SI9300542A

SI9300542A - Benzofuran derivatives for medical use

Info

Publication number: SI9300542A
Application number: SI9300542A
Authority: SI
Inventors: Peter Charles North; Sjoerd Nicolaas Wadman
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-10-16
Filing date: 1993-10-15
Publication date: 1994-06-30
Also published as: AP9300581A0; NO951433L; US5494910A; MX9306394A; HU9501073D0; RU95110110A; CA2146569A1; HUT72752A; KR940009179A; WO1994008993A1; PE51294A1; TW262473B; IS4081A; FI951798A0; PL308357A1; AU5333794A; ZA937633B; JPH06211842A; IL107302A0; FI951798A

Description

Glaxo Group Limited

Derivati benzofurana, uporabni v medicini

Predloženi izum se nanaša na derivate benzofurana, na postopek za njihovo pripravo, na farmacevtske sestavke, ki jih vsebujejo, in na njihovo medicinsko uporabo, zlasti na spojine in sestavke, uporabne pri zdravljenju migrene.

Pri izumu gre tako za spojine s formulo (I)

kjer je R¹ -CH₂CONR³R⁴;

R² -CH₂CH₂NR⁵R⁶;

R³ in R⁴ skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita nasičen 4- do 7-členski obroč s formulo

-N Z kjer je Z skupina s formulo -CR⁷R⁸-, -O- ali -NR⁹-; sta

R⁵ in R⁶, ki sta lahko enaka ali različna, vodik ali C_{} 3} alkil;

R⁷ in R⁸, ki sta lahko enaka ali različna, vodik, hidroksi ali C, alkoksi;

R⁹ je -SO₂R¹⁰, -COR¹⁰ ali -COOR¹⁰;

R¹⁰jeC₁₃ alkil;

in njihove farmacevtsko sprejemljive soli in solvate (npr. hidrate).

Kot se tukaj uporablja, je alkilna skupina lahko ravna alkilna skupina, npr. metilna ali etilna skupina, ali razvejena alkilna skupina, npr. izopropilna skupina.

V prednostnem razredu spojin s formulo (I) tvorita R³ in R⁴ skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, azetidinski, pirolidinski, piperidinski, heksametileniminski, piperazinski ali morfolinski obroč.

Tipični pomeni R¹ so

-ch₂co:

/

-ch₂con

OH

-CH₂CON O in /

-ch₂con λ

n-so₂ch₃

Posebno prednosten razred spojin s formulo (I) vključuje spojine, kjer sta R⁵ in R⁶oba metil.

Prednostne spojine v smislu izuma so:

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]piperidin;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]pirolidin;

4-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etilj-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]morfolin;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-4-piperidinol;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-4-metoksipiperidin;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-4-metilsulfonil)-piperazin;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-azetidin; l-[[5-[3-[2-(metilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-morfolin; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli in solvati.

Farmacevtsko sprejemljive soli spojin s formulo (I) so tiste, izvedene iz farmacevtsko sprejemljivih anorganskih in organskih kislin. Primeri ustreznih kislin so klorovodikova, bromovodikova, žveplova, dušikova, perklorova, fumarjeva, maleinska, fosforjeva, glikolna, mlečna, salicilna, jantarna, toluen-p-sulfonska, vinska, ocetna, citronska, metansulfonska, mravljinčna, benzojska, malonska, naftalen-2sulfonska in benzensulfonska kislina. Druge kisline, kot oksalna, ki same niso farmacevtsko sprejemljive, so lahko koristne kot intermediati pri pridobivanju spojin v smislu izuma in njihovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli.

Spojine v smislu izuma lahko izoliramo skupaj z molekulami topila s kristalizacijo iz ali uparjenjem primernega topila. Taki solvati so v obsegu predloženega izuma.

Sklicevanja spodaj na spojine v smislu izuma zajemajo tako spojine s formulo (I) kot tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli in solvate.

Spojine s formulo (I) so selektivni agonisti pri 5HTj podobnih receptorjih in imajo selektivno vazokonstrikcijsko aktivnost. Selektivno aktivnost agonistov 5HT₁ podobnih receptorjev in selektivno vazokonstrikcijsko aktivnost spojin v smislu izuma smo prikazali in vitro. Poleg tega spojine v smislu izuma selektivno ožajo sloj arterije karotis anestetiziranega psa ob zanemarljivem učinku na krvni tlak.

Spojine v smislu izuma so indicirane za zdravljenje stanj, dovzetnih za izboljšanje z anonistično aktivnostjo pri 5HTj podobnih receptorjih. Zlasti so spojine v smislu izuma koristne pri zdravljenju določenih stanj, povezanih z glavobolom. Zlasti so spojine koristne pri zdravljenj migrene (vključno pediatrične migrene), Hortonovega glavobola, kronične paroksimalne hemikranije, glavobola, povezanega z vaskularnimi motnjami, glavobola tenzijskega tipa, glavobola, povezanega s snovmi ali njihovo odtegnitvijo (npr. z odtegnitvijo drog), trigeminalne nevgralgije in glavobola, povezanega z minengealno iritacijo, in pri lajšanju s tem povezanih simptomov.

Tako gre pri nadaljnjem vidiku izuma za spojino v smislu izuma ali njeno sol za uporabo v terapiji, zlasti v humani medicini. Uporaba v medicini zajema, ni pa nujno omejena na uporabo spojine v smislu izuma ali njene soli kot aktivne terapevtske snovi.

Kot nadaljnji vidik izuma gre za uporabo spojine v smislu izuma v pripravi zdravila za uporabo pri zdravljenju stanj, povezanih z glavobolom, zlasti migrene, Hortonovega glavobola, kronične paroksimalne hemikranije, glavobola, povezanega z vaskulamimi motnjami, glavobola tenzijskega tipa, glavobola, povezanega s snovmi ali njihovo odtegnitvijo (npr. z odtegnitvijo drog), trigeminalne nevralgije in glavobola, povezanega z meningealno iritacijo.

Pri alternativnem ali nadaljnjem vidiku gre za postopek za zdravljenje sesalcev, vključno človeka, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine v smislu izuma, zlasti za zdravljenju stanj, povezanih z glavobolom, in pri lajšanju s tem povezanih simptomov.

Strokovnjaki bodo upoštevali, da se tukajšnje sklicevanje na zdravljenje razteza tako na profilakso kot tudi tudi na zdravljenje ugotovljenih simptomov.

Mogoče je, da za uporabo v terapiji lahko spojino v smislu izuma damo kot surovo kemikalijo, vendar je prednostno, da predložimo aktivno sestavino kot farmacevtski sestavek.

Pri izumu gre tako nadalje za farmacevtski sestavek, ki obsega spojino v smislu izuma skupaj z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci ali ekscipienti in v danem primeru drugimi terapevtskimi in/ali profilaktičnimi sestavinami. Nosilec (nosilci) mora biti sprejemljiv v smislu, da je kompatibilen z drugimi sestavinami sestavka in ne škoduje prejemniku sestavka.

Farmacevtski sestavki so tisti, primerni za oralno, rektalno, intranazalno, lokalno, implantacijsko ali parenteralno (vključno intramuskularno, subkutano in intravensko dajanje ali so v obliki primernih za dajanje z inhalacijo ali insuflacijo. Sestavke lahko, kjer je primerno, s pridom predložimo v diskretnih dozirnih enotah in jih lahko pripravimo po kateremkoli od postopkov, dobro znanih v farmaciji. Vsi postopki zajemajo stopnjo, da spravimo skupaj aktivno spojino s tekočimi nosilci ali fino porazdeljenimi trdnimi nosilci ali obojim, in nato po potrebi oblikujemo produkt v želeni sestavek.

Za oralno dajanje lahko farmacevtski sestavki zavzamejo obliko npr. tablet ali kap5 sul, pripravljenih na običajen način s farmacevtsko sprejemljivimi ekscipienti, kot so veziva (npr. predhodno želatiniziran koruzni škrob, polivinilpirolidon ali hidroksipropil metilceluloza); polnila, (npr. laktoza, mikrokristalna celuloza ali kalcijev fosfat); maziva (npr. magnezijev stearat, smukec ali silicijev dioksid); razpadna sredstva (npr. krompirjev škrob, kroskarmeloza natrij ali natrijev škrobnih glikolat); ali omočilna sredstva (npr. natrijev lavril sulfat). Tablete lahko preslojimo po znanih postopkih.

Tekoči pripravki za oralno dajanje lahko zavzamejo obliko npr. raztopin, sirupov, suspenzij ali jih lahko predstavimo kot suh produkt za konstitucijo z vodo ali drugim primernim vehiklom pred uporabo. Take tekoče pripravke lahko uporabimo na običajen način s farmacevtsko sprejemljivimi dodatki, kot so suspendirna sredstva (npr. sorbitolni sirup, metilceluloza ali hidrogenirane užitne maščobe); emulgirna sredstva (npr. lecitin ali akacija); nevodni vehikli (npr. mandljevo olje, oljnati estri ali etil alkohol); in konzervirna sredstva (npr. metil- ali propil-p-hidroksibenzoati ali sorbinska kislina).

Za lokalno dajanje v ustih lahko farmacevtski sestavki zavzamejo obliko bukalnih ali sublinkvalnih tablet, kapljic ali pastil, formuliranih na običajen način.

Za lokalno dajanje na epidermis lahko spojine v smislu izuma formuliramo kot kreme, gele, mazila ali losione ali kot transdermalne obliže. Take sestavke lahko npr. formuliramo z vodno ali oljnato bazo z dodatkom primernih zagostilnih, želirnih, emulgirnih, stabilizirnih, dispergirnih, suspendirnih sredstev in/ali barvil.

Spojine v smislu izuma lahko tudi formuliramo kot depojske pripravke. Take pripravke z dolgotrajnim delovanjem lahko dajemo z implantacijo (npr. subkutano ali intramuskularno) ali z intramuskularno injekcijo. Tako lahko spojine npr. formuliramo s primernimi polimernimi ali hidrofobnimi materiali, npr. kot emulzijo v sprejemljivem olju) ali ionskimi izmenjevalnimi smolami ali kot slabotopne derivate, npr. kot slabo topno sol.

Spojine v smislu izuma lahko formuliramo za parenteralno dajanje z injekcijo, ugodno intravensko, intramuskularno ali subkutano injekcijo, npr. bolusno injekcijo ali kontinuirno intravensko infuzijo. Pripravki za injekcije so lahko v enotski dozirni obliki, npr. v ampulah ali v posodah z več dozami, z dodanim konzervirnim sredstvom. Sestavki lahko zavzamejo take oblike, kot so suspenzije, raztopine ali emulzije v oljnatih ali vodnih vehiklih, in lahko vsebujejo formulacijska sredstva, kot so suspendirna, stabilizirna in/ali dispergirna sredstva. Po drugi strani je lahko aktivna sestavina v obliki praška za konstitucijo s primernim vehiklom, npr. sterilno vodo brez pirogenov, pred uporabo.

