOH表示乙醇。THF表示四氢呋喃。DME表示二甲氧基乙烷。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。干燥表示经无水硫酸钠（除非另有说明）干燥。色谱法是在硅胶（Merck 9385，除非另有说明）进行的。IPA表示碘铂酸（iodoplatinic acid）。T.l.c.表示薄层色谱。
中间体1
5-溴-3-苯并呋喃乙胺
（ⅰ）5-溴-3-（氰甲基）苯并呋喃
将5-溴-3-（2H）-苯并呋喃酮（4.26g）和氰亚甲基三苯正膦（9.06g）的干燥二甲苯（100ml）悬浮液加热回流24小时。加入另一份的正膦（450mg），继续加热另12小时。冷却到室温后，真空蒸发棕色悬浮液至干。残留物经色谱法纯化，以二氯甲烷∶己烷（1∶3）为洗脱剂得奶油色产物。色谱产物重结晶（从乙醇中）得标题化合物奶油状薄片，m.p.120°。
T.l.c.SiO2;DCM;Rf0.73
（ⅱ）5-溴-3-苯并呋喃乙胺
向0°搅拌下的步骤（ⅰ）产物（0.5g）的干燥THF（15ml）溶液中加入硼烷的THF（3.2ml的1M溶液）溶液。此溶液热至室温，搅拌3小时，加入另一份THF中的硼烷（3.2ml的1M溶液），所得溶液搅拌过夜。冷却到0°后加入甲醇（5ml），接着加入2N盐酸（10ml）。溶液回流1小时，冷却，真空除去溶剂，溶其于2N盐酸（20ml）中，以乙醚（2×10ml）洗涤。水溶液以固体氢氧钾中和，二氯甲烷（3×20ml）提取，干燥，真空脱去溶剂。粗产物经快速色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨（50∶8∶1）洗脱得标题化合物浅黄色油。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶0.88NH3（50∶8∶1）;
Rf  0.48
中间体2
5-溴-N，N-二甲基-3-苯并呋喃乙胺
（ⅰ）5-溴-N，N-二甲基-3-苯并呋喃乙酰胺
将[2-（二甲氨基）-2-氧代乙基]膦酸二甲酯（5g）加到0°氮气保护下，搅拌的氢化钠（1.02g，60%分散于油中）的干燥THF（100ml）悬浮液中。搅拌15分钟后，向其中滴加THF（20ml）中的5-溴-3-（2H）-苯并呋喃酮（5.0g），室温搅拌3小时。加入水（50ml），混合物以乙酸乙酯提取（3×50ml），干燥，真空脱去溶剂。粗产物经快速色谱纯化，以50%的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂得标题化合物浅黄色固体。m.p.92-94℃。
实测值：C，51.26;H，4.28;N，4.75。
C12H13BrNO2计算值：C，51.09;H，4.29;N，4.96。
（ⅱ）5-溴-N，N-二甲基-3-苯并呋喃乙胺
方法A
在0℃往步骤（ⅰ）的产物（3.3g）的干燥甲苯（50ml）溶液中加入二异丁基氢化铝（15ml  1M甲苯溶液）。1小时后加入额外量的二异丁基氢化铝溶液（5ml）。2小时后，将此溶液倒入搅拌下的2M氢氧化钠溶液（50ml）和乙醚（100ml）的混合物中。溶液用乙醚（3×50ml）提取，合并的萃取液用盐水（50ml）洗涤并干燥。真空除去溶剂，粗物通过用二氯甲烷∶乙醇∶氨（300∶8∶1→100∶8∶1）作洗脱剂快速色谱纯化得标题化合物浅黄色油。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶0.88NH3（300∶8∶1）;Rf 0.10
方法B
中间体1（1.20g）与甲醛水溶液（1.22ml）一起搅拌。加入两滴甲酸，混合物加热至90°此时CO2开始逸出。在3小时内滴加另外的甲酸（1.05ml）。反应再加热2h，用稀HCl（2N，20ml）稀释，然后蒸发至干。残留的油分配于氢氧化钠水溶液（2N）和CH2Cl2之间。水相用CH2Cl2（×2）提取，合并的有机相用水（×2）洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发得一油状物。将其用CH2Cl2∶EtOH∶NH3（100∶8∶1）进行快速色谱给出产物。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶0.88NH3（300∶8∶1）Rf0.36与方法A相同。
中间体3
3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基硼酸
方法A
在-78°往搅拌下的中间体2（0.34g）于干燥THF（10ml）溶液中加入仲丁基锂（1.5ml  1.3M环己烷溶液）。30分钟后加入三异丙基硼酸酯（0.58ml），溶液温热至室温。将溶液搅拌过夜，加入水（10ml），真空除去溶剂，加入乙醇（10ml）再次真空除去溶剂得到产物白色泡沫体（不经进一步纯化或鉴定而使用）。
方法B
中间体2（10g），氯化甲基镁（3M四氢呋喃溶液;1ml），和镁屑（1g）在干燥四氢呋喃（50ml）中的混合物在22°搅拌20h，给出一棕色溶液，在1.5h内保持-6至-1°下将其加入三甲基硼酸酯（15ml）和干燥四氢呋喃（50ml）溶液中。再过0.5h后，加入水（50ml）接着加入乙酸异丙酯（50ml）。将混合物过滤，滤饼用乙酸异丙酯（2×20ml）洗，浓缩合并的滤液。加入2M氢氧化钠水溶液（10ml），分出有机相。水相用乙酸异丙酯（2×50ml）提取，合并的有机相用2M氢氧化钠水溶液（1×30ml，2×20ml）反提取。合并的含水萃取液的pH在用乙酸异丙酯（3×50ml）萃取前用浓盐酸调到pH 9。合并的有机提取液干燥（MgSO4），过滤并浓缩给出产物浅棕色泡沫体。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶NH3（25∶8∶1）;Rf＝0.3
