JPS62167761A - インド−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインドール誘導体、それらの製法、それらを含
有する薬学的組成物及びそれらの医学的用途、特にハ頭
痛の治療に有用な化合物及び組成物に関する。

片頭痛の痛みは脳脈管構造の過度の膨張を伴い、片頭痛
に対する公知の治療はエルゴタミンなどの血管収縮特性
を有する化合物の投与を含むものである。しかしながら
、エルゴタミンは体中の血管を収縮させる非−選択的血
管収縮剤であり、望ましくない且つ潜在的に危険な副作
用を有する。片頭痛は又通常制吐剤と組合わせた鎮痛剤
を投与することによっても治療されているが、しかし、
その様な治療は価値の限定されたものである。

この様に予防的或いは確立された頭痛を緩和するための
いずれかに使用することができる片頭痛の治療のための
安全且つ有効な薬品及び選択的血管収縮作用を有し、そ
の様な役割を果たす化合物に対する需要が存在する。

化合物 我々は今強力且つ選択的な血管収縮活性を有するインド
ール誘導体群を見出した。即ち、本発明は、下記一般式
（Ｉ）で表わされるインドール及び生理学的に許容可能
な塩及び溶媒和物（例、水和物）を提供するものである
。

シロ 〔式中Ｒ、Ｒ及びＲ３の一つは水素原子、Ｃアルキル、
Ｃ３−８アルケニル、ヒドロキシ、■−６ Ｃ１−４アルコキシ或いはＣ２−５アルコキシカルボニ
ル基、フェニル又は置換フェニル基、或いはフェン（Ｃ
，４）アルキル又は置換フェン（Ｃ，−４）アルキル基
を表わし：その他の二つは同種又は異種で各々水素原子
或いはＣｌ−６アルキル基を表わすか、或いはＲ−及び
Ｒ３は共にアルキレン鎖−（ＣＨ）−（但し、ｎは２又
は３である）を形成して、それらが結合する窒素原子を
架橋し、Ｒ４及びＲ５は同種又は異種であり、各々水素
原子又はＣ１−３アルキル又はプロペニル基を表わし、
Ｒ６は水素原子又はＣ１−３アルキル基を表わす九一般
式（Ｉ）の化合物はアミジン基に関して例えば互変異性
体を表わし得るものであり、本発明はその範囲にこれら
の化合物の全ての互変異性形態を包含するものである。

本発明は又一般式（Ｉ）の全ての光学異性体、及びラセ
ミ混合物を含むそれらの混合物を包含するものである。

一般式（Ｉ）を参照すると、Ｃ１−６アルキル、Ｃアル
キル、フェン（Ｃ１−４）アルキル、Ｃアルコキシ及び
Ｃ２−５アルコキシカルボニルにおけるアルキル基は、
直鎖又は分岐鎖アルキル基例えばメチル、エチル、或い
はプロブ−２−イル基である。

Ｃ３−６フルケニル基は例えばプロペニル又はブテニル
基である。その様なアルケニル基における二重結合は窒
素原子と隣接しているものではない。

一般式（Ｉ）の化合物におけるフェニル或いはフェン（
Ｃ１−４）アルキル基は、例えばＣｌ−４フルキル、Ｃ
ｌ−４アルコキシ又はＣ２−５アルコキシ又はＲＲＮＣ
０ＣＨ−（ここにＲ７及びＲ８は各々独立に水素原子又
はＣ１−３アルキル例えばメチル基を表わす）により置
換されてよい。

ク　　　　　　　３ Ｒ−及びＲが共に０２−又はＣ３−アルキレン鎖を表わ
す場合にはインドール５−置換基はジヒドロイミダゾー
ル−２−イル又はテトラヒドロピリミジン−２−イル基
である。

一般式（Ｉ）により表わされる好ましい化合物群は、Ｒ
１がＣアルキル基例えばメチル基を表わし、及びＲ及び
Ｒ３が各々水素原子を表わすものである。

もう一つの一般式（Ｉ）の好ましい化合物群は、Ｒか置
換フェニル基を表わし、及びＲ２及びＲ３が各々水素原
子を表わすものである。

更に一般式（Ｉ）のもう一つの好ましい群は、Ｒ−及び
Ｒ３が共にテトラヒドロピリミジン−２つ −イル基を形成するものである。

一般式（Ｉ）の更に好ましい化合物群は、Ｒ４及びＲ５
が同種又は異種であり、各々水素原子或いはメチル又は
エチル基を表わして、Ｒ４及びＲ５における全炭素数が
２を越えないものである。

本発明による特に好ましい化合物は、３−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−ＩＨ−インドール
−５−カルボキシミダミド及びその生理学的に許容可能
な塩及び溶媒和物である。

一般式（Ｉ）のインドール類の適当な生理学的に許容可
能な塩は無機又は０機酸で形成された酸付加塩例えば塩
酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酒石酸塩
、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク酸
塩及びスルホン酸塩例えばメシレートなどが包含される
。その他の酸も一般式（Ｉ）の化合物の調製において有
用であり、例えばクレアチニンサルフェート付加物など
が挙げられる。

本発明は本発明に従う生理学的に許容可能な等価物即ち
ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて一般式（Ｉ）の親化合物に転換
される生理学的に許容可能な化合物にも及ぶものである
。その様な等価物の具体例としては、生理学的に許容可
能な代謝的に不安定なＮ−アシル誘導体などが挙げられ
る。

化合物の用途 本発明の化合物は麻酔されたイヌの頚動脈床を選択的に
収縮するが、しかし、血圧には無視できる程度の影響を
及ぼすに過ぎない。それらの選択的血管収縮作用はｉｎ
　ｖｉｔｒｏでも示された。

本発明の化合、物は頚動脈血管床の膨張から生ずる痛み
特に片頭痛及び群発生頭痛の治療にを用である。

従って、本発明は又一般式（Ｉ）の少なくとも一つの化
合物或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物（例
、水和物）を含んでなるヒト医学において使用するのに
適し且つ任意の便利な経路で投与するように配合された
薬学的組成物を提供するものである。その様な組成物は
１種又は２種以上の薬学的に許容５■能な担体或いは賦
形剤を用いて常法により配合される。

即ち本発明による化合物は、経口、口内、非経口又は直
腸投与用或いは吸入又は吹込れによる投与に適した形態
で配合される。

経口投与のためには、本発明の薬学的組成物は例えば通
常の手段により薬学的に許容な賦形剤例えば結合剤（例
：前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン
或いはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤
（例：ラクトース、微結晶セルロース又は塩酸カルシウ
ム）、潤滑剤（例ニステアリン酸マグネシウム、タルク
又はシリカ）、崩壊剤（例：ジャガイモデンプン又はナ
トリウムデンプングリコレート）、又は湿潤剤（例：硫
酸ラウリルナトリウム）などと共に調製される錠剤又は
カプセルの形態をとる。錠剤は公知の方法により被覆さ
れてよい。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップ
又は懸濁液の形をとり、或いはそれらは使用前に水その
他の適当な媒体と共に構成される乾燥製品として与えら
れてもよい。その様な液体製剤は通常の手段により薬学
的に許容可能な、添加剤例えば懸濁剤（例：ソルビトー
ルシロップ、メチルセルロース或いは水素添加食用脂肪
）、乳化剤（例：レシチン又はアカシア）、非−水性媒
体（例：アーモンド油、油状テステル叉はエチルアルコ
ール）、及び保恒剤（例：メチル又はプロピル−ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸或いはソルビン酸）などの薬学的に許
容可能な添加剤と共に調製される。

口内投与のためには、組成物は常法により配合される錠
剤又はロゼンジの形態をとる。

本発明の化合物は注射による非経口投与用に配合されて
よい。注射用配合は添加された保恒剤と共に単位投与形
態例えばアンプル或いは多−投与容器の形態で提供され
る。

これらの組成物は油性或いは水性媒体中の懸濁液、溶液
或いはエマルジョンの形態をとり、懸濁剤、安定化剤及
び／又は分散剤などの配合剤を含有してよい。或いは又
有効成分は適当な媒体、例えば殺菌された発熱物質を含
まない水などで使用前に構成するような粉末形であって
よい。

本発明の化合物は又例えばココアバター或いはその他の
グリセリド類などの通常の座薬ベースを含有する座薬或
いは滞留浣腸などの直腸組成物として配合されてもよい
。

吸入による投与のためには、本発明の化合物は適当な噴
射剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフル
オロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭
素或いは適当なガスを用いた加圧バックから或いは噴霧
器からのエアロゾールスプレーの形態で投与するのが便
利である。加圧エアロゾールの場合には、投与＋ｐ位は
計量された瓜を投入するためのバルブを設けることによ
り決定される。吸入器又は吹付は器に使用するための例
えばゼラチン製のカプセル又はカートリッジは本発明の
化合物とラクトース又はデンプンなどの適当な粉末ベー
スの粉末ミックスを含有するように配合される。

片頭痛を治療するためのヒトへの本発明の化合物の経口
、非経口、口内或いは直腸投与用の提案される投与量は
単位投与瓜当り０，１〜１００ａ＋ｇの有効成分であり
、それは例えば毎日８回まで、より通常は毎日１〜４回
で投与され得る。

患者の年令及び体重並びに治療される状態の重さに応じ
て日常的な変化を行なうことが必要であろう。

経口投与のためには、単位投与量は２〜５０ｍｇの有効
成分を含有するのが好ましい。非口紅投与のための単位
投与は０．２〜５ｍｇの有効成分を含有するのが好まし
い。

アエロゾール配合物は加圧エアロゾールから投入される
各計量投与量部ち「パフ」に０．２ｍｇ〜２ｍｇの本発
明の化合物を含有するようにするのが好ましく、及び吹
付器或いは吸入器内でカプセル及びカートリッジから投
与される各投与量は０．２ｍｇ〜２０ｍｇの本発明の化
合物を含有するのが好ましい。エアロゾールを用いた吸
入による毎日の全投与瓜はＬ■〜１００ｍｇの範囲であ
る。投与は毎日数回例えば２〜８回、例えば各回１．２
或いは３回の投与を与えるものであってよい。