Spojine v smislu izuma lahko tudi formuliramo v rektalne sestavke, kot so supozitoriji ali retencijski klistirji, npr., ki vsebujejo običajne supozitorijske baze, kot so kakovovo maslo ali kak drug glicerid.

Za intranazalno dajanje lahko spojine v smislu izuma uporabimo npr. kot tekoč spray kot prašek ali v obliki kapljic.

Za dajanje z inhalacijo oddajamo spojine v smislu izuma s pridom v obliki aerosolnega spraya iz doz pod tlakom ali nebulizatorja, z uporabo primernega poganjalnega plina, npr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, tetrafluoroetana, heptafluoropropana, ogljikovega dioksida ali drugega primernega plina. V primeru aerosola pod tlakom lahko dozirno enoto določimo s tem, da zagotovimo ventil za oddajanje izmerjene količine. Lahko formuliramo kapsule in patrone npr. želatine za uporabo v inhalatorju ali insuflatorju, ki vsebujejo praškasto zmes spojin v smislu izuma in primerne praškaste baze, kot je laktoza ali škrob.

Kateregakoli od zgoraj opisanih farmacevtskih sestavkov lahko predstavimo na običajen način v povezavi z oblikami kontroliranega sproščanja.

Prednostno so farmacevtski sestavki v smislu izuma primerni za oralno, rektalno ali intranazalno dajanje.

Ugoden pripravek za enotsko dozo vsebuje aktivno sestavino v količini od 0,1 do 200 mg.

Količina spojine s formulo (I), potrebna za uporabo pri zdravljenju, ne bo variirala le z izbrano posamezno spojino, ampak tudi z načinom dajanja, naravo stanja, ki se zdravi, ter starostjo, težo in stanjem pacienta in bo končno v diskreciji lečečega zdravnika ali veterinarja. Na splošno pa bo primerna doza v območju od okoli 0,1 do okoli 200 mg na dan, prednostno v območju od okoli 0,5 do 50 mg na dan, še bolj prednostno v območju od okoli 1 do okoli 20 mg na dan.

Primerna dnevna doza za uporabo v profilaksi bo na splošno v območju od 0,1 mg do 25 mg.

Želeno dozo lahko s pridom predložimo kot eno samo dozo ali kot porazdeljene doze, dajane pri ustreznih intervalih, npr. kot dve, tri, štiri ali več-doz dnevno. Spojino s pridom dajemo v enotski dozirni obliki.

Predlagana doza spojin v smislu izuma za oralno, rektalno, intranazalno, lokalno ali parenteralno dajanje človeku (s telesno težo približno 70 kg) za zdravljenje migrene je 0,1 do 200 mg aktivne sestavine na enotsko dozo, ki jo lahko dajemo npr. 1 do 4-krat dnevno.

Za oralno dajanje bo enotska doza prednostno vsebovala od 2 do 200 mg aktivne sestavine. Enotska doza za parenteralno dajanje bo prednostno vsebovala 0,2 do 5 mg aktivne sestavine.

Aerosolni pripravki so prednostno tako razporejeni, da vsaka izmerjena doza ali pih, oddan iz aerosola pod tlakom, vsebuje 0,2 mg do 2 mg spojine v smislu izuma, kapsule in patrone, ki jih oddaja insuflator ali inhalator, pa vsebujejo 0,2 do 20 mg spojine v smislu izuma. Celotna dnevna doza z inhalacijo z aerosolom bo v območju 1 mg do 100 mg. Dajanje je lahko večkrat dnevno, npr. od 2 do 8-krat, pri čemer vsakokrat dajemo npr. 1, 2 ali 3 doze.

Doziranja spojin v smislu izuma za rektalno, intranazalno ali lokalno dajanje so podobna kot tisto za oralno dajanje.

Spojine v smislu izuma lahko želji dajemo v kombinaciji z enim ali več terapevtskimi sredstvi, kot so analgetiki, protivnetna sredstva in sredstva proti navzeji.

Zgoraj omenjene kombinacije lahko s pridom predložimo za uporabo v obliki farmacevtskega pripravka in tako farmacevtski pripravki, ki obsegajo spojino s formulo (I) skupaj z vsaj enim drugim terapevtskim sredstvom, zlasti analgetikom, sredstvom proti navzeji ali antiinflamatornim sredstvom, in farmacevtsko sprejemljivim nosilcem zanj^obsegajo nadaljnji vidik izuma.

Kadar spojine s formulo (I) uporabimo v kombinaciji z drugimi terapevtskimi sredstvi, lahko spojine dajemo bodisi zaporedoma ali istočasno na katerikoli ustrezen način.

Kadar uporabimo take kombinacije, bo doza vsake komponente kombinacija na splošno taka, kot je uporabljeno za vsako komponento, kadar se uporablja sama.

Spojine s formulo (I) ter njihove farmacevtsko sprejemljive soli in solvate (npr. hidrate) lahko pripravimo po znanih postopkih za pripravo analognih spojin. Zlasti lahko spojine s formulo (I) pripravimo po spodaj prikazanih postopkih, ki tvorijo nadaljnji vidik izuma. V naslednjih postopkih so R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ in R¹⁰, kot je definirano za formulo (I), če ni drugače navedeno.

Po enem splošnem postopku (A) lahko spojino s formulo (I) pripravimo s pripajanjem spojine s formulo (II)

U 2

(Π) s spojino s formulo (III)

(ΠΙ) kjer eden od R¹¹ in R¹² predstavlja zlahka premestljiv atom ali skupino, npr. atom halogena, prednostno brom ali triflatno skupino, drugi pa je skupina s formulo -B(OH)₂ ali -Sn(Alk)₃, kjer je Alk alkil, prednostno C_{3 3}alkil, npr. metil.

Reakcijo izvedemo v prisotnosti primernega katalizatorja, kot je paladij(O) ali paladijev kovinski kompleks, npr. tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0), in kadar eden od R¹¹ in R¹² predstavlja -B(OH)₂, v prisotnosti baze, kot alkalijskega karbonata, npr. natrijevega karbonata. Ugodno izvedemo reakcijo v primernem topilu, kot je voda, 1,2-dimetoksietan, Ν,Ν-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan, ksilen, toluen ali njihove zmesi, pri temperaturi 0 do 160°C, prednostno pri okoli 85°C.

Kadar niso tržno dosegljive, lahko spojine s formulo (II) in (III) pripravimo po znanih postopkih.

Tako lahko npr. spojine s formulo (II) in (III), kjer sta R¹¹ in R¹² -B(OH)₂, pripravimo iz ustreznih spojin, kjer R¹¹ in R¹² predstavljata atom halogena, prednostno brom, preko organokovinskega intermediata, npr. litiiranega ali Grignardovega intermediata, z obdelavo s trialkil boratnim estrom. Primerni reagenti za litiacijo so alkalijski alkili, npr. n-, sek-, ali terc.butil litij. Primerni iniciatorji Grignardovih reakcij so znani strokovnjakom in so npr. metil magnezijev klorid, etil magnezijev klorid in etil magnezijev bromid. Pripravo organokovinskega intermediata izvedemo s pridom v inertnem topilu, kot etru, dietil etru, tetrahidrofuranu ali dioksanu ali ogljikovodiku, npr. cikloheksanu, benzenu ali toluenu, pri temperaturi -100 do 50°C, prednostno pri okoli -78°C za litiacijsko reakcijo ali pri temperaturi v območju od -10°C do temperature refluksa uporabljenega topila, prednostno pri okoli 20°C za Grignardovo reakcijo. Primerni trialkil boratni estri so trimetil- in triizopropilborat. Obdelavo organokovinskega intermediata s trialkilboratnim estrom s pridom izvedemo v inertnem topilu, kot etru ali ogljikovodiku, kot je opisano zgoraj, pri temperaturi od -78° do 100°C.

Spojine s formulo (II) ali (III), kjer sta R¹¹ in R¹² -Sn(Alk)₃, lahko pripravimo iz ustreznih spojin, kjer R¹¹ in R¹² predstavljata atom halogena, prednostno brom, z obdelavo s heksaalkildistananom, npr. heksametildistananom, v prisotnosti paladijevega kovinskega kompleksa, npr. paladijevega tetrakis(trifenilfosfina). Reakcijo s pridom izvedemo v inertnem topilu, npr. toluenu ali ksilenu, pri temperaturi 0 160°C, prednostno pri okoli 140°C.

Intermediate s formulo (II), kjer je R¹¹ atom halogena, lahko pripravimo z redukcijo spojine s formulo (IV)

CH/f (IV) (kjer Y predstavlja nitrilno skupino ali skupino CONR⁵R⁶) ob uporabi primernega reducirnega sredstva, npr. litijevega aluminijevega hidrida, diizobutilaluminijevega hidrida ali borana ali vodika v prisotnosti katalizatorja, v primernem topilu. Za pripravo spojin s formulo (II), kjer R⁵ in R⁶ ne predstavljata atoma vodika, iz spojin s formulo (IV), kjer Y predstavlja nitrilno skupino, je treba redukcijo izvesti v prisotnosti amina s formulo R⁵R⁶NH.

Redukcijski postopek lahko s pridom izvedemo v prisotnosti vodika in kovinskega katalizatorja, npr. Raneyevega niklja ali katalizatorja plemenite kovine, kot paladija, platine, platinovega oksida ali rodija, ki je lahko na nosilcu, npr. na oglju. Redukcijo lahko izvedemo v topilu, kot alkoholu, npr. metanolu ali etanolu, etru, npr. dioksanu, estru, npr. etil acetatu ali amidu, npr. dimetilformamidu, in s pridom pri temperaturi od -10 do +50°C, prednostno 20 do 30°C. Primerna topila za redukcijo ob uporabi reducirnega sredstva kovinskega hidrida so toluen, tetrahidrofuran, dietil eter ali dioksan, pri temperaturi od -78 do 100°C.

Intermediate s formulo (III), kjer je R¹² atom halogena, lahko pripravimo s presnovo spojine s formulo (V) (V)

HOOCCH/

M z amino s formulo (VI)

HNR³R⁴ (VI) ali z njegovo kislinsko adicijsko soljo v prisotnosti amidnega pripajalnega reagenta, kot je difenilfosforilazida in baze, kot je trietilamin. Ugodno izvedemo reakcijo v primernem topilu, kot je Ν,Ν-dimetilformamid, pri temperaturi -78 do 100°C, npr. pri okoli 20°C.