NMR：δ（CDCl3）2.55（6H，s），2.65（2H，m），2.85（2H，m），7.5（1H，d），7.8（2H，m），8.10（1H，s）
中间体4
4-[（5-溴-3-吡啶基）乙酰基]吗啉
5-溴-3-吡啶乙酸（2.16g）于含三乙胺（2.58ml）的无水DMF（50ml）的溶液在氮气中搅拌，并用吗啉（0.87ml）再用二苯磷酰基叠氮化物（3.03ml）处理。该稻草色溶液在室温搅拌18h，用水（10ml）稀释并搅拌10分钟。混合物旋转蒸发除去挥发性物质剩下一金色油状物。将其用水（100ml）和2N盐酸（50ml）稀释，用乙酸乙酯（2×75ml）洗涤，并用2N氢氧化钠（约55ml）碱化至约PH10。将碱性水溶液用二氯甲烷（4×100ml）提取，合并的有机相用水（2×100ml）洗，干燥（MgSO4）并蒸发给出白色固体。此固体用环己烷（200ml）洗，过滤，干燥给出产物白色粉末，mp 122-127°。
T.l.c.SiO2（DCM∶EtOH∶NH3;150∶8∶1）Rf0.25，U.V./1PA
实测值：C，46.1;H，4.6;N，9.7
C11H13BrN2O20.025H2O计算值：C，46.2;H，4.6;N，9.8
含水分析得：0.15%W/W H2O
理论值（0.025H2O）：0.16%
中间体5
方法A
4-[[5-（三甲基甲锡烷基）-3-吡啶基]乙酰基]吗啉
中间体4（9.30g），六甲基二锡烷（13.5ml），四（三苯膦）钯（400mg），和二甲苯（400ml）的脱气混合物在氮气氛中回流搅拌44h。在此期间，在3h，20h，24h后分别加入额外的四（三苯膦）钯（300mg），（300mg），（100mg）。将混合物蒸发，黑色残余油通过硅胶柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（5∶95）的混合物洗脱给出锡烷无色油。
T.l.c.SiO2∶5% NH3in MeOH∶DCM（5∶95）;Rf＝0.35
NMR：δ（CDCl3）8.52（1H，d），8.39（1H，d），7.68（1H，t），3.68（6H，d），3.6-3.5（4H，2xm），0.30（9H，s）
方法B
中间体4（52.8g），六甲基二锡烷（81g），四（三苯膦）钯（1g），和二甲苯（1.6L）的脱气混合物在氮气氛中加热至100-110°搅拌20小时。冷却的反应混合物澄清并蒸发给出黑色残余油，用柱色谱（硅胶）纯化，以含10%氨的甲醇和二氯甲烷（1∶24）洗脱给出锡烷油状物，放置结晶。
Tlc SiO2∶DCM∶MeOH∶NH3（490∶10∶1）;Rf＝0.15。
NMR：与方法A相同
中间体6
3-[2-（二甲氨基）乙基]苯并呋喃-5-基三氟甲磺酸酯
ⅰ）（E）-N，N，N′，N′-四甲基-1-丁烯-1，4-二胺
方法A
住3-氯-N，N-二甲基丙胺盐酸盐（100g）于甲苯（50ml）中的浆状物加入2M氢氧化钠水溶液（150ml）。水相用甲苯（2×50ml）提取，将合并的有机相干燥（MgSO4）并过滤。一部分进一步共沸干燥，然后在回流下将其在0.5h内加入镁屑（5.7g）于干燥四氢呋喃（150ml）的浆状物中。2h后，0.5h内加入N，N-二甲基甲酰胺（17.5ml）。再保持回流2h，然后冷却至室温，过滤浓缩，剩余物通过短路蒸馏纯化给出产物清亮无色油。
方法B
（E）-N，N，N′，N′-四甲基-2-丁烯-1，4-二胺（5g）和叔丁醇钾（3.9g）于四氢-1，3-二甲基-2（1H）-嘧啶酮（10ml）中的混合物在100℃加热24小时。混合物通过短路蒸馏纯化给出产物清亮无色油。
NMR：δ（CDCl3）2.1-2.4（10H，m），2.55（6H，s），4.15（1H，dt），5.95（1H，d）
沸点：在3mmHg  100-125°
ⅱ）2-（二甲氨基）-3-[2-（二甲氨基）乙基]-2，3-二氢-5-苯并呋喃醇
将对苯醌（2.8g）一次加入搅拌下的步骤（ⅰ）的中间体（3.72g）的甲苯（20ml）溶液中。16h后，过滤出沉淀，用甲苯（2×5ml）洗并晾干给出产物浅棕色粉末。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶NH3（25∶8∶1）;Rf＝0.1-0.4
NMR：δ（CDCl3）1.85（2H，m），2.1-2.5（14H，m），3.15（1H，dt），5.05（1H，d），6.5-6.7（3H，m）.
ⅲ）5-羟基-N，N-二甲基-3-苯并呋喃乙胺
步骤（ⅱ）的中间体（4.1g）于5M盐酸（40ml）中的溶液加热回流1.5小时，冷至20°，用叔丁基甲基醚（3×40ml）洗涤，然后用乙酸乙酯（3×40ml）洗涤。用氢氧化钠水溶液将pH调至pH 8，溶液用乙酸乙酯（4×40ml）提取。将合并的提取液干燥（MgSO4），过滤并浓缩给出产物棕色油。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶NH3（50∶8∶1）;Rf＝0.3
NMR：δ（CDCl3）2.40（6H，s），2.75（2H，m），2.85（2H，m），6.8（2H，m），7.30（1H，d），7.40（1H，s）.