本発明の化合物は必要に応じて鎮痛剤、抗炎症剤、及び
制吐剤などの一種以上の他の治療剤と組合わされて投与
されてもよい。

化合物の製造 本発明のもう一つの面によれば一般式（Ｉ）の化合物及
びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物（例、水和
物）が以下に素描する一般的方法により調製される。以
下の方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６及びｎは特に断りのない限り一般式（Ｉ）について規
定したものと同義である。

一般式（Ｉ）の化合物を製造するための一つの一般的方
法（Ａ）は、下記一般式（ＩＩ）で表わされる化合物二 ！１６ （式中、Ｚはニトリル基又はその反応性誘導体である）
或いはその塩（例えば塩酸塩、臭素酸塩、マレイン酸塩
、硫酸塩或いはクレアチニンサルフェート付加物などの
有機又は無機酸付加塩）或い　　２ａ は保護誘導体と式ＲＲＮＨＣ式中Ｒ２ａは前記Ｒ基或い
は−（ＣＨ２）ｎＮＨ２基を表わす〕又はその塩と反応
させる工程を含む。

Ｚがニトリル基の反応性基を表わす一般式（ＩＩ）の化
合物は、下記一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を包
含するものである。

＾６ 〔式中、Ｌはハロゲン原子（例、塩素、臭素又はヨウ素
）、アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ又はｔ−ブ
トキシ）又はアルキルチオ基（例、メチルチオ）などの
離脱基を表わす〕。

２がニトリル基の反応性誘導体を表わす場合には、この
方法は適当な反応媒体好ましくは非−水性媒体中におい
て行なわれる。適当な反応媒体としてはアミド類（例：
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）、エーテル類（例：テ
トラヒドロフラン）、ニトリル類（例ニアセトニトリル
）、アルコール類（例：メタノール或いはエタノール）
、ハロアルカン類（例ニジクロロメタン）及びそれらの
混合物などが挙げられる。ある場合には、アミンＲ’Ｒ
２ａＮＨ自体が反応溶媒として作用する。反応は任意に
ピリジン、三級アミンなどの塩基或いは炭酸カリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩の存在下において行なわれてよ
い。この反応は一１０〜＋１５０℃、好ましくは一５〜
＋５０℃、の温度において行なわれるのが便利である。

Ｒ及びＲ２が共に水素原子である一般式（Ｉ）の化合物
を調製したい場合には、アンモニアがアンモニア水の形
で、或いはメタノール又はエタノールなどの溶媒中にお
いて使用される。

Ｚがニトリル基を表わす場合には、この方法は塩化アル
ミニウムなどのルイス酸の存在下において任意に不活性
溶媒（例ニジフェニルエーテル）の存在下において１５
０〜３００℃の温度において行なうのが便利である。或
いは又、反応はナトリウムエトキシドなどの強塩基及び
アルコール（例：メタノール又はエタノール）などの適
当な反応媒体の存在下において一１０〜１００℃の温度
において行なわれてもよい。

つ　　　　　　　３ Ｒ−及びＲが−（ＣＨ２）ｎ−基を形成する一般式（Ｉ
）の化合物を調製するためには、式］ ＲＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２のアミンが使用されるべきで
ある。一般式（ｍ）の化合物がこの反応において使用さ
れる場合には、Ｒ３は水素原子を表わすのが好ましい。

Ｚがニトリル基を表わす一般式（ＩＩ）の化合物は、英
国特許明細書第２０３５３１０号に記載されるような方
法により調製される。

Ｌがアルコキシ基である一般式（ＤＩ）の化合物は、Ｚ
がニトリル基である一般式（ＩＩ）の化合物から、例え
ば塩化水素の存在下に、任意に溶媒例えばジクロロメタ
ンなどのハロゲン化炭化水素中において適宜−１０〜＋
３０°Ｃの温度において適当なアルカノールによる処理
によって調製される。

Ｌがアルコキシ基、ハロゲン或いはアルキルチオ基であ
る一般式（Ｉ［［）の化合物は、下記一般式（■）： ＾６ 〔式中、ＸはＣ０ＮＨＲ９基又はＣ５ＮＨＲ９基（但し
、Ｒ９は水素原子、Ｃアルキル、Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ１−４アルコキシ或いはＣ２−５アルコキシカルボニ
ル基、任意に置換されてよいフェニル基或いは任意に置
換されてよい〕工二ル（Ｃ１−４）アルキル基）を表わ
す〕により表わされる化合物、或いはその塩或いは保護
誘導体から調製される。

即ち、・Ｌがアルコキシ基である一般式（ＩＩＩ）の化
合物は、ＸがＣ０ＮＨＲ９である一般式（ＩＶ）の化合
物をハロアルカン例えば塩化メチレンなどの溶媒中にお
いて適当なトリアルキルオキソニウムテトラフルオロボ
レート（例ニトリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レート）で適宜−２０〜＋１０°Ｃの温度で処理するこ
とにより調製される。

Ｌがハロゲン原子例えば塩素である一般式（ＩＩＩ）の
化合物は、ＸがＣ０ＮＨＲ９基である一般式（ＩＶ）の
化合物を任意に芳香族炭化水素化合物（例：トルエン）
などの不活性溶媒の存在下において五ハロゲン化リン例
えば五塩化リン、或いはオキシハロゲン化リン例えばオ
キシ塩化リンと反応させることにより調製される。

Ｌがメチルチオ基などのアルキルチオ基である一般式（
ＩＩＩ）の化合物は、ＸがＣ３ＮＨＲ９である一般式（
ＩＶ）の化合物をアルコール（例：メタノール）などの
適当な溶媒中でハロゲン化アルキル（例：ヨウ化メチル
）と反応させることにより調製される。

一般式（Ｉ）の化合物を調製するためのもう一つの一般
的方法（Ｂ）は、下記一般式（Ｖ）で表わされる化合物
の環化の工程を含むものである。

〔式中ＱはＮＲ４Ｒ５或いは保護誘導体、或いはハロゲ
ン原子（例、塩素、臭素或いはヨウ素原子）或いはアシ
ロキシ基（例、アセトキシ、クロロアセトキシ、ジクロ
ロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ或いはｐ−ニト
ロベンゾイルオキシなどのカルボキシルアシロキシ基、
或いはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニ
ルオキシ或いはトリフルオロメタンスルホニルオキシな
どのヒドロカルビルスルホニルオキシ基）などの離脱基
である〕。

この反応は、水性又は非水性反応媒体中において２０〜
２００℃、好ましくは５０〜１２５℃、の温度において
行なうのが便利である。

この方法の特に便利な実施態様を以下に説明する。

ＱがＮＲ４Ｒ”　（或いはその保護誘導体）を表わす場
合には、この方法は１種又は２８以上の有機溶媒好まし
くはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
ジクロロジフルオロメタン、或いはそれらの混合物など
のハロゲン化炭化水素を含んでなる反応媒体中において
ポリホスフェートエステルの存在下において行なうのが
望ましい。

ポリホスフェートエステルは［有機合成のための試薬（
Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｒｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）　Ｊ（Ｆｌｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｐｉｅｓｅ
ｒ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｌｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ。

１０００年）に記載されている方法に従って五酸化リン
、ジエチルエーテル及びクロロホルムから調製されるエ
ステル混合物である。

或いは又、環化は、酸触媒の存在下において水性或いは
非水性培地中において行なわれる。水性媒体が使用され
る場合には、これは水性アルコール（例、メタノール、
エタノール或いはイソプロパツール）或いは水性エーテ
ル（例、ジオキサン或いはテトラヒドロフラン）並びに
その様な溶媒の混合物などの水性有機溶媒であり、又酸
触媒は例えば濃塩酸又は濃硫酸などの無機酸である（場
合により、酸触媒は又反応溶媒としても作用する）。一
種又は２種以上のアルコール類或いはエーテル（例、上
記のもの）或いはエステル（例：酢酸エチル）よりなる
無水反応媒体中においては、酸触媒は通常酸フッ化ホウ
素、塩化亜鉛或いは塩化マグネシウムなどのルイス酸で
ある。

Ｑが離脱基（上記と同様）である場合には、反応は酸触
媒を添加せずに適当な溶媒中で行なうのが便利である。

適当な溶媒としては、アルコール類（例、メタノール、
エタノール或いはイソプロパツール）、エーテル類（例
、テトラヒドロフラン或いはジオキサン）、水及びそれ
らの混合物が挙げられる。この方法の結果、Ｒ４及びＲ
５が共に水素原子である一般式（Ｉ）の化合物が形成さ
れる。

この方法の特別な実施態様によれば、一般式（Ｉ）の化
合物は下記一般式（ＶＩ）の化合物：或いはその塩を下
記一般式（■）の化合物：０ＨＣ（ＣＨ２）３Ｑ　　　
　（■） （Ｑは上記と同義） 或いはその塩或いは保護誘導体（例えば、適当なアルキ
ルオルトホルメート又はジオールなどで形成されたアセ
タール又はケタール、或（Ｉは〕くイサルファイト付加
錯体として保護されたもの）と上記化合物（Ｖ）の環化
のための適当な条件を用〜）で反応させることにより直
接調製される。この環化方法（Ｂ）の態様において一般
式（Ｖ）の化合物が中間体として形成され及びその場で
（ｉｎｓｔｉｕ）反応して、一般式（Ｉ）の目的化合物
をＪ（ニ成する。