Intermediate s formulo (III), kjer je R¹

-CTLCON NR v_y kjer je R⁹ -SO₂R¹⁰ ali -COOR¹⁰ in R¹² atom halogena, lahko pripravimo s sulfoniranjem ali aciliranjem ustrezne spojine s formulo (VII) li

N.

/

HN \

(VH)

NCOCH/ ob uporabi primernega sulfonirnega ali acilirnega sredstva, kot je kislinski halid, npr. sulfonil klorid ali klorid karboksilne kisline. Reakcijo s pridom izvedemo v primernem topilu, kot je diklorometan, v prisotnosti primerne baze, kotje trietilamin in pri temperaturi od -78 do 100°C, prednostno pri okoli 0°C.

Spojine s formulo (IV) lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (VIII)

s fosforanom s formulo Ph₃P=CHY v primernem inertnem topilu, kotje ksilenu, pri temperaturi od 0 do 130°C, prednostno pri 130°C, ali s fosfonatom s formulo (R¹³O)₂POCH₂Y, (kjer je R¹³ alkilna skupina, npr. etilna skupina) v prisotnosti primerne baze v kompatibilnem topilu. Primerne kombinacije so alkalijski hidridi, npr. natrijev hidrid ali kalijev hidrid, v etru, npr. dietil etru, tetrahidrofuranu ali dioksanu, ali amidu, npr. dimetilformamidu; alkalijski alkoksidi, npr. natrijev etoksid, natrijev metoksid ali kalijev terc-butoksid, v alkoholu, npr. etanolu, metanolu ali terc-butanolu; ali alkillitiju, npr. butillitij, v etru. S pridom izvedemo reakcijo pri temperaturi od -78 do 50°C; prednostno pri 0 do 23°C.

Spojine s formulo (V), (VI) in (VIII) so znane ali jih lahko pripravimo po postopkih, ki so strokovnjakom znani.

Spojine s formulo (VII) lahko pripravimo po postopkih, analognih tistim, opisanim za pripravo spojin s formulo (III), kjer R¹² predstavlja atom halogena.

Po drugem splošnem postopku (B) lahko spojino s formulo (I) pripravimo z reakcijo spojine s formulo (IX)

z aminom s formulo (VI) ali njegovo kislinsko adicijsko soljo ob pogojih, kot so opisani za pripravo spojin s formulo (III) iz spojin s formulo (V).

Po drugem splošnem postopku (C) lahko spojino s formulo (I) v smislu izuma pretvorimo v drugo spojino v smislu izuma ob uporabi običajnih postopkov.

Tako lahko spojino s formulo (I), kjer eden ali več od R⁵ in R⁶ predstavlja atom vodika, alkiliramo ob uporabi običajnih tehnik. Reakcijo lahko izvedemo ob uporabi primernega alkilirnega sredstva, kot alkil halida, alkil tozilata ali dialkilsulfata. Alkilirno reakcijo lahko s pridom izvedemo v organskem topilu, kot amidu, npr. dimetilformamidu, ali etru, npr. tetrahidrofuranu, prednostno v prisotnosti baze. Primerne baze so npr. alkalijski hidridi, kot natrijev hidrid, alkalijski karbonati, kot natrijev karbonat, ali alkalijski alkoksidi, kot natrijev ali kalijev metoksid, etoksi ali t-butoksid. Alkilirno reakcijo s pridom izvedemo pri temperaturi od 25 do 100°C.

Po drugi strani lahko spojino s formulo (I), kjer eden ali več od R⁵ in R⁶ predstavlja atom vodika, pretvorimo drugo spojino s formulo (I) z reduktivnim alkiliranjem. Reduktivno alkiliranje s primernim aldehidom ali ketonom lahko izvedemo ob uporabi zemeljskoalkalijskega borohidrida ali cianoborohidrida. Reakcijo lahko izvedemo v vodnem ali nevodnem reakcijskem mediju, s pridom v alkoholu, npr. metanolu ali etanolu ali etru, npr. dioksanu ali tetrahidrofuranu, v danem primeru v prisotnosti vode. Reakcijo lahko s pridom izvedemo pri temperaturi v območju od 0 do 100°C, prednostno 5 do 50°C. Alternativno lahko alkilacijo izvedemo s segrevanjem spojine s formulo (I), kjer eden ali več od R⁵ in R⁶ predstavlja atom vodika, s primernim aldehidom ali ketonom, kot je formaldehid, v prisotnosti kisline, kot mravljinčne kisline, pri temperaturi od 0 do 150°C, prednostno okoli 90°C.

Po drugem splošnem postopku (D) lahko spojino s formulo (I) v smislu izuma ali njeno sol pripravimo s tem, da zaščiteni derivat spojine s formulo (I) ali njegovo sol podvržemo reakciji za odstranitev zaščitne skupine ali skupin.

Tako je pri zgodnejši stopnjij^ri pripravi spojine s formulo (I) ali njene soli lahko bilo potrebno in/ali zaželeno, da zaščitimo eno ali več občutljivih skupin v molekuli, da preprečimo nazeželene stranske reakcije.

Zaščitne skupine, uporabljene pri pripravi spojin s formulo (I), lahko uporabimo na običajen način. Glej npr. Protective Groups in Organic Chemistry’ Ed.J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973), ali Protective Groups in Organic Synthesis’, Theodora W Greene (John Wiley and Sons 1981).

Običajne amino zaščitne skupine so lahko npr. aralkilne skupine, kot benzilna, difenilmetilna ali trifneilmetilna skupina; in acilne skupine, kot N-benziloksikarbonil ali t-butoksikarbonil. Tako lahko spojine s splošno formulo (I), kjer eden ali več od R⁵ in R⁶ predstavlja atom vodika, pripravimo z odstranitvijo zaščite iz ustrezne zaščitene spojine.

Hidroksi skupine so lahko zaščitene npr. z aralkilnimi skupinami, kot benzilno, difenilmetilno ali trifenilmetilno skupino, acilnimi skupinami, kot acetilno skupino, silicijevimi zaščitnimi skupinami, kot trimetilsililno ali t-butil dimetilsililno skupino, ali kot tetrahidrofuranske derivate.

Odstranitev katerihkoli prisotnih zaščitnih skupin lahko izvedemo z običajnimi postopki. Tako lahko aralkilno skupino, kot benzil cepimo s hidrogenolizo v prisotnosti katalizatorja (npr. paladija na oglju); acilno skupino, kot N-benziloksikarbonil, lahko odstranimo s hidrolizo z npr. bromovodikom v ocetni kislini ali z redukcijo, npr. s katalitskim hidrogeniranjem; silicijeve zaščitne skupine lahko odstranimo npr. z obdelavo s fluoridnim ionom ali s hidrolizo ob kislih pogojih; tetrahidropiranske skupine lahko cepimo s hidrolizo ob kislih pogojih.

V kateremkoli od splošnih postopkov od (A) do (C), opisanih zgoraj, je lahko zaželeno ali celo potrebno, da zaščitimo katerekoli občutljive skupine v molekuli, kot je pravkar opisano. Tako lahko reakcijsko stopnjo, ki vključuje odstranitev zaščite iz zaščitenega derivata s splošno formulo (1) ali njene soli izvedemo po kateremkoli od zgoraj opisanih postopkov (A) do (C).

Tako lahko v skladu z nadaljnjim vidikom izuma izvedemo naslednje reakcije po potrebi in/ali po želji v kateremkoli primernem zaporedju po kateremkoli odpostopkov (A) do (C):

(i) odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin; in (ii) pretvorba spojine s formulo (I) ali njene soli v njene farmacevtsko sprejemljivo soli ali solvat.

Kadar je zaželeno, da izoliramo spojino v smislu izuma kot sol, npr. kot kislinsko adicijsko sol, lahko to dosežemo z obdelavo proste baze s splošno formulo (I) s primerno kislino, prednostno z ekvivalentno količino, ali s kreatinin sulfatom v primernem topilu (npr. vodnem etanolu).

Splošni postopki, navedeni zgoraj za pripravo spojin v smislu izuma, kijih uporabimo kot zadnjo glavno stopnjo pri preparativnem zaporedju, lahko tudi uporabimo za uvedbo želenih spojin pri vmesni stopnji pri pripravi zahtevane spojine. Zato je treba upoštevati, da je treba v takih večstopenjskih postopkih izbrati zaporedje reakcij, tako da reakcijski pogoji ne prizadenejo skupin, prisotnih v molekuli, ki so zaželene v končnem produktu.

Izum nadalje ilustrirajo naslednji primeri, za katere se ne sme smatrati, da je izum nanje omejen. Vse temperature so v °C. Amoniak (NH₃) ali 0,88NH₃ pomeni vodni amonijev hidroksid. DCM pomeni diklorometan. MeOH pomeni metanol. EtOH pomeni etanol. THF pomeni tetrahidrofuran. DME pomeni dimetoksietan. DMF pomeni Ν,Ν-dimetilformamid. Posušen pomeni posušen nad brezvodnim natrijevim sulfatom (če ni drugače navedeno). Kromatografijo izvedemo na silicijev dioksidu (Merck 9385 če ni drugače navedeno). IPA pomeni jodoplatinovo kislino. T.l.c. pomeni tenkoslojno kromatografijo.

Intermediat 1

5-bromo-3-benzofuranetanamin (i) 5-bromo-3-(cianometil)benzofuran

Suspenzijo 5-bromo-3-(2H)-benzofuranona (4,26 g) in cianometilentrifenilfosforana (9,06 g) v suhem ksilenu (100 ml) segrevamo 24 ur pri refluksu. Dodamo nadaljnjo količino fosforana (450 mg) in segrevamo še 12 ur. Po ohlajenju do sobne temperature uparimo rjavo obarvano suspenzijo do suhega v vakuumu. S kromatografijo os15 tanka ob uporabi diklorometana:heksana (1:3) kot eluenta dobimo kremno obarvan produkt. S prekristalizacijo (iz etanola) kromatografiranega materiala dobimo naslovno spojino kot kremne kosmiče, tal. 120°.

T.l.c. SiO₂; DCM; Rf0,73 (ii) 5-bromo-3-benzofuranetanamin

K mešani raztopini produkta stopnje (i) (0,5 g) v suhem THF (15 ml) pri 0°C dodamo raztopino borana v THF (3,2 ml IM raztopine). Raztopino segrejemo do sobne temperature in mešamo 3 ure, dodamo nadaljnjo količino borana v THF (3,2 ml IM raztopine) in raztopino mešamo preko noči. Po ohlajenju na 0°C dodamo metanol (5 ml), čemur sledi 2N klorovodikova kislina (10 ml). Raztopino refluktiramo 1 uro, ohladimo, topilo odstranimo v vakuumu, raztopimo v 2N klorovodikovi kislini (20 ml) in izperemo z etrom (2x10 ml). Vodno raztopino nevtraliziramo s trdnim kalijevim hidroksidom, ekstrahiramo z diklorometanom (3,20 ml), sušimo in topilo odstranimo v vakuumu. Surov material čistimo s flash kromatografijo ob uporabi diklorometana:etanola:amoniaka (50:8:1), da dobimo naslovno spojino kot bledo rumeno olje.