ⅳ）三氟甲磺酸3-[2-（二甲氨基）乙基]苯并呋喃-5-酯
保持0-5°，将三氟甲磺酸酐（3.1ml）的环己烷（7.5ml）溶液在1h内加入搅拌下的步骤（ⅲ）中间体（3.8g）和三乙胺（2.5ml）的乙酸乙酯（38ml）溶液中。在1h内加入额外量（3ml）三氟甲磺酸酐（1ml）的环己烷（4ml）溶液。将溶液浓缩，残余的胶状物通过硅胶色谱纯化，以DCM，MeOH，和NH3（150∶8∶1）的混合物洗脱给出浅棕色油状产物。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶NH3（150∶8∶1）;Rf＝0.4
NMR：δ（CDCl3）2.55（6H，s），2.85（2H，m），2.95（2H，m），7.2（1H，dd），7.50（1H，s），7.55（1H，d），7.65（1H，br.s）
实施例1
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]哌啶草酸盐（1∶1）
a）1-[（5-溴-3-吡啶基）乙酰基]哌啶
5-溴-3-吡啶乙酸（0.5g），哌啶（247μl），三乙胺（966μl），二苯基磷酰叠氮化物（746μl），和DMF（10ml）的混合物在23°搅拌66小时。将混合物蒸发，残余的胶状物通过硅胶柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（3∶97）混合物洗脱得产物无色油。
T.l.c.SiO2;5%NH3in MeOH∶DCM（3∶97）;Rf＝0.60
M.S.实测 MH+＝283，285;理论值 MH+＝283，285
NMR：δ（CDCl3）8.58（1H，d），8.39（1H，d），7.80（1H，t），3.70（2H，s），3.59（2H，m），3.42（2H，m），1.7-1.45（6H，m）
b）1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]哌啶草酸盐（1∶1）
步骤（a）的中间体（360mg），中间体3（296mg），四（三苯膦）钯（116mg），2N碳酸钠水溶液（6.5ml），和1，2-二甲氧基乙烷（24ml）的脱气混合物在氮气氛中回流搅拌4h。混合物用额外的2N碳酸钠水溶液（20ml）处理，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，合并的有机提取液用盐水（1×20ml）洗涤，干燥，蒸发得一油状物。该油状物通过硅胶柱色谱纯化，以含5%氨的甲醇和二氯甲烷（8∶92）混合物洗脱给出无色胶状物。该胶状物溶于含草酸（105mg）的乙醇（4ml）中并加入乙醚（10ml）沉淀出产物的吸湿性白色固体，mp  158-160°
T.l.c.SiO2∶5%NH3in MeOH∶DCM（8∶92）;Rf＝0.30（游离碱）
MS：实测 MH+＝392;理论值 MH+＝392
NMR：δ（CDCl3）8.84（1H，d），8.42（1H，d），8.08（1H，d），8.0（1H，s），7.96（1H，），7.74（1H，d），7.65（1H，dd），3.85（2H，s），3.85-3.38（6H，m），3.14（2H，1/2AA′BB′），2.86（6H，s），1.65-1.38（6H，m）
实施例2
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷二盐酸盐
a）5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶乙酸
5-溴-3-吡啶乙酸（936mg），中间体3（999mg），和2N碳酸钠水溶液（18ml）于DMF（100ml）中在氮气中搅拌同时氮气鼓泡通过混合物1分钟。加入四（三苯膦）钯（O）（208mg），混合物回流搅拌7小时。冷却后的反应混合物被蒸发。加入2N碳酸钠水溶液（10ml），混合物吸附到硅胶（Merck  7734）上。所得硅胶置于硅胶快速柱（6cm宽柱）并用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨（89∶10∶1→50∶45∶5）洗脱给出产物膏状泡沫体。
NMR：δ（DMSO-d6）8.85（1H，d），8.47（1H，d），8.05（2H，m）/.92（1H，s），7.70，7.65（2H，d+dd），3.75（2H，s），3.03-2.80（4H，AA′BB′）.2.45（6H，s）.
b）1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷二盐酸盐
在低于-5°，氮气中，搅拌下将二苯基磷酰基叠氮化物（1.40g）滴加到步骤（a）中间体（554mg），吡咯烷（182mg）和三乙胺（1.43ml）的DMF（35ml）溶液中。将混合物搅拌20h，在此期间使温度升至+23°。将反应混合物蒸发，残余物置于硅胶快速柱（100g）。用二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨（200∶8∶1→100∶8∶1）洗脱给出棕色胶状物，将其溶于乙醇并用1M氯化氢乙醚溶液（1.5ml）处理。蒸发给出产物白色泡沫体mp  118-125°。
T.l.c.SiO2;CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3，（100∶8∶1）;Rf 0.26;u.v.
NMR：δ（DMSO-d6）10.75（1H，brs），9.27（1H，brs），8.82（1H，brs），8.75（1H，brs），8.45（1H，brs），8.06（1H，brs），7.9-7.78（2H，m），4.0（2H，s），3.7-3.18（8H，2xt+2xm），2.88（6H，d），2.03-1.78（4H，2xm）.