一般式（Ｖ）の化合物は、必要に応じて一般式（Ｖｌ）
の化合物或いはその塩が一般式（■）の化合物或いはそ
の塩或いは保護誘導体と水性アルコール（例、メタノー
ル）などの適当な溶媒中において例えば２０〜１００℃
の温度において反応される一般式（Ｉ）の化合物の製造
方法に際して、中間体として単離されてもよい。一般式
（■）の化合物のアセタール又はケタールが用いられる
場合には反応酸例えば酢酸或いは塩酸の存在下において
行なうことが必要な場合がある。

一般式（Ｖｌ）のヒドラジン類は、常法を用いて対応す
るニトロ化合物から調製される。

もう一つの一般的方法（Ｃ）に従えば、本発明による一
般式（Ｉ）の化合物は、通常の方法を用いて本発明のも
う一つの化合物に転換される。その様な通常の技術はＲ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の１以上が水素原
子を表わす一般式（Ｉ）の化合物における任意の位置に
おいて行なわれるアルキル化、及び例えばアルケニル置
換基をアルキル置換基に転換するのに使用される水素添
加などが挙げられる。「アルキル化」という用語はフェ
ニルアルキル或いはアルケニル基などの他の基を導入す
る場合も含む。即ち、例えばＲ１が水素原子を表わす一
般式（Ｉ）の化合物がＲ１がＣｌ−６アルキル、Ｃ３−
６フルケニン或いはフェニル−Ｃ１−４アルキル基を表
わす対応する化合物に転換される。

上記アルキル化反応は、式Ｒａ　Ｘ　ａ　（但し、Ｒは
Ｃｌ−３アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−Ｇアルケ
ニル或いは任意に置換されたフェニル−Ｃ１−４アルキ
ル基を表わし、及びＸａは先にＬについて規定したハロ
ゲン化物或いはアシロキシ基の離脱基を表わす）、或い
は式（Ｒａ）２Ｓ０４のサルフェートよりなる群から選
ばれる適当なアルキル化剤を用いて行なわれる。

このアルキル化反応は、適当な不活性有機溶媒例えばア
ミド（例ニジメチルホルムアミド）、エーテル（例、テ
トラヒドロフラン）、或いは芳香族炭化水素（例：トル
エン）中において、好ましくは塩基の存在下において行
なうのが便利である。

適当な塩基としては例えば水素化ナトリウム又はカリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなど
のアルカリ金属アミド類、炭酸ナトリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩、或いはナトリウム或いはカリウムメトキ
シド、エトキシド或いはｔ−ブトキシドなどのアルカリ
金属アルコキシド、及びテトラブチルアンモニウムフル
オライドなどが挙げられる。この反応は２５〜１００℃
の範囲の温度で行なうのが便利である。

アルキル化は、又、還元剤（例：アルカリ金属或いはア
ルカリ土類金属ホウ水素化物又はシアノホウ水素化物、
金属水素化物、或いは例えば木炭、珪藻土或いはアルミ
ナ上に担持されてもよいラネーニッケル或いは白金、酸
化白金、パラジウム或いはロジウムなどの貴金属触媒な
どの触媒の存在下における水素）の存在下において適当
なアルデヒド或いはケトン（例：ホルムアルデヒド或い
はアセトン）を用いる還元的アルキル化により行なわれ
てもよい（ラネーニッケルの場合は、ヒドラジンも又水
素源として用いられる）。この反応のための適当な溶媒
としては、アルコール類（例：エタノール又はプロパツ
ール）、エーテル類（例ニジエチルエーテル、ジオキサ
ン或いはテトラヒドロフラン）、アミド類（例ニジメチ
ルホルムアミド）、エステル類（例：酢酸エチル）及び
ニトリル類（例、アセトニトリル）などが挙げられる。

反応は−１０〜＋５０°Ｃ１好ましくは一５〜＋３０℃
の温度で行なうのが便利である。

一般的方法（Ｃ）に従う水素添加は、例えば水素を貴金
属触媒例えばパラジウム、ラネーニッケル、白金、酸化
白金或いはロジウムの存在下において通常の方法を用い
て行なわれる。触媒は例えば木炭上に担持されてよく或
いは塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムな
どの均質触媒が用いられる。水素添加は通常アルコール
、エタノール、エーテル例えばジオキサン、エステル例
えば酢酸エチルなどの溶媒中において一２０〜＋１００
℃、好ましくは０〜５０°Ｃ１の範囲の温度において行
なわれる。

この方法のもう一つの実施態様に従えば、Ｒ１、Ｒ２及
びＲ３の各々が水素原子を表わす化合物はＲ１、Ｒ２及
びＲ３の一つがアルコキシカルボニル基を表わす化合物
に適当なアシル化剤を用いるアシル化により転換される
。適当なアシル化剤としては一般式ＲｃＯＣＯＸｃで表
わされる化合物が挙げられ、ここにＲＣはＣ１−４アル
キル基（例、エチル）を表わし、及びＸＣは離脱原子又
は基（例：塩素、臭素或いはヨウ素などの）１０ゲン原
子、或いはｐ−トルエンスルホニルオキシ或いはメタン
スルホニルオキシなどのハイドロカービルスルホニルオ
キシ基）を表わす。この方法は任意に塩基の存在下にお
いて行なわれる（例：炭酸ナトリウム又はカリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩或いはピリジン、トリエチルアミ
ン或いはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン
）。適当な溶媒としではエーテル（例：テトラヒドロフ
ラン或いはジオキサン）、アミド類（例ニジメチルホル
ムアミド）、及びハロアルカン類（例ニジクロロメタン
）などが挙げられる。この方法は０〜１００℃、例えば
１０〜４０℃の温度において行なうのが便利である。

上記転換のいくつかにおいて、望ましくない副反応を避
けるために、問題の化合物の分子における任意の感受性
基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある
。一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる保護基は反
応順序の適当な段階、便利には最終段階において容易に
分裂される基が望ましい。

一般式（Ｉ）の化合物はこの様に一般式（Ｉ）の対応す
る保護誘導体から保護基を除去することを含んでなるも
う一つの一般的方法（Ｄ）により製造される。

一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる保護基は周知
であり、例えば「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｌｃ　Ｃ
ｈｅｓｉｓｔｒｙ）　ＪＪ、Ｆ、Ｗ、　　マコーミ−（
Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯａｌｃ）編（Ｐｌｃｎｕａ＋　Ｐｒ
ｅｓｓ　１９７３）、或いは［有機合成における保護基
（Ｐｒｏｔｃａｔｉｖａ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　’；ｙｎｔ−ｈｃｓｉｓ）Ｊチオドラ　Ｗ、
グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　ＷＧｒｅｅｎｅ）著、（
Ｊｏｈｎｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　１９８１）に記載
されている。

Ｒ及びＲ５の一方或いは両者が水素を表わす一般式（Ｉ
）の化合物において、Ｒ４Ｒ５Ｎ基は例えばプロトン化
或いは通常のアミノ保護基により保護される。その様な
基としては、例えばベンジル、ジフェニルメチル或いは
トリフェニルメチル基などのアラルキル基及びＮ−ベン
ジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル或いは
フタロイル基などのアシル基などが挙げられる。Ｒ６が
水素原子を表わす化合物においては、インドール水素も
又例えばベンジルなどのアラルキル基により保護されて
よい。

存在する任意のアミノ保護基の除去は通常の方法により
達成される。即ち、ベンジルなどのアラルキル基などは
触媒（例：木炭担持パラジウム）の存在下における水素
添加分解により切断され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルなどのアシル基は例えば酢酸生臭化水素を用いる加水
分解或いは例えば接触水素添加などの還元により除去さ
れる。

フタロイル基はヒドラジン分解（例：ヒドラジン水和物
による処理）或いは一級アミン（例：メチルアミン）に
よる処理によって除去される。

［−記一般的方法（Ａ）〜（Ｃ）において分子中の任意
の感受性基を今説明した方法で保護することが必要或い
は望ましい場合がある。即ち、一般式（Ｉ）或いはその
塩の保護された誘導体の脱保護を含む反応工程が前記方
法（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに引続いて行なわれる。

即ち、本発明の更に一つの面に従えば、下記の反応が任
意の適当な順序で必要に及び／又は所望に応じて方法（
Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに引続いて行なわれる： （ｉ）　　任意の保護基の除去、及び （ｉｉ）　　一般式（Ｉ）の化合物或いはその塩のその
生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物（例、水和物）
への転換。

本発明の化合物を塩例えば酸付加塩としてｔｌｉ離した
い場合には、これは一般式（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸
、好ましくは等量を用いて或いは適当な溶媒（例、水性
エタノール）中のクレアチニンサルフェートで処理する
ことにより達成される。

本発明による化合物のラセミ混合物を含むエナンチオマ
ー類の混合物は通常の手段例えばＥ、　　Ｌ。

エリール（Ｅ、Ｌ、Ｅｌｌｃｌ）著「炭素化合物の立体
化学（Ｓｔｃｒｃｏｃｈｃｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ’　Ｃａ
ｒｂｏｎ　ＣｏＢｏｕｎｄｓ）Ｊ（ＭｃＧｒａｗ旧１１
．１９６２）及びＳ、　Ｍ、ウィーン（Ｓ。

Ｍ、Ｗｉｌｌｅｎ）著、「分割剤の表（Ｔａｂｂｅｓ　
ｏｌ’　Ｒｅｓｏｌ−ｖｌｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ）Ｊなど
に記載される手段を用いて分割される。

一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容可能な等偽物は
常法に従い調製される。即ち、例えばＮ−アシル誘導体
は通常のアシル化技術を用いて調製される。

本発明に従う化合物の製造のための出発物質及び中間体
化合物は、英国特許第２０３５３１０号記載の方法と同
様の方法により調製される。

製造順序の最終の主要工程として使用されるのと同様に
、本発明の化合物の製造のための上記一般方法は又、所
望化合物の製造における中間工程における所望の基を導
入するために使用されてもよい。即ち、例えば５′　−
位における必要な基はインドール核を形成する環化の前
或いは後のいずれにおいて導入してもよい。従って、そ
の様な多段方法において、反応順序は最終生成物におい
て望ましい分子内に存在する基に反応条件が影響を及ぼ
さないように選択されるべきである。