T.l.c. SiO₂; DCM; EtOH: 0,88NH₃ (50:8:1); Rf 0,73

Intermediat 2

5-bromo-N,N-dimetil-3-benzofuranetanamin (i) 5-bromo-N,N-dimetil-3-benzofuranacetamid

Dimetil[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]fosfonat (5 g) dodamo k mešani suspenziji natrijevega hidrida (1,02 g 60%-ne disperzije v olju) v suhem THF (100 ml) pri 0°C pod dušikom. Po mešanju 15 minut dodamo po kapljicah 5-bromo-3-(2H)benzofuranona (5,0 g) v THF (2 ml) in mešamo 3 ure pri sobni temperaturi. Dodamo vodo (50 ml) in zmes ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 50 ml), sušimo in topilo odstranimo v vakuumu. Surovi material čistimo s flash kromatografijo ob uporabi 50% etil acetata/heksana kot eluenta, da dobimo naslovno spojino kot bledo rumeno trdno snov, tal. 92-94°C.

Analiza ugot.: C 51,26; H 4,28; N 4,75

C₁₂H₁₃BrNO₂ izrač.: C 51,09; H 4,29; N 4,96.

(ii) 5-bromo-N,N-dimetil-3-benzofuranetanamin

Postopek A

K raztopini produkta stopnje (i) (3,5 g) v suhem toluenu (50 ml) pri 0°C dodamo diizobutilaluminijev hidrid (15 ml IM raztopine v toluenu). Po 1 uri dodamo nadaljnjo raztopine diizobutilaluminijevega hidrida (5 ml). Po 2 urah raztopino zlijemo v mešano zmes 2M raztopine natrijevega hidroksida (50 ml) in etra (100 ml). Raztopino ekstrahiramo z etrom (3x50 ml), združene ekstrakte speremo s slanico (50 ml) in posušimo. Topilo odstranimo v vakuumu in surovi material čistimo s flash kromatografijo ob uporabi diklorometana:etanola:amoniaka (300:8:1-* 100:8:1), kot eluenta, da dobimo naslovno spojino kot bledo rumeno olje.

T.l.c. SiO₂; DCM; EtOH: 0,88NH₃ (300:8:1); Rf 0,10

Postopek B

Intermediat 1 (1,20 g) mešamo z vodnim formaldehidom (1,22 ml). Dodamo dve kapljici mravljinčne kisline in zmes segrejemo na 90°C, ko začne izhajati CO₂. Nadaljnjo mravljinčno kislino (1,05 ml) dodajamo po kapljicah v času 3 ure. Reakcijsko zmes segrevamo nadaljnji 2 uri, razredčimo z razredčeno HC1 (2N, 20 ml) in anto uparimo do suhega. Preostalo olje porazdelimo med vodnim natrijev hidroksid (2N) in CH₂C1₂- Vodno fazo ekstrahiramo s CH₂C1₂ (x2) in združene organske faze speremo z vodo (x2), sušimo (MgSO₄) in uparimo, da dobimo olje. Tega podvržemo flash kromatografiji ob uporabi CH₂Cl₂:EtOH:NH₃ (100:8:1), da dobimo produkt.

T.l.c. SiO₂; DCM; EtOH: 0,88NH₃ (300:8:1); Rf 0,36 identičen postopku A.

Intermediat 3

3-[2-(dimetilamino)etill-5-benzofuranilboronska kislina

Postopek A

K mešani raztopini intermediata 2 (0,34 g) v v suhem THF (10 ml) pri -78°C dodamo sek-butillitij (1,5 ml 1,3M raztopine v cikloheksanu). Po 30 minutah dodamo triizopropilborat (0,58 ml) in raztopino segrejemo do sobne temperature. Raztopino sušimo preko noči, dodamo vodo (10 ml), topilo odstranimo v vakuumu, dodamo etanol (10 ml) in topilo spet odstranimo v vakuumu, da dobimo produkt kot belo peno, ki jo uporabimo brez nadaljnjega čiščenja ali karakteriziranja.

Postopek B

Zmes intermediata 2 (10 g), metil magnezijevega klorida (3M v tetrahidrofuranu; 1 ml), in magnezijevih opilkov (1 g) v suhem tetrahidrofuranu (50 ml) mešamo 20 ur pri 22°C, da dobimo rjavo raztopino, ki jo dodajamo 1,5 ure raztopini trimetilborata (15 ml) in suhega tetrahidrofurana (50 ml), vzdrževani pri -6 do -Γ. Po nadaljnji 0,5 ure dodamo vodo (50 ml), nato pa izopropilacetat (50 ml). Zmes filtriramo, pogačo izperemo z izopropil acetatom (2x20 ml) in združene filtrate koncentriramo. Dodamo 2M vodni natrijev hidroksid (10 ml) in organsko fazo ločimo. Vodno fazo ekstrahiramo z izopropil acetatom (2x50 ml) in združene organske faze povratno ekstrahiramo z 2M vodnim natrijevim hidroksidom (1x30 ml, 2x20 ml). pH zdrženih vodnih ekstraktov naravnamo na pH 9 s koncentrirano klorovodikovo kislino, nato pa ekstrahiramo z izopropil acetatom (3x50 ml). Združene organske ekstrakte posušimo (MgSOJ, filtriramo in koncentriramo, da dobimo produkt kot bledo rjavo peno.

T.l.c. SiO₂; DCM; EtOH: NH₃ (25:8:1); Rf 0,3

NMR: δ (CDC1₃) 2,55 (6H, s), 2,65 (2H, m), 2,85 (2H, m), 7,5 (IH, d), 7,8 (2H, m), 8,10 (IH, s).

Intermediat 4

4-[(5-bromo-3-piridinil)acetilmorfolin

Raztopino 5-bromo-3-piridin ocetne kisline (2,16 g) v brezvodnem DMF (50 ml), ki vsebuje trietilamin (2,58 ml) mešamo pod N₇ in obdelamo z morfolinom (0,87 ml) in _sH .

nato difenilfosforilazidom (3,03 ml). Raztopino barve slane mešamo 18 ur pri sobni temperaturi, razredčimo z vodo (10 ml) in mešamo 10 minut. Zmes rotacijsko uparjamo, da odstranimo hlapno snov, ostane pa rumeno olje. Razredčimo ga z vodo (100 ml) in 2N klorovodikovo kislino (50 ml), izperemo z etil acetatom (2x75 ml) in naalkalimo naokoli pH 10 z 2N natrijevim hidroksidom (približno 55 ml). Bazično vodno raztopino ekstrahiramo z diklorometanom (4x100 ml), združene organske faze izperemo z vodo (2x100 ml), posušimo (MgSOJ in uparimo, da dobimo belo trdno snov. To trdno snov izperemo s cikloheksanom (200 ml), filtriramo in posušimo, da dobimo produkt kot bel prašek, tal. 122-127°.

T.l.c. SiO₂; DCM; EtOH: NH₃ (15:8:1); Rf 0,25, u.v./lPA

Analiza ugot.: C 46,1; H 4,6; N 9,7

C_nH₁₃BrN₂O₂0,025H₂O izrač.: C 46,2; H 4,6; N 9,8 vodna analiza izrač.: 0,15%m/m H₂O teor. (0,025 H₂O); 0,16%

Intermediat 5

Postopek A

4-[[5-(trimetilstanil)-3-piridinil]acetil]morfolin

Razplinjeno zmes intermediata 4 (9,30 g), heksametildistanana (13,5 ml), paladijevega tetrakis(trifenilfosfina) (400 mg) in ksilena (400 ml) segrevamo pri refluksu v atmosferi dušika ob mešanju 44 ur. Med tem časom dodamo dodaten paladijev tetrakis(trifenilfosfin) po 3 urah (300 mg), 20 urah (300 mg) in 24 urah (100 mg). Zmes uparimo in preostalo temno olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana (5:95), da dobimo stanan kot brezbarvno olje.

T.l.c. SiO₂; 5%: NH₃ v MeOH: DCM (5:95); Rf 0,35

NMR: δ (CDC1₃) 8,52 (IH, d), 8,39 (IH, d), 7,68 (IH, t), 3,68 (6H, d), 3,6-3,5 (4H, 2xm), 0,30 (9H, s).

Postopek B

Razplinjeno zmes intermediata 4 (52,8 g), heksametildistanana (81 g), paladijevega tetrakis(trifenilfosfina (1 g) in ksilenov (1,6 1) segrevamo pri 100°C -110° v atmosferi dušika obmešanju 20 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes zbistrimo in uparimo, da dobimo preostalo temno olje, ki ga čistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel) ob eluiranju z zmesjo 10% amoniakalnega metanola in diklorometana (1:24), da dobimo stanan kot olje, ki kristalizira pri stanju.

T.l.c. SiO₂; DC_M:MeOH:NH₃ (490:10:1); Rf = 0,15

NMR: identičen postopku A.

Intermediat 6

3-f2-(2-dimetilamino)etil]benzofuran-5-il trifluorometansulfonat

i) (E)-N,N,N\N’-tetrametil-l-buten-l,4-diamin

Postopek A

K suspenziji 3-kloro-N,N-dimetilpropanamin-hidroklorida (100 g) v toluenu (50 ml) dodamo 2M vodni natrijev hidroksid (150 ml). Vodno fazo ekstrahiramo s toluenom (2x50 ml) in združene organske faze posušimo (MgSO₄) in filtriramo. Del nadalje čistimo azeotropno in nato dodamo v 0,5 ure k suspenziji magnezijevih opilkov (5,7 g) v suhem tetrahidrofuranu (150 ml), segrevani pri refluksu. Po 2 urah dodamo v 0,5 ure N,N-dimetilformamid (17,5 ml). Refluks vzdržujemo še 2 uri, nato pa zmes ohladimo na sobno temperaturo, filtriramo, koncentriramo in ostanek čistimo z destilacijo s kratko potjo, da dobimo produkt kot bistro brezbarvno olje.

Postopek B

Zmes (E)-N,N,N’,N’-tetrametil-2-buten-l,4-diamina (5 g) in kalijevega tercbutoksida (3,9 g) v tetrahidro-l,3-dimetil-2(lH)-pirimidinon (10 ml) segrevamo 24 ur pri 100°. Zmes čistimo z destilacijo s kratko potjo, da dobimo produkt kot bistro brezbarvno olje.