实施例3
4-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉
中间体3（1.0g），中间体4（1.21g）和四（三苯膦）钯（0.48g）的混合物与DMF（200ml）和8%碳酸氢钠水溶液（50ml）混合并在氮气中于103°搅拌19h。旋转蒸发除去挥发性物质（DMF/H2O），残留的灰色固体与8%NaHCO3水溶液（100ml）/水（50ml）混合并用CH2Cl2（4×100ml）提取。有机提取液用水洗，2N盐酸（3×50ml）提取，合并的酸提取液用CH2Cl2（2×50ml）洗，再用固体（KOH）碱化。产生的悬浮液用CH2Cl2（4×100ml）提取，水（200ml）洗，干燥（MgSO4）并蒸发给出游离碱几乎无色胶状产物。
此胶状物通过快速色谱纯化，用DCM∶EtOH∶NH3（100∶8∶1-50∶8∶1）洗脱给出产物浅棕色胶状物。
Tlc SiO2;DCM∶EtOH∶0.88 NH3（50∶8∶1）;Rf  0.75
在温热乙醇（5ml）中的产物（1.035g）用草酸（0.257g）的乙醇（5ml）温热溶液处理。产生的溶液旋转蒸发至干给出草酸盐米色泡沫体mp  82-90°（70°软化）。
T.l.c.SiO2;DCM∶EtOH∶0.88 NH3（50∶8∶1）;Rf 0.75
实测值：C，58.8;H，6.7;N，7.8
C23H27N3O3·C2H2O4·1.5 H2O的计算值：C，58.8;H，6.3;N，8.2。
实施例4
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-哌啶醇二盐酸盐
a）1-[（5-溴-3-吡啶基）乙酰基]-4-哌啶醇
5-溴-3-吡啶乙酸（1.00g），4-羟基哌啶（468mg），三乙胺（2.6ml），二苯磷酰基叠氮化物（2.00ml），和DMF（60ml）的混合物在+23°搅拌18h。将混合物蒸发，残余油通过硅胶柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（9∶91）混合物洗脱给出产物无色胶状物。
T.l.c.SiO2∶5% NH3in MeOH∶DCM（10∶90）;Rf＝0.30
MS：实测 MH+＝299，301;理论值 MH+＝299，301
NMR：δ（CDCl3）8.58（1H，d），8.39（1H，d），7.80（1H，t），4.1-3.9（2H，m），3.80-3.70（3H，m+s），3.38-3.20（2H，m），2.10（1H，brs），1.95-1.76（2H，m）
b）1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-哌啶醇二盐酸盐
步骤（a）中间体（282mg），中间体3（220mg），四（三苯膦）钯（86mg），2N碳酸钠水溶液（6.5ml），和1，2-二甲氧基乙烷（24ml）的脱气混合物在氮气中加热回流4h。混合物用另外的2N碳酸钠水溶液（20ml）处理，用乙酸乙酯（3×20ml）提取，合并的有机提取液用盐水（1×20ml）洗，干燥，蒸发得一油状物。此油通过硅胶柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（13∶87）混合物洗脱给出无色胶状物。将胶状物溶于乙醇（5ml），用1.0M氯化氢乙醚溶液（3ml）处理，将此溶液蒸发得产物吸湿性白色粉末：mp125-130℃。
T.l.c.SiO2∶5%NH3in MeOH∶DCM（13∶87）;Rf（游离碱）＝0.40
MS：实测 MH+＝408;理论值MH+＝408
NMR：δ（CDCl3）10.65（1H，brs），9.18（1H，d），8.68（1H，d），8.60（1H，brs），8.35（1H，brs），8.04（1H，brs），7.8（2H，brs），4.05（2H，s），4.0-3.0（9H，m），2.88（6H，s），1.90-1.20（4H，2xm）
实施例5
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-甲氧基哌啶草酸盐（1∶1）
a）1-[[5-溴-3-吡啶基）乙酰基]-4-甲氧基哌啶
5-溴-3-吡啶乙酸（428mg），4-甲氧基哌啶盐酸盐（300mg），三乙胺（826μl），二苯磷酰基叠氮化物（640μl），和DMF（10ml）的混合物在+23°搅拌5h。将混合物蒸发，残余的黄色油通过硅胶柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（5∶95）的混合物洗脱给出产物无色胶状物。
T.l.c.SiO2∶5% NH3in MeOH∶DCM（5∶95）;Rf＝0.30
MS：实测 MH+＝313，315;理论值 MH+＝313，315
NMR：δ（CDCl3）8.57（1H，d），8.39（1H，d），7.80（1H，t），3.9-3.78（1H，m），3.75-3.6（3H，m+s），3.5-3.25（6H，2xm+s），1.9-1.5（4H，2xm）
b）1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-甲氧基哌啶草酸盐（1∶1）
步骤a）中间体（443mg），中间体3（330mg），四（三苯膦）钯（64mg），2N碳酸钠水溶液（6.5ml），和1，2-二甲氧基乙烷（24ml）的脱气混合物在氮气中回流搅拌3h。混合物用另外的2N碳酸钠水溶液（25ml）处理，用乙酸乙酯（3×25ml）提取，合并的有机提取液用盐水（1×20ml）洗，干燥，蒸发得一油。此油通过硅胶柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（8∶92）混合物洗脱给出无色胶状物。此胶状物溶于乙醇（3ml），用草酸（79mg）的乙醇（1ml）溶液处理，将此混合物蒸发得产物吸湿性白色泡沫体：mp  70°（软化）。
T.l.c.SiO2∶5% NH3in MeOH∶DCM（8∶92）;Rf（游离碱）＝0.30
MS：实测 MH+＝422;理论值 MH+＝422
NMR：δ（CDCl3）8.88（1H，d），8.42（1H，d），8.10（1H，d），8.0+7.98（2H，s+t），7.54（1H，d），7.68（1H，dd），3.93-3.73（4H，s+m），3.5-3.05（10H，2xm+s），1.9-1.75（2H，m），1.5-1.25（2H，m）
实施例6
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-（甲磺酰基）哌嗪
a）1-[（5-溴-3-吡啶基）乙酰基]哌嗪
在-5℃氮气保护下，将二苯磷酰基叠氮化物（1.916g）加入搅拌下的3-溴-5-吡啶乙酸（754mg），三乙胺（1.416g）和哌嗪（1.5g）的DMF（50ml）溶液中。继续搅拌17h，在此期间温度升至+23°。在-5°再加入二苯磷酰叠氮化物（0.383g），在+23°继续搅拌6h。将混合物蒸发，橙色残余物通过硅胶（100g）色谱纯化。用二氯甲烷-乙醇-0.88氨（100∶8∶1）洗脱给出膏状固体，将其通过硅胶（75g）柱色谱进一步纯化，用二氯甲烷-乙醇-0.88氨（150∶8∶1→100∶8∶1）梯度洗脱给出产物浅棕色油。
T.l.c.SiO2;CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3（100∶8∶1）Rf 0.24;u.v.