本発明を以下の諸例により更に例示する。全ての温度は
℃で表わされている。

クロマトグラフィは、特に断りのない限り、シリカゲル
（Ｍｅｒｃｋ、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　８０、ＡｒＬ、７
７３４又は７７４７）を用いる常法により、或いはシリ
カ（Ｍａｒ−ｃｋ　９３８５）上のフラッシュクロマト
グラフィ　（Ｗ、Ｃ。

５ｔｉｌｌ　、　Ｍ、Ｋａｈｎ　ａｎｄ　ＭｉＬｒａ、
、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｌ９７８．４３．２９３３）
及びシリカ（Ｍａｃｈｅｒｌｙ−Ｎａｇｅｌ、Ｐｏ　ｌ
　ｙｇ−ｒａｍ）上の薄層クロマトグラフィ　（ｔ、　
Ｉ　、ｅ、）のいずれかにより行なった。次の略号は、
クロマトグラフィ及びｔ、＋、ｃ、について用いた溶離
剤を規定するものである。

Ａ）ジクロロメタン−エタノール　　５０：８：１−０
．８８アンモニア Ｂ）酢酸エチル−イソプロパノ−２５：１５：８：１ル
ー水−０，８８アンモニア Ｃ）酢酸エチル−イソプロパノ−２５＋１５：８ルー水 Ｄ）ジクロロメタン−エタノール　　２００：８：１−
０．８８アンモニア Ｅ）ジクロロメタン−エタノール　　３０：８：１−０
．８８アンモニア Ｆ）ジクロロメタン−エタノール　　１００：８：１−
０．８８アンモニア Ｇ）インプロパノ−ルージエチル　　２０：２０：８：
１エーテル−水−〇、８８アン モニア Ｈ）イソプロパノ−ルージエチル　　３０：６０：ｇ：
１エーテル−水−０，８８アン モニア Ｊ）ジクロロメタン−エタノール　　２５：８：１−’
０．８８アンモニア 中間体１ 新たに蒸留したベンズアルデヒド（２，９６ｇ）を無色
エタノール（Ｉ２０ｍｌ）中の３−（２−アミノエチル
）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（５ｇ）の
溶液に添加した。この混合物を２時間加熱還流して１０
″に冷却した。ホウ水素化ナトリウム（Ｉｇ）を添加し
、懸濁液を２時間攪拌した。この混合物を乾固させ、残
渣をトルエンと石油エーテルの混合物（沸点６０−８０
°）から再結晶させた。固体を水でよく洗浄し、乾燥さ
せて目的化合物を粉末（３，８ｇ）として得た、融点９
９−１０１°。

中間体２ 火 乾燥ジメチルホルムアミド（Ｉ０ｍｊ）及び蒸留テトラ
ヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物中の中間体１（Ｉｇ
）、ジエチルサルフェート（０，８３ｇ）及び炭酸カリ
ウム（Ｉｇ）の懸濁液を室温で７２時間攪拌した。テト
ラヒドロフランを減圧下に除去し、残渣を水（約１００
ｍ１）中で稀釈した。

このエマルジョンをクロロホルム（３Ｘ２５ｍｌ）で抽
出し、抽出液を水でよく洗浄しく４Ｘ２５ｍｌ）乾燥し
くＮａ２Ｓ０４）ａ縮した。残存油をクロロホルム中５
％のメタノールで溶出させるシリカカラム上でクロマト
グラフを行ない、目的化合物を油状物として得た（０．
　３５ｇ）　、ｔ、１．ｃ、シリカ；クロロホルム９５
％メタノール、Ｒ１’、　０．４゜中間体３ 一ト塩酸塩 乾燥塩化水素を乾燥エタノール中３−（２−（Ｉ，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル）エチル〕　−ＩＨ−インドール−５−カルボ
ニトリル（２ｇ）の懸濁液を通して２４時間泡立たせて
吹込んだ。乾燥エーテル（７５ｍｌ）を添加し、反応液
を８時間攪拌させた。固体生成物を集め、乾燥エーテル
で洗浄し、塩化カルシウムで真空乾燥して目的化合物を
得た（Ｉ．６ｇ）。質量スペクトルはｍ／ｅ３６１の分
子イオンを示した。Ｃ２、Ｈ１９Ｎ３０３の理論値とし
てｍ／ｃ３６１゜ 表Ｉの中間体を中間体■と同様の方法により調製した。

中間体６の調製のための亜硝酸塩出発物質は無水エタノ
ール（５０ｍｌ）中の３−［２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（
フェニルメチル）アミノコエチル］　−ＩＨ−インドー
ル−５−カルボニトリル（２，５ｇ）の溶液を水素雰囲
気中において予備還元され湿潤された木炭上１０％パラ
ジウム（２，５ｇ）と共に攪拌することにより得られた
。

２１時間に互って１当量の水素が吸収され、得られた溶
液を次いで？濾過しくｈｙｒｌｏ）、蒸発させ及び残渣
を酢酸エチルから結晶化して目的の亜硝酸塩化合物（Ｉ
，２３ｇ）を得た、融点１３８−１４０°。

東−■ □□−−−−−ラ ４　　　　　ＮＨ２Ｈ３ ＣＨＯ，５ ５Ｎ　Ｈ２３ ６ＮＨＣＨ３ＨＯ，８ ７Ｎ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２Ｐｈ　　　Ｈ０，３５８Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２Ｈ１，６６ Ｉ！１６ ＨＣＩとの反応時間　　収量（２） （ｈ） ５　　　　　　４、　７　　　　ｔ、１．ｃ、フルミナ
Ｒｒ、　０．　７５６　　　　　０．８　　　融点１４
８−１５３＠７　　　　　　　０．９６　　− ３　　　　　０．４　　　融点１４０−１４４’７　　
　　　　　２．３３　　− 中間体９ 乾燥ジメチルホルムアミド（２２５ｍｌ）中の中間体１
２　（９，０ｇ）及びトリエチルアミン（６，７５ｍ１
）の溶液中に室温で攪拌させながら硫化水素を泡立たせ
て通した。このガスを最初の２４時間のうち１６時間反
応液中に泡立たせて通し、第二番目の２４時間中５時間
通し、及び第三番目の２４時間中３時間に亘って泡立た
せて通した（もう一つのトリエチルアミン部分６．７５
ｍ１を添加した）。４日目に反応液を水（５００ｍｌ）
中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した（５×２００
ｍ１）。合一した抽出液を水で洗浄した（５Ｘ１００ｍ
ｌ）。合一した抽出液を水で洗浄しく５Ｘ　１００ｍ１
）　、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、濾過し及び蒸発して油
状物を得、これは真空中で発泡体となった（９．　５ｓ
ｒ）。この物質（８，５ｇ）を酢酸エチル、石油スピリ
ット（Ｉ１）を溶出液として用いてシリカゲルのカラム
（Ｍｅｒｃｋ　Ｔｙｐｅ６０）を通して濾過し、適当な
両分を留去して目的化合物（７，５ｇ）を粉末化発泡体
として得た、融点５９−６５’。

中間体１０ エタノール（５０ｍｌ）中の中間体９　（６，５ｇ）及
びヨウ化メチル（３０ｍｌ）の溶液を室温で４時間攪拌
した。１０分後、固体が沈澱しはじめた。

反応液をニータル（３５０ｍｌ）で稀釈し、−晩攪拌し
た。固体を集め、エーテルで洗浄し、５０゜で１６時間
乾燥させて目的化合物（８，１ｇ）を微粉細固体として
得た、融点１８７−１９２゜（分解）。

中間体１１ ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）中の３−〔２−（
ジメチルアミノ）エチル）−ＬＨ−インドール−５−カ
ルボニトリル（Ｉ３，Ｏｇ）及びトリエチルアミン（５
０ｍｌ）の溶液を硫化水素ガスをその中に泡立たせて吹
込みながら２時間攪拌した。更にトリエチルアミン（Ｉ
０ｍｌ）を添加し、溶液を室温で２日間攪拌し、次いで
蒸発させて油状物（Ｉ５ｇ）を得、これを酢酸エチル（
５００ｍｌ）と水（３Ｘ２５０ｍｌ）の間に分配した。

有機層を乾燥しくＭｇ５０４）、シリカ」二に予備吸着
し、フラッシュクロマトグラフィにより精製した（Ａ）
。適当な両分を合一し、真空濃縮し、エーテル（２５０
ｍｌ）ですりつぶし目的化合物（Ｉ２，Ｃ）ｒ）を固体
として得た、融点１５５°。

中間体１２ 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のジイソプロピ
ルアミン（６，ｌ１ｇ）の溶液を乾燥テトラヒドロフラ
ン（２５０ｍｌ）中の攪拌した５−シアノ〜ＩＨ−イン
ドールー３−エタナミン（７，３ｇ）の溶液に添加した
。乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のベンジルク
ロロホルメート（７，７３ｇ）の溶液を次いで室温にお
いて添加した。１．５時間攪拌後反応液を水（Ｉ００ｍ
ｌ）との間に分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽
出した（４Ｘ５０ｍｌ）。合一した有機溶液を水（Ｉ０
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、？濾過し、
及び蒸発させて油状固体を得、これを石油スピリット（
沸点６０−８０°１１００ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル
（５０ｍｌ）と石油スピリット（沸点６０−８０°、３
５ｍ１）の混合物から再結晶させて目的化合物を得た（
９．４６ｇ）　、融点１２７．５−１２９°。