NMR: S (CDC1₃) 2,1-2,4 (10H, m), 2,55 (6H, s), 4,15 (IH, dt), 5,95 (IH, d) vrel.: 100-125° pri 4 mbar ii) 2-(dimetilamino)-3-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-5-benzofuranol p-benzokinon (2,8 g) dodamo v enem deležu k raztopini intermediata iz stopnje (i) (3,72 g) v toluenu (20 ml). Po 16 urah oborino izoliramo s filtriranjem, izperemo s toluenom (2x5 ml) in posušimo na zraku, da dobimo produkt kot svetlo rjav prašek.

T.l.c. SiO₂; DCM:EtOH:NH₃ (25:8:1); Rf 0,1-0,4

NMR: δ (CDC1₃) 1,85 (2H, m), 2,1-2,5 (14H, m), 3,15 (IH, dt), 5,05 (IH, d), 6,5-6,7 (3H, m).

iii) 5 -hidroksi-N,N-dimetil-3-benzofuranetanamin

Raztopino intermediata iz stopnje (ii) (4,1 g) v 5M vodni klorovodikovi kislini (40 ml) segrevamo 1,5 ure pri refluksu, ohladimo na 20°, izperemo s terc-butil metil etrom (3x40 ml) in nato izperemo z etil acetatom (3x40 ml). pH naravnamo na pH 8 z vodnim natrijevim hidroksidom in raztopino ekstrahiramo z etil acetatom (4x40 ml). Združene ekstrakte posušimo (MgSOJ, filtriramo in koncentriramo, da dobimo produkt kot rjavo olje.

T.l.c. SiO₂; DCM:EtOH:NH₃ (50:8:1); Rf 0,3

NMR: δ (CDC1₃) 2,40 (6H, s), 2,75 (2H, m), 2,85 (2H, m), 6,8 (2H, m), 7,30 (IH, d), 7,40 (IH, s).

iv) 3-[2-(dimetilamino)etil]benzofuran-5-il trifluorometansulfonat

Raztopino anhidrida trifluorometansulfonske kisline (3,1 ml) v cikloheksanu (7,5 ml) dodajamo 1 uro mešani raztopini intermediata iz stopnje (iii) (3,8 g) in trietilamina (2,5 ml) v etil acetatu (38 ml), vzdrževani pri 0-5°. Eno uro dodajamo nadaljnjo količino (3 ml) raztopine anhidrida trifluorometansulfonske kisline (1 ml) v cikloheksan (4 ml). Raztopino koncentriramo in preostali gumi čistimo s kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo DCM, EtOH, in NH₃ (150:8:1), da dobimo produkt kot bledo rjavo olje.

T.l.c. SiO₂; DCM:EtOH:NH₃ (150:8:1); Rf 0,4

NMR: δ (CDC1₃) 2,55 (6H, s), 2,85 (2H, m), 2,95 (2H, m), 7,2 (IH, dd), 7,50 (IH, s), 7,55 (IH, d), 7,65 (IH, širok s).

Primer 1 l-[i5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinillacetillpiperidinoksalat(1:1)

a) l-[(5-bromo-3-piridinil)acetil]piperidin

Zmes 5-bromo-3-piridin ocetne kisline (0,5 g), piperidina (247 μ1), trietilamina (966 μΐ), difenilfosforil azida (746 /zl) in DMF (10 ml) mešamo 66 ur pri +23°. Zmes uparimo, preostanek čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana (3:97), da dobimo produkt kot brezbarvno olje.

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH:DCM (3:97); Rf 0,60

M.S. ugot. MH⁺ = 283,285; izrač.: MH⁺ = 283,285

NMR: 5 (CDC1₃) 8,58 (IH, d), 8,39 (IH, d), 7,80 (IH, t), 3,70 (2H, s), 3,59 (2H, m), 3,42 (2H, m), 1,7-1,45 (6H, m).

b) l-ff5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetillpiperidinoksalat (1:1)

Razplinjeno zmes intermediata iz stopnje (a) (360 mg), intermediata 3 (296 mg), paladijevega tetrakis(trifenilfosfina (116 mg), 2n vodnega natrijevega karbonata (6,5 ml) in 1,2-dimetoksietana (24 ml) segrevamo v atmosferi dušika pri refluksu ob mešanju 4 ure. Zmes obdelujemo z dodatnim 2N vodnim natrijevim karbonatom (20 ml), ekstrahiramo z etil acetatom (3x20 ml) in združene organske ekstrakte izperemo s slanico (1x20 ml), sušimo in uparimo, da ostane olje. Olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana 88:92), da dobimo brezbarvni gumi. Gumi raztopimo v etanolu (4 ml), ki vsebuje oksalno kislino (105 mg) in dodamo dietil eter (10 ml), da oborimo produkt kot higroskopično belo trdno snov, tal. 158-160°.

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH:DCM (8:92); Rf 0,30 (prosta baza)

M.S. ugot. MH⁺ = 392; izrač.: MH⁺ = 392

NMR: δ (CDC1₃) 8,84 (IH, d), 8,42 (IH, d), 8,08 (IH, d), 8,0 (IH, s), 7,96 (IH), 7,74 (IH, d), 7,65 (IH, dd), 3,85 (2H, s), 3,58-3,38 (6H, m), 3,14 (2H¹/₂AA’BB’), 2,86 (6H, s), 1,65-1,38 (6H, m).

Primer 2 l-[i5-[3-[2-(dimetilamino)etil1-5-benzofuranil]-3-piridiniljacetiljpirolidindihidroklorid

a) 5-[3-(2-(dimetilamino)etill-5-benzofuranil]-3-piridinocetna kislina

5-bromo-3-piridinocetno kislino (936 mg), intermediat 3 (399 mg) in vodni 2N natrijev karbonat (18 ml) v DMF (100 ml) mešamo v dušiku, medtem ko dušik prevajamo v mehurčkih 1 minuto skozi zmes. Dodamo tetrakis(trifeilfosfin)paladij (O) (208 mg) in zmes mešamo 7 ur pri refluksu. Ohlajeno reakcijsko zmes uparimo. Dodamo vodni 2N natrijev karbonat (10 ml) in zmes adsorbiramo na silikagel (Merck 7734). Dobljen silicijev dioksid nato nanesemo na flash kolono silikagela (6 cm široka kolona) in eluiramo z diklorometanonretanolom:0,88 amoniakom

89:10:1-> 50:45:5), da dobimo produkt kot kremno peno.

NMR: S (DMSO-d⁶) 8,85 (IH, d), 8,47 (IH, d), 8,05 (2H, m), 7,92 (IH, s), 7,70, 7,65 (2H,d+dd), 3,75 (2H, s), 3,03-2,80 (4HAA’BB’), 2,45 (6H, s).

b) l-[[5-[3-f2-(dimetilamino)etil1-5-benzofuranil1-3-piridinil]acetil]pirolidindihidroklorid

Difenilfosforilazid (1,40 g) dodamo po kapljicah pri temperaturi pod 5° pod dušikom mešani raztopini intermediata iz stopnje (a) (554 mg), pirolidina (182 mg) in trietilamina (1,43 ml) v DMF (35 ml). Zmes mešamo 20 ur, medtem časom pustimo, da temperatura zrase na +23°. Reakcijsko zmes uparimo in ostanek nanesemo na ₍flash kolono silikagela (100 g). Z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (200:8:1^ 100:8:1) dobimo rjav gumi, ki ga raztopimo v etanolu in obdelamo z IM etrskim klorovodikom (1,5 ml). Z uparjenjem dobimo produkt kot belo peno, tal. 118-125°.

T.l.c. SiO₂; CH₂Cl₂:EtOH:0,88NH₃ (100:8:1); Rf 0,26; u.v.

NMR: δ (DMSO-d⁶) 10,75 (IH, širok s), 9,27 (IH, širok s), 8,82 (IH, širok s), 8,75 (IH, širok s), 8,45 (IH, širok s), 8,06 (IH, širok s), 7,9-7,78 (2H, m), 4,0 (2H, s), 3,73,18 (8H,2xt+2xm), 2,88 (6H, d), 2,03-1,78 (4H,2xm).

Primer 3

4-[[5-i3-[2-(dimetilamino)etil1-5-benzofuranil1-3-piridinil1acetillmorfolin

Zmes intermediata 3 (1,0 g), intermediata 4 (1,21 g) in paladijevega tetrakis(trifenilfosfina (0,48 g) pomešamo z DMF (200 ml) in 8%-vodno raztopino ’ natrijevega bikarbonata (50 ml) in mešamo 19 ur pod dušikom pri 103°. Hlapen material (DMF/H₂O) odstranimo z rotacijskim uparjanjem, preostalo sivo trdno snov pomešamo z vodno 8%-no raztopino NaHCO₃ (100 ml)/vodo (50 ml) in ekstrahiramo s CH₂C1₂ (4x100 ml). Organske ekstrakte izperemo z vodo, ekstrahiramo z 2N klorovodikovo kislino (3 x 50 ml) in združene kisle ekstrakte izperemo s CH₂C1₂ (2x50 ml), nato pa naalkalimo s trdno snovjo (KOH). Dobljeno suspenzijo ekstrahiramo s CH₂C1₂ (4x100 ml), izperemo z vodo (200 ml), posušimo (MgSOJ in uparimo, da dobimo prosto bazo produkta kot skoraj brezbarvni gumi.

Ta gumi čistimo s flash kromatografijo ob eluiranju z DCM:EtOH:NH₃ (100:8:1 23

50:8:1), da dobimo produkt kot bledo rjav gumi.

T.l.c. SiO₂; DCM:EtOH:0,88NH₃ (50:8:1); Rf 0,75

Produkt (1,035 g) v toplem alkoholu (5 ml) obdelamo s toplo raztopino oksalne kisline (0,257 g) v alkoholu (5 ml). Dobljeno raztopino rotacijsko uparimo do suhega, da dobimo oksalatno sol kot umazano belo peno, tal. 82-90° (se zmehča pri 70°).

T.l.c. SiO₂; DCM:EtOH:0,88NH₃ (50:8:1); Rf 0,75

Analiza ugot.: C 58,8; H 6,7; N 7,8

C_nH₁₃BrN₂0₂0,025H₂0 izrač.: C 58,8; H 6,3; N 8,2

Primer 4 l-[[5-f3-[2-(dimetilamino)etill-5-benzofuranil]-3-piridinillacetil14-piperidinoldihidroklorid

a) l-[(5-bromo-3-piridinil)acetill-4-piperidinol

Zmes 5-bromo-3-piridinocetne kisline (1,00 g), 4-hidroksipiperidina (468 mg), trietilamina (2,6 ml),difenilfosforil azida (2,00 ml) in DMF (60 ml) mešamo 18 ur pri +23°. Zmes uparimo in preostalo olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana (9:91), da dobimo produkt kot brezbarvni gumi.