NMR：δ（CDCl3）8.58（1H，d），8.38（1H，d），7.8（1H，t），3.68（2H，s），3.62，3.47（4H，2xm），2.9-2.8（4H，m）.
b）1-[（5-溴-3-吡啶基）乙酰基]-4-（甲磺酰基）哌嗪
在0°，氮气保护下，将甲磺酰氯（0.15ml）滴加到搅拌下的步骤（a）哌嗪化物（275mg）和三乙胺（0.54ml）的二氯甲烷（10ml）溶液中。在低于0℃继续搅拌3.5h再于+23°搅拌3.5h。加入饱和碳酸氢钠水溶液（25ml），分离混合物，水相用二氯甲烷（5×15ml）萃取。合并，干燥的有机相被蒸发给出橙褐色残余物（559mg）。将其通过硅胶（30g）柱色谱纯化，用二氯甲烷-乙醇-0.88氨（200∶8∶1）洗脱给出产物膏粉状固体，mp  148-150°。
T.l.c.SiO2;CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3（150∶8∶1）Rf 0.28;u.v.，IPA
NMR：δ（CDCl3）8.60（1H，d），8.39（1H，d），7.79（1H，t），3.78（2H，m），3.71（2H，s），3.63（2H，m），3.22（4H，m），2.8（3H，s）
c）1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-（甲磺酰基）哌嗪
步骤（b）的磺酰胺（278mg），中间体3（180mg），2N碳酸钠水溶液（3ml），和DMF（25ml）在氮气中搅拌同时氮气鼓泡通过混合物1分钟。加入四（三苯膦）钯（O）（36mg），混合物回流搅拌5小时。将冷却的混合物蒸发，加入8%碳酸钠水溶液（40ml），混合物用乙酸乙酯（6×30ml）提取。合并，干燥（MgSO4）的有机提取液被蒸发，产生的微褐色油用硅胶（50g）柱色谱纯化，用二氯甲烷-乙醇-0.88氨（150∶8∶1）洗脱给出产物吸湿性膏状泡沫体，mp 80-85°。
T.l.c.SiO2;CH2Cl2∶EtOH∶0.88NH3，（50∶8∶1）Rf0.1;u.v.，IPA
NMR：δ（CDCl3）8.80（1H，d），8.45（1H，d），7.83（1H，t），7.74（1H，d），7.6-7.45（3H，m），3.85-3.75（4H，s+m），3.7-3.63（2H，m），3.3-3.15（4H，m），2.9（2H，1/2AA′BB′），2.78（3H，s），2.66（2H，1/2AA′BB′），2.35（6H，s）
实施例7
4-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉二盐酸盐
中间体5（8.00g），中间体2（5.80g），四（三苯膦）钯（300mg），和二甲苯（400ml）的脱气混合物在氮气氛中加热回流搅拌20h。将混合物蒸发，深色残余油通过硅胶柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（8∶92→10∶90）混合物洗脱给出无色胶状物。此胶状物溶于绝对乙醇（30ml），连续用1.0M氯化氢乙醚溶液（50ml），乙醚（100ml），和甲醇（5ml）处理给出沉淀的白色粉末产物，mp  248-250°。
T.l.c.SiO2：含5%NH3的MeOH∶DCM（8∶92）;Rf（游离碱）＝0.20
实测：C，58.14;H，6.08;N，8.47
C23H27N3O3·2HCl·0.6H2O计算值：C，57.84;H，6.38;N，8.80
实施例8
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-氮杂环丁烷草酸盐（1∶1）
a）1-[（5-溴-3-吡啶基）乙酰基]氮杂环丁烷
在冷却（0-5℃），搅拌下，将四氟硼酸氮杂环丁烷（400mg）加到5-溴-3-吡啶乙酸（597mg），三乙胺（1.15ml），和二苯磷酰基叠氮化物（890μl）的二甲基甲酰胺（10ml）中。混合物在+23°搅拌20h，蒸发，剩余的油通过硅胶（Merck  9385）柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（5∶95）混合物洗脱给出产物晶状白色固体，mp  92-93°。
Tlc SiO2：含5%NH3的甲醇∶DCM（5∶95）∶UV254/IPA：Rf＝0.30
实测：C，46.09;H，4.24;N  11.05;
C10H11BrN2O计算值：C，46.10;H，4.49;N 10.75
b）1-[[3-吡啶基-5-（三甲基甲锡烷基）乙酰基]氮杂环丁烷
步骤（a）的酰胺（300mg）、六甲基二锡烷（490μl），四（三苯膦）钯（68mg），和二甲苯（20ml）的脱气混合物在氮气氛中回流搅拌4h。加入额外的四（三苯膦）钯（50mg），继续加热16h。将混合物蒸发，残余的深色油通过硅胶（Merck  9385）柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（4∶96）混合物洗脱给出产物无色油状物。
T.l.c.SiO2：含5%NH3的MeOH∶DCM（4∶96）∶UV254/IPA∶Rf＝0.30
N.m.r.（CDCl3;δ）8.50（1H，d），8.40（1H，d），7.76（1H，t），4.20（2H，t），4.05（2H，t），3.4（2H，s），2.29（2H，m），0.35（9H，s）.