例１ 乾燥エタノール性メチルアミン（３０ｍｌ）中の中間体
３　（Ｉ，１ｇ）の溶液を２０″で３時間保ち、次いて
濃縮乾固した。残渣をアルミナ上に吸着し、溶出（Ｂ）
したところ、トリプタミンを油状物として得、これを８
０％水性エタノール（２０ｍｌ）中に取り、１ｍｌの２
Ｍクレアチニンと硫酸の水溶液で処理した。エタノール
を添加すると固体を得、これを炉別した。２戸液を０°
で２４時間保ち、分離した固体を集め、エタノールで洗
浄し、乾燥して目的化合物（０，２７ｇ）を得た、融点
２３０−２３５°。

元素分析実測値：　Ｃ，３４，７５；Ｈ，５，３５。

Ｎ、２２．８； 理論値（ＣＨＮ　　・４．５Ｃ４Ｈ７Ｎ３０・３Ｈ２Ｓ
Ｏ４・２Ｈ２０・ ０．３３Ｃ２Ｈ５０Ｈとして）： Ｃ，３５，０５；Ｈ，５，３５゜ Ｎ、２２．９％。

例２ 硫酸、水及びエタノール（４：　８　：　８　：　６　
：　３）（ｉ）　　　３−　　［２−（Ｉ，３−ジヒド
ロ−１，３−ンミダミド 中間体３（２ｇ）とエタノール（５０ｍｌ）中飽和アン
モニア溶液の混合物を２０°で３Ｇ間攪拌した。溶液を
濃縮し、残存固体をアミルナ上に吸着させた。溶出（Ｂ
）を行なって目的化合物を固体（０，６２ｇ）として得
た。融点２０６−２０９”。

８　：　６　：　３） 工程（Ｉ）の生成物（０，６ｇ）をベンジルアミン（２
ｍｌ　）及びエタノール（２０ｍｌ）に添加し、混合物
を２０°で３日間攪拌した。得られた溶液を濃縮乾固し
、残渣をアルミナ上に吸着させた。

溶出（Ｂ）を行なってトリプタミンを油状物として得、
これをエタノール（Ｉ０ｍｌ）中に溶解した。

乾燥エーテルを添加したところ、固体（０，３ｇ）を得
、これを８０％水性エタノール中に取り、０．５ｍｌの
２Ｍクレアチニンと硫酸の水溶液で処理した。エタノー
ル（５０ｍｌ）を添加したところ、１」的化合物を固体
として得た（０．１５ｇ）。融点２３６−２４０°。

元素分析実測値：　Ｃ，３５，６５；Ｈ，５，３５。

Ｎ、２０．００％ 理論値（Ｃ１、Ｈ１４Ｎ４・２　Ｃ４Ｈ７Ｎ　３０・２
．０Ｈ２ＳＯ４弓、　５Ｈ２０・ ０．７５Ｃ２Ｈ５０Ｈとして）： Ｃ１３５，９０；Ｈ，５，２５゜ Ｎ、２０．４０％ 例　　３ レエート ドール−５−カルボキシミダミド 乾燥アセトニトリル中の中間体３　（Ｉ，７ｇ）、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（Ｉ，２ｇ）及び無水炭酸カリウ
ム（２，３５ｇ）の混合物を５０°で２時間攪拌し、ン
濾過し、炉液を濃縮し残渣を酢酸エチル−メタノールか
ら結晶化して目的化合物を固体として得た。融点１６８
−１７０’（Ｉ，０６ｇ）。

工程（ｉ）の生成物（Ｉ，５ｇ）を３３％エタノール性
メチルアミン（５０ｍｌ）中に取り、３時間後溶液を蒸
発乾固させた。残渣をシリカ上に吸着させ、溶出（Ｂ）
をしたところ、トリプタミンを発泡体（０，６ｇ）とし
て得た。この発泡体及びマレイン酸（０，８ｇ）をエタ
ノール（３０ｍｌ）中に取り、溶液を温ため、乾燥エー
テルで処理した。ガム状物か分離し、これを乾燥エーテ
ルですりつぶしたところ、目的化合物を結晶固体とじて
得た（０．７ｇ）。融点１１５−１１９°。

元素分析実測値：Ｃ，５０，７５；Ｈ，４，５０゜Ｎ、
１２．　３０； 理論値（ＣＨＮ　　０・２Ｃ４Ｈ４０４として）Ｃ，５
０，６５；Ｈ，４，８５； Ｎ、１２．４５％ 例４ Σム エタノール（５０ｍｌ）中の３３％エチルアミン溶液を
エタノール（Ｉ０ｍｌ）中の中間体４（Ｉｇ）の懸濁液
に添加した。この溶液を室温で２４時間保ち、真空蒸発
させた。得られた発泡体を無水エタノール中に溶解し、
再蒸発させる操作を３回繰返した。得られた発泡体を無
水エタノール（２５ｍｌ）に溶解し、溶液を攪拌しなが
ら酢酸エチル（４０ｍｌ）を潤油することにより稀釈し
た。油状物が沈澱し、これを拡張擦過したところ、微粉
末固体となった。これを集め、酢酸エチルで洗浄し、５
０°で１６時間真空乾燥させて目的化合物（０，８１ｇ
）を得た。融点２４５−２５５゜（分解は２３５°で開
始する）。

元素分析実測値：Ｃ１４９，７０、Ｈ，６，７６。

Ｎ、１７．２１　；Ｃ１，２２，０３ 理論値（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４・２ＨＣｌ・０、　　ＩＣＨ
０・０．５Ｈ２０とし て）：　Ｃ，５０，１３、Ｈ，６，８４。

Ｎ、１７．４５；ＣＬ　２２．２３％ 例５ ヨウ化メチル（５ｍｌ　）をよく攪拌された無水エタノ
ール（２５ｍｌ）中の３−　　（２−（Ｉ，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−インドール−５−カルボ
チオアミド（Ｉｇ）の懸濁液に添加した。この混合物を
室温で２時間攪拌したところ、その時間までに均一な溶
液が得られた。ジエチルエーテル（Ｉ００ｍｌ）を次い
で定常的に添加した。

明黄色の固体が沈澱した。それを集めエーテルで洗浄し
、５０°で真空乾燥して標記化合物を得た（Ｉ．　３ｇ
）。

無水エタノール（２５ｍｌ）中のベンジルアミン（Ｉ，
６ｇ）を無水エタノール（Ｉ００ｍｌ）中の工程（ｉ）
の生成物（２，４５ｇ）の攪拌された懸濁液中に添加し
た。更に、ベンジルアミン（Ｉ，６ｇ）を８時間、２５
時間、７０．７．５目及び１６０後に添加した。この混
合物を蒸発乾固し、残渣をアルミナ（Ｃ）七のカラムク
ロマトグラフィにより精製して標記化合物をガラス状物
（０，６ｇ）として得た。融点１２０−１３０°。

元素分析実測値ｌ値：　Ｃ，４９，７７、Ｈ，５，２。

Ｎ、１１．４６ 理論値（Ｃ１８Ｈ２ｏＮ４・０，３３Ｃ２Ｈ６０・０．
６７Ｃ２Ｈ４０２・０，０ＩＣ４Ｈ１ｏＯ・Ｈｌ・０．
５Ｈ２０として）： Ｃ，４９，５８、Ｈ，５，５６。

Ｎ、１１．　５４％ 例６ 一インドールー５−カルボキシミダミドマレエー上 アニリン（０，１’８６．）を含有するエタノール（Ｉ
０ｍｌ）中の中間体１０　（０，４９５ｇ）の懸濁液を
室温で３日間攪拌し、その間それを６０°で３０分間加
熱した。得られた溶液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル
（Ｉ０ｍｌ）と８９６炭酸水素ナトリウム（Ｉ０ｍｌ）
の間に分配した。水相を酢酸エチル（Ｉ０ｃａｌ）で抽
出した。合一した９機抽出液を水で洗浄しく２Ｘ１０ｍ
ｌ）、乾燥しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、７濾過し
及び蒸発させた。生成物を酢酸エチルを溶出液として用
いてアルミナ−にのクロマトグラフィにより精製し、適
当な画分を合一し、蒸発させて標記化合物を発泡体とし
て得た（Ｏｉ］、）。融点約８０００ ドマレエート 工程（ｉ）の生成物（０，８ｇ）をエタノール（５０ｍ
ｌ）中において水素雰囲気下戻素上担持１０％パラジウ
ム触媒（０，８，５０％水性ペースト）上で攪拌した。

３時間後、触媒を炉別し、〔水素吸収−２５０ｍ１）及
び７戸液を蒸発乾固させ油状物を得、これを蒸発させて
発泡体とした（０．５ｇ）、融点８０−９２’。熱酢酸
エチル中ニの発泡体の一部（０，３ｓ−）を熱酢酸エチ
ル中の当量のマレイン酸に添加した。混合物を冷却し、
固体を集め酢酸エチルで洗浄し、６０°で２時間真空乾
燥して標記化合物を得た。融点〉１１０°　（分解）。

元素分析実測値：Ｃ１６１，０６，Ｈ１５，７４；Ｎ、
１２．３１　； 理論値（Ｃ１□Ｈ１８Ｎ４・Ｃ４Ｈ４０４・０．３３Ｃ
４Ｈ８０２・Ｈ２０として）：Ｃ，６０，７２、Ｈ，６
，０８。

Ｎ、１２．６９％ 例７ 酸塩 エタノール中メチルアミンの溶液（３３％、８、　５ｍ
１）を無水エタノール（２０ｍｌ）中の中間体５　（０
，４ｇ）に添加し、混合物を室温で３時間攪拌後乾固さ
せた。残渣を無水エタノール（２５ｍｌ）中に再溶解し
、蒸発させる操作を３回繰返した。生成した油状物を最
少量の冷エタノール中に溶解し、酢酸エチルを添加し、
生成した固体を乾燥させて標記化合物を粉末として得た
（０．２ｇ）、融点１２５−１２８°　（分解）。

元素分析実ｉ’１ｌｌｌ値：　Ｃ，４７，３５、Ｈ，７
，１２。

Ｎ、１６．０６ 理論値（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４・２ＨＣｌ・０．３Ｃ２Ｈ６
０・１，５Ｈ２０として）Ｃ，４７，４７、Ｈ，７，２
７。

Ｎ、１６．２８％ 例８ 塩酸塩 エタノール（Ｉ０ｍｌ）中の中間体６　（０，８８ｇ）
の溶液をメチルアミン（エタノール中約３０％溶液、３
０ｍ１）で処理し、室温で４時間攪拌した後蒸発さけた
。得られた固体をエタノール（３０ｍｌ）に再溶解させ
、溶媒を真空除去する操作を゛３回繰返した。残存固体
をエタノール（３−５ｍｌ）ですりつふして標記化合物
を固体として得た。融点〉２５０°　（０，２４ｇ）。

元素分析実測値：Ｃ１５１，６；Ｈ１６，９；Ｎ、１８
．　２９；Ｃ１，２３，３５ 理論値（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４・２ＨＣｌとして）：Ｃ，５
１，４９，Ｈ１６，６５； Ｎ、１８．　４８．ＣＩ、２３．３８９６例９ 二塩酸塩 中間体７　（０，３ｇ）をエタノール中メチルアミンの
溶液（３３％ｗ／ｗ　％　１０ｍ１）に添加し、混合物
を室温で４時間攪）Ｔ　した後乾固させた。新たなエタ
ノール（Ｉ５ｍｌ）を添加し、溶ｉ（Ｍを蒸発させる操
作を３回繰返した。得られた浦をエタノールと酢酸エチ
ルの混液から再結晶化させて標記化合物を針状精品とし
て得た（０．１９ｇ）。融点１６８−１７０″。

（ｉｉ）　　３−　　［２−（エチルアミノ）エチル］
−Ｎ無水エタノール（２５ｍｌ）に溶解した工程（ｉ）
の生成物（０，１８ｇ）を木炭担持１０９６酸化パラジ
ウム上で室温及び室圧において水素添加した。

水素の吸収が終った後触媒を炉別し、ン炉液を乾固さけ
た。残渣をエタノールと酢酸エチルの混液、から（Ｉｆ
結晶させて標記化合物を粉末として得た（０．１ｇ）。

融点２４４−２４６°。

元素分析実／ｌ１ｌｊ値：Ｃ，４８，２４、Ｈ，６，８
５。

Ｎ、１５．６７　。

理論値（Ｃ１４Ｈ２ｏＮ４・２ＨＣ１拳１．７５Ｈ２０
として）： Ｃ，４８，１６，Ｈ，７，１６゜ Ｎ、１６．０５％ 例１０ （Ｉ）　　エチル３−（２−（［（フェニルメトキシ）
ベンジルクロロホルメート（０，７２ｍ１）を新たに蒸
留したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の中間体４　
（Ｉ，４ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（２，４
８ｍ１）の水冷却溶液に摘部した。

混合物を室温で３０分間攪拌した後、乾固させた。

残渣をジエチルエーテルと共に攪拌し、溶液を傾瀉分離
した。残渣を酢酸エチルとメタノールの混液（０，５％
メタノール）から結晶化して標記化合物を粉末として得
た（０゜７ｇ）。融点１４７−１４９°。

メタノール性アンモニア溶液（２５ｍｌ）中の工　　　
　　程（ｉ）の生成物（０，１ｇ）の溶液を室温で７２
時間攪拌した。この混合物を乾固させて残存油状物を酢
酸エチルとエタノールの混液ですりつぶして標記化合物
を粉末として得た（０．０６ｇ）。

融点２４８−２５０°。

元素分析実測値；Ｃ１５８，１；Ｈ２Ｓ、５；Ｎ、１３
．９； 理論値（ＣＨＮ　　Ｏ−ＨＣｌ・Ｈ２Ｏとして）：Ｃ，
５８，４，Ｈ，５，９゜ Ｎ、１４．３％ バメート エチルクロロホルメート（０，４４ｍ１）を新たに蒸留
したテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の工程（ｉｉ）
の生成物（０，８ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン
（Ｉ，０ｍ１）の懸濁液にゆっくり添加した。この混合
物を室温で２４時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。残
渣をシリカ（Ｄ）上でクロマトグラフィを行ない標記化
合物を油状物として得た（０．４ｇ）。Ｌ、ｌ。ｅ、　
Ｓ　ｔ　０２　：酢酸エチル、Ｒｆｏ、８０　（セリウ
ム）。

（Ｉｖ）五ム色工１Ｌ二ぢ辷Ｊヨソ」」丑去ニー無水エ
タノール（２５ｍｌ）中の工程（ｉｉｉ）の生成物（０
，３５ｇ）の溶液を室温及び室圧にお（Ｉて木炭担持１
０％酸化パラジウム（水との５０％ペースト、０．１ｇ
）上で水素添加した。水素の吸収が終った時点で触媒を
ン戸別し、２戸液を乾固させた。残渣をシリカ（Ｅ）上
でクロマトグラフィに付した。残存油状物（Ｉ００ｍｇ
）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２ｍ
ｌ）中のマレイン酸（４３ｆｆ１ｇ）の溶液を添加した
。この溶液を曇ったエマルジョンが観察されるまでジエ
チルエーテルで稀釈した。ひつかいて形成した沈澱を集
め乾燥して標記化合物を粉末として得た（４４ｍｇ）融
点１３９−１４０°。

元素分析実測値：Ｃ１５０，７；Ｈ２Ｓ、１；Ｎ、１０
．　５％ 理論値（ＣＨＮ　　０　　・２Ｃ４Ｈ４０４φ１４　　
ｔ８４　　２ Ｎ２０として）： Ｃ，５０，４、Ｈ，５，３。

Ｎ、　　１０．　７９６ 例１１ ンゾエート ３−　　（２−（Ｉ，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ
−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル〕−ＩＨ−
インドールー５−カルボニトリル（Ｉｇ）及びエチル−
４−アミノベンゾエートｐ−）ルエンスルホン酸塩（Ｉ
，１２ｇ）を１６５”で３時間加熱した後冷却し、エタ
ノールに溶解させ、乾固させて残渣をシリカ（Ｆ）上で
クロマトグラフィに付した。必要な両分を集め乾固させ
て標記化合物（０，４ｇ）を得た。融点１１０°。

無水エタノール（Ｉ６ｍｌ）中の工程（＋）の生成物と
エタノール中のメチルアミン（３３％ν／ｗ　８ｍ１）
の混合物を室温で１，５時間攪拌した。この溶液を８％
重炭酸ナトリウム（約５０ｍ１）で稀釈し、この混合物
を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍ１）。抽出液を乾
燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４）、真空で乾固させて残渣をシリ
カ（Ａ）上でクロマトグラフィに付した。必要な画分を
集めて乾固させた。残渣（７１ｍｇ）を最少口の無水エ
タノールに溶解し、エタノール（２ｍｌ）中のマレイン
酸（４７＋ｎｇ）の溶液を添加した。混合物を乾固させ
、得られた発泡体を乾燥ジエチルエーテル（約５　ｍｌ
　）と共に攪拌した。得られた固体を集め乾燥して標記
化合物を粉末として得た（７８ｍｇ）、融点１００−１
０５°。

Ｎ、ｍ、ｒ、　（ＤＭ　Ｓ　Ｏ）は２５％のＥｔＯＨの
存在を示した。

元素分析実測値：Ｃ１５５，４；Ｈ，５，０；Ｎ、８．
８゜ 理論値（Ｃ２ｏＨ２゜０２・Ｃ３Ｈ８ｏ８・０．２５Ｃ
２Ｈ５０Ｈ・０．７５Ｈ２０として）：Ｃ，５５，３５
；Ｈ，５，４；Ｎ、９．２％ 例１２ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−ＩＨ−インド
ールー５−カルボニトリル（Ｉｇ）と４−エトキシアニ
リン（Ｉ，５３ｇ）の混合物を１８０°で６時間加熱し
た。冷却した混合物をシリカ（Ａ）上でクロマトグラフ
ィに付し適当な両分を乾固させた。残渣（０，１３ｇ）
を熱イソプロパツール（２ｍｌ　）中で溶解し、イソプ
ロパツール（Ｉｍｌ）中のマレインＭ（４３ｍｇ）の熱
溶液を添加した。この溶液を冷却させながら激しく攪拌
し、得られた固体を集め乾燥して標記化合物を粉末とし
て得た（０．１ｇ）。融点１０７−１１１＠。

元素分析実ａ１１１値：Ｃ１５９，８；Ｎ１６，５゜Ｎ
、１０．６゜ 理論値（Ｃ２、Ｈ２，Ｎ４０・Ｃ４Ｈ４０４・２Ｈ２０
として）： Ｃ，５９，８；Ｈ，６，８； Ｎ、１１．２％。

例１３ ドニ塩酸塩 塩化水素エーテル溶液（Ｉ００ｍｌ）をメタノール（５
００ｍｌ）中の中間体１１　（Ｉ２ｇ）のに４液に添加
し、３０分後溶媒を真空除去した。得られた固体をメタ
ノール（５００ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化メチル（６８
ｇ）を添加し、及び反応液を南封フラスコ内において室
ｉＲで２４時間攪拌した。

反応液を真空濃縮して固体を？１１、これを酢酸エチル
（２５０ｍｌ）ですりつぶし、標記化合物を粉末として
得た（２０．３ｇ）。融点１９８−ＵＯｏ０ 工程（＋）の生成物（Ｉ，０ｇ）をクロロホルム（２５
ｍｌ）中に懸濁させ、酢酸（０、５ｍｌ　）を添加した
後、クロロホルム（Ｉ０ｍｌ）中エチルアミン（０，２
ｇ）を添加した。溶液を室温で３時間攪拌した。得られ
た懸濁液を集め、ジエチルエーテル（Ｉｇ）で洗浄し、
２０°で１８時間真空乾燥させて固体（０，５ｇ）を得
、これをメタノール−酢酸（Ｉ：３）から再結晶させて
純粋な標記化合物を固体（０，０９ｆ）として得た。融
点２６１−２６３°。

元素分析実測値：Ｃ１５１，９，Ｈ１７，４：Ｎ、１６
．０；ＣＬ　　２１．Ｏ０ 理論値（Ｃ１５Ｈ２゜Ｎ４・２ＨＣｌ・０．７５Ｈ２０
として）： Ｃ，５２，２；Ｈ，７，４； Ｎ、１６．２　；　Ｃ１，２０，６９６゜例１４ 一ト ４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンメタンスルホンアミド
（Ｉ，５１ｓ−）を含む無水エタノール（５０ｍｌ）中
の中間体１０　（２，５０８ｇ）の懸濁液を窒素下に２
時間攪拌還流させた。室温で一晩（Ｉ６時間）攪拌後更
に５時間加熱還流し、溶液を冷却し、真空〆濃縮させ及
び残渣を不活性化アルミナ（Ｉ５％Ｈ２０ｗ／ｗ　）上
のカラムクロマトグラフィにより精製した。酢酸エチル
−エタノール（Ｉ５：　１）で溶出させて標記化合物を
発泡体として得た（０．４７　ｇ）。融点６３−６５゜
（ガラス）。

ンアミド エタノール（２５ｍｌ）中木炭担持１０％パラジウム（
５０％の水とのペースト２１７ｍｇ）の懸濁液を水素雰
囲気下に室温及び室圧において１時間攪拌した。エタノ
ール（２５ｍｌ）中の工程（＋）の生成物（２１０ｍｇ
）の溶液を添加し、混合物を２時間攪拌した。更にパラ
ジウム触媒（水との５０？６ペ一スト２００＋＋＋ｇ）
を添加し、反応液を一晩攪１′１゛させた（Ｉ５時間）
。もう一つの触媒部分（Ｈ、Ｏとの５０？６ペ一スト１
００ｍｇ）の添加及び５．５時間の攪拌後反応液を？濾
過し、炉液を減圧下に濃縮した。残渣（Ｉ３５ｍｇ）を
シリカ（Ｅ）！−のクロマトグラフィにより精製し、標
記化合物を発泡体として得た（７９ｍｇ）。融点１２４
−１２８°　（分解）。

例１５ 無水エタノール（５０ｍｌ）中の（４−アミノフェニル
）アセタミド（Ｉ，１ｇ）及び中間体１゜（２，５ｇ＞
を窒素雰囲気内において５時間加熱ぶ流させた。溶液を
冷却し、溶媒をシリカの存在下において減圧下に除去し
、及び含浸シリカをプラグとしてシリカカラムにかけた
。酢酸エチル−エタノール（Ｉ０：　１）で溶離した後
、溶離液（Ｈ）で溶出して発泡体をｉｇ、これを乾燥エ
ーテルですりつぶして標記化合物を固体として得た（２
．　０２　ｇ）。融点１３８−１４０’。

無水エタノール（５０ｍｌ）中木炭担持１０％パラジウ
ム（水との５０％ペースト９３９ｍｇ）の懸４５液を室
温において１気圧の水素下において２０分間攪拌した。

無水エタノール（３０ｍｌ）中工程（ｉ）の生成物を添
加し、反応液を１７時間攪拌した。触媒をハイフロｌｙ
［’ｌｏ）を通して炉別し、２戸液を減圧濃縮して固体
を得た。フラッシュクロマトグラフィ　（Ｊ）及び（Ｇ
）により精製して遊離塩基を発泡体として得た（３８４
ａ＋ｇ）。これを無水エタノール（５ｍｌ）中に溶解し
、溶液を濾過し、及びＨＣＩエーテル溶液を２戸液に摘
部した（ｐＨ１まで）。得られた沈澱を炉別し、エーテ
ル（８０ｍｌ）で洗浄し、５０’で２０時間真空乾燥さ
せ標記化合物を結晶性固体（３３０ＩＩ１ｇ）として得
た。融点２５９−２６０’。

元素分析実測値：Ｃ１５４，３；Ｎ１６．ｏ；Ｎ、１６
．３゜ 理論値（Ｃ１９Ｈ２、Ｎ５０・２ＨＣｌ・０．８Ｈ２０
として）： Ｃ，５４，Ｏ；Ｈ，５，９； Ｎ、１６．６％。

例１６ 乾燥エタノール（７５ｍｌ）中の中間体４（Ｉ，５ｇ）
、エチレンジアミン（０，４４ｇ）及び炭酸カリウム（
Ｉ，３５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下に２０時間攪拌し
た。混合物を濃縮乾固し、残渣をアルミナ上に吸着させ
た。溶出（Ｂ）によりトリプタミンを油状物として得た
。この油状物及びマレイン酸（Ｉ，０ｇ）をエタノール
（２０ｍｌ）巾に取り、乾燥エーテル（Ｉ５０ｍｌ）を
添加した。粘着性固体が分離し、これを乾燥エーテルで
すりつぶしたところ、標記化合物を粉末として得た。融
点１３４−１３７°　（Ｉ，２ｇ）。

元素分析実７９１値；　Ｃ，５１，５４、Ｈ，５，１２
；Ｎ１１１、６５； 理論値（ＣＩ３Ｈ１６Ｎ４・２Ｃ４Ｈ４ｏ４・１．５Ｈ
２０として）； Ｃ，５１，７４；Ｈ，５，５８； Ｎ、　　１１．　４９％ 例１７−２０は例１６の一般的方法に従い表■に示され
た条件及び適当なアミン出発物質即ち例１７においては
１．３−ジアミノプロパン及び例１８．１９及び２０に
おいてはエチレンジアミンを用いて調製された。

例１７ 融点１４３−１４５°。

元素性）ｈ実測値：　Ｃ，５４，７４；Ｈ，５，４８；
Ｎ、１１．４９； 理論値（ＣＨＮ　　・２Ｃ４Ｈ４０４・０．５Ｈ２０と
して）： Ｃ，５４，６５、Ｈ，５，６２。

Ｎ、　　１１．　５８％ 例１８ 融点５４−５８°。

元素分析実測値：　Ｃ，６８，１４；Ｈ，７，８７；Ｎ
、　　１９．　８８； 理論値（Ｃ１５Ｈ２ｏＮ４・０．３５Ｃ４Ｈ８０２とし
て）： Ｃ１６８，６２、Ｈ，７，９５。

Ｎ、１９．５３％ 例１９ 融点１４２−１５４°。

元素分析実ＡＩり値：Ｃ，６７，０５，Ｈ１７，４１；
Ｎ、２２．　０２　　。

理論値（ＣＨＮ　　−０，５Ｈ２０として）：Ｃ，６６
、８５、Ｈ，７，５６。

Ｎ、２２．　２８％。

例２０ 融点１５４−１５６°。

元素分析実測値：Ｃ，５６，３，Ｈ１６，２；Ｎ、１２
．９゜ 理論値（ＣＨＮ　　弓、５Ｃ４Ｈ４０４・＋４　１８　
４ ０．５Ｈ２０として）： Ｃ，５６，４、Ｈ，５，９。

Ｎｓ　　１３．　２％ 例２１ ４−ニトロベンゾニトリル（Ｉ７，７６ｇ）を室温にお
いて乾燥エタノール（Ｉ５０ｍｌ）中のナトリウム金属
（０，１３８ｇ）の溶液に添加し、混合物を６時間攪拌
した。この懸濁液に１．３−ジアミノプロパン（８，８
８＋ｒ）を添加し、混合物を還流下に４日間加熱した。

溶媒を減圧留去したところ、固体を得、これを熱酢酸エ
チル（４５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を２Ｎ塩酸（
９０ｍｌ、　２０ｍ１）で抽出した。合一した酸性抽出
液を酢酸エチル（Ｉ００ｍｌ）で洗浄し、次いで５Ｎ水
酸化ナトリウム（６０ｍｌ）で塩基性化した。

このエマルジョンを熱酢酸工ｆａｔ　（２５０ｍｌ、２
Ｘ１００ｍｌ）中に抽出し、有機抽出液を合一し、蒸発
により約２５０ｍ１に減少させ、熱シクロヘキサン（Ｉ
２５ｍｌ）を添加した。冷却すると、標記化合物が針状
結晶として堆積した（Ｉ７．７ｇ）。

融点１６８−１７２°。

２Ｎ塩酸（Ｉ５０ｍｌ）を含むエタノール（Ｉ５０ｍｌ
）中の工程（Ｉ）の生成物（２０，５ｇ）の溶液を水素
雰囲気下において吸収が終るまで１０％パラジウム担持
木炭（２，０ｇ）の存在下において攪拌した。この懸濁
液をハイクロのパッドを通してン濾過し、パッドを５０
％水性エタノール（２００ｍｌ）で洗浄し、合一したか
液を減圧留去した。残渣をメタノール−酢酸イソプロピ
ル（Ｉ：　１１　　（３００ｍｌ）から結晶化させて標
記化合物を粉末（２Ｂ、　　７　ｇ）として得た。融点
〉３００°。

２Ｎ塩酸（３６，６ｍ１）中の攪拌された工程（Ｉ１）
の生成物（Ｉ８，０ｇ）の懸濁液に一５°で温度を０°
より低く保ちながら水（Ｉ１ｍｌ）中面硝酸ナトリウム
（５，０５ｓ−）の溶液を添加した。

更に１５分間攪拌後、この溶液を一５°において水（２
２０ｍｌ）中面硫酸ナトリウム（２３，０５ｇ）及び酢
酸ナトリウム（９，９５ｇ）の攪拌された溶液に添加し
た。固体が堆積し、全体を一５°で更に１５分間攪拌し
、次いで室温に１時間に亘って加温した。濃塩酸（２５
ｍｌ）を添加し、溶液を７５″で３０分間加熱後冷却し
た。堆積した固体をｉ濾過により集め２Ｎ塩酸（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、次いでエタノール（５０ｍｌ）で洗浄し
、真空乾燥して標記化合物を粉末（Ｉ８，１８ｇ）とし
て得た。融点２８０−２８１’。

濃塩酸（２６ｍｌ）を合釘するメタノール（２００ｍｌ
）中の工程（ｊｌｉ）の生成物（Ｉ７，８ｇ）の懸濁液
を２時間加、！Ａ還流した。溶媒を減圧ドに留去し、残
渣をエタノール（２Ｘ５０ｍｌ）を用いて共沸乾燥させ
た。残渣を還流メタノール（２００ｍｌ）中に溶解し、
プロパン−２−オールを定期的に添加して容積を２００
．ｍｌに保った。蒸留液の温度が８０＠に到達した時点
で懸濁液を冷却し、固体を濾過により集めた。プロパン
−２−オール（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥させて標
記化合物をプリズム状結晶として得た（Ｉ５．７ｇ）融
点２８３−２９０’　０ 工程（［ｖ）の生成物（Ｉ０，４８ｇ）と４−クロロブ
タナール（５，８ｇ、７３％純度）の混合物を水（８０
ｍｌ　）を含むメタノール（３２０ｍｌ）中において１
５分間攪拌した。１７時間加熱還流後物質を共沸的に乾
燥するために定期的にエタノールを添加しながら溶媒を
減圧留よした。水（Ｉ０ｍｌ）を金白するエタノール（
４００ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を加熱還流して固
体を溶解した。

この溶液の容積を蒸留により１５０ｍ１減少させ、次い
で冷却した。固体を濾過により集め、エタノール（５０
ｍｌ）で洗浄して標記化合物を粉末（６，６２ｇ）とし
て得た。融点〉３００°。

元素分析実測値：Ｃ１５３，３４，Ｈ１６，３９；Ｎ、
１７．７７　。

理論値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４・２ＨＣｌとして）：Ｃ，５
３，１９、Ｈ，６，４１； Ｎ、１７．９２％。

以下の例は３−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−
Ｎ−エチル−ＩＨ−インドール−５−カルポキシミダミ
ドニ塩酸塩を有効成分として含有する本発明による薬学
的配合物を提示するものである。本発明のその他の化合
物も同様に配合される。

経口投与用錠剤 有効成分　　　　２．４ ＊ リン酸水素カルシウムＢ、Ｐ、　　　　９５．１０クロ
スカルメロースナトリウ　　　２．００ムＵＳＡ ステアリン酸マグネシウムＢ、Ｐ、　　０．５０圧縮重
Ｈｋ　　　　　１００■ 本直接圧縮に適した等級のもの 有効成分を使用前に篩にかけた。リン水素カルシウム、
クロスカルメロースナトリウム及び有効成分を清潔なポ
リテンバック中に秤量した。混合物を激しく振り混ぜな
がら−合し、次いでステアリン酸マグネシウムを秤量し
、ミックスに添加し、史にブレンドした。このミックス
を次いで５．５關の平たい傾斜した末端パンチを付した
マネスティＦ　３　（ＭａｎｅｓＬｙ　Ｆ３）打錠機を
用いて１０ｍｇの目標圧縮重量を有する錠剤に圧縮した
。

錠剤は又湿式顆粒化などのその他の通常の方法を用いて
も調製される。

その他の強度の錠剤は有効成分対ラクトースの比或いは
圧縮重量を変更し、及び適当なパンチを用いることによ
り調製される。

錠剤は標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなどの適当なフィルム形成性材料でフィルム波
覆されてよい。或いは又錠剤は糖衣彼覆されてもよい。

カプセル ｌｌ１ｇ／カプセル 有効成分　　　　２．４ 本デンプン１５００　　　　　　１９６．６ステアリン
酸マグネジ　　　　　　１．００ウムＢＰ 充填重量　　　２００．００ ＊直接圧縮可能なデンプンの形態 有効成分を篩分けし、賦形剤とブレンドした。

このミックスを適当な機械を用いてサイズＮｏ、２のハ
ードゼラチンカプセル中に充填した。充填重量を変更し
、及び必要に応じてカプセルの大きさを適当に変更する
ことによりその他の投与二が調製される。

シロップ Ｈ１５ｍｌ投与量 活性成分　　　　　　２．４ 緩衝剤 風味剤 増粘剤 は味剤 純　水　　　　５．００ｍ１まで 有効成分、緩衝剤、風味剤、着色剤、保恒剤、増粘剤及
びＲ味剤をいくらかの水に溶解し、溶液を容量調整して
混合する。生成したシロップをか過により清澄化する。

直腸投与用座薬 角°効成分　　　　　　　　２．４ｎ＋ｇ＊νＨｅｐｓ
ｏｌ　　Ｈ２Ｓ　　　　　１．　　Ｏｇまで＊　　Ａｄ
ｅｐｓ　５ｏｌｉｄｕｓ　Ｐｈ、Ｅｕｒ、の適当な等級
溶融旧ｔｅｐｓｏｌ中の有効成分の懸濁液を調製し、適
当な機械を用いて１ｇの大きさの座薬モールド中に充填
する。

静脈投与用注射液 ｍｇ／ｍｌ を効成分　　　０．６ａ＋ｇ 塩化ナトリウムＢＰ　　　必要に応じて添加注射ＢＰ用
水　　　　　　１．０ｍｌまで塩化すトリウムを添加し
て溶液の張力を調整してよく、又ｐＨを酸或いはアルカ
リを用いて最適安定性のそれに及び／又は有効成分の溶
解を容易にするために調整されてよい。或いは又適当な
緩衝塩が使用されてよい。

溶液を調製し、清澄化してガラスの融着により密封化さ
れた適当な大きさのアンプルに充填する。

注射液は許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレ
ーブ中に加熱することにより殺菌される。

或いは又溶液はン濾過により殺菌され無菌条件下に殺菌
アンプル中に充填される。溶液は又窒素その他の適当な
ガスの不活性雰囲気下で包装されてよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物及びその生
   理学的に許容可能な塩及び溶媒和物：▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３の一つは水素原子、Ｃ
   ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ或いはＣ＿２＿−
   ＿５アルコキシカルボニル基、フェニル又は置換フェニ
   ル基、或いはフェン（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル又は置
   換フェン（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基を表わし、その
   他の二つは同種又は異種で各々水素原子或いはＣ＿１＿
   −＿６アルキル基を表わすか、或いはＲ＾２及びＲ＾３
   は共にアルキレン鎖−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（但し、ｎは
   ２又は３である）を形成して、それらが結合する窒素原
   子を架橋する。 Ｒ＾４及びＲ＾５は同種又は異種であり、各々水素原子
   又はＣ＿１＿−＿３アルキル又はプロペニル基を表わす
   。 Ｒ＾６は水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わ
   す〕。 ２、一般式（ I ）において、Ｒ＾１がＣ＿１＿−＿３
   アルキル基を表わし、及びＲ＾２及びＲ＾３が各々水素
   原子を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式（ I ）において、Ｒ＾１が置換フェニル基
   を表わし、及びＲ＾２及びＲ＾３が各々水素原子を表わ
   す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、一般式（ I ）において、Ｒ＾２及びＲ＾３が共に
   テトラヒドロピリミジン−２−イル基を形成する特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ５、一般式（ I ）において、Ｒ＾４及びＲ＾５が同種
   又は異種であり、各々水素原子或いはメチル或いはエチ
   ル基をＲ＾４及びＲ＾５中の全炭素数が２を越えないよ
   うに表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−エチ
   ル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシミダミド及びそ
   の生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
   、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩
   、コハク酸塩及びスルホン酸塩から選ばれる生理学的に
   許容可能な塩である特許請求の範囲第１項〜第６項のい
   ずれかに記載の化合物。 ８、一般式（ I ）の少なくとも一種の化合物或いはそ
   の生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物を１又は２以
   上の薬学的に許容可能な担体或いは賦形剤と共に含んで
   なる薬学的組成物。 ９、鎮痛剤、抗炎症剤及び制吐剤から選ばれる１種又は
   ２種以上の他の治療剤を含んでなる特許請求の範囲第８
   項記載の薬学的組成物。 １０、一般式（ I ）の化合物又はその薬学的に許容可
   能な塩又は溶媒和物の製造方法において、（Ａ）下記一
   般式（II）で表わされる化合物：▲数式、化学式、表等
   があります▼（II） （式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ＾６は一般式（ I ）に
   ついて規定したのと同義である。Ｚはニトリル基或いは
   その反応性誘導体である） 或いはその塩又は保護誘導体と式Ｒ＾１Ｒ＾２＾ａＮＨ
   で表わされるアミン〔Ｒ＾１は一般式（ I ）について
   規定したのと同義であり、及びＲ＾２＾ａは前記定義の
   Ｒ＾２基或いは−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨ＿２基を表わす
   〕、或いはその塩と反応させるか、或いは （Ｂ）下記一般式（Ｖ）で表わされる化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾６は一般式（
   I ）について定義したのと同義である。Ｑは ＮＲ＾４Ｒ＾５であり、ここにＲ＾４及びＲ＾５は一般
   式（ I ）について定義した通りであり、或いはその保
   護誘導体或いは離脱基である） を環化させるか、或いは （Ｃ）一般式（ I ）の化合物或いはその塩或いは保護
   誘導体を一般式（ I ）のもう一つの化合物或いはその
   塩或いは保護誘導体に転換するか、或いは （Ｄ）一般式（ I ）の保護された誘導体を１又は２以
   上の保護基を除去する反応に付し、及び必要及び／又は
   所望に応じてこの様にして得られた化合物を （Ｅ）（ｉ）任意の保護基を除去する工程、及び（ｉｉ
   ）一般式（ I ）の化合物或いはその塩を生理学的に許
   容可能な塩或いはそ の溶媒和物に転換する工程 を含んでなる１又は２以上の反応工程に更に付すること
   を特徴とする方法。