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH: DCM (10:90); Rf 0,30

M.S. ugot. MH⁺ = 299,301; izrač.: MH⁺ = 299,301

NMR: δ (CDC1₃) 8,58 (IH, d), 8,39 (IH, d), 7,80 (IH, t), 4,1-3,9 (2H, m), 3,80-3,70 (3H, m+s), 3,38-3,20 (2H, m), 2,10 (IH širok s), 1,95-1,76 (2H, m).

b) l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etill-5-benzofuranil]-3-piridinillacetill-4piperidinol-dihidroklorid

Razplinjeno zmes intermediata iz stopnje (a) (282 mg), intermediata 3 (220 mg), paladijevega tetrakis(trifenilfosfina) (86 mg), 2N vodnega natrijevega karbonata (6,5 ml) in 1,2-dimetoksietana (24 ml) segrevamo v atmosferi dušika pri refluksu ob mešanju 4 ure. Zmes obdelujemo z dodatnim 2N vodnim natrijevim karbonatom (20 ml), ekstrahiramo z etil acetatom (3x20 ml) in združene organske ekstrakte izperemo s slanico (1x20 ml), sušimo in uparimo, da ostane olje. Olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana 13:87), da dobimo brezbarvni gumi. Gumi raztopimo v etanolu (5 ml), obdelamo z 1,OM etrskim klorovodikom (3 ml) in to raztopino uparimo, da ostane produkt kot higroskopičen bel prašek: tal. 125-130°.

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH:DCM (13:87); Rf (prosta baza) = 0,30

M.S. ugot. MH⁺ = 408; izrač.: MH⁺ = 408

NMR: 5 (CDC1₃) 10,65 (IH, širok s), 9,18 (IH, d), 8,68 (IH, d), 8,60 (IH, širok s), 8,35 (IH, širok s), 8,04 (IH, širok s), 7,8 (2H, širok s), 4,05 (2H, s), 4,0-3,0 (9H, m), 2,88 (6H, s), 1,90-1,20 (4H, 2xm).

Primer 5 l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]4-n,etoksipiperidin oksalat (1:1)

a) l-[(5-bromo-3-piridinil)acetil]-4-metoksipiperidin

Zmes 5-bromo-3-piridinocetne kisline (428 mg), 4-metoksipiperidin hidroklorid (300 mg), trietilamina (826/d),difenilfosforil azida (640 μΐ) in DMF (10 ml) mešamo 5 ur pri +23°. Zmes uparimo in preostalo rumeno olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana (5:95), da dobimo produkt kot brezbarvni gumi.

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH: DCM (5:95); Rf 0,30

M.S. ugot. MH⁺ = 313,315; izrač.: MH⁺ = 313,315

NMR: δ (CDC1₃) 8,57 (IH, d), 8,39 (IH, d), 7,80 (IH, t), 3,9-3,78 (IH, m), 3,75-3,6 (3H, m+s), 3,5-3,25 (6H, 2xm+s), 1,95-1,56 (4H, 2xm).

b) l-fi5-[3-[2-(dimetilamino)etil1-5-benzofuranil]-3-piridinil1acetill-4metoksipiperidin-oksalat (1:1)

Razplinjeno zmes intermediata iz stopnje (a) (443 mg), intermediata 3 (330 mg), paladijevega tetrakis(trifenilfosfina) (64 mg), 2N vodnega natrijevega karbonata (6,5 ml) in 1,2-dimetoksietana (24 ml) segrevamo v atmosferi dušika pri refluksu ob mešanju 3 ure. Zmes obdelamo z dodatnim 2N vodnim natrijevim karbonatom (25 ml), ekstrahiramo z etil acetatom (3x25 ml) in združene organske ekstrakte izperemo s slanico (1x20 ml), posušimo in uparimo, da ostane olje. Olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in in diklorometana 8:92), da dobimo brezbarvni gumi. Gumi raztopimo v etanolu (3 ml), obdelamo z raztopino oksalne kisline (79 mg) v etanolu (1 ml) in to zmes uparimo, da ostane produkt kot higroskopična bela pena: tal. 70° (se zmehča).

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH:DCM (8:92); Rf (prosta baza) = 0,30

M.S. ugot. MH⁺ = 422; izrač.: MH⁺ = 422

NMR: δ (CDC1₃) 8,88 (IH, d), 8,42 (IH, d), 8,10 (IH, d), 8,0+7,98 (2H,s+t), 7,54 (IH, d), 7,68 (IH, dd), 3,93-3,73 (4H, s+m), 3,5-3,05 (10H, 2xm+s), 1,9-1,75 (2H, m), 1,5-1,25 (2H, M).

Primer 6 l-[f5-[3-f2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridininacetilJ-4-(mtilsulfonil)piperazin

a) l-[(5-bromo-3-piridinil)acetil]piperazin

Difenilfosforilazid (1,916 g) dodamo pri -5° pod dušikom k mešani raztopini

3-bromo-5-piridin ocetne kisline (754 mg), trietilamina (1,416 g) in piperazina (1,5 g) v DMF (50 ml). Mešamo 17 ur, medtem časom pustimo, da temperatura zrase na +23°. Dodamo nadaljnji difenilfosforilazid (0,383 g) pri -5° in mešamo še 6 ur pri +23°. Reakcijsko zmes uparimo in oranžni ostanek očistimo s flash kromatografijo I nad silikagelom (100 g). Z eluiranjem z diklorometanom:etanolom:0,88 amoniakom (100:8:1) dobimo kremno trdno snov, ki jo nadalje čistimo s kolonsko kromatografijo preko silikagela (75 g). Z gradientnim eluiranjem z diklorometanom-etanolom-0,88 amoniakom (150:8:1 100:8:1) dobimo produkt kot svetlo rjavo olje.

T.l.c. SiO₂; CH₂Cl₂:EtOH:0,88NH₃ (100:8:1); Rf 0,24; u.v.

NMR: δ (CDC1³) 8,58 (IH, d), 8,38 (IH, d), 7,8 (IH, t), 3,68 (2H, s), 3,62, 3,47 (4H, 2xm), 2,9-2,8 (4H, m).

b) l-[(5-bromo-3-piridinil)acetil]-4-(metilsulfonil)piperazin

Metansulfonilklorid (0,15 ml) dodamo po kapljicah pod dušikom k mešani raztopini piperazida stopnje (a) (275 mg) in trietilamina (0,54 ml) v diklorometanu (10 ml) pri 0°. Mešamo 3,5 ure pri temperaturipod 0° in nato pri +23° 3,5 ure. Dodamo vodni nasičeni bikarbonat (25 ml), zmes ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z diklorometanom (5x15 ml). Združene posušene organske faze uparimo, da dobimo oranžno rjavi ostanek (559 mg). Tega čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (30 g), ob eluiranju z diklorometanom-etanolom-0,88 amoniakom (200:8:1), da dobimo produkt kot kremno praškasto temno snov, tal. 148-150°.

T.l.c. SiO₂; ΟΗ^ΕίΟΗζΟ,δδΝ^ (150:8:1); Rf 0,28; u.v. IPA

NMR: 5 (CDC1³) 8,60 (IH, d), 8,39 (IH, d), 7,79 (IH, t), 3,78 (2H, m), 3,71, (2H, s), 3,63 (2H, m), 3,22 (4H, m), 2,8 (3H, s).

c) l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil-4(metilsulfonil)piperazin

Sulfonamid stopnje (b) (278 mg), intermediat 3 (180 mg), vodni 2N natrijev karbonat (3 ml) in DMF (25 ml) mešamo pod dušikom, medtem ko dušik prevajamo v mehurčkih skozi zmes 1 minuto. Dodamo tetrakis(trifenilfosfin)paladij (O) (36 mg), in zmes mešamo 5 ur pri refluksu. Ohlajeno zmes uparimo, vodni 8%-en natrijev karbonat (40 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom (6x30 ml). Združene posušene (MgSO₄) organske ekstrakte uparimo in dobljeno svetlo rjavo olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (50 g). Z eluiranjem z diklorometanom-etanolom-0,88 amoniakom (150:8:1) dobimo produkt kot higroskopično kremno peno, tal. 80-85°.

T.l.c. SiO₂; Ο^α^ΕίΟΗίΟ,δδΝ^ (50:8:1); Rf 0,1; uv., IPA

NMR: δ (CDC1₃) 8,80 (IH, d), 8,45 (IH, d), 7,83 (IH, t), 7,74 (IH, d), 7,6-7,45 (3H, m), 3,85-3,75 4H, s+m), 3,7-3,63 (2H, m), 3,3-3,15 ((4H, m), 2,9 (2H,¹/2AA’BB’), 2,78 (3H, s), 2,66 (2H,¹/2AA’BB’), 2,35 (6H, s).

Primer 7

4-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etill-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil1morfolin-dihidroklorid

Razplinjeno zmes intermediata 5 (8,00 g), intermediata 2 (5,80 mg), paladijevega tetrakis(trifenilfosfina) (300 mg) in ksilena (400 ml) segrevamo v atmosferi dušika pri refluksu ob mešanju 20 ur. Zmes uparimo in temno preostalo olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana (8:92 -* 10:90), da dobimo brezbarvni gumi. Gumi raztopimo v abs. etanolu (30 ml), in zaporedoma obdelujemo z l,0M etrskim klorovodikom (50 ml), dietil etrom (100 ml) in metanolom (5 ml), da dobimo produkt kot oborjen bel prašek, tal. 248-250.

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH:DCM (8:92); Rf (prosta baza) = 0,30

M.S. ugot. MH⁺ = 422; izrač.: MH⁺ = 422

NMR: S (CDCL) 8,88 (IH, d), 8,42 (IH, d), 8,10 (IH, d), 8,0+7,98 (2H,s+t), 7,54 (IH, d), 7,68 (IH, dd), 3,93-3,73 (4H, s+m), 3,5-3,05 (10H, 2xm+s), 1,9-1,75 (2H, m), 1,5-1,25 (2H, M).

T.l.c. SiO₂; 5%NH₃ v MeOH:DCM (8:92); Rf (prosta baza) - 0,20 Analiza ugot.: C 58,14; H 6,08; N 8,47

C₂₃H₂₇N₃0₃0.2HC1.0,6H₂0 izrač.: C 57,84; H 6,38; N 8,80

Primer 8 l-II5-i3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-azetidinokssalat (1:1)

a) l-i(5-bromo-3-piridinil)acetil]-azetidin

Azetidinijev tetrafluorborat (400 mg) dodamo k hladni (0-5°) mešajoči se raztopini

5-bromo-3-piridin ocetni kislini (597 mg), trietilamin (1,15 ml) in difenilfosforil azida (890μΐ) v dimetilformamidu (10 ml). Zmes mešamo 20 urpri +23°, uparimo in preostalo olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (Merck 9385) ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana (5:95), da dobimo produkt kot kristalno belo nsov, tal. 92-93°.

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH:DCM (5:95); UV^/IPA: Rf = 0,30

Analiza ugot.: C 46,09; H 4,24; N 11,05

C₁₀H_nBrN₂O izrač.: C 46,10; H 4,49; N 10,75

b) l-[[3-piridinil]acetill-5-trimetilstanil)acetil]-azetidin

Razplinjeno zmes intermediata iz stopnje (a) (300 mg), heksametildistanana (490 mg), paladijevega tetrakis(trifenilfosfina) (68 mg) in ksilena (20 ml) segrevamo v atmosferi dušika pri refluksu ob mešanju 4 ure. Dodamo še paladijev tetrakis(trifenilfosfin) (50 mg) in segrevamo še 16 ur. Zmes uparimo, preostalo temno olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (Merck 9385) ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana (4:96), da dobimo produkt kot brezbarvno olje.

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH:DCM (4:96); UV^/IPA: Rf = 0,30

NMR: 5 (CDC1₃) 8,50 (IH, d), 8,40 (IH, d), 7,76 (IH, t), 4,20 (2H, t), 4,05 (2H, t), 3,4 (2H, s), 2,29 (2H, m), 0,35 (9H, s).

c) l-fi5-[3-[2-fdimetilamino)etil-5-benzofuranil]-3-piridinillacetill-azetidinoksalat (1:1)

Zmes stanana stopnje (b) (210 mg), intermediata 2 (170 mg), pladijevega tetrakis(trifenilfosfina (35 mg) in ksilena (20 ml) segrevamo pri refluksu ob mešanju v atmosferi dušika 4 ure. Topilo uparimo in preostalo temno olje čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu (Merck 9385) ob eluiranju z zmesjo 5% amoniakalnega metanola in diklorometana (8:92), da dobimo brezbarvni gumi. Gumi raztopimo v etanolu (2 ml), obdelamo z oksalno kislino (32 mg) in raztopino uparimo, da dobimo produkt kot belo peno, tal. 115° (se zmehča).

T.l.c. SiO₂; 5% NH₃ v MeOH:DCM (4:96); UV₂₅₄/IPA: Rf = 0,30

NMR: δ (CDC1₃) 8,50 (IH, d), 8,40 (IH, d), 7,76 (IH, t), 4,20 (2H, t), 4,05 (2H, t), 3,4 (2H, s), 2,29 (2H, m), 0,35 (9H, s).

T.l.c. SiO₂; 5%NH₃ v MeOH:DCM (8:92); UV^/IPA: Rf (prosta baza) = 0,30 M.S. ugot. MH⁺ = 364; izrač.: MH⁺ = 364

NMR (CDC1₃): δ 8,86 (IH, d), 8,44 (IH, d), 8,09 (IH, t), 8,00 (2H, d+s), 7,73 (IH,

d) , 7,68 (IH, d), 4,28 (2H, t), 3,89 (2H, t), 3,56 (2H, d), 3,36 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,24 (2H, m).

Primer 9

4-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetillmo;'folindihidroklorid

Razplinjeno zmes intermediata 5 (28,55 g), intermediata 2 (20,810 mg), paladijevega tetrakis(trifenilfosfina) (1 g) in ksilena (1,4 1) segrevamo v atmosferi dušika pri refluksu ob mešanju 1,5 ure. Ohlajeno reakcijsko zmes razredčimo z metanolom (250 cm³), zbistrimo in uparimo, da dobimo temno preostalo olje, ki ga čistimo s kolonsko kromatografijo na silikagel ob eluiranju z zmesjo 10% amoniakalnega metanola in diklorometana (8:92), da dobimo gumi. Gumi raztopimo v toplem industrijskem denaturiranem alkoholu (100 cm³), zbistrimo, razredčimo z nadaljnjim industrijskim denaturiranim alkoholom (56,5 cm³) in obdelamo s koncentriramo klorovodikovo kislino (7,67 cm³). Po cepljenju in hlajenju produkt izoliramo kot belo kristalno trdno snov, tal., t.l.c. in NMR pa so, kot smo ugotovili za produkt primera 7.

Primer 10

4-ff5-i3-i2-(dimetilamino)etill-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]morfolindihidroklorid

Razplinjeno zmes intermediata 5 (0,757 g), intermediata 6 (0,61 g), litijevega klorida (0,252 g), paladijevega tetrakis(trifenilfosfina) (0,046 g) in 2,6-di-t-butil-4metilfenola (2 kristala) v suhem 1,4-dioksanu (9 cm³) segrevamo v atmosferi dušika pri refluksu ob mešanju 21 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes razredčimo z metanolom, zbistrimo in uparimo, da dobimo olje. Anorganske soli odstranimo z ekstraktivno izolacijo, ki vključuje vodo, 5M vodne raztopino natrijevega hidroksida, etil acetat in diklorometan. Z uparjenjem organskih ekstraktov dobimo olje, ki ga čistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel) ob eluiranju z zmesjo 10% amoniakalnega metanola in diklorometana (8:92), da dobimo gumi. Gumi raztopimo v toplem metanolu (2,8 cm³) in obdelamo z IM etrsko HC1 (2,8 cm³), da dobimo produkt kot belo kristalno trdno snov, tal., t.l.c. in NMR pa so, kot smo ugotovili za produkt primera 7.

Primer 11

4-[[5-[3-[2-(metilamino)etil1-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]morfolindihidroklorid

Spojine primera 11 pripravimo ob uporabi postopkov, analognih postopkom, opisanim v primerih 1 do 10.

T.l.c. SiO₂; 5%NH₃ v MeOH:DCM (1:9); UV^/IPA: Rf (prosta baza) - 0,25 M.S. ugot. MH⁺ = 380; izrač.: MH⁺ = 380 (prosta baza)

Analiza ugot.: C 55,1; H 6,6; N 8,6 ^C22^H25^N3°3-^2HCL1’^5H2° ^izraČ ^{C 55}’^ ^{H 6}’³’ ^{N 8}’⁸

Nasledji primeri ilustrirajo farmacevtske pripravke v smislu izuma, ki vsebujejo l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]piperidin; l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]pirolidin; ali 4-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]morfolin (prosta baza ali dihidroklorid) kot aktivno sestavino. Druge spojine v smislu izuma lahko formuliramo na podoben način.

Tablete za oralno dajanje

A. Direktno stiskanje

1.	mg/tableto
aktivna sestavina	49
magnezijev stearat BP	0,65
brezvodna laktoza	81

Aktivno sestavino presejemo in pomešamo z brezvodno laktozo in magnezijevim stearatom. Dobljeno zmes stisnemo v tablete ob uporabi tabletirnega stroja, opremljenega s konkavnimi prebijali primerne velikosti.

2. mg/tableto aktivna sestavina 49 magnezijev stearat BP 0,7 mikrokristalna celuloza NF 91

Aktivno sestavino presejemo in pomešamo z mikrokristalno celulozo in magnezijevim stearatom. Dobljeno zmes stisnemo v tablete ob uporabi tabletirnega stroja, opremljenega s konkavnimi prebijali primerne velikosti.

B. Mokro granuliranje mg/tableto aktivna sestavina 7,0 laktoza BP 146,5 škrob BP 30,0 predhodno Zelatiniziran koruzni škrob BP 15,0 magnezijev stearat 1,5 kompresijska masa 200,0

Aktivno sestavino presejemo skozi primerno sito in pomešamo z laktozo, škrobom in predhodno želatiniziranim koruznim škrobom. Dodamo primerne količine očiščene vode in praške granuliramo. Po sušenje granule presejemo in pomešamo z magnezijevim stearatom. Granule nato stisnemo v tablete ob uporabi prebijal s primerno velikostjo.

Tablete z drugačnimi koncentracijami lahko pripravimo s spreminjanjem razmerja aktivne sestavine proti laktozi ali kompresijske mase in z uporabo primernih prebijal.

Tablete lahko preslojimo s filmom ob uporabi primernih filmotvornih materialov, kot je hidroksipropil metilceluloza, ob uporabi standardnih tehnik. Po drugi strani so lahko tablete preslojene s sladkorjem ali interično preslojene.

S filmom preslojene tablete

Jedra tablet enotska sestava granulat z aktivno sestavino/laktozo* 280,0 mikrokristalna celuloza Ph Eur 15,5 kroskarmeloza natrij USNF 3,0 magnezijev stearat Ph Eur 1,25 - 1,75 *granula z aktivno sestavino/laktozo mg aktivna sestavina 140,0 laktoza Ph Eur 170 zank 140,0 očiščena voda Ph Eur qs + + Voda se ne pojavi v končnem produktu. Tipično območje 100-140 g na kg zmesi.

Prešiojevalna suspenzija % m/m hidroksipropil metilceluloza Ph Eur 10,0

0paspray white # 5,0 očiščena voda Ph Eur do 100,0++ + + Voda se ne pojavi v končnem produktu. Maksimalna teoretična masa trdnih snovi, ki jo nanesemo med preslojevanjem, je 11 mg/tableto.

# Opaspray white je blagovna znamka za suspenzijo za preslojevanje filmov, ki se jo da dobiti pri Colorcon Ltd, Velika Britanija, ki vsebuje hidroksipropil metilcelulozo in tatinov dioksid.

Aktivno sestavino in laktozo skupaj pomešamo in granuliramo z dodatkom očiščene vode. Granule, dobljene po mešanju, posušimo in spravimo skozi sito, dobljene granule pa nato mešamo z drugimiekscipientijedra tablet. Zmes stisnemo v tablete/ Tablete nato preslojimo s filmom ob uporabi preslojevalne suspenzije v običajni opremi za preslojevanje s filmom.

Sumeča tableta mg/tableto

Aktivna sestavina	140,0	mg
natrijev bikarbonat	656,4	mg
brezvoden mononatrijev citrat	659,5	mg
aspartam	40,0	mg
polivinilpirolidon	32,0	mg
natrijev benzoat	48,0	mg
pomarančna aroma	16,0	mg
limonina aroma	8,0	mg

absolutni alkohol za granuliranje

Skupaj pomešamo aktivno sestavino, brezvodni mononatrijev citrat, natrijev bikarbonat in aspartam in granuliramo z dodatkom raztopine polivinilpirolidona v alkoholu. Granule, dobljene po mešanju, posušimo in spravimo skozi sito, ter dobljene granule nato pomešamo z natrijevim benzoatom in aromami. Granuliran material stisnemo v tablete ob uporabi stroja, opremljenega s prebijali 20 mm.

Za tabletiranje lahko uporabimo tudi rotacijski stroj, opremljen s prebijali z 20 mm.

Tekoči pripravki in pripravki v kapsulah za oralno dajanje

Tekoče pripravke pripravimo s počasnim dodajanjem aktivne sestavine v druge sestavine pri 35-50°C ob stalnem mešanju (količine so podane kot m/m%).

Primer	A	B
aktivna sestavina	18,2	18,2
oleinska kislina	60,985	60,485
polietilenglikol 600	7,3	7,3
propilenglikol	6,0	6,0
Polysorbate 80	7,5	-
askorbilpalmitat	0,015	0,015

Tekoče pripravke polnimo v trde želatinske kapsule, pri čemer vsaka kapsula vsebuje 25 mg aktivne sestavine.

Kapsule mg/kapsulo

aktivna sestavina	49,9
*škrob 1500	150,0
magnezijev stearat BP	1,0
masa polnitve	200,0

Aktivno sestavino presejemo in mešamo z ekscipienti. Zmes polnimo v trde želatinske kapsule velikosti št. 2 ob uporabi primernih strojev. Druge doze lahko pripravimo s spreminjanjem mase polnitve po potrebi s spreminjanjem velikosti kapsul, tako da ustreza.

Sirup brez sladkorja mg/5 ml-sko dozo aktivna sestavina 49,0 hidroksipropilmetilceluloza USP 22,5 viskoznostni tip 4000 pufer aroma barva kot je potrebno konzervirno sredstvo sladilo očiščena voda BP do

5,0 ml

Hidroksipropilmetilcelulozo dispergiramo v vroči vodi, ohladimo in nato pomešamo z vodno raztopino, ki vsebuje aktivno sestavino in druge komponente pripravka. Dobljeno raztopino naravnamo na določeno količino in mešamo. Sirup čistimo s filtriranjem.

Suspenzija mg/5 ml-sko dozo aktivna sestavina aluminijev monostearat sladilo aroma barvilo frakcionirano kakavovo olje do

49,0

75,0 kot je potrebno

5,0 ml

Aluminijev monostearat dispergiramo v okoli 90% frakcioniranega kokosovega olja. Dobljeno suspenzijo segrejemo na 115°C ob mešanju in nato hladimo. Dodamo sladilo, aromo in barvilo ter aktivno sestavino primerno dispergiramo. Suspenzije dopolnimo do določene količine s preostalim frakcioniranim kokosovim oljem in pomešamo.

Sublingvalna tableta (mg/tableto) granula aktivne sestavine/laktozo* stisljiv sladkor NF magnezijev stearat BP kompresijska masa

49,0

50,5

0,5

100,0

Aktivno sestavino presejemo skozi primerno sito, pomešamo z ekscipienti in stisnemo ob uporabi primernih prebijal. Tablete z drugimi koncentracijami lahko pripravimo s spreminjanjem bodisi razmerja aktivne sestavine proti ekscipientom bodisi kompresijske mase in ob uporabi prebijal, tako da ustrezajo.

Supozitorii za rektalno dajanje aktivna sestavina 49,0 mg

Witepsol W32 1,0 g * zaščitena kvaliteta od Adeps Solidus Ph Eur

Suspenzijo aktivne sestavine v staljenem Witepsoluu pripravimo in polnimo ob uporabi primernih strojev v supozitorijske kalupe velikosti 1 g.

Injekcija za subkutano dajanje mg/ml aktivna sestavina 0,896 intravenska infuzija do 1 ml natrijevega klorida,

BP, 0,9% m/m velikost Sarže 2500 ml

Aktivno sestavino raztopimo v delu intravenske infuzije natrijevega klorida, raztopino dopolnimo do določene količine z intravensko infuzijo natrijevega klorida in raztopino temeljito mešamo. Raztopino polnimo v prozorne steklene ampule 1 ml tipa 1 in zatalimo pod dušikom vrhnim prostorom s taljenjem stekla. Ampule steriliziramo z avtoklaviranjem pri 21° vsaj 15 minut.

Za inhalacijo mg/patrono aktivna sestavina (mikronizirana) 0,56 laktoza 25,00

Aktivno sestavino mikroniziramo v mlinu s fluidno energijo do območja velikosti finih delcev pred pomešanjem z laktozo normalne tabletirne kvalitete v mešalniku z visoko energijo. Praškasto zmes polnimo v trde želativnske kapsule št. 3 na primernem stroju za kapsuliranje. Vsebino patron dajemo ob uporabi praškastega inhalatorja, kot je Glaxo Rotahaler.

Aerosol pod tlakom z odmerjeno dozo

Suspenzijski aerosol mg/odmerjeno na pločevinko aktivna sestavina (mikronizirana) olefinska kislina triklorofluorometan BP diklorodifluorometan BP

0,280

0,020

23,64

61,25

73,92 mg

5,28 mg 5,67 g

14,70 g

Aktivno sestavino mikroniziramo v mlinu s fluidno energijo (fluid energy mili) do območja velikosti finih delcev. Oleinsko kislino pomešamo s triklorometanom pri temperaturi 10-15° in mikronizirano drogo zamešamo raztopino z mešalnikom z visokim strigom. Suspenzijo odmerimo v aluminijaste aerosolne pločevinke, na pločevinke prirobimo primerne odmerjevalne ventile, ki oddajajo 85 mg suspenzije, in skozi ventile tlačno polnimo diklorodifluorometan.

Nazalni spray % m/v 7,0 aktivna sestavina natrijev klorid BP očiščena voda BP do masa vpiha

100

100 mg (ekvivalentno 7 mg aktivne sestavine)

Aktivno sestavino in natrijev klorid raztopimo v delu vode, raztopino dopolnimo do določenega volumna z vodo in raztopino temeljito pomešamo.

pH lahko naravnamo ob uporabi kisline ali alkalije na tistega z optimalno stabilnostjo in/ali da olajšamo raztapljanje aktivna sestavine. Po drugi strani lahko uporabimo ustrezne pufrske soli.

Za

Glaxo Group Limited:

i i’ '^v a aMMA

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Spojina s formulo (I) kjer je R¹ -CH₂CONR³R⁴;

R²-CH₂CH₂NR⁵R⁶;

R³ in R⁴ skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita nasičen 4- do 7-členski obroč s formulo

-N Z kjer je Z skupina s formulo -CR⁷R⁸-, -O- ali -NR⁹-; sta

R⁵ in R⁶, ki sta lahko enaka ali različna, vodik ali C₁₃ alkil;

R⁷ in R⁸, ki sta lahko enaka ali različna, vodik, hidroksi ali ali ₃ alkoksi;

R⁹ je -SO₂R¹⁰, -COR¹⁰ ali -COOR¹⁰;

R¹⁰jeC₁₃ alkil;

ter njene farmacevtsko sprejemljive soli in solvati.
2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da R³ in R⁴ skupaj z atomom dušika, na katerega sta vezana, tvorita azetidinski, pirolidinski, piperidinski, heksametileniminski, piperazinski ali morfolinski obroč.
3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da je R¹

-CHjCON^^ -CH;COr/ -c^co/ \---OH

-CHjCON

V /”λ ΛΆ

OCR -CH,CON O ali -CJ^CON N-SO₂CH₃ . \/ V7
4. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 3, označena s tem, da sta R⁵ in R⁶oba metil.
5. Spojina, ki jo izberemo izmed naslednjih, kot so:

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]piperidin;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]pirolidin;

4-[[5-[3’[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]morfolin;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-4-piperidinol;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranilj-3-piridinil]acetil]-4-metoksipiperidin;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-4-metilsulfonil)-piperazin;

l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-azetidin; l-[[5-[3-[2-(metilamino)etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil]-morfolin; in njene farmacevtsko sprejemljive soli in solvati.
6. l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3piridiniljacetiljpiperidin in njene farmacevtsko sprejemljive soli in solvati.
7. l-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3piridiniljacetiljpirolidin ter njegove farmacevtsko sprejemljive soli in solvati.
8. 4-[[5-[3-[2-(dimetilamino)etil]-5-benzofuranil]-3piridiniljacetiljmorfolin ter njegove farmacevtsko sprejemljive soli in solvati.
9. Spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8 za uporabo v terapiji.
10. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da vsebuje kot aktivno sestavino spojino s formulo (I), kot je definirana po kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol ali solvat skupaj z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi nosilci ali ekscipienti.
11. Farmacevtski sestavek po zahtevku 10, označen s tem, da je prilagojen za oralo, parenteralno, rektalno ali intranazalno dajanje.
12. Farmacevtski sestavek po zahtevku 10 ali 11, označen s tem, da je formuliran v enotski dozirni obliki, ki obsega 0,1 do 200 mg aktivne sestavine.
13. Uporaba spojine s formulo (I) kot je definirana v kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, pri pripravi zdravila za uporabo pri zdravljenju stanj, povezanih z glavobolom.
14. Postopek za pripravo spojine s formulo (I), kot je definirana v kateremkoli od zahtevkov 1 do 8, ali njene farmacevtsko sprejemjive soli ali solvata, označen s tem, da (A) spojino s formulo (II)

U 2 (Π) pripajamo s spojino s formulo (III) (ΠΙ) kjer eden od R¹¹ in R¹² predstavlja zlahka premestljiv atom ali skupino in je drugi skupina s formulo -B(OH)₂ ali -Sn(Alk)₃, kjer je Alk alkil; ali (B) spojino s formulo (IX)

N.

„R

HOOCCH/ (IX) presnovimo z aminom s formulo (VI)

HNR³R⁴ (VI) ali njegovo kislinsko adicijsko soljo; ali (C) pretvorimo spojino s formulo (I) v drugo spojino s formulo (I);

ali (D) zaščiten derivat spojine s formulo (I) ali njene soli podvržemo reakciji za odstranitev zaščitne skupine ali skupin;

in po potrebi in/ali po želji podvržemo spojino, dobljeno po kateremkoli od postopkov (A) do (C), eni ali dvem nadaljnjim reakcijam, ki obsegajo:

(i) odstranitev katerihkoli zaščitnih skupin;

(ii) pretvorbo spojine s formulo (I) ali njene soli v njeno farmacevtsko sprejemljivo solf ali solvat.

Za

Glaxo Group Limited:

23281-X-93-mn