c）1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]氮杂环丁烷草酸盐（1∶1）
步骤（b）的锡烷（210mg），中间体2（170mg），四（三苯膦）钯（35mg），和二甲苯（20ml）的混合物在氮气氛中搅拌4h。蒸去溶剂，残余的深色油通过硅胶（Merck  9385）柱色谱纯化，用含5%氨的甲醇和二氯甲烷（8∶92）洗脱给出无色胶状物。将胶状物溶于乙醇（2ml），用草酸（32mg）处理，将溶液蒸发给出产物白色泡沫体，mp  115°（软化）。
T.l.c.SiO2：含5%NH3的MeOH∶DCM（8∶92）∶UV254/IPA∶Rf（游离碱）＝0.30
M.S.实测MH+＝364;理论值 MH+＝364
N.m.r.（CDCl3;δ）8.86（1H，d），8.44（1H，d），8.09（1H，t），8.00（2H，d+s），7.73（1H，d），7.68（1H，d），4.28（2H，t），3.89（2H，t），3.56（2H，d），3.36（2H，m），3.13（2H，m），2.82（6H，s），2.24（2H，m）.
实施例9
4-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉二盐酸盐
中间体5（28.55g），中间体2（20.81g），四（三苯膦）钯（1g），和二甲苯（1.4L）的脱气混合物在氮气氛中回流搅拌1.5h。冷却的反应混合物用甲醇（250cm3）稀释，澄清并蒸发给出深色残余油，将其用柱色谱（硅胶）纯化，用含10%氨的甲醇和二氯甲烷（8∶92）洗脱给出胶状物。将胶状物溶于温热的工业甲基化酒精（100cm3），澄清，用另外的工业甲基化酒精（56.5cm3）稀释并用浓盐酸（7.67cm3）处理。放入晶种并冷冻后分离出白色晶状固体产物，mp，T.l.c.和NMR与实施例7的产物相同。
实施例10
4-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉二盐酸盐
中间体5（0.757g），中间体6（0.61g），氯化锂（0.252g），四（三苯膦）钯（0.046g），和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚（2粒晶体）于干燥的1，4-二噁烷（9cm3）中的脱气混合物在氮气氛中回流搅拌21小时。冷却的反应混合物用甲醇稀释，澄清并蒸发给出油状物。无机盐通过包括水，5M氢氧化钠水溶液，乙酸乙酯和二氯甲烷提取分离而除去。蒸发有机提取液得一油，将其用含10%氨的甲醇和二氯甲烷（8∶92）混合物洗脱给出胶状物。此胶状物溶于温热的甲醇（2.8cm3）并用1M HCl乙醚溶液（2.8cm3）处理给出白色晶状固体产物，m.p.，t.l.c和NMR与实施例7相同。
实施例11
4-[[5-[3-[2-（甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉二盐酸盐
实施例11的化合物用类似于实施例1至10所述的方法制备。Tlc SiO2：含5%NH3的甲醇∶DCM（1∶9）;
UV254/IPA Rf（游离碱）＝0.25
MS实测：MH+＝380;理论MH+＝380（游离碱）
元素分析值：C，55.1;H，6.6;N，8.6
C22H25N3O3·2HCl 1.5H2O计算值：C，55.1;H，6.3;N，8.8
下面的实施例说明本发明含1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]哌啶;1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷;或4-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉（游离碱或二盐酸盐）作活性成分的药物制剂。本发明的其它化合物也可用类似方法制备。
用于口服给药的片剂
A，直接压片
1                        mg／片
活性成分                  49
硬脂酸镁BP                0.65
无水乳糖                  81
将活性成分过筛并与无水乳糖和硬脂酸镁掺混。产生的混合物用配有适当大小的凹面冲头的压片机压成片。
2                          mg/片
活性成分                  49
硬脂酸镁BP                  0.7
微晶纤维素NF                91
将活性成分过筛并与微晶纤维素和硬脂酸镁掺混。产生的混合物用配有适当大小的凹面冲头的压片机压成片。
B，湿成粒
                            mg／片
活性成分                    7.0
乳糖BP                      146.5
淀粉BP                      30.0
预胶化玉米淀粉BP            15.0
硬脂酸镁BP                  1.5
片重                        200.0
将活性成分过适当的筛并与乳糖，淀粉和预胶化玉米淀粉掺混。加入适当体积的纯水，粉末粒化。干燥后，筛选颗粒并与硬脂酸镁掺混。然后用适当直径的冲头将颗粒压成片。
其它强度的片剂可通过改变活性成分与乳糖的比例或片重并用合适的冲头制备。
片剂可用合适的成膜物，如羟丙基甲基纤维素，用标准技术包膜。片剂可以是糖衣的，或肠衣的。
包膜片剂
+水不出现于最终产物中，典型范围每千克掺混物100-140g。
Figure 931150167_IMG20
++水不出现于最终产物中。包衣时所用固体最大理论重量为11mg/片。
＃Opaspray白为专利包膜悬浮液，可从Colorcon  Ltd，UK获得，它含有羟丙基甲基纤维素和二氧化钛。
活性成分与乳糖混在一起并加纯水成粒。混合后得到的颗粒干燥并过筛，产生的颗粒然后与其它片心赋形剂混合。将混合物压成片。然后将片用包衣悬浮液以常规包膜设备包膜。
泡腾片剂
Figure 931150167_IMG21
活性成分，无水柠檬酸-钠，碳酸氢钠和天冬酰胺混合在一起并加入聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇溶液成粒。混合所得颗粒干燥并过筛，产生的颗粒再与苯甲酸钠和调味剂混合。粒化物用带有20mm冲头的机器压成片。
带有20mm冲头的回转机也可用于压片。
用于口服给药的液体和胶囊制剂
液体制剂通过在35-50℃将活性成分缓慢加入其它成分中恒定混合而制备（给出的量为百分数W/W）。
液体制剂被充到硬质胶囊中，每个胶囊含25mg活性成分。
胶囊
Figure 931150167_IMG23
＊可直接压片的淀粉形式
将活性成分过筛并与赋形剂掺混。将混合物用合适的机器填充到2号硬胶囊中。其它剂量可通过改变填充量并且如果需要的话改变胶囊的大小。
糖浆剂
Figure 931150167_IMG24
将羟丙基甲基纤维素悬浮于热水中，冷却然后与含有活性成分和制剂的其它组分的水溶液混合。产生的溶液调至体积并混合。糖浆通过过滤澄清。
悬浮剂
将硬脂酸铝分散于约90%的分馏椰子油中。产生的悬浮液在搅拌下加热至115℃然后冷却。加入甜味剂，调味剂和调色剂及活性成分被适当分散。将悬浮液用剩下的分馏椰子油加至体积并混合。
含片
Figure 931150167_IMG26
活性成分过适当的筛，与赋形剂掺混并用合适的冲头压片。其它强度的片剂可通过或者改变活性成分与赋形剂的比例或者改变片重用合适的冲头制备。
用于直肠给药的栓剂
＊Adeps Solidus Ph Eur的专利级别
活性成分于熔融的Witepsol中制成悬浮液并用合适的设备填到1g大小的栓模中。
皮下给药针剂
Figure 931150167_IMG28
活性成分溶于部分输液盐水中，用输液盐水加至体积并将溶液充分混合。将溶液充入清洁的，型号1，玻璃的1ml安瓿中，液面上空间充氮，熔融玻璃封口。安瓿在121°高压灭菌不超过15分钟而消毒。
吸入剂
吸入剂药筒
活性成分在流体动力磨中磨成细粒大小范围，然后在高能混合机中与普通片剂级的乳糖掺混。粉状掺合物用合适的胶囊化机装入3号硬胶囊中。药筒的内容物用粉末吸入器如Glaxo  Rotahaler给药。
计剂量加压烟雾剂
活性成分在流体动力磨中磨成细粒大小范围。油酸在10-15°与三氯甲烷混合，微粒化的药物用高剪切混合机混成溶液。悬浮液计量注入铝质烟雾剂罐和合适的计量阀中，送入的85mg悬浮液被封于罐中，二氯二氟甲烷通过阀门压入罐中。
鼻喷雾剂
Figure 931150167_IMG31
活性成分和氯化钠溶于部分水中，用水将溶液加至体积并将溶液充分混合。
可用酸或碱将PH调至最稳定和/或促进活性成分的溶解。另外，可用合适的缓冲盐。

Claims (16)

1、式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure 931150167_IMG2
其中R1为-CH2CONR3R4；
R2为-CH2CH2NR5R6；
R3和R4，与其连接的N-原子一起构成下式饱和的4-到7-元环
Figure 931150167_IMG3
这里Z为式-CR7R8-，-O-或-NR9-基团；
R5和R6，可以相同或不同，为氢，或C1-3烷基；
R7和R8，可以相同或不同，为氢，羟基或C1-3烷氧基；
R9为-SO2R10，-COR10或-COOR10；
R10为C1-3烷基。
2、根据权利要求1的化合物，其中R3和R4，与其连接的N-原子，形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，哌嗪或吗啉环。
3、根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1为
Figure 931150167_IMG4
4、根据权利要求1到3的任一权利要求为化合物，其中R5和R6两者都为甲基。
5、化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物，选自：
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]哌啶;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷;
4-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-哌啶醇;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-甲氧基哌啶;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-（甲磺酰基）哌嗪;
1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]氮杂环丁烷;
4-[[5-[3-[2-（甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉。
6、1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]哌啶和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
7、1-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
8、4-[[5-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉和其药学上可接受的盐和溶剂化物。
9、权利要求1到8任一化合物用于治疗。
10、药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1到8任何一个所定义的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11、根据权利要求10的药学组合物，适合于口服，肠胃外，直肠或鼻内给药。
12、根据权利要求10或权利要求11的药物组合物，其中制成单位剂量形式，含有0.1到200mg活性成分。
13、治疗哺乳动物包括人的方法，包括以有效量的权利要求1定义的化合物给药，以治疗与头痛有关的病症以及减缓与此有关病症。
14、根据权利要求13的治疗方法，治疗人类易患的或已患的偏头痛，密集性头痛，慢性发作性头痛，与血管紊乱有关的头痛，紧张型头痛，与某些物质或其撤消如（药物脱瘾）有关的头痛，三叉神经痛，以及与脑膜刺激有关的头痛。
15、使用权利要求1到8任一权利要求定义的式（Ⅰ）化合物来制备用于治疗与头痛有关的病症的药物。
16、制备权利要求1到8任一权利要求定义的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括：
（A）将式（Ⅱ）化合物
Figure 931150167_IMG5
与式（Ⅲ）化合物偶合
Figure 931150167_IMG6
其中R11和R12之一代表容易置换的原子或基团，另一个为式-B（OH）2或-Sn（Alk）3基团，其中Alk为烷基;或
（B）以式（Ⅸ）化合物
Figure 931150167_IMG7
与式（Ⅵ）的胺
HNR3R4（Ⅵ）或其酸加成盐反应;或
（C）将式（Ⅰ）化合物转化成为另一种式（Ⅰ）化合物;或
（D）将保护的式（Ⅰ）化合物的衍生物或其盐反应以除去保护基团或基团;
以及如需要和/或期望，将由方法（A）到（C）得到的化合物进行一步或甚至两步反应，包括：
（ⅰ）除去任何保护基;和
（ⅱ）将式（Ⅰ）化合物或其盐转变为其药学上可接受的盐或溶剂化物。
CN93115016A 1992-10-16 1993-10-15 化合物 Pending CN1092420A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9221761.1 1992-10-16
GB929221761A GB9221761D0 (en) 1992-10-16 1992-10-16 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1092420A true CN1092420A (zh) 1994-09-21

Family

ID=10723562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93115016A Pending CN1092420A (zh) 1992-10-16 1993-10-15 化合物

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5494910A (zh)
EP (1) EP0664804A1 (zh)
JP (1) JPH06211842A (zh)
KR (1) KR940009179A (zh)
CN (1) CN1092420A (zh)
AP (1) AP425A (zh)
AU (1) AU5333794A (zh)
CA (1) CA2146569A1 (zh)
CZ (1) CZ96895A3 (zh)
EC (1) ECSP941050A (zh)
FI (1) FI951798A (zh)
GB (1) GB9221761D0 (zh)
HU (1) HUT72752A (zh)
IL (1) IL107302A0 (zh)
IS (1) IS4081A (zh)
MX (1) MX9306394A (zh)
NO (1) NO951433D0 (zh)
PE (1) PE51294A1 (zh)
PL (1) PL308357A1 (zh)
RU (1) RU95110110A (zh)
SI (1) SI9300542A (zh)
TW (1) TW262473B (zh)
WO (1) WO1994008993A1 (zh)
ZA (1) ZA937633B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9407447D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0759918A1 (en) * 1994-05-19 1997-03-05 MERCK SHARP & DOHME LTD. Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists
GB9610979D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU4652697A (en) * 1996-10-08 1998-05-05 Eli Lilly And Company New serotonin 5-ht1f agonists
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
PL2734634T3 (pl) 2011-07-22 2020-03-31 The University Of Chicago Igf-1 do zastosowania do leczenia migreny
KR101443041B1 (ko) * 2013-05-06 2014-09-23 (주)하이레벤 태양광 발전설비의 효율향상설비
KR20240058859A (ko) 2021-08-12 2024-05-03 쿨레온 엘엘씨 환각성 및 비환각성 세로토닌 수용체 작용제 및 이의 제조 및 사용 방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670105A1 (de) * 1966-07-08 1970-12-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung von Benzofuryl (3)-alkylaminen und deren Salzen
EP0398413A1 (en) * 1989-05-16 1990-11-22 Duphar International Research B.V "3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity

Also Published As

Publication number Publication date
AP9300581A0 (en) 1993-10-31
NO951433L (no) 1995-04-12
US5494910A (en) 1996-02-27
MX9306394A (es) 1994-05-31
HU9501073D0 (en) 1995-06-28
RU95110110A (ru) 1996-12-27
CA2146569A1 (en) 1994-04-28
HUT72752A (en) 1996-05-28
KR940009179A (ko) 1994-05-20
WO1994008993A1 (en) 1994-04-28
SI9300542A (en) 1994-06-30
PE51294A1 (es) 1995-01-06
TW262473B (zh) 1995-11-11
IS4081A (is) 1994-04-17
FI951798A0 (fi) 1995-04-13
PL308357A1 (en) 1995-07-24
AU5333794A (en) 1994-05-09
ZA937633B (en) 1994-08-01
JPH06211842A (ja) 1994-08-02
IL107302A0 (en) 1994-01-25
FI951798A (fi) 1995-04-13
GB9221761D0 (en) 1992-12-02
EP0664804A1 (en) 1995-08-02
CZ96895A3 (en) 1995-12-13
NO951433D0 (no) 1995-04-12
ECSP941050A (es) 1994-11-16
AP425A (en) 1995-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1148189C (zh) 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN100338061C (zh) 炔－芳基磷酸二酯酶－4抑制剂
CN1153765C (zh) 具有神经营养和保护活性的4-芳基-1-苯基烷基-1,2,3,6-四氢吡啶
CN1310907C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤药
CN1100534C (zh) 2－(1h－4(5)－咪唑基环丙基衍生物及含该衍生物的药物组合物和其制备方法
CN101035759A (zh) N－(4－氟苄基)－n－(1－甲基哌啶－4－基)－n’－(4－(2－甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形
CN1085556A (zh) 抗偏头痛的吲哚-3-基烷基哌嗪的4-嘧啶基和吡啶基衍生物
CN1234738A (zh) 奥氮平二水合物d
CN1030409A (zh) 吲哚衍生物及其制备方法
CN1035113A (zh) 用于治疗的杂环化合物
CN1278822A (zh) 用作磷酸二酯酶抑制剂的2－苯基取代的咪唑并三嗪酮
CN87100040A (zh) 二芳基烷基取代的烷基胺、其制备工艺方法、应用以及含有该类化合物的药物
CN1094038A (zh) 氨基取代的吡唑
CN1131948A (zh) 吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
CN1906180A (zh) 新的长效β－2－激动剂及其作为药物的用途
CN1088582A (zh) 碱式季酰胺，其制备方法及其药物组合物
CN1993344A (zh) 可用作香草素拮抗剂的色酮衍生物
CN1560035A (zh) 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
CN1387517A (zh) 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物
CN1129937A (zh) 作为5ht2c拮抗剂的二氢吲哚衍生物
CN1083059A (zh) 3-哌啶甲基羧酸酯取代的吲哚
CN1092420A (zh) 化合物
CN1173956C (zh) 新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物、含有它的药物组合物和制备该活性物质的方法
CN1046330A (zh) 四氢苯并[c，d]吲哚5-羟色胺兴奋剂
CN1522259A (zh) 头孢烯类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication