JPH05140151A - イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール誘導体 - Google Patents
イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール誘導体Info
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Abstract
は前駆体、それらを含有する医薬組成物及び該化合物の
製造方法。 〔式中Y2はN又はC−A32を;Z1はN又はCH
を;B3はO,S又はN−R33を;A31,A32は
C1−6アルキル、アリール、C1−6アルコキシ等
を;R31は−CH2CH2NR36R37又は図示の
含窒素環状基を;R32,R33はH又はC1−6アル
キルを表わし、n=0〜3である。 但し、R35はH又はC1−6アルキル〕 【効果】本発明化合物は、5−ヒドロキシトリプタミン
(5−HT)受容体、いわゆる、5−HT1様受容体の
選択的作動薬を示し、片頭痛及びその関連疾患の臨床状
態における治療及び予防に対して有用である。
Description
−HT)受容体に作用する置換イミダゾール、トリアゾ
ール及びテトラゾール誘導体の化合物であるいわゆる
“5−HT1 様”受容体の選択作動薬に関する。従って
これらは受容体の選択作動薬を必要とする臨床症状の治
療に有用である。
体作動薬は最近片頭痛の治療に用いられることが記載さ
れた(例えばA.デーニック(Doenicke) 等ザランセッ
ト(The Lancet)1988年第1巻1309〜11
頁)。従って選択5−HT1 様受容体作動薬である本発
明の化合物は片頭痛及び関連症状、例えば複合頭痛、慢
性発作性片頭痛、血管性障害関連の頭痛、緊張頭痛及び
小児片頭痛の治療に特に有用である。
ロ脂肪族5員環で置換されたトリプタミン誘導体の化合
物が記載され、特定の種類の“5−HT1 様”受容体に
特異的であってこの活性を必要とする臨床症状、特に片
頭痛の治療に有効な治療薬であることが述べられてい
る。しかしながら、欧州特許出願第0313397号に
は本発明で提供されるイミダゾール、トリアゾール及び
テトラゾール誘導体を開示しておらずまた示唆もない。
体
しない二重結合を表わす。V、W、X、Y及びZの2、
3又は4つは窒素を表わし、残りは炭素を表わす。但
し、V、W、X、Y及びZの2つが窒素を表わし、残り
が炭素を表わす場合には該窒素原子は5員環内で隣接し
ない位置にある。A1 は水素、炭化水素、複素環基、ハ
ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ORx 、−S
Rx 、−NRx R y 、−NRx COR y 、−NRx CO2Ry 、−NR
x SO2Ry 又は−NRZ CTNRx R y を表わす。A2 はV、
W、X、Y及びZの4つが窒素を表わし、他が炭素を表
わす場合には非結合電子対を表わし、V、W、X、Y及
びZの2又は3つが窒素を表わし、残りが炭素を表わす
場合にはA2 は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、−ORx 、−SRx 、−NRx
R y 、−NRx COR y 、−NRx CO2Ry 、−NRx SO2Ry 又は
−NRZ CTNRx R y を表わす。Eは結合又は1〜4個の炭
素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキレン鎖を表わ
す。Fは式
Bは酸素、イオウ又はN−R3 を表わす。R1 は−CH2
・CHR4・NR6R7 又は式
す。R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及びR7 は独立して
水素又はC1-6 アルキルを表わす。RX 及びRy は独立
して水素、炭化水素又は複素環基を表わすか又はRX と
Ry が一緒にC2-6 アルキレン基を表わす。Rz は水
素、炭化水素又は複素環基を表わす。Tは酸素、イオウ
又は式=N・Gを有する基を表わす。Gは炭化水素、複
素環基又は電子吸引性基を表わす。}を提供する。
Zの3又は4つが窒素を表わし、残りが炭素を表わし、
A2 がV、W、X、Y及びZの4つが窒素を表わし、他
が炭素を表わす場合には非結合電子対を表わすか又は
V、W、X、Y及びZの3つが窒素を表わし、残りが炭
素を表わす場合にはA2は水素、炭化水素、複素環基、
ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ORx 、−SR
x 、−NRx R y 、−NRx COR y 、−NRx CO2Ry 、−NRx
SO2Ry 又は−NRZ CTNRx R y を表わし、A1 、E、F、
Rx 、Ry 、Rz 及びTが上で定義した通りである化合
物を提供する。
無毒性の製薬的に使用し得る塩である。しかしながら他
の塩は本発明による化合物又はその無毒性の製薬的に使
用し得る塩の製造に有用である。本発明の化合物の適当
な製薬的に使用し得る塩は例えば本発明による化合物の
溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、
安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン
酸のような製薬的に使用し得る無毒性の酸の溶液と混合
することによって生成される酸付加塩を含む。更にその
上本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その製薬的
に使用し得る適当な塩はアルカリ金属塩、例えばナトリ
ウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカル
シウム又はマグネシウム塩及び適当な有機配位子と生成
させた塩、例えば第四級アンモニウム塩を含む。
8個までの炭素原子、適当には15個までの炭素原子、
便利には12個までの炭素原子を含む直鎖、分枝鎖及び
環状基がある。適当な炭化水素基としてはC1-6 アルキ
ル、C2-6 アルケニル、C2- 6 アルキニル、C3-7 シク
ロアルキル、C3-7 シクロアルキル(C1-6)アルキ
ル、アリール及びアリール(C1-6 )アルキルがある。
本発明で用いられる“複素環基”には18個までの炭素
原子と好ましくは酸素、窒素及びイオウから選択される
少なくとも1個のヘテロ原子を含む環状基がある。複素
環基は適当には15個までの炭素原子、便利には12個
までの炭素原子を含有し、好ましくは炭素を介して結合
される。適当な複素環基の具体例としてはC3-7 ヘテロ
シクロアルキル、C3-7 ヘテロシクロアルキル
(C1-6 )アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリー
ル(C1-6 )アルキル基がある。
を含む直鎖及び分枝鎖アルキル基がある。代表例として
はメチル及びエチル基及び直鎖又は分枝鎖プロピル及び
ブチル基がある。個々のアルキル基はメチル、エチル及
びt−ブチルである。適当なアルケニル基には2〜6個
の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖アルケニル基がある。
代表例としてはビニル及びアリル基がある。適当なアル
キニル基には2〜6個の炭素原子を含む直鎖及び分枝鎖
アルキニル基がある。代表例としてはエチニル及びプロ
パルギル基がある。適当なシクロアルキル基には3〜7
個の炭素原子を含む基がある。個々のシクロアルキル基
はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。個々のア
リール基はフェニルである。個々のアリール(C1-6 )
アルキル基としてはベンジル、フェネチル及びフェニル
プロピルがある。
ゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル及
びモルホリニル基がある。適当なヘテロアリール基とし
てはピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベ
ンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニ
ル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリ
ル基がある。個々のヘテロアリール(C1-6 )アルキル
基としてはピリジルメチル及びピラジニルメチルがあ
る。また炭化水素及び複素環基はC1-6 アルキル、アダ
マンチル、フェニル、ハロゲン、C1-6 ハロアルキル、
C1-6 アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シ、C1-6 アルコキシ、アリールオキシ、ケト、C1-3
アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、C
2-6 アルコキシカルボニル、C2-6 アルコキシカルボニ
ル(C1-6 )アルキル、C2-6 アルキルカルボニルオキ
シ、アリールカルボニルオキシ、C2-6 アルキルカルボ
ニル、アリールカルボニル、C1-6 アルキルチオ、C
1-6 アルキルスルフィニル、C1-6 アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、NRv R w 、−NRv COR w 、−
NRv CO2Rw 、−NRv SO2Rw 、−CH2NR v SO2Rw 、−NHCO
NRv R w 、−CONRv R w 、−SO2NR v R w 及び−CH2SO2
NRv R w (Rv 及びRw は独立して水素、C1-6 アルキ
ル、アリール又はアリール(C1-6 )アルキルを表わす
か又はRv とRw が一緒にC2-6 アルキレン基を表わ
す)から選択される1個以上の基で任意に置換すること
ができる。Rx とRy 又はRv とRw が一緒にC2-6 ア
ルキレン基を表わす場合、この基はエチレン、プロピレ
ン、ブチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基、
好ましくはブチレン又はペンタメチレンであることがで
きる。
アノ、ニトロ、−COR x 、−CO2Rx 又は−SO2Rx(Rx
は上で定義した通りである)が適当である。本明細書で
用いられる“ハロゲン”にはフッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素、特にフッ素がある。
駆体を包含する。一般にこのような前駆体は生体内で必
要な式Iの化合物に容易に変換できる式Iの化合物の官
能基誘導体である。適当な前駆体誘導体の通常の選択及
び製造方法は例えば“デザインオブプロドラッグス”編
集H.ブンガード エルセビア、1985年(“Design
of Prodrugs" ed H. Bundgaard, Elsevier, 1985)に記
載される。本発明による化合物が少なくとも1個の不斉
中心を有する場合には鏡像異性体として存在することが
できる。本発明による化合物が2個以上の不斉中心を有
する場合には更にジアステレオマーとして存在すること
ができる。このような異性体及びその混合物全てが本発
明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
トラゾール環が種々の標準的な型として存在することが
できることは理解されるであろう。これらは次の通り式
IA〜ITで表わされるのが適当である。
る)式Iの好ましいイミダゾール、トリアゾール及びテ
トラゾール環は上記式IA、IC、IG、IH、IL、
IM、IN、IP及びIQ、特にIHで表わされる環で
ある。
ン、1−メチルエチレン、プロピレン又は2−メチルプ
ロピレンであることができる。またE基は式IのF基が
ヘテロ芳香族5員環に直接結合するように単結合を表わ
すことができる。F基は式FAを有するインドール、ベ
ンゾフラン又はベンズチオフェン部分又は式FBを有す
るインダゾール部分であるのが適当である。
好ましくはF基は構造FCを有するインドール部分を表
わす。
り、特にR2 及びR3 は共に水素である)
し、他が炭素を表わす場合、即ち式Iの環がテトラゾー
ル環である場合にはA2 基が非結合電子対であることは
理解されるであろう。他にA1 及びA2は独立して水
素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ、トリフル
オロメチル、−ORx 、−SRx 、−NRx R y 、−NRx COR
y 、−NRx CO2Ry 、−NRx SO2Ry 又は−NRZ CTNRx R y
を表わす。
1-6 アルキル、C3-7 シクロアルキル、アリール、アリ
ール(C1-6 )アルキル、C3-7 ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1-6 )アル
キル(いずれの基も任意に置換することができる)及び
水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6
アルコキシ、C1-6 アルキルチオ又は−NRx R y (Rx
及びRyは上で定義した通りである)がある。A1 及び
/又はA2 基上の任意の置換基としてはトリフルオロメ
チル、C1-6 アルコキシ、C2-6 アルコキシカルボニ
ル、C2-6 アルキルカルボニル、C1-6 アルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、アミノ、モノ又はジ(C
1-6 )アルキルアミノ、C2-6アルキルカルボニルアミ
ノ、アリールカルボニルアミノ、C2-6 アルコキシカル
ボニルアミノ、C1-6 アルキルスルホニルアミノ、アリ
ールスルホニルアミノ、C1-6 アルキルスルホニルアミ
ノメチル、アミノカルボニルアミノ、モノ又はジ(C
1-6 )アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ又はジア
リールアミノカルボニルアミノ、ピロリジルカルボニル
アミノ、アミノカルボニル、モノ又はジ(C1-6 )アル
キルアミノカルボニル、C1-6 アルキルアミノスルホニ
ル、アミノスルホニルメチル及びモノ又はジ(C1-6 )
アルキルアミノスルホニルメチルが適当である。個々の
A1 及び/又はA2 基としては水素、メチル、メトキシ
メチル、アミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセチ
ルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチル、t−ブトキ
シカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメ
チル、フェニルスルホニルアミノメチル、アミノカルボ
ニルメチル、エチル、アミノエチル、アセチルアミノエ
チル、ベンゾイルアミノエチル、メトキシカルボニルア
ミノエチル、エトキシカルボニルアミノエチル、t−ブ
トキシカルボニルアミノエチル、メチルスルホニルアミ
ノエチル、アミノカルボニルアミノエチル、メチルアミ
ノカルボニルアミノエチル、t−ブチルアミノカルボニ
ルアミノエチル、フェニルアミノカルボニルアミノエチ
ル、ピロリジルカルボニルアミノエチル、シクロプロピ
ル、フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、アミ
ノカルボニルフェニル、メチルアミノカルボニルフェニ
ル、メチルスルホニルアミノメチルフェニル、アミノス
ルホニルメチルフェニル、メチルアミノスルホニルメチ
ルフェニル、ジメチルアミノスルホニルメチルフェニ
ル、ベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メトキシ
ベンジル、アセチルアミノベンジル、メチルスルホニル
アミノベンジル、アミノカルボニルアミノベンジル、ア
ミノカルボニルベンジル、メチルアミノカルボニルベン
ジル、メチルスルホニルベンジル、メチルアミノスルホ
ニルベンジル、ピリジルメチル、メトキシピリジルメチ
ル、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、ジメチル
アミノ、t−ブトキシカルボニルアミノエチルアミノ及
びメチルスルホニルアミノエチルアミノがある。好まし
いA1 及び/又はA2 基としては水素、メチル、エチ
ル、ベンジル及びアミノがある。
−メチルアミノエチル、N,N−ジメチルアミノエチ
ル、4−ピペリジル、1−メチル−4−ピペリジル、3
−ピロリジニル及び1−メチル−3−ピロリジニルがあ
る。R2 〜R7 基の好ましい基は水素及びメチルであ
る。
化合物及びその塩及び前駆体で表わされる。
2又は3である。B1 は酸素、イオウ又はN−R13を表
わす。A11及びA12は独立してC1-6 アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-7 シクロアルキ
ル、アリール、アリール(C1-6 )アルキル、C3-7 ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ル(C1-6 )アルキル(いずれの基も任意に置換するこ
とができる)又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ又は
−NRx Ry を表わす。R12、R13、R14、R16及びR17
は独立して水素又はC1-6 アルキルを表わす。Rx 及び
Ry は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表わすか
又はRX とRy が一緒にC2-6 アルキレン基を表わ
す。}
としてはトリフルオロメチル、C1- 6 アルコキシ、C
2-6 アルコキシカルボニル、C2-6 アルキルカルボニ
ル、C1- 6 アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
アミノ、モノ又はジ(C1-6 )アルキルアミノ、C2-6
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミ
ノ、C2-6 アルコキシカルボニルアミノ、C1-6 アルキ
ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、C
1-6 アルキルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニ
ルアミノ、モノ又はジ(C1-6 )アルキルアミノカルボ
ニルアミノ、モノ又はジアリールアミノカルボニルアミ
ノ、ピロリジルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、
モノ又はジ(C1-6 )アルキルアミノカルボニル、C
1-6 アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチ
ル及びモノ又はジ(C1-6 )アルキルアミノスルホニル
メチルがある。式IIAに関して個々のA11及びA12基と
しては水素、メチル、エチル、ベンジル及びアミノがあ
る。X1 がA12−Cを表わす場合、A11基は水素又はメ
チルが好ましい。好ましくはR12、R13及びR14は各々
水素を表わす。式IIAに関して好ましいR16及びR17基
には水素及びメチルがある。
合物及びその塩及び前駆体で表わされる。
2又は3である。B2 は酸素、イオウ又はN−R23を表
わす。A21及びA22は独立してC1-6 アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-7 シクロアルキ
ル、アリール、アリール(C1-6 )アルキル、C3-7 ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ル(C1-6 )アルキル(いずれの基も任意に置換するこ
とができる)又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ又は
−NRx Ry を表わす。R22、R23、R24、R26及びR27
は独立して水素又はC1-6 アルキルを表わす。Rx 及び
Ry は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表わすか
又はRX とRy が一緒にC2-6 アルキレン基を表わ
す。}
は上記式IIAに関してA11及びA12基に示したものに対
応する。式IIBに関して個々のA21及びA22基としては
水素、メチル、エチル及びベンジルがある。好ましくは
R22、R23及びR24は各々水素を表わす。式IIBに関し
て好ましいR26及びR27基としては水素及びメチルがあ
る。
合物及びその塩及び前駆体で表わされる。
はCHを表わす。nは0、1、2又は3である。B3 は
酸素、イオウ又はN−R33を表わす。A31及びA32は独
立してC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アル
キニル、C3-7 シクロアルキル、アリール、アリール
(C1-6 )アルキル、C3-7 ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアリール又はヘテロアリール(C1-6 )アルキル
(いずれの基も任意に置換することができる)又は水
素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6 ア
ルコキシ、C1-6 アルキルチオ又は−NRx R y を表わ
す。
びR37は独立して水素又はC1-6 アルキルを表わす。R
x 及びRy は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表
わすか又はRX とR y が一緒にC2-6 アルキレン基を表
わす。}A31及びA32基上の任意の置換基の具体例は上
記式IIAに関してA11及びA12基として示したものに対
応する。式IICに関して個々のA31及びA32基としては
水素、メチル及びアミノがある。好ましくは、R32、R
33及びR34は各々水素を表わす。R35、R36及びR37の
好ましい基は水素及びメチルである。
の化合物、その塩及び前駆体で表わされる。
2又は3である。B4 は酸素、イオウ又はN−R43を表
わす。A41及びA42は独立してC1-6 アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-7 シクロアルキ
ル、アリール、アリール(C1-6 )アルキル、C3-7 ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ル(C1-6 )アルキル(いずれの基も任意に置換するこ
とができる)又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ又は
−NRx Ry を表わす。R41は−CH2. CHR44. NR46R47 又
は式
びR47は独立して水素又はC1-6 アルキルを表わす。R
x 及びRy は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表
わすか又はRX とRy が一緒にC2-6 アルキレン基を表
わす。}A41及びA42基上の任意の置換基の具体例は上
記式IIAに関してA11及びA12基に示したものに対応す
る。式IIDに関して個々のA41及びA42基としては水素
及びメチルがある。好ましくはR42、R43及びR44は各
々水素を表わす。好ましいR45、R46及びR47基として
は水素及びメチルがある。
〔5−(2−ベンジルテトラゾール−5−イルメチル)
−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン、2−
〔5−(1−ベンジルテトラゾール−5−イルメチル)
−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン、N,N
−ジメチル−2−〔5−(1−メチルテトラゾール−5
−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エチル
アミン、N,N−ジメチル−2−〔5−(2−メチルテ
トラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−3
−イル〕エチルアミン、N,N−ジメチル−2−〔5−
(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H
−インドール−3−イル〕エチルアミン、N,N−ジメ
チル−2−〔5−(テトラゾール−2−イルメチル)−
1H−インドール−3−イル〕エチルアミン、N,N−
ジメチル−2−〔5−(テトラゾール−1−イルメチ
ル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン、
N,N−ジメチル−2−〔5−(1−メチル−1,2,
4−トリアゾール−5−イルメチル)−1H−インドー
ル−3−イル〕エチルアミン、N,N−ジメチル−2−
〔5−(1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−
イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エチルア
ミン、N,N−ジメチル−2−〔5−(1,2,3−ト
リアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3
−イル〕エチルアミン、3−(2−アミノエチル)−5
−(1−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕
チオフェン、3−(2−アミノエチル)−5−(2−メ
チルテトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェ
ン、3−〔2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル〕−
5−(2−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ
〔b〕チオフェン、N,N−ジメチル−2−〔5−(2
−メチルイミダゾール−1−イルメチル)−1H−イン
ドール−3−イル〕エチルアミン、N,N−ジメチル−
2−〔5−(イミダゾール−1−イルメチル)−1H−
インドール−3−イル〕エチルアミン、N,N−ジメチ
ル−2−〔5−(2−メチルイミダゾール−1−イル)
−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン、N,N
−ジメチル−2−〔5−(2−エチルテトラゾール−5
−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エチル
アミン、N,N−ジメチル−2−〔5−(1−エチルテ
トラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−3
−イル〕エチルアミン、N,N−ジメチル−2−〔5−
(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−イン
ドール−3−イル〕エチルアミン、1−メチル−4−
〔5−(2−メチルイミダゾール−1−イル)−1H−
インドール−3−イル〕ピペリジン、1−メチル−4−
〔5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)
−1H−インドール−3−イル〕ピペリジン、4−〔5
−(2−メチルイミダゾール−1−イル)−1H−イン
ドール−3−イル〕ピペリジン、4−〔5−(1,2,
4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドー
ル−3−イル〕ピペリジン、3−〔5−(2−メチルイ
ミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イ
ル〕ピロリジン、1−メチル−3−〔5−(2−メチル
イミダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イ
ル〕ピロリジン、4−〔5−(イミダゾール−1−イ
ル)−1H−インドール−3−イル〕ピペリジン、4−
〔5−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H
−インドール−3−イル〕ピペリジン、1−メチル−4
−〔5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インドー
ル−3−イル〕ピペリジン、1−メチル−4−〔5−
(1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−イン
ドール−3−イル〕ピペリジン、1−メチル−3−〔5
−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)−1H−イ
ンドール−3−イル〕ピロリジン、1−メチル−3−
〔5−(2−メチルイミダゾール−1−イルメチル)−
1H−インドール−3−イル〕ピロリジン、1−メチル
−3−〔5−(イミダゾール−1−イル)−1H−イン
ドール−3−イル〕ピロリジン、1−メチル−3−〔5
−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1
H−インドール−3−イル〕ピロリジン、1−メチル−
3−〔5−(イミダゾール−1−イルメチル)−1H−
インドール−3−イル〕ピロリジン、N,N−ジメチル
−2−〔5−(2−アミノイミダゾール−1−イル)−
1H−インドール−3−イル〕エチルアミン、N,N−
ジメチル−2−〔5−(2−アミノイミダゾール−1−
イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エチルア
ミン、N−メチル−2−〔5−(1,2,4−トリアゾ
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン及びその塩及び前駆体がある。
製薬的に使用し得る担体を包含している医薬組成物を提
供する。これらの組成物は経口、非経口、鼻内、舌下又
は直腸投与又は吸入又は通気投与の場合、錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤、非経口無菌液剤又は懸濁液
剤、定量エアロゾル又は液体噴霧剤、点滴剤、アンプル
剤、自動注入器具又は坐薬のような単位投薬形とするこ
とが好ましい。錠剤のような固形組成物を調製する場
合、主有効成分を医薬担体例えばコーンスターチ、ラク
トース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム
又はゴム及び他の医薬希釈剤と混合して本発明の化合物
又はその無毒性の製薬物に使用し得る塩の均一混合物を
含有する前製剤固形組成物を生成させる。これらの前製
剤組成物を均一と言う場合、組成物が錠剤、丸剤及びカ
プセル剤のような均等に有効な単位投薬形に容易に小分
けすることができるように有効成分が組成物全体に一様
に分散されていることを意味する。それからこの前製剤
固形組成物は本発明の有効成分約0.1〜500mgを含
有する上述の種類の単位投薬形に小分けされる。新規な
組成物の錠剤又は丸剤は持続作用という利点を有する投
薬形を提供するように被覆されていても配合されていて
もよい。例えば錠剤又は丸剤は内部投薬と外部投薬成分
からなり、後者は前者の外被の形とする。この2成分は
胃内での崩壊を防ぎ且つ内部成分をそのまま十二指腸ま
で通過させるか放出を遅らせるように作用する腸溶層に
よって分けることができる。このような腸溶層又は被覆
に種々の物質を用いることができ、このような物質とし
ては多くの高分子酸や高分子酸とシェラック、セチルア
ルコール及びセルロースアセテートのような物質との混
合物を包含する。
用に混合することができる液体形としては水性液剤、適
当に香味されたシロップ剤、水性又は油性懸濁液剤及び
綿実油、ごま油、やし油又は落花生油のような食用油で
香味した乳剤並びにエリキシル剤及び類似の医薬賦形剤
を包含する。水性懸濁液剤に適した分散又は沈澱防止剤
としてはトラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デ
キストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン
の様な合成及び天然ゴム類を包含する。
は1日約0.01〜250mg/kg好ましくは1日約0.
05〜100mg/kg、特に1日約0.05〜5mg/kgで
ある。化合物は1日1〜4回の用法で投与することがで
きる。
は式Ra −CO2Hを有するカルボン酸の反応性誘導体を式
III 又は式IVのいずれかの化合物又はその塩と反応させ
ることを包含する方法によって製造することができる。
た式A1 を有する基であり、もう1つは式A2 を有する
基であり、3つ目は式−E−Fを有する基である)酸R
a −CO2Hを有する適当な反応性誘導体としてはエステル
例えばC1-4 アルキルエステル、チオエステル例えばピ
リジルチオエステル、酸無水物例えば(Ra -CO)2O、酸ハ
ロゲン化物、例えば酸塩化物、オルトエステル及び第
一、第二及び第三アミドがある。酸Ra −CO2Hの好まし
い反応性誘導体は式Vのイミノエーテル誘導体である。
物中その場で生成させることができる。例えば反応は上
記式Vの化合物をアルキルヒドラジン例えばメチルヒド
ラジン次にギ酸のような適当なカルボン酸で処理するこ
とによって行なうことができる。
ばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はエタ
ノール、プロパノール又はイソプロパノールのような低
級アルカノール中約20〜100℃で約1〜6時間加熱
することによって行なうのが便利である。
が上で定義した構造FCを有するインドール部分である
場合、式 HO2C-E-Fのカルボン酸の反応性誘導体は式VI
た通りである)を有する化合物を式VII の化合物又はそ
のカルボニル保護形
R1 基に対応するか又は式−CH2.CHR4D1(R4 は上で定
義した通りであり、D1 は容易に置換し得る基を表わ
す)を有する基を表わす}と反応させ、次いで必要な場
合には標準方法でN−アルキル化してR3 部分を導入す
ることによって製造することができる。
としてはジメチルアセタールはケタール誘導体を含む。
式VII の化合物の容易に置換し得るD1 基はハロゲン原
子好ましくは塩素を表わすのが適当である。式VII の化
合物のR11部分が式−CH2.CHR4D1を有する基である場
合、置換基D1 を一般の反応条件下でその場で置換して
式IのR1 が式−CH2.CHR4.NH2を有する基を表わす最終
生成物を生成させる。末端のアミノ基は次に所望される
場合には更に当業界で既知の手法を用いて生成させて式
IのR1 が式−CH2.CHR4.NR6R7を有する必要とした基を
表わす化合物を生成させる。化合物VI及びVII の反応は
単一工程(フィッシャ−インドール合成)又は第一非環
化工程によって低温で行ない式VIII
を有する化合物を生成させ、次いでポリリン酸エステル
のような適当な試薬を用いて環化して式Q−E−Fを有
する化合物を生成させる。
るアニリンからジアゾ化し、次いで還元することによっ
て製造することができる。典型的にはジアゾ化は亜硝酸
ナトリウム/濃塩酸を用いて行ない、得られたジアゾ生
成物は例えば塩化スズ(II)又は亜硫酸ナトリウム/濃
HCl を用いてその場で還元される。
るニトロ化合物を還元して、典型的には接触水素添加に
よって又は塩化スズ(II)を用いて製造することができ
る。式Xのニトロ化合物が市販で入手できない場合には
当業者によく知られた標準方法によって合成することが
できる。
であり、F基が構造FBを有するインダゾール部分であ
る場合、式HO2C−E−Fを有するカルボン酸の反応性誘
導体は式XIの化合物を環化し、
易に置換し得る基である)次いで必要な場合、標準方法
でN−アルキル化してR3 部分を導入することによって
製造することができる。化合物XIの環化は適当な有機溶
媒中高温で例えばm−キシレンと2,6−ルチジンの混
合液中140℃の温度で得るのが便利である。式XIの化
合物の容易に置換し得るD2 基はC1-4 アルカノイルオ
キシ基、好ましくはアセトキシを表わすのが適当であ
る。式XIの所望化合物のD2 がアセトキシを表わす場
合、この化合物は式XII
カルボニル化合物又はその保護誘導体をヒドロキシルア
ミン塩酸塩、有利にはピリジン中溶媒の還流温度で処理
し、次いで酢酸無水物で有利には触媒量の4−ジメチル
アミノピリジンの存在下、ジクロロメタン中室温でアセ
チル化することによって製造するのが便利である。
は式XIII
インドール誘導体をオゾン分解し、次いで還元処理する
ことにより、有利にはジメチルスルフィドを用いて製造
するのが便利である。式XIIIのインドール誘導体は次の
実施例と同様の方法又は当業界でよく知られた方法によ
って製造することができる。
化合物は式XIV
ロゲンを表わし、Va 、Wa 、Xa 、Ya 及びZa の2
つは炭素を表わし、その1つにHal基が結合し、残りは
窒素を表わす)を有する化合物をアニオン -A2 (A2
は前に定義した通りである)を生じる試薬と反応させる
ことを包含する方法によって製造することができる。ア
ニオン -A2 を生じることができる試薬としてはグリニ
ヤール試薬 A2MgHal(Hal =ハロゲン)、LiA2 2Cu のよ
うな有機銅酸塩、有機リチウム試薬 A2Li 又はエステル
又はエノール化し得るケトン官能基のような隣接の活性
化基によってアニオンを安定化する化合物がある。この
場合、隣接のエステル又はケトン官能基はこの工程が完
了後保持することもできるし、除去することもできる。
例えばエステル部分を加水分解及び脱カルボキシル化す
ることができる。
合物は式Ra −C≡C−Rb を有するアルキンを式Rc
−N3 (Ra 、Rb 及びRc は上で定義した通りであ
る)を有するアジドで付加環化することを包含する方法
で製造することができる。付加環化反応はテトラヒドロ
フランのような適当な溶媒中で理想的にはオートクレー
ブ中で8時間加熱することによって行なうのが効果的で
ある。
C−Rd を有するニトリルを式Re −N3 (Rd 及びR
e の1つは前に定義した式A1 を有する基を表わし、も
う1つは式−E−Fを有する基である)を有するアジド
で付加環化することを包含する方法で製造することがで
きる。付加環化反応は反応物を一緒に高温で例えば15
0℃の温度でN−メチルピロリド−2−オンのような適
当な溶媒中で有利にはトリエチルアミン塩酸塩の存在下
で加熱することによって行なうのが便利である。付加環
化で得た生成物は一般に上で各々定義した構造ILとI
Mに対応するテトラゾール環の1及び2位にA1 基で置
換された異性体の混合物である。これらの異性体はクロ
マトグラフィーのような通常の手法を用いて分離するの
が便利である。
は式Re −Lを有する化合物を式XV
を表わし、もう1つは式−E−Fを有する基であり、L
は適当な脱離基を表わす)を有するテトラゾール誘導体
とトリエチルアミンのような塩基の存在下で反応させる
ことを包含する方法で製造することができる。脱離基L
はハロゲン例えば臭素又はヨウ素又はトシレート又はメ
シレートのようなスルホン酸誘導体を表わすのが適当で
ある。反応は適当な有機溶媒例えばアセトニトリル中室
温で行なうのが便利である。式XVのテトラゾール誘導体
は式N≡C−Rd を有するニトリルをアジ化ナトリウム
で有利にはニトリルN≡C−Rd とアジドRe −N3 間
の反応として上述の条件下で付加還元し、次いで塩酸の
ような鉱酸で酸性にして製造することができる。
造FCを有するインドール部分である本発明による化合
物は式XVI
た通りである)を有する化合物を上で定義した式VII の
化合物又はそのカルボニル保護形例えばジメチルアセタ
ール又はケタールと反応させ次いで必要な場合には標準
方法でN−アルキル化してR3 部分を導入することを包
含する方法によって製造することができる。化合物VIと
VII 間のように化合物XVI とVII 間の反応は単一工程
(フィッシャーインドール合成)又は第一非環化工程に
よって低温で行ない式XVIIの化合物
は上で定義した通りである)を有する化合物を得、次い
で適当な試薬例えばポリリン酸エステルを用いて環化す
ることができる。
た通りである)を有する対応するアニリンから式IXの化
合物に関する上述と同様の方法で製造することができ
る。
した通りである)を有する対応するニトロ化合物から式
Xの化合物に関する上述と同様の方法によって製造する
ことができる。
らかである種々の方法によって製造することができる。
例えばVが窒素原子を表わす場合、式XIX の適切な化合
物は式XXの化合物のアニオンを式XXI
りであり、D3 は容易に置換し得る基を表わす)を有す
る化合物と反応させることにより製造することができ
る。化合物XXがトリアゾール又はテトラゾール誘導体で
ある場合、そのアニオンはトリエチルアミンのような塩
基中で反応を行なうことによって生成させることができ
る。化合物XXがイミダゾール誘導体である場合、そのア
ニオンは反応を溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミ
ドを用いて水素化ナトリウムで行なう場合に生成させる
のが便利である。式XXの化合物の塩例えば1,2,4−
トリアゾールのナトリウム塩が市販で入手し得る場合、
これらは式XXの化合物自体の代わりにN,N−ジメチル
ホルムアミド溶液中で有利に使用され、この場合、反応
混合物中に更に塩基を存在させる必要はない。式XXI の
化合物中容易に置換し得るD3 基はハロゲン原子好まし
くは臭素が適当であり、但しD3部分が芳香族環に直接
結合する場合を除き、即ちEが結合を表わす場合にはD
3 はフッ素が好ましい。上記式XXI のニトロ化合物が市
販で入手できない場合、次の実施例と同様の方法で又は
当業界でよく知られた方法で製造することができる。
として、式XIX のニトロ化合物は上記式Xの化合物から
Q部分を例えば式III 及びIVの化合物に関する上述と同
様の方法を用いて適当に修飾することにより製造するこ
とができる。従って例えば式Xの化合物のQが反応性カ
ルボン酸部分を表わすことから式XIX の化合物はそれか
ら式 A2 −C(=NNHA1)NH2 又は A2 −C(=NNH2)NHA1 の
化合物と反応させることによって製造することができ
る。
構造FBを有するインダゾール部分である本発明による
化合物は式XXII
上で定義した通りである)を有する化合物を環化し、次
いで必要な場合標準方法によってN−アルキル化してR
3 部分を導入することを包含する方法によって製造する
ことができる。化合物XIの環化のように化合物XXIIは適
当な有機溶媒中高温で例えばm−キシレンと2,6−ル
チジンの混合液中140℃の温度で得るのが便利であ
る。式XXIIの化合物は式XII とXIIIの化合物に関する上
述と同様の方法を用いて例えば式XIII
定義した通りである)を有する対応する化合物又はその
保護誘導体から製造することができまた式XXIV
定義した通りである)を有する対応する化合物から製造
することができる。従って例えば式XIIIの化合物のQが
反応性カルボン酸部分を表わすことから式XXIVの1,
2,4−トリアゾール誘導体はそれから式 A2 −C(=NN
HA1)NH2 又はA2 −C(=NNH2)NHA1 の化合物と反応させ
ることによって製造することができる。
はベンズチオフェン部分である本発明による化合物は式
XXV
定義した通りであり、Ba は酸素又はイオウを表わし、
R21は上で定義したR1 基に対応するか又は後述の前駆
基を表わす)を有する化合物を環化し、次いで必要な場
合R21基を所望のR1 基へ常法で変換することを包含し
ている方法によって製造することができる。環化はポリ
リン酸又はポリリン酸エステルを用いて有利には高温で
行なうのが便利である。
VII
及びR21は上で定義した通りであり、Halはハロゲンを
表わす)を有する化合物と反応させて製造することがで
きる。反応は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で
行なうのが効果的である。
は当業者に容易に明らかである種々の方法によって製造
することができる。このような1方法として、上で定義
した式XXの化合物のアニオンを式XXVIII
化合物と反応させて式XXVIのVが窒素である中間体を生
成させる。式XXVII とXXVIII の化合物が市販で入手で
きない場合には当業界でよく知られた標準方法によって
製造することができる。
いずれかの化合物は次いで当業界で既知の手法によって
更に式Iの化合物に生成させることができることは理解
されるであろう。実際に認められる通り、Rd が式−E
−Fを有する基である上記式XVの化合物はそれ自体A1
が水素であり、A2 が非結合電子対を表わす式Iの化合
物である。特に最初に得られたR3 が水素である式Iの
化合物はアルキル化のような標準手法によって例えば典
型的には塩基性条件下例えばジメチルホルムアミド中水
素化ナトリウム又はアセトニトリル中トリエチルアミン
によりヨウ化アルキル例えばヨウ化メチルで処理してR
3 がC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル又はC2-6 アル
キニルを表わす式Iの化合物に変換することができる。
同様に最初に得られたR1 が式−CH2.CHR4.NH2を有する
基を表わす式Iの化合物は水素の除去により、具体的に
は、通常のN−アルキル化又はN−アリール化手法例え
ばナトリウムシアノボロヒドリドのような還元剤の存在
下適当なアルデヒドで処理してR1 が式−CH2.CHR4.NR6
R7(R6 及びR7 は上で定義した通りである)を有する
基を表わす式Iの化合物に変換することができる。
体異性体の混合物を生じる場合これらの異性体は分取用
クロマトグラフィーのような通常の方法によって分離す
ることができる。
ともでき、個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成又
は分割によって製造することができる。新規な化合物を
例えば(−)−ジ−p−トルオイル−d−酒石酸及び/
又は(+)−ジ−p−トルオイル−1−酒石酸のような
光学的活性酸と塩を生成させ、次いで分別結晶し遊離塩
基を再生させることによってジアステレオマー対を生成
させるといった標準手法によってそれらの成分鏡像異性
体に分割することができる。また新規な化合物をジアス
テレオマーエステル又はアミドを生成させ、次いでクロ
マトグラフィー分離し不斉補助物を除去することによっ
て分割することもできる。
子のいずれの感受性又は反応性基を保護することは必要
及び/又は望ましい。これはプロテクティブグループス
インオーガニックケミストリー、J. F. W.マクオミー編
集、プレナム出版、1973年及び T. W.グリーネ・プ
ロテクティブ グループス イン オーガニック シン
セシス、ジョン ウィリー アンド サンズ1981年
(Protective Groupsin Organic Chemistry. ed. J. F.
W. McOmie. Plenum Press. 1973 、T. W. Greene. Pro
tective Groups in Organic Synthesis. John Wiley &
Sons. 1981)に記載されているような通常の保護基によ
って達成することができる。保護基は当業界で既知の方
法を用いてその後の都合の良い段階で除去することがで
きる。
中前駆基として有し次いでこれらの前駆基から全合成の
最終段階で再生させることができる。例えば式Iの所望
化合物のR1 が式−(CH2)2NH2 を有する基を表わす場
合、この基はシアノ前駆体−CH 2CN から例えばボラン/
テトラヒドロフランを用いて還元によって生成させるこ
とができる。またシアノ前駆体は反応順序中メチル基−
CH3 として有し、これを明るい光源の存在下、N−ブロ
モスクシンイミドとベンゾイルパーオキシドで処理した
後得られたブロモ中間体をシアン化ナトリウムとジメチ
ルスルホキシド中で反応させることにより−CH2CN に変
換するのが便利である。
具体的に説明する。試験化合物の5−HT1 様受容体に
対する結合能はブタ尾部から調製した膜でJ. Neurosci.
1987年第7巻、894頁に記載される方法を用いて
測定した。結合は2nM 5−ヒドロキシトリプタミンク
レアチニンスルフェート5−〔1.2− 3H(N)〕を
放射性リガンドとして用いて定量した。検定に於て5−
HT1A及び5−HT1C結合部位を各々おおって遮断する
ためにシアノピンドロール(100nM)及びメスレルギ
ン(100nM)を含ませた。特異的結合の50%を置き
換える(IC50)のに必要な次の実施例の化合物の濃度
は各々の場合1μM以下である。
としての活性は Arch. Pharm. 1990年、342巻1
11頁に記載される方法を用いてニュージーランド ホ
ワイトウサギの伏左静脈の収縮を仲介する能力によって
測定した。作動薬力価は作動薬濃度に対する5−HT
(1μm)応答%のプロットから−log10EC50(pEC50)と
して計算した。次の実施例の化合物はこの検定に於て各
々の場合少なくともpEC50値5.0以上を有すること
がわかった。
ル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミンシュ
ウ酸塩 1. 4−ヒドラジノベンジルシアニド塩酸塩 NaNO2 (80g、1.16モル)の溶液を、温度が−1
0℃以上に上昇しないような速度で、濃 HCl(1500
ml)中の4−アミノベンジルシアニド(153.5g、
1.16モル)の冷却され(−10℃)、攪拌されてい
る懸濁液へ滴下して添加した。真空下添加濾斗中へ迅速
に濾過する前に混合物を−10℃で0.25時間攪拌し
た。その溶液を、温度を−5℃以下に維持しながら濃 H
Cl(800ml)中の SnCl2・2H2O(1.05kg、4.6
4モル)の迅速に攪拌されている混合物へ0.25時間
にわたって分配様式で添加した。その混合物を室温まで
暖め、0.25時間攪拌し、真空下黄土色の沈澱を濾過
してエーテル(500mlで5回)で洗浄した。その結果
生じた固形物を真空炉(80℃)中で16時間 P2O5 上
で乾燥して標題の化合物(213g、100%)を得
た。 m.p.181−183℃; 1H NMR(360MHz, D2O) δ3.90
(2H, s, CH2); 7.06(2H,d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.40(2H,
d, J=8.7Hz, Ar-H)。
ンドール−3−イル)エチルアミン塩酸塩 4−クロロブタナルジメチルアセタール(37.07
g、0.24モル)をEtOH/H2O (5:1;2リット
ル)中の4−ヒドラジノベンジルシアニド塩酸塩(4
7.0g、0.26モル)の攪拌されている溶液に添加
して4.5時間還流した。反応混合物を真空下蒸発乾固
し、MeOH(150ml)を添加し、混合物を10時間0℃
のままにしておいた。その結果生じる淡黄色の沈澱を真
空下で濾過し、Et2O/MeOH(5:1;100mlで2回)
で洗浄して乾燥した。その生成物を更に精製することな
く使用した(24.1g、40%)。 m.p.239−241℃;Rf 0.4 、CH2Cl2/EtOH/NH
3(40:8:1); 1H NMR(360MHz, D2O) 3.18(2H, t, J=7.1H
z, CH2); 3.36(2H, t, J=7.1Hz, CH2); 4.02(2H, s, CH
2); 7.22(1H, dd, J=1.5 and 8.4Hz, Ar-H); 7.36(1H,
s, Ar-H); 7.56(1H,d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.66(1H, s, A
r-H) 。
メチル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン 1−メチルピロリジン−2−オン(30ml)中の2−
(5−シアノメチル−1H−インドール−3−イル)エ
チルアミン塩酸塩(2.5g、10.6ミリモル)、ト
リエチルアミン塩酸塩(2.2g、16.0ミリモル)
およびアジ化ナトリウム(2.1g、32.3ミリモ
ル)の溶液を140℃で8時間加熱した。5N塩酸(3
ml)を添加し、溶媒を真空蒸発により除去した。残留分
をEtOH/Et2O/H2O /NH3 (20:30:8:1)で溶
離するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて標題のテ
トラゾール(1.76g、69%)を得た。 δ(360MHz, CD3OD) 3.06(2H, t, J=7.2Hz, CH2); 3.19
(2H, t, J=7.2Hz, CH2);4.29(2H, s, CH2); 7.07(1H,
d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.13(1H, s, Ar-H); 7.29(1H, d,
J=8.4Hz, Ar-H); 7.44(1H,s, Ar-H)。
2−(5−テトラゾール−5−イルメチル−1H−イン
ドール−3−イル)エチルアミン 乾燥 CH2Cl2(40ml)中の2−(5−テトラゾール−5
−イルメチル−1H−インドール−3−イル)エチルア
ミン(1.76g、7.27ミリモル)の攪拌されてい
る懸濁液にトリエチルアミン(1.5g、14.9ミリ
モル)及び(BOC)2O(1.9g、7.3ミリモル)を加
えて混合物を16時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し
て残留分をEtOH/Et2O/H2O /NH3 (20:60:8:
1)で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて
標題の生成物(1.6g、64%)を得た。 δ(360MHz, CD3OD) 1.41(9H, s, 3 of CH3); 2.87(2H,
t, J=7.4Hz, CH2); 3.30(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 4.32
(2H, s, CH2); 6.99(1H, d, J=8.3Hz, Ar-H); 7.04(1H,
s, Ar-H); 7.26(1H, d, J=8.3Hz, Ar-H); 7.49(1H, s,
Ar-H) 。
2−〔5−(2−ベンジルテトラゾール−5−イルメチ
ル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミンおよ
びN−t−ブチルオキシカルボニル−2−〔5−(1−
ベンジルテトラゾール−5−イルメチル)−1H−イン
ドール−3−イル〕エチルアミン 臭化ベンジル(0.31g、1.8ミリモル)を乾燥ア
セトニトリル(20ml)中の工程4からのテトラゾール
(0.62g、1.8ミリモル)とトリエチルアミン
(0.37g、3.6ミリモル)の溶液に添加した。そ
の混合物を室温で2時間攪拌し、70℃で1時間攪拌し
次いで室温で16時間攪拌した。溶媒を真空下除去して
残留分をCH2Cl2/MeOH(97:3)で溶離するシリカゲ
ルによってクロマトグラフにかけて2つの分離したベン
ジルテトラゾールを得た。極性の低い方の異性体を2−
ベンジルテトラゾール(0.17g、22.4%)とし
て同定した。 δ(360MHz, CDCl3) 1.43(9H, s, 3 of CH3); 2.90(2H,
t, J=6.8Hz, CH2); 3.41(2H, br t, CH2); 4.32(2H, s,
CH2); 5.70(2H, s, CH 2Ph); 7.00(1H, s, Ar-H); 7.1
5(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.28(1H, d, J=8.4Hz, Ar-
H); 7.34(5H, s,Ar-H); 7.50(1H, s, Ar-H); 7.96(1H,
br s, NH)。 極性の高い方の成分を1−ベンジルテトラゾール(0.
2g、26.4%)として同定した。 δ(360MHz, CDCl3) 1.43(9H, s, 3 of CH3); 2.88(2H,
t, J=7.0Hz, CH2); 3.40(1H, br t, CH2); 4.26(2H, s,
CH2); 5.29(2H, s, CH 2-Ph); 6.92(1H, d, J=8.4Hz,
Ar-H); 7.01-7.05(3H, m, Ar-H); 7.27-7.30(5H, m, Ar
-H); 8.08(1H, brs, NH) 。
ール−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミンシュウ酸塩 三フッ化酢酸(1.5ml)をCH2Cl2(5ml)中の工程5
から単離した極性の低い方の成分(0.17g、0.4
ミリモル)の溶液に添加して室温で1時間攪拌した。溶
媒を真空下除去して残留分をCH2Cl2/EtOH/NH3 (4
0:8:1)で溶離するシリカゲルによってクロマトグ
ラフにかけて標題のテトラゾールを得た。シュウ酸塩が
調製された(65mg)。 mp169−171℃;(実測値:C, 59.23; H, 5.07;
N, 19.60 。C19H20N6・1.05(C2H2O4)に対する計算値
C, 59.36; H, 5.22; N, 19.68 %); δ(360MHz, D2O) 3.
09(2H, t, J=6.9Hz, CH2); 3.29(2H, t, J=6.9Hz, C
H2); 4.30(2H, s, CH2); 5.77(2H, s, CH2); 7.11(1H,
dd, J=1.6 and 8.4Hz, Ar-H); 7.28(1H, s, Ar-H); 7.3
2-7.34 and 7.39-7.41(5H, m, Ar-H); 7.43(1H, d, J=
8.4Hz, Ar-H); 7.51(1H, s, Ar-H)。
ル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン塩酸
塩半水和物 実施例1、工程5から単離された極性の高い方の成分か
ら、実施例1、工程6に記述された手順を用いて調製し
た。塩酸塩の半水和物が調製された。 mp210−213℃;(実測値:C, 60.39; H, 5.88;
N, 22.14 。C19H20N6. HCl. 0.5H2O に対する計算値
C, 60.39; H, 5.87; N, 22.24 %); δ(250MHz, D2O) 3.
02(2H, t, J=6.8Hz, CH2); 3.19(2H, t, J=6.8Hz, C
H2); 4.44(2H, s, CH2); 5.60(2H, s, CH2); 6.95-7.02
(3H, m, Ar-H); 7.16-7.25(4H, m, Ar-H); 7.28(1H, s,
Ar-H); 7.40(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H) 。
ル−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミンシュウ酸塩 1. N−t−ブチルオキシカルボニル−2−〔5−
(2−メチルテトラゾール−5−イルメチル)−1H−
インドール−3−イル〕エチルアミンおよびN−t−ブ
チルオキシカルボニル−2−〔5−(1−メチルテトラ
ゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン ヨウ化メチル(0.44g、3.1ミリモル)を乾燥ア
セトニトリル(15ml)中の実施例1、工程4からのテ
トラゾール(0.95g、2.78ミリモル)とトリエ
チルアミン(0.56g、5.5ミリモル)の攪拌され
ている溶液に添加した。10時間後さらに当量のヨウ化
メチルを添加して16時間攪拌した。溶媒を真空下除去
して残留分をCH2Cl2/MeOH(97:3)で溶離するシリ
カゲル上でのクロマトグラフにかけて1−および2−メ
チルテトラゾールの標題の混合物(0.6g、61%)
を得た。 δ(360MHz, CDCl3) 1.43(9H, m, 3 of CH3); 2.89-2.92
(2H, m, CH2); 3.38-3.48(2H, m, CH2); 3.83(2H, s, C
H2); 4.28 および 4.40(全 3H, s, CH3); 6.98および
7.17(全 1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.02および7.06( 全
1H, s, Ar-H); 7.30 および 7.31(全 1H, d, J=8.4Hz,
Ar-H); 7.43および7.54( 全 1H, s, Ar-H);8.00 および
8.10(全 1H, br s, NH)。 2. 2−〔5−(2−メチルテトラゾール−5−イル
メチル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン
および2−〔5−(1−メチルテトラゾール−5−イル
メチル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン 実施例1、工程6に記述した手順を使用して上述のメチ
ルテトラゾールから調製した。粗製生成物をCH2Cl2/Et
OH/NH3 (40:8:1)で溶離するシリカゲル上でク
ロマトグラフにかけて2つの分離された成分を得た。極
性の低い方の生成物(0.1g、24%)を2−メチル
テトラゾールとして同定した。 δ(360MHz, CDCl3) 1.38(9H, s, 3 of CH3); 2.88(2H,
t, J=6.6Hz, CH2); 3.00(2H, t, J=6.6Hz, CH2); 4.28
(3H, s, CH3); 4.33(2H, s, CH2); 7.00(1H, d, J=8.4H
z, Ar-H); 7.06(1H, d, J=2.1Hz, Ar-H); 7.17(1H, d,
J=8.4Hz, Ar-H); 7.56(1H, s, Ar-H); 8.04(1H, br s,
NH) 。 極性の高い方の生成物(0.13g、31%)を1−メ
チルテトラゾールとして同定した。 δ(360MHz, CDCl3) 1.38(9H, s, 3 of CH3); 2.86(2H,
t, J=6.6Hz, CH2); 3.00(2H, t, J=6.6Hz, CH2); 3.82
(3H, s, CH3); 4.40(2H, s, CH2); 6.98(1H, dd,J=1.6
and 8.3Hz, Ar-H); 7.06(1H, d, J=1.6Hz, Ar-H); 7.31
(1H, d, J=8.3Hz,Ar-H); 7.41(1H, s, Ar-H);8.18(1H,
br s, NH) 。 3. N,N−ジメチル−2−〔5−(2−メチルテト
ラゾール−5−イルメチル)−1H−インドール−3−
イル〕エチルアミンシュウ酸塩 メタノール(15ml)中のホルムアルデヒド(30%溶
液80mg)の溶液をメタノール(15ml)中の2−〔5
−(2−メチルテトラゾール−5−イルメチル)−1H
−インドール−3−イル〕エチルアミン(0.1g、
0.4ミリモル)、NaCNBH3 (60mg)および氷酢酸
(0.12g)の攪拌されている溶液に添加した。溶液
を2時間攪拌し、K2CO3 溶液で塩基性にし、MeOHを真空
下除去した。酢酸エチル中への抽出および溶媒の除去後
得られた粗製生成物をCH2Cl2/EtOH/NH3 (40:8:
1)で溶離するシリカゲルによってクロマトグラフにか
けて所望のN,N−ジメチルトリプタミン(96mg、8
7%)を得た。シュウ酸塩が調製された。 mp185−187℃(MeOH/Et2O);(実測値:C, 54.
42; H, 5.74; N, 22.53。C15H20N6. C2H2O4に対する計
算値 C, 54.54; H, 5.92; N, 22.45 %); δ(360MHz, D
2O) 2.91(6H, s, 2 of CH3); 3.21(2H, t, J=7.4Hz, CH
2); 3.47(2H, t,J=7.4Hz, CH2); 4.30(3H, s, CH3); 4.
34(2H, s, CH2); 7.17(1H, dd, J=1.5 および8.4Hz, Ar
-H); 7.33(1H, s, Ar-H); 7.48(1H, d, J=8.4Hz, Ar-
H); 7.59(1H, s, Ar-H)。
ル−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミンシュウ酸塩 2−〔5−(1−メチルテトラゾール−5−イルメチ
ル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン
(0.125g、0.49ミリモル)から実施例3、工
程3に記述された手順を用いて調製した。得られた遊離
塩基(0.11g、80%)をシュウ酸塩に変換してMe
OH/Et2Oから再結晶させた。 mp176−177℃;(実測値:C, 54.21; H, 5.84;
N, 22.36 。C15H20N6. C2H2O4に対する計算値 C, 54.5
4; H, 5.92; N, 22.45 %); δ(360MHz, D2O) 2.91(6H,
s, 2 of CH3); 3.21(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 3.40(2H,
t, J=7.4Hz, CH2);4.00(3H, s, CH3); 4.43(2H, s, C
H2); 7.13(1H, dd, J=1.5 および8.4Hz, Ar-H); 7.35(1
H, s, Ar-H); 7.50(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.54(1H,
s, Ar-H)。
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミンシュウ酸塩半水和物 1. 1−(4−ニトロフェニル)メチル−1,2,4
−トリアゾール 4−ニトロベンジル臭化物(21.6g、0.1モル)
を無水DMF(100ml)中の1,2,4−トリアゾー
ルナトリウム塩(9.1g、0.1モル)の迅速に攪拌
されている懸濁液に添加し、混合物を室温で16時間攪
拌した。酢酸エチル(400ml)続いて水(250ml)
を添加して層分離を行った。有機相を水(250mlで3
回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させた。残留物を
酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフに
かけて標題の生成物(10.6g、52%)を得た。 m.p.98−100℃。δ(360MHz, CDCl3) 5.47(2H, s,
CH2), 7.40(2H, d, J=9Hz, Ar-H), 8.02(1H, s, Ar-
H), 8.18(1H, s, Ar-H), 8.23(2H, d, J=9Hz, Ar-H) 。
−1,2,4−トリアゾール塩酸塩 エタノール(50ml)、酢酸エチル(50ml)、5N H
Cl(10ml)および水(10ml)中の1−(4−ニトロ
フェニル)メチル−1,2,4−トリアゾール(10.
0g、49ミリモル)の溶液を、Parrの装置中で40p.
s.i.にて10%Pd/C(1.0g)上で水素添加し、1
88p.s.i.の捕捉まで観察した(おおよそ10分)。触
媒をハイフロを通して濾過して除去し、溶媒を真空下除
去した。残留分をエタノール(2倍)と共沸蒸留して標
題のアミン塩酸酸(10.6g、100%)を得た。 δ(360MHz, D2O) 5.53(2H, s, CH2), 7.37-7.48(4H,
m, Ar-H), 8.12(1H, s, Ar-H), 8.66(1H, s, Ar-H) 。
チル−1,2,4−トリアゾール 水(20ml)中の亜硝酸ナトリウム(3.28g、48
ミリモル)の溶液を、温度が−10℃を越えないような
速度で、濃HCl (40ml)中の上述のアミン塩酸塩(1
0.0g、48ミリモル)の溶液に添加した。添加終了
後0℃で0.25時間攪拌し次いで濃HCl (40ml)中
のSnCl2 2H2O の迅速に攪拌されている溶液へ分配様式
で添加した。溶液を室温まで暖めて20% NaOH 水溶液
で塩基性にした。溶液を酢酸エチル(250mlで3回)
で抽出して合わせた抽出物を乾燥(MgSO4)してハイフロ
を通して濾過した。溶液を蒸発乾固させて所望のヒドラ
ジン(5.0g、56%)を得た。 m.p.109−112℃。δ(360MHz, D6-DMSO)3.96(2H,
br s, NH2), 5.20(2H,s, CH2), 6.73(2H, d, J=8Hz, A
r-H), 7.08(2H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.92(1H, s, Ar-H),
8.57(1H, s, Ar-H)。
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン 4−クロロブタナルジメチルアセタール(3.22g、
21.1ミリモル)をエタノール/水(5:1、180
ml)および5N HCl(4.5ml)中の上述のヒドラジン
(5.0g、26.4ミリモル)の攪拌されている溶液
に添加してその溶液を4時間還流させた。溶媒を真空下
除去して残留分をCHCl2/EtOH/NH3 (30:8:1)
で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて所望
のトリプタミン(2.4g、38%)を得た。 δ(360MHz, CDCl3) 2.90(2H, t, J=7Hz, CH2), 2.99(2
H, t, J=7Hz, CH2), 5.43(2H, s, CH2), 7.10(1H, s, A
r-H), 7.11(1H, d, J=8Hz, Ar-H), 7.39(1H, d,J=8Hz,
Ar-H), 7.57(1H, s, Ar-H), 7.94(1H, s, Ar-H), 8.08
(1H, s, Ar-H) 。
(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H
−インドール−3−イル〕エチルアミンシュウ酸塩半水
和物 メタノール(10ml)中のホルムアルデヒド(37%w
/w溶液、0.19g)の溶液をメタノール(10ml)
中の上述のトリプタミン(0.36g、1.5ミリモ
ル)、NaCNBH3 (0.225g、3.6ミリモル)およ
び氷酢酸(0.45g)の混合物に添加した。この混合
物を室温で2時間攪拌し、飽和 K2CO3(50ml)を添加
してメタノールを蒸発させた。残留分を酢酸エチル(1
00mlで3回)で抽出して合わせた抽出物を食塩水(1
00ml)で洗浄し、乾燥(K2CO3)し、蒸発させた。粗製
生成物を CH2Cl2 /EtOH/NH3 (20:8:1)で溶離
するシリカゲル上でクロマトグラフトにかけて標題の化
合物の遊離塩基(0.21g、52%)を得た。シュウ
酸塩の半水和物が調製された。 m.p.165−167℃(MeOH/Et2O) ;(実測値:C, 5
5.53; H, 6.04; N, 18.59 。 C15H19N5. C2H2O4. 0.55H
2Oに対する計算値 C, 55.29; H, 6.03; N, 18.96
%); m/e 269(M+ ); δ(360MHz, D2O) 2.91(6H,
s, NMe2), 3.22(2H,t, J=7Hz, CH2), 3.47(2H, t, J=7
Hz, CH2), 5.52(2H, s, CH2),7.21(1H, dd,J=1.6 and
8.4Hz, Ar-H), 7.36(1H, s, Ar-H), 7.52(1H, d, J=8.4
Hz, Ar-H),7.65(1H, s, Ar-H), 8.06(1H, s, Ar-H), 8.
56(1H, s, Ar-H) 。
ラゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−3−
イル〕エチルアミンシュウ酸塩 1. 1−(4−ニトロフェニル)メチル−1,2,
3,4−テトラゾールおよび2−(4−ニトロフェニ
ル)メチル−1,2,3,4−テトラゾール 4−ニトロベンジル臭化物(15.42g、71.3ミ
リモル)をアセトニトリル(100ml)中の1H−テト
ラゾール(5.0g、71.3ミリモル)及びトリエチ
ルアミン(7.9g、78.0ミリモル)の攪拌されて
いる溶液に添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、
溶媒を真空下除去して残留分をジクロロメタンで溶離す
るシリカゲル上でクロマトグラフにかけて2−異性体を
得た。2−アルキル化生成物を極性の低い方の生成物
(2.47g、17%)として得た。 δ(360MHz, CDCl3) 5.92(2H, s, CH2), 7.53(2H, d, J
=8.7Hz, Ar-H), 8.25(2H, d, J=8.7Hz, Ar-H), 8.56(1
H, s, Ar-H)。 極性の高い方の、主要な異性体を1−アルキル化生成物
(11g、75%)として同定した。 δ(360MHz, CDCl3) 5.73(2H, s, CH2), 7.46(2H, d, J
=8.7Hz, Ar-H), 8.27(2H, d, J=8.7Hz, Ar-H), 8.64(1
H, s, Ar-H)。 2. 2−(4−アミノフェニル)メチル−1,2,
3,4−テトラゾール塩酸塩 2−(4−ニトロフェニル)メチル−1,2,3,4−
テトラゾール(2.47g、12.1ミリモル)を実施
例5、工程2に記述されたように水素添加した。生成物
(2.55g、100%)を塩酸塩として得た。 δ(250MHz, D2O) 5.86(2H, s, CH2), 7.40(2H, d, J=
8.7Hz, Ar-H), 7.36(2H,d, J=8.7Hz, Ar-H), 8.74(1H,
s, Ar-H)。 3. N,N−ジメチル−2−〔5−(1,2,3,4
−テトラゾール−2−イルメチル)−1H−インドール
−3−イル〕エチルアミンシュウ酸塩 上述のアミンを実施例5、工程3〜5に記述した一般的
な手順を使用して標題の化合物に変換した。シュウ酸塩
を調製し、MeOH/Et2Oから再結晶させた。 m.p.198−199℃;(実測値:C, 53.38; H, 5.55;
N, 22.63 。 C14H18N6.C2H2O4. 0.2(EtOH)に対する計
算値 C, 53.30; H, 5.78; N, 22.74 %);δ(360MH
z, D2O) 2.91(6H, s, NMe2), 3.23(2H, t, J=7.4Hz, C
H2), 3.48(2H, t,J=7.4Hz, CH2), 6.01(2H, s, CH2),
7.30(1H, dd, J=1.6 and 8.4Hz, Ar-H), 7.37(1H, s, A
r-H), 7.53(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H),7.76(1H, s, Ar-
H), 8.74(1H,s, Ar-H)。
ゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミンコハク酸塩 1−(4−ニトロフェニル)メチル−1,2,3,4−
テトラゾールを実施例5に記述した手順を使用して標題
の化合物に変換した。コハク酸塩が調製された。 m.p.55−56℃(イソプロピルアルコール);(実測
値:C, 57.08; H, 6.14;N, 23.34 。 C14H18N6. 0.75(C
4H6O4) に対する計算値 C, 56.89; H, 6.32; N, 23.42
%);δ(360MHz, D2O) 2.93(6H, s, NMe2), 3.23(2
H, t, J=7.5Hz,CH2), 3.48(2H, t, J=7.5Hz, CH2), 5.8
1(2H, s, CH2), 7.28(1H, dd, J=1.7 and 8.4Hz, Ar-
H), 7.39(1H, s, Ar-H), 7.56(1H, d,J=8.4Hz, Ar-H),
7.75(1H, s, Ar-H), 9.20(1H, s, Ar-H)。
4−トリアゾール−5−イルメチル)−1H−インドー
ル−3−イル〕エチルアミンビスシュウ酸塩 1. エチル3−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−
1H−インドール−5−メチルカルボキシイミド酸塩酸
塩 エタノール中のN,N−ジメチル−2−(5−シアノメ
チル−1H−インドール−3−イル)エチルアミン(5
g、22.01ミリモル)の溶液をHCl ガスで飽和して
その溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空下除去
して標題の生成物(6g、92%)を得た。 δ(360MHz, D6-DMSO) 1.29(3H, t, J=7.0Hz, CH2),
2.83(6H, s, NMe2),3.13(2H, t, J=7.5Hz, CH2), 3.31
(2H, m, CH2), 4.04(2H, s, CH2), 4.42(2H, q, J=7.0H
z, CH2), 7.08(1H, dd, J=1.5 and 8.4Hz, Ar-H), 7.27
(1H, s, Ar-H), 7.37(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.48(1
H, br s, NH), 7.71(1H, s, Ar-H) 。 2. N,N−ジメチル−2−〔5−(1−メチル−
1,2,4−トリアゾール−5−イルメチル)−1H−
インドール−3−イル〕エチルアミンビスシュウ酸塩 エタノール(30ml)中の上述のイミド酸エステル(3
g、10.15ミリモル)、メチルヒドラジン(0.8
ml)およびトリエチルアミン(3.54ml)の混合物を
室温で3時間攪拌した。溶媒を真空下除去し、その結果
生じる生成物をギ酸(98%、3.3ml)に溶解し、そ
の溶液を室温で0.5時間攪拌し、2時間還流した。溶
液を室温まで冷却し、K2CO3 の水溶液(75ml)中に注
ぎ入れ、酢酸エチル(200mlで4回)で抽出した。合
わせた抽出物を乾燥(MgSO4)して蒸発させ、残留分を C
H2Cl2 /EtOH/NH3 (40:8:1)で溶離するシリカ
ゲルによってクロマトグラフにかけて2つの成分を得
た。極性の低い方の異性体を標題の1−メチル−1,
2,4−トリアゾール(360mg)として同定した。ビ
スシュウ酸塩が調製された。 mp135−137℃;(実測値:C, 50.91; H, 5.38;
N, 13.86 。 C16H21N5. 0.25(エタノール) に対する計
算値 C, 50.70; H, 5.47; N, 14.08 %);δ(360MH
z, D2O) 2.91(6H, s, NMe2), 3.23(2H, t, J=7.3Hz, C
H2), 3.48(2H, t, J=7.3Hz, CH2), 3.95(3H, s, Me),
4.48(2H, s, CH2), 7.13(1H, dd, J=1.5 and 8.4Hz, Ar
-H), 7.37(1H, s, Ar-H), 7.53(1H, d, J=8.4Hz, Ar-
H),7.57(1H, s, Ar-H),8.32(1H, s, Ar-H) 。
4−トリアゾール−3−イルメチル)−1H−インドー
ル−3−イル〕エチルアミン三塩酸塩 実施例8、工程2から得られた極性の高い方の異性体を
標題のトリアゾール(180mg)として同定した。三塩
酸塩が調製された。 mp<40℃(吸湿性の);(実測値:C, 49.80; H, 6.5
6; N, 16.69 。 C16H21N5. 3HCl. 0.35(Et2O) に対する
計算値 C, 49.91;H, 6.62; N, 16.73 %);δ(360MH
z, D2O) 2.91(6H, s, NMe2), 3.23(2H, t, J=7.4Hz, C
H2), 3.49(2H, t, J=7.4Hz, CH2), 3.95(3H, s, Me),
4.27(2H, s, CH2), 7.17(1H, dd, J=1.5and 8.5Hz, Ar-
H), 7.34(1H, s, Ar-H), 7.50(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H),
7.60(1H,s, Ar-H), 8.88(1H, s, Ar-H)。
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミンシュウ酸塩 1. 1−(4−ニトロフェニル)メチル−1,2,3
−トリアゾール 4−ニトロベンジル臭化物(25.4g、0.12モ
ル)を無水アセトニトリル中の1H−1,2,3−トリ
アゾール(8.12g、0.12モル)及びトリエチル
アミン(11.88g、0.12モル)の溶液に添加し
た。その混合物を1時間還流し、室温まで冷却して沈澱
した NEt3 ・HBr を濾別した。溶媒を真空下除去して残
留分を CH2Cl2 (100)〜 CH2Cl2 /MeOH(95.
5)で溶離するシリカゲルによってクロマトグラフにか
けて2つの生成物を得た。極性の高い方の生成物を標題
の1−異性体(13g、54%)として同定した。 mp114−116℃。δ(250MHz, CDCl3) 5.72(2H,
s, CH2), 7.38(2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.64(1H, s, Ar-
H), 7.78(1H, s, Ar-H), 8.18(2H, d, J=9Hz, Ar-H)。 極性の低い方の、少ない方の異性体を2−アルキル生成
物(2.25g、9%)として同定した。 mp112−113℃。δ(250MHz, CDCl3) 5.72(2H,
s, CH2), 7.40(2H, d, J=9Hz, Ar-H), 7.66(2H, s, Ar-
H), 8.18(2H, d, J=9Hz, Ar-H) 。 2. N,N−ジメチル−2−〔5−(1,2,3−ト
リアゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3
−イル〕エチルアミンシュウ酸塩 1−(4−ニトロフェニル)メチル−1,2,3−トリ
アゾールを実施例5に記述した一般的な手順を使用して
標題のインドールに変換した。シュウ酸塩が調製され
た。 mp210−212℃,(実測値:C, 55.88; H, 5.75;
N, 18.69 。 C15H19N5. 1.1(C2H2O4) 0.15 H2O に対す
る計算値:C,55.67; H, 5.84; N, 18.87 %);δ(360
MHz, D2O) 2.90(6H, s, NMe2), 3.22(2H, t, J=7.4Hz,
CH2), 3.46(2H, t, J=7.4Hz, CH2), 5.72(2H, s, C
H2), 7.24(1H, dd, J=1.6 and 8.4Hz, Ar-H),7.36(1H,
s, Ar-H), 7.52(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.66(1H, s,
Ar-H), 7.79(1H, s, Ar-H) 、8.00(1H, d, J=1Hz,Ar-
H)。
ゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェンシュウ酸塩 工程1 4−ブロモフェニルメルカプトプロパノン NaOH(1.08g、26.9ミリモル)と水(32ml)
中の4−ブロモチオフェノール(5.09g、26.9
ミリモル)の攪拌されている溶液にクロロアセトン
(2.17ml、27.3ミリモル)を添加して混合物を
窒素下45分間攪拌し、エーテルで抽出し、次いで水で
洗浄し、乾燥(Na2SO4) して真空蒸発して、白色固形物
として標題の化合物6.89g(100%)を得た。 δ(CDCl3) 2.27(3H, s), 3.65(2H, s), 7.20(2H, d,
J=8.5Hz), 7.41(2H, d,J=8.5Hz)。
ml)のおだやかに還流している混合物に4−ブロモフェ
ニルメルカプトプロパノン(2.24g、9.14ミリ
モル)を分配様式で1時間にわたって添加して混合物を
8日間加熱還流した。冷却後有機相をデカントして分
け、残留分を H2O(約100ml)で分解し、CH2Cl2(7
5mlで2回)で抽出し、乾燥(MgSO4)してデカントした
有機相と合わせた。このものを真空蒸発して褐色の油
2.096gを得た。Kugelrohr の装置での蒸留で淡黄
色の液体として標題の化合物1.83g(88%)を得
た。 bp100−110℃/0.35mbar. δ(CDCl3)2.41(3H,
s), 7.10(1H, s), 7.43(1H, dd, J=8.5 and 1.9Hz), 7.
69(1H, d, J=8.5Hz), 7.64(1H, d, J=1.9Hz)。
にN−メチルピロリジノン(10ml)中の5−ブロモ−
3−メチルベンゾ〔b〕チオフェン(1.179g、
5.19ミリモル)を添加して混合物を180〜190
℃で17時間攪拌した。このものを次いでエーテル(7
5ml)とアンモニア溶液(75ml)の間に分配した。エ
ーテル層を分離し、さらにアンモニア溶液(50mlで2
回)で洗浄し、乾燥(Na2SO4) し、真空蒸発して灰色が
かった白色の固形物0.81gを得た。10%酢酸エチ
ル/石油エーテルで溶離するフラッシュシリカ上のクロ
マトグラフィーで白色固形物として標題の化合物0.7
6g(85%)を得た。 δ(CDCl3) 2.47(3H, s), 7.23(1H, s), 7.55(1H, dd,
J=8.3 および1.5Hz),7.93(1H, d, J=8.4Hz), 8.03(1
H, d, J=1.4Hz)。
〔b〕チオフェン 窒素雰囲気下N−メチルピロリジノン(5ml)中の5−
シアノ−3−メチルベンゾ〔b〕チオフェン(0.19
4g、1.12ミリモル)の溶液にトリエチルアミン塩
酸塩(0.231g、1.68ミリモル)続いてアジ化
ナトリウム(0.234g、3.59ミリモル)を添加
し、その混合物をエーテル(50mlで4回)で抽出し
た。合わせたエーテル抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空蒸
発して白色固形物0.78gを得た。このものを CH2Cl
2 /MeOH/NH3 水(40:8:1〜30:8:1)で溶
離するフラッシュシリカ上でクロマトグラフにかけて白
色固形物として標題の生成物0.246g(100%)
を得た。 δ(DMSO) 2.46(3H, s), 7.41(1H, s), 7.98(1H, d, J
=8.4Hz), 8.03(1H, dd,J=8.4 and 1.5Hz), 8.36(1H, d,
J=0.9Hz)。m/z(Cl- , NH3) 215(M-H) - ,160 。
ル)ベンゾ〔b〕チオフェンおよび3−メチル−5−
(1−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チ
オフェン アセトニトリル(5ml)中の3−メチル−5−(テトラ
ゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェン(0.24
1g、1.12ミリモル)の混合物にトリエチルアミン
(0.28ml、2.01ミリモル)、次にヨードメタン
(0.486ml、7.81ミリモル)続いてDMF(3
ml)を透明な溶液が形成するまで添加した。溶液を真空
蒸発する前に窒素下に一夜攪拌し、残留分を水(50m
l)とエーテル(25ml)の間に分配した。水層を分離
してさらにエーテル(25mlで2回)抽出し、合わせた
エーテル抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空蒸発して黄色の
固形物0.241gを得た。25〜40%酢酸エチル/
石油エーテルで溶離するフラッシュシリカ上でのクロマ
トグラフィーで白色の固形物として標題の生成物の2−
異性体0.168g(65%)と白色の固形物としての
標題の生成物の1−異性体0.063g(24%)を得
た。 2−異性体:δ(CDCl3) 2.52(3H, s), 4.42(3H, s),
7.14(1H, s), 7.94(1H,d, J=8.4Hz), 8.10(1H, dd, J=
8.4 and 1.5Hz), 8.51(1H, s) 。m/z(Cl- ,NH3) 23
1(M+H) + 1−異性体 :δ(CDCl3) 2.50(3H, s), 4.22(3H, s),
4.22(3H, s), 7.23(1H,s), 7.64(1H, dd, J=8.3および
1.5Hz), 8.03(1H, d, J=8.4Hz), 8.12(1H, d, J=1.6H
z)。m/z(Cl+ , NH3) 231(M+H) + 、202 、172 。
−イル)ベンゾ〔b〕チオフェン 2本のデスクランプ(60W2本)で照射されている四
塩化炭素(10ml)中の3−メチル−5−(2−メチル
テトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェン
(0.162g、0.703ミリモル)と過酸化ベンゾ
イル(10.6mg)の還流している混合物を少量ずつN
−ブロモスクシンイミド(0.126g、0.707ミ
リモル)を添加した。添加完了後混合物を更に90分間
加熱還流し、次に濾過し、濾液を真空蒸発して油/固形
物の混合物を得た。ジクロロメタンで溶離するフラッシ
ュシリカ上でのクロマトグラフィーで無色の油として粗
製の3−ブロモメチル−5−(2−メチルテトラゾール
−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェン0.161gを得
た。DMSO(0.3ml)中の粗製3−ブロモメチル−
5−(2−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ
〔b〕チオフェン(0.145g)をDMSO(0.2
ml)中のシアン化ナトリウム(29.9mg、0.61ミ
リモル)の混合物に添加してその混合物を100℃で2
時間攪拌した。冷却後、混合物を水(10ml)中に注
ぎ、褐色の固形物を濾別し、水で洗浄し、真空ピストン
中で乾燥して73.5mgを得た。濾液をジクロロメタン
(30mlで3回)で抽出して合わせた抽出物を乾燥(Na
2SO4) し、真空蒸発して44.7mgを得た。このものを
もとの固形物と合わせて、20〜50%酢酸エチル/石
油エーテルで溶離するフラッシュシリカ上でクロマトグ
ラフにかけて白色の固形物として標題の化合物61.5
mg(38%)を得た。 δ(CDCl3) 3.99(2H, s), 4.43(3H, s), 7.59(1H, s),
8.00(1H, d, J=8.5Hz),8.19(1H, dd, J=8.5 および 1.
5Hz), 8.47(1H, s)。
ール−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェンシュウ酸塩 窒素雰囲気下THF(16ml)中の3−シアノメチル−
5−(2−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ
〔b〕チオフェン(0.434g、1.70ミリモル)
にTHF中の1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体
(5.10ml、5.10ミリモル)を滴下様式で添加し
て混合物を6時間加熱還流した。氷浴中で冷却後混合物
を2N HCl(22ml)で反応を停止し、1時間還流加熱
した。次にTHFを真空除去して残留分をジクロロメタ
ン(75mlで3回)で抽出する前に50%水酸化ナトリ
ウム溶液(4ml)で塩基性にした。合わせた抽出物を乾
燥(K2CO3)し、真空蒸発して0.45gを得た。 CH2Cl
2 /MeOH/NH3 水(60:8:1)で溶離するフラッシ
ュシリカゲル上のクロマトグラフィで白色の固形物とし
て標題の生成物0.383g(87%)を得た。白色の
固形物として標題の生成物のシュウ酸塩を得るためにメ
タノール/エーテル中でシュウ酸を使用してシュウ酸塩
を調製した。 m.p.204−209℃。分析結果 実測値:C, 47.75;
H, 4.28; N, 19.28 。 C12H13N5S. 1.1C2H2O4 に対する
計算値 C, 47.59; H, 4.28; N, 19.54 %。δ(DMSO)
3.17-3.21(4H, m), 4.46(3H, s), 7.72(1H, s), 8.06
(1H, dd, J=8.4 および 1.4Hz), 8.52(1H, s)m/z(C
l+ ,NH3)260(M+H)+ ,230 。
ール−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェンシュウ酸塩 工程1 3−シアノメチル−5−(1−メチルテトラゾール−5
−イル)ベンゾ〔b〕チオフェン 実施例11、工程6の操作に続いて、3−メチル−5−
(1−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チ
オフェン0.666g(2.89ミリモル)を四塩化炭
素30ml中のN−ブロモスクシンイミド0.515g
(2.89ミルモル)および過酸化ベンゾイル38.1
mgと反応させた。反応混合物を真空蒸発し、0〜3%メ
タノール/ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカ
上でクロマトグラフにかけて粗製の3−ブロモ−5−
(1−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チ
オフェン0.532gを得た。粗製の3−ブロモ−5−
(1−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チ
オフェン(0.504g)をDMSO1.5ml中のシア
ン化ナトリウム97.7mg(1.99ミリモル)と10
0℃で2時間反応させた。冷却後、反応混合物を水(2
5ml)中へ注ぎ、ジクロロメタン(50mlで6回)で抽
出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4) し、真空蒸発
して0.37gを得た。30〜60%酢酸エチル/石油
エーテルで溶離するフラッシュシリカ上でのクロマトグ
ラフィで標題の化合物28.0mg(4%)を得た。 δ(CDCl3) 4.00(2H, s), 4.23(3H, s), 7.63(1H, s),
7.73(1H, dd), 8.08(1H, d), 8.15(1H, d) 。
ール−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェンシュウ酸塩 実施例11、工程7の操作に続いて、THF2ml中の3
−シアノメチル−5−(1−メチルテトラゾール−5−
イル)ベンゾ〔b〕チオフェン26.1mg(0.102
ミリモル)をTHF中の1.0Mボラン−テトラヒドロ
フラン錯体0.36ml(0.36ミリモル)と反応させ
た。CH2Cl2/MeOH/NH3 水(60:8:1)で溶離する
フラッシュシリカゲル上でのクロマトグラフィで無色の
油として標題の生成物17.7mg(67%)を得た。
メタノール/エーテル中のシュウ酸を使用してシュウ酸
塩を調製して白色の固形物として標題の生成物のシュウ
酸塩を得た。 m.p.206−212℃。分析結果 実測値:C, 47.55;
H, 4.05; N, 19.65 % C12H13N5S. 1.1 C2H2O4に対する
計算値:C, 47.59; H, 4.28; N, 19.54 %。δ(D2O)
3.32-3.35(2H, m), 3.40-3.44(2H, m), 4.22(3H, s),
7.64(1H, s), 7.73(1H, d, J=8.4Hz), 8.19(1H, s), 8.
22(1H, d, J=8.5Hz) 。
(2−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チ
オフェンシュウ酸塩 氷浴で冷却されているメタノール(3ml)と酢酸(0.
247ml、4.30ミリモル)中の3−(2−アミノエ
チル)−5−(2−メチルテトラゾール−5−イル)ベ
ンゾ〔b〕チオフェン(0.372g、1.43ミリモ
ル)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.136g、
2.15ミリモル)の混合物にメタノール(3ml)中の
38%W/Vホルムアルデヒド溶液(0.453ml、
5.74ミリモル)を5分間にわたって滴下様式で添加
し、混合物を室温で3時間攪拌した。この時間の後、炭
酸カリウム飽和溶液(30ml)を添加して混合物を酢酸
エチル(50mlで3回)で抽出した。合わせた抽出物を
真空蒸発して0.53gを得た。10〜30%メタノー
ル/ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカゲル上
のクロマトグラフィで無色の油として標題の生成物0.
335g(81%)を得た。メタノール/エーテル中の
シュウ酸を使用してシュウ酸塩を調製して白色の固形物
として標題の生成物のシュウ酸塩を得た。 m.p.214−218℃。分析結果 実測値:C, 50.58;
H, 4.80; N, 18.28 %。C14H17N5S. C2H2O4に対する計
算値:C, 50.92; H,5.07; N, 18.56 %。δ(DMSO) 2.
84(6H, m), 3.30-3.42(4H, m), 4.46(3H, s), 7.69(1H,
s), 8.06(1H, dd, J=8.4および1.4Hz), 8.20(1H, d, J
=8.4Hz), 8.56(1H, s) 。m/z(Cl+ ,NH3) 288(M+H)
+ 。
ル−1−イル−メチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン三シュウ酸塩 1. 1−(4−ニトロフェニル)メチル−2−メチル
イミダゾール 水素化ナトリウム(2.45g、61.0ミリモル、油
中の60%分散状態)をDMF(100ml)中の2−メ
チルイミダゾール(5.0g、60.9ミリモル)の溶
液に添加した。混合物を室温で攪拌し、4−ニトロベン
ジル臭化物(13.2g、61.0ミリモル)を添加
し、110℃で2時間加熱し、続いて室温で16時間攪
拌した。水(200ml)と酢酸エチル(500ml)を添
加し、水性物を分離して酢酸エチル(500mlで2回)
で抽出した。合わせた抽出物を水(250mlで3回)で
洗浄し、乾燥(MgSO4)して蒸発した。粗製の生成物をCH
2Cl2/MeOH(4%)で溶離するシリカゲル上でクロマト
グラフにかけて標題の生成物(1.58g、10.5
%)を得た。 δ(360MHz, CDCl3) 2.34(3H, s, Me); 5.16(2H, s, C
H2); 6.67(1H, d, J=1.3Hz, Ar-H); 7.03(1H, d, J=1.3
Hz, Ar-H);7.19(2H, d, J=9.5Hz, Ar-H); 8.22(2H, d,
J=9.5Hz, Ar-H)。 2. N,N−ジメチル−2−〔5−(2−メチルイミ
ダゾール−1−イル−メチル)−1H−インドール−3
−イル〕エチルアミン三シュウ酸塩 実施例5に記述した一般的な手順を使用して上述の4−
ニトロベンジルイミダゾールから調製した。三シュウ酸
塩が調製された。 mp160−163℃(MeOH/Et2O);(実測値:C, 50.5
7; H, 5.25; N, 10.60 。C17H22N4. 2.8(C2H2O4)に対す
る計算値 C, 50.79; H, 5.21; N, 10.48 %);m/e
282(M+ );δ(360MHz, D2O) 2.65(3H, s, Me); 2.92
(6H, s, NMe2); 3.25(2H, t, J=7.3Hz, CH2); 3.50(2H,
t, J=7.3Hz, CH2), 5.42(2H, s, CH2); 7.18(1H, d, J
=8.4Hz, Ar-H); 7.31-7.40(2H, m, Ar-H); 7.40(1H, s,
Ar-H); 7.56(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.66(1H, s, Ar
-H)。
メチル−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン二
シュウ酸塩 実施例5に記述した手順を使用してイミダゾールと4−
ニトロベンジル臭化物から調製した。二シュウ酸塩が調
製された。 165−166℃(MeOH/Et2O);(実測値:C, 53.30;
H, 5.34; N, 12.18 。 C16H20N4. 2.05(C2H2O4) に対す
る計算値 C, 53.30; H, 5.36; N, 12.37 %);δ(36
0MHz, D2O) 2.92(6H, s, NMe2); 3.24(2H, t, J=7.7H
z, CH2); 3.48(2H,t, J=7.7Hz, CH2), 5.50(2H, s, C
H2); 7.27(1H, dd, J=1.5 および 8.4Hz, Ar-H); 7.37
(1H, s, Ar-H); 7.45(1H, s, Ar-H); 7.49(1H, s, Ar-
H); 7.56(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.75(1H, s, Ar-H);
8.78(1H, s, Ar-H)。
ル−1−イル)−1H−インドール−3−イル〕エチル
アミン1.5シュウ酸塩 1. 1−(4−ニトロフェニル)−2−メチルイミダ
ゾール 水素化ナトリウム(4.87g、122.0ミリモル、
油中の60%分散状態)をDMF(100ml)中の2−
メチルイミダゾール(10g、122.0ミリモル)の
溶液に添加して室温で0.25時間攪拌した。1−フル
オロ−4−ニトロベンゼン(17.18g、122.0
ミリモル)を反応混合物に添加して室温で16時間攪拌
した。水(150ml)と酢酸エチル(250ml)を添加
し、水性物を分離して酢酸エチル(150mlで3回)で
抽出した。合わせた抽出物を水(150mlで3回)で洗
浄し、乾燥(Na2SO4) し、蒸発して所望の生成物(1
1.5g、47%)を得た。 δ(360MHz, CDCl3) 2.24(3H, s, Me); 7.06(1H, d, J
=1.5Hz, Ar-H); 7.10(1H, d, J=1.5Hz, Ar-H); 7.50(2
H, d, J=9.5Hz, Ar-H); 8.38(2H, d, J=9.5Hz, Ar-H)
。 2. N,N−ジメチル−2−〔5−(2−メチルイミ
ダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン1.5シュウ酸塩 実施例5に記述した手順を使用して4−ニトロフェニル
イミダゾールから調製した。1.5シュウ酸塩が調製さ
れた。 mp185−186℃(iPA /MeOH);(実測値:C,56.17;
H, 5.99; N, 13.46 。C16H20N4. 1.55(C2H2O4) .0.1
EtOH に対する計算値 C, 56.19; H, 5.79; N, 13.58
%);δ(360MHz, D2O) 2.55(3H, s, Me); 2.93(6H,
s, NMe2); 3.26(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 3.51(2H, t, J
=7.4Hz, CH2), 7.30(1H, dd, J=2.0 and8.7Hz, Ar-H);
7.48(1H, d, J=2.1Hz, Ar-H); 7.51-7.53(2H, m, Ar-
H); 7.70(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.79(1H, d,J=2.0H
z, Ar-H)。
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミンコハク酸塩 手順B 4%硫酸水溶液(70ml)中の1−(4−ヒドラジノフ
ェニル)メチル−1,2,4−トリアゾール二塩酸塩
(2g、7.6ミリモル、実施例5工程3)と4−N,
N−ジメチルアミノブタナルジメチルアセタール(1.
8g、11.2ミリモル)の溶液を2時間加熱還流し
た。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(200m
l)を添加して水性物を K2CO3で塩基性にした。水性物
を分離して更に酢酸エチル(150mlで2回)で抽出し
た。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4) して蒸発し、残留
物をCH2Cl2/EtOH/NH3 (30:8:1)で溶離するシ
リカゲル上でクロマトグラフにかけて標題のトリアゾー
ル(610mg、30%)を得た。コハク酸塩を、メタノ
ール(5ml)中のトリアゾール(0.61g、2.3ミ
リモル)の溶液にメタノール(3ml)中のコハク酸
(0.27g、2.3ミリモル)の溶液を添加して調製
した。溶媒を真空下除去してその結果生じる生成物をイ
ソプロピルアルコールから再結晶した。 mp118−120℃;(実測値:C, 58.76; H, 6.27;
N, 17.79 。 C15H19N3. C4H6O4 に対する計算値:C, 5
8.90; H, 6.50;N, 18.08 %)。
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン安息香酸塩 N,N−ジメチル−2−〔5−(1,2,4−トリアゾ
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミンの安息香酸塩をジエチルエーテル中の
安息香酸の溶液のエタノール/ジエチルエーテル(1:
4)中の遊離塩基の溶液への添加により調製した。沈澱
した塩をエタノールから再結晶した。 mp178−180℃;(実測値:C, 67.28; H, 6.55;
N, 17.66 。 C15H19N3. C6H5CO2H に対する計算値 C,
67.50; H, 6.44; N, 17.89 %); 1H NMR(360MHz, D
2O)δ 2.92(6H, s, NMe2); 3.22(2H, t, J=7.3Hz, C
H2); 3.46(2H, t,J=7.3Hz, CH2), 5.52(2H, s, CH2);
7.22(1H, dd, J=1.6および 8.4Hz, Ar-H); 7.36(1H, s,
Ar-H); 7.44-7.58(4H, m, Ar-H); 7.65(1H, s, Ar-H);
7.87-7.91(2H, m, Ar-H); 8.06(1H, s, Ar-H); 8.54(1
H, s, Ar-H) 。
ル−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミンシュウ酸塩 ヨウ化エチルを使用して実施例3で記述したように調製
した。シュウ酸塩が調製された。 mp140−142℃;(実測値:C, 55.71; H, 6.26;
N, 21.35 。 C16H22N6. C2H2O4 に対する計算値 C, 5
5.66; H, 6.23; N, 21.64 %); 1H NMR(360MHz,D2O)
δ 1.54(3H, t, J=7.4Hz, CH3); 2.91(6H, s, NMe2);
3.21(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 3.47(2H, t, J=7.4Hz, CH
2), 4.34(2H, s, CH2); 4.64(2H,q, J=7.4Hz,CH 2CH3);
7.17(1H, dd, J=1.5 および 8.4Hz, Ar-H); 7.33(1H,
s, Ar-H); 7.48(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.59(1H, s,
Ar-H) 。
ル−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミンシュウ酸塩 ヨウ化エチルを使用して、実施例4に記述した手順を用
いて調製した。シュウ酸塩が調製された。 mp179℃(MeOH/Et2O) ;(実測値:C, 55.59; H,
6.23; N, 21.49 。 C16H2 2N6. C2H2O4 に対する計算
値:C, 55.66; H, 6.23; N, 21.64 %); 1H NMR(360M
Hz, D2O)δ 1.32(3H, t, J=7.4Hz, CH3); 2.90(6H, s,
NMe2); 3.21(2H, t, J=7.4Hz, CH2); 3.46(2H, t, J=7.
4Hz, CH2), 4.38(2H, q, J=7.4Hz,CH2); 4.47(2H, s, C
H2); 7.14(1H, dd, J=1.5 および 8.4Hz, Ar-H); 7.35
(1H, s, Ar-H);7.50(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.53(1H,
s, Ar-H) 。
ール−1−イル)−1H−インドール−3−イル〕エチ
ルアミン二シュウ酸塩 1,2,4−トリアゾールナトリウム誘導体と1−フル
オロ−4−ニトロベンゼンから実施例16に記述したよ
うに調製した。二シュウ酸塩が調製された。 mp210℃(MeOH/Et2O) ;(実測値:C, 50.11; H,
4.78; N, 16.35 。 C14H1 7N5. 1.9(C2H2O4)に対する計
算値 C, 50.14; H, 4.92; N, 16.43 %); 1H NMR(36
0MHz, D2O)δ 2.92(6H, s, NMe2); 3.25(2H, t, J=7.4H
z, CH2); 3.50(2H,t, J=7.4Hz, CH2), 7.44(1H, s, Ar-
H); 7.47(1H, dd, J=2.0および 8.7Hz, Ar-H); 7.63(1
H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.88(1H, d, J=2.0Hz, Ar-H);
8.36(1H, s,Ar-H); 9.05(1H, s, Ar-H) 。
H−インドール−3−イル〕−N−メチルピペリジン二
シュウ酸塩1.5水和物 4% H2SO4(25ml)中のN−メチル−4−(ホルミル
メチル)ピペリジン(0.25g、1.8ミリモル)と
4−(2−メチルイミダゾリル)フェニルヒドラジン塩
酸塩(0.48g、2.1ミリモル)の溶液を16時間
加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、K2CO3 溶液で
塩基性にしてCH2Cl2(75mlで3回)で抽出した。合わ
せた抽出物を乾燥(Na2SO4) し、蒸発し、残留分をCH2C
l2/EtOH/NH3 (60:8:1)で溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィにより精製して標題の化合物
(0.12g)を得た。二シュウ酸塩1.5水和物の塩
が調製された。 mp65−70℃(吸湿性の);(実測値:C, 52.97; H,
5.51; N, 11.07 。 C18H22N4. 2(C2H2O4). 1.5H2Oに対
する計算値 C, 52.69; H, 5.83; N, 11.17 %); 1H
NMR(360MHz, D2O)δ 1.96-2.08(2H, m, CH2); 2.31-2.4
0(2H, m, CH2); 2.56(3H, s, CH3); 2.95(3H, s, CH3);
3.20-3.27(3H, m, CHおよびCH2); 3.64-3.68(2H, m, C
H2); 7.28(1H, dd, J=2 および 8.7Hz, Ar-H); 7.44(1
H, s, Ar-H); 7.48(1H, d, J=2Hz, Ar-H); 7.53(1H, d,
J=2Hz, Ar-H); 7.69(1H,d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.81(1H,
d, J=2Hz, Ar-H)。
ル)−1H−インドール−3−イル〕−N−メチルピペ
リジンシュウ酸塩 4% H2SO4中のN−メチル−4−(ホルミルメチル)ピ
ペリジン(0.1g、0.71ミリモル)と4−(1,
2,4−トリアゾリルメチル)フェニルヒドラジン二塩
酸塩(0.185g、0.71ミリモル)の溶液を2時
間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、K2CO3 溶液
で塩基性にしてCH2Cl2(100mlで2回)で抽出した。
粗製生成物をCH2Cl2/EtOH/NH3 (40:8:1)で溶
離するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて標題の化
合物(60mg)を得た。シュウ酸塩が調製された。 mp218−220℃;(実測値:C, 58.61; H, 6.03;
N, 17.94 。 C17H21N5. 1.02(C2H2O4) に対する計算値
C, 58.96; H, 6.38; N, 17.56 %); 1H NMR(360MHz,
D2O)δ 1.88-2.02(2H, m, CH2); 2.20-2.34(2H, m, CH
2); 2.92(3H, s, CH3); 3.10-3.24(3H, m, CHおよびC
H2); 3.60-3.64(2H, m, CH2); 5.51(2H, s, CH2); 7.21
(1H, dd, J=1.5 および 8.4Hz, Ar-H); 7.26(1H, s, Ar
-H); 7.51(1H,d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.69(1H, s, Ar-H);
8.05(1H, s, Ar-H); 8.55(1H, s, Ar-H) 。
ル)−1H−インドール−3−イル〕ピペリジン二シュ
ウ酸塩二水和物 1. 4−〔5−(2−メチルイミダゾール−1−イ
ル)−1H−インドール−3−イル〕−N−ベンジルピ
ペリジン 実施例22に記述した手順を使用してN−ベンジル−4
−(ホルミルメチル)ピペリジンから調製した。 1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 1.80-1.94(2H, m, CH2); 1.
98-2.06(2H, m, CH2); 2.14-2.24(2H, m, CH2); 2.33(3
H, s, CH3); 2.76-2.85(1H, m, CH ); 3.02-3.08(2H,
m, CH2); 3.60(2H, s, CH2); 7.03-7.10(2H, m, Ar-H);
7.26-7.38(5H, m,Ar-H); 7.41(1H, d, J=8.5Hz, Ar-
H); 7.52(1H, d, J=1.8Hz, Ar-H); 8.30(1H,br s, N
H)。 2. 1H−4−〔5−(2−メチルイミダゾール−1
−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピペリジン二
シュウ酸塩二水和物 メタノール(40ml)中のギ酸アンモニウム(0.32
g、5.07ミリモル)と4−〔5−(2−メチルイミ
ダゾール−1−イル)−1H−インドール−3−イル〕
−N−ベンジルピペリジン(0.4g、1.08ミリモ
ル)の溶液にPd/C(10%;0.4g)を添加して混
合物を60℃で3時間攪拌した。触媒をセライトを通し
て濾過により除去し、溶媒を真空下除去した。残留物を
H2O(30ml)中に入れ、NH3 溶液で塩基性にして酢酸
エチル(100mlで3回)で抽出した。合わせた抽出物
を乾燥(Na2SO4) し、蒸発し、残留分をCH2Cl2/MeOH/
NH3 (30:8:1)で溶離するシリカゲルによってク
ロマトグラフにかけて所望のピペリジン(0.2g)を
得た。二シュウ酸塩二水和物の塩が調製された。 mp80℃(吸湿性の);(実測値:C, 50.53; H, 5.54;
N, 10.87 。 C17H20N4.2(C2H2O4). 2.2H2Oに対する計
算値 C, 50.43; H, 5.72; N, 11.20 %); 1HNMR(360
MHz, D2O)δ 1.91-2.03(2H, m, CH2); 2.30-2.34(2H,
m, CH2); 2.55(3H, s, CH3); 3.19-3.36(3H, m, CHおよ
びCH2); 3.55-3.62(2H, m, CH2); 7.28(1H, dd, J=1.2
および 8.6Hz, Ar-H); 7.44(1H, s, Ar-H); 7.47(1H,
d,J=2.0Hz,Ar-H); 7.52(1H, d, J=2.0Hz, Ar-H); 7.69
(1H, d, J=8.6Hz, Ar-H); 7.82(1H,d, J=1.2Hz, Ar-
H)。
ルメチル)−1H−インドール−3−イル〕ピペリジン
シュウ酸塩 実施例23と24に記述した手順を使用してN−ベンジ
ル−4−(ホルミルメチル)ピペリジンと4−(1,
2,4−トリアゾリルメチル)フェニルヒドラジン二塩
酸塩から調製した。シュウ酸塩が調製された。 mp272℃;(実測値:C, 58.27; H, 5.56; N, 18.79
。 C16H19N5. C2H2O4 に対する計算値 C, 58.21; H,
5.70; N, 18.86 %); 1H NMR(360MHz, D2O)δ 1.86-
1.98(2H, m, CH2); 2.24-2.28(2H, m, CH2); 3.15-3.36
(3H, m, CHおよびCH2); 3.52-3.56(2H, m, CH2); 5.51
(2H, s, CH2); 7.21(1H, dd,J=1.6 および 8.5Hz, Ar-
H); 7.27(1H, s, Ar-H); 7.52(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H);
7.70(1H, d,J=1.6Hz, Ar-H); 8.09(1H, s, Ar-H); 8.60
(1H, s, Ar-H)。
ル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリジン.二シ
ュウ酸塩 1. 3−〔5−(2−メチルイミダゾール−1−イ
ル)−1H−インドール−3−イル〕−N−ベンジルピ
ロリジン 実施例22の記載に準じ、N−ベンジル−3−(ホルミ
ルメチル)ピロリジンと、4−(2−メチルイミダゾリ
ル)フェニルヒドラジン塩酸から調製した。 1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 1.98-2.06(1H, m, CH2 のC
H); 2.34(3H, s, CH3); 2.34-2.44(2H, m, CH2 のCHの
2); 2.71(1H, t, J=7.4Hz, CH2のCH); 2.80(1H, t,J=6.
9Hz, CH2 のCH); 3.05(1H, t, J=8.7Hz, CH2 のCH); 3.
61-3.73(1H, m, CH); 3.72(2H, ABq, J=13Hz, CH2); 6.
95-7.14(4H, m, Ar-H); 7.22-7.41(5H, m,Ar-H); 7.40
(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H); 7.66(1H, s, Ar-H); 8.30(1
H, br s NH) 2. 1H−3−〔5−(2−メチルイミダゾール−1
−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリジン.
二シュウ酸塩 実施例24に記載した方法を用い、前述のN−ベンジル
ピロリジンから調製した。二シュウ酸塩を調製した。融
点210−213℃(メタノール/エーテル); (C16H18N4・2(C2H2O4) に対する 計算値 炭素 53.81% 水素 4.97 % 窒素 12.55% 測定値 炭素 53.93 水素 5.22 窒素 12.50 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.91-2.30(1H, m, CH2 のCH);
2.55(3H, s, CH3); 2.55-2.60(1H, m, CH2 のCH); 3.3
5-3.64(3H, m, CH及びCH2); 3.80-3.90(2H, m, CH2);
7.30(1H, dd, J=2 及び 8.6Hz, Ar-H); 7.47(1H, d, J=
2Hz, Ar-H); 7.50(1H, s, Ar-H); 7.53(1H, d, J=2Hz,
Ar-H); 7.70(1H, d, J=8.6Hz, Ar-H); 7.80(1H, d, J=2
Hz, Ar-H)。
−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリジン.
二シュウ酸塩 1H−3−〔5−(2−メチルイミダゾール−1−イ
ル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリジン(0.
12g、0.45mmol)、酢酸(0.136g、2.3
mmol)及び NaCNBH3(71mg、1.1mmol)をメタノー
ル(15ml)中に含む混合物を冷却(0℃)、攪拌しな
がら、これにメタノール(10ml)にホルムアルデヒド
(38重量%の水溶液の89mg、1.1mmol)を滴下し
て加えた。この混合物を0℃で0.1時間攪拌した後、
室温まで加温し、1.5時間攪拌した。飽和炭酸カリウ
ム溶液(10ml)を加え、溶剤を減圧下で除いた。残渣
を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、合わせた抽出
液を脱水(Na2SO4) し、蒸発させた。粗製の生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフにかけ、CH2Cl2/MeOH/NH
3 (60:8:1)で溶離し、標記の生成物(0.1
g)を得た。二シュウ酸塩は融点191−194℃(Me
OH/Et2O)であった。 (C17H20N4・2(C2H2O4). 0.2 H2Oに対する 計算値 炭素 54.36% 水素 5.30 % 窒素 12.07% 測定値 炭素 54.39% 水素 5.30 % 窒素 11.87%) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.26-2.45(1H, m, CH2 のCH);
2.55(3H, s, Me); 2.62-2.75(1H, m, CH2のCH); 3.02
及び 3.03(全3H, s, Me); 3.23-3.45(2H, m, CH2); 3.6
0-3.68、3.77-4.1及び 4.12-4.15(全3H, 各m, CH2のC
H); 7.30(1H, d, J=8.9Hz, Ar-H); 7.48(1H, d, J=2.2H
z, Ar-H); 7.52(1H, s, Ar-H); 7.53(1H, d, J=2.2Hz,
Ar-H); 7.70(1H, d, J=8.9Hz, Ar-H); 7.78(1H, s, Ar-
H) 。
ドール−3−イル〕ピペリジン.二シュウ酸塩 実施例22及び24に記載の方法を用い、N−ベンジル
−4−(ホルミルメチル)ピペリジン及び4−(イミダ
ゾール)フェニルヒドラジン塩酸から調製した。ビスオ
キザレート塩を調製した。融点は155−157℃であ
った。 (C16H18N4・2(C2H2O4). 0.3(Et2O)に対する 計算値 炭素 54.33% 水素 5.38 % 窒素 11.96% 測定値 炭素 54.32% 水素 5.50 % 窒素 11.66%) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 1.90-2.04(2H, m, CH2); 2.32
(2H, br d, J=13Hz, CH2); 3.20-3.32(3H, m, CH及びCH
2); 3.55-3.60(2H, m, CH2); 7.41-7.44(2H, m,Ar-H);
7.64(1H, s, Ar-H); 7.68(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.8
5(1H, s, Ar-H);7.92(1H, d, J=2Hz, Ar-H); 9.06(1H,
s, Ar-H)。
ル)−1H−インドール−3−イル〕ピペリジン半シュ
ウ酸塩 実施例22及び24に記載の方法を用い、N−ベンジル
−4−(ホルミルメチル)ピペリジン及び4−(1,
2,3−トリアゾリル)フェニルヒドラジン塩酸から調
製した。半シュウ酸塩を調製した。融点は278℃(Me
OH/Et2O) であった。 (C15H17N5・0.5(C2H2O4) に対する 計算値 炭素 61.53% 水素 5.81 % 窒素 22.42% 測定値 炭素 61.84% 水素 6.10 % 窒素 22.21%) 1 H NMR(360MHz, D6-DMSO)δ 1.66-1.82(2H, m, CH2);
1.98-2.06(2H, m, CH2);2.83-2.89(2H, m, CH2); 2.98-
3.08(1H, m, CH ); 3.21(2H, br d,J=12.5Hz, CH2); 7.
28(1H, s, Ar-H); 7.51-7.56(2H, m, Ar-H); 7.93(1H,
s,Ar-H); 8.05(1H, s, Ar-H); 8.73(1H, s, Ar-H) 。
−インドール−3−イル〕ピペリジン1.5シュウ酸塩 実施例22の記載に準じ、N−メチル−4−(ホルミル
メチル)ピペリジン及び4−(イミダゾリル)フェニル
ヒドラジン塩酸から調製した。 (C17H20N4・1.5(C2H2O4). 0.14(CH3OH)に対する 計算値 炭素 57.61% 水素 5.66 % 窒素 13.34% 測定値 炭素 57.41% 水素 5.83 % 窒素 13.30% 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 1.94-2.06(2H, m, CH2); 2.34
-2.38(2H, m, CH2); 2.94(3H, s, CH3); 3.20-3.27(3H,
m, CH及び CH2); 3.63-3.67(2H, m, CH2); 7.40-7.43
(2H, m, Ar-H); 7.64(1H, s, Ar-H); 7.68(1H, d, J=8.
7Hz, Ar-H); 7.84(1H, s, Ar-H); 7.90(1H, d, J=1.3H
z, Ar-H); 9.07(1H, s, Ar-H) 。
1−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピペリジン
半シュウ酸塩 実施例22の記載に準じ、N−メチル−4−(ホルミル
メチル)ピペリジン及び4−(1,2,3−トリアゾリ
ル)フェニルヒドラジン塩酸塩から調製した。半シュウ
酸塩を調製した。融点は251−254℃(MeOH/Et
2O)であった: (C16H19N5・0.5(C2H2O4). 0.1 H2Oに対する 計算値 炭素 62.22% 水素 6.20 % 窒素 21.34% 測定値 炭素 62.21% 水素 6.49 % 窒素 21.21%) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 1.69-2.01(2H, m, CH2); 2.25
-2.31(2H, m, CH2); 2.94(3H, s, CH3); 3.04-3.20(3H,
m, CH及び CH2); 3.61-3.65(2H,m, CH2); 7.32(1H, s,
Ar-H); 7.44(1H, dd, J=1.9 and 8.7Hz, Ar-H); 7.58
(1H, d, J=8.7Hz,Ar-H); 7.86(1H, d, J=1.8Hz, Ar-H);
7.94(1H, s, Ar-H); 8.29(1H, s, Ar-H)。
1−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリジ
ン.シュウ酸塩 実施例26及び27の記載に準じ、N−ベンジル−3−
(ホルミルメチル)ピロリジン及び4−(1,2,3−
トリアゾリル)フェニルヒドラジン塩酸から調製した。
シュウ酸塩を調製した。融点は154−156℃(MeOH
/Et2O)であった: (C15H17N5・ C2H2O4 に対する 計算値 炭素 57.14% 水素 5.36 % 窒素 19.60% 測定値 炭素 57.06% 水素 5.39 % 窒素 19.43%) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.23-2.38(2H, m, CH2 のCH);
2.55-2.69(1H, m, CH2のCH); 3.01(3H, s, Me); 3.13-
3.42 及び 3.55-3.60(全2H, 各m,CH2); 3.70-4.09(3H,
m, CH及びCH2); 7.39(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.42-
7.46(1H, m, Ar-H); 7.58(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H); 7.6
2(1H, s, Ar-H); 7.93(1H, s, Ar-H); 8.30(1H, s, Ar-
H) 。
−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリ
ジン二シュウ酸塩 実施例26及び27の記載に準じ、N−ベンジル−3−
(ホルミルメチル)ピロリジン及び4−(2−(メチ
ル)イミダゾール−1−イルメチル)フェニルヒドラジ
ン塩酸から調製した。二シュウ酸塩を調製した。融点は
152−153℃ であった。(C18H22N4・ 2(C2H2O4)に対する 計算値 炭素 55.69% 水素 5.52 % 窒素 11.81% 測定値 炭素 55.41% 水素 5.51 % 窒素 11.61%) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.22-2.46(1H, m, CH of C
H2); 2.58-2.76(1H, m, CHof CH2); 2.65(3H, s, Me);
3.02及び3.03(全3H, s, Me ); 3.21-3.44、3.60-3.67
、3.75-3.95 及び4.09-4.14(全5H, 各m, CH 及びCH2
の2); 5.42(2H, s, CH2); 7.17-7.19(1H, m, Ar-H); 7.
32(2H, s, Ar-H); 7.39(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.56
(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H); 7.67(1H, s, Ar-H)。
−インドール−3−イル〕ピロリジン 二シュウ酸塩 実施例26及び27に記載の方法を用いて、N−ベンジ
ル−3−(ホルミルメチル)ピロリジン及び4−(イミ
ダゾリル)フェニルヒドラジン塩酸から調製した。二シ
ュウ酸塩を調製した。融点173−175℃(MeOH/Et
2O) であった。 (C16H18N4・ 2(C2H2O4)に対する 計算値 炭素 53.81% 水素 4.97 % 窒素 12.55% 測定値 炭素 53.94% 水素 5.07 % 窒素 12.51%) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.26-2.45及び2.60-2.78(各1
H, 各m, CH2),3.02 及び3.03(全3H, 各s, Me), 3.23-
3.45 、3.61-3.66 、3.78-3.95 及び4.11-4.16(全5H,
各m, CH2の2 及びCH), 7.42 及び7.45(全1H, 各s, Ar-
H), 7.49(1H, d, J=9.2Hz, Ar-H), 7.65(1H, s, Ar-H),
7.69(1H, d, J=9.2Hz, Ar-H), 7.86-7.89(2H, m, Ar-
H), 9.09(1H, s, Ar-H)。
1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕ピロ
リジン.1.5シュウ酸塩.半水和物 実施例26及び27の記載に準じ、N−ベンジル−3−
(ホルミルメチル)ピロリジン及び4−(1,2,4−
トリアゾリルメチル)フェニルヒドラジン二塩酸から調
製した。1.5シュウ酸塩半水和物を調製した。融点は
59−61℃(イソプロピルアルコール/Et2O) であっ
た。 (C16H19N5・ 1.3(C2H2O4). 0.4 H2O に対し 計算値 炭素 55.08% 水素 5.57 % 窒素 17.27% 測定値 炭素 55.10% 水素 5.79 % 窒素 16.99%) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.20-2.42及び2.54-2.72(各1
H, 各m, CH2),3.00 及び3.02(全3H, 各s, Me), 3.16-
3.42 、3.56-3.62 、3.72-3.76 、3.82-3.94 及び3.98-
4.10(全5H, 各m, CH2の2 及びCH); 5.52(2H, s, CH2),
7.22 及び7.24(全1H, 各s, Ar-H), 7.34(1H, d, J=8.6
Hz, Ar-H), 7.52(1H, d, J=8.6Hz, Ar-H),7.66(1H, s,
Ar-H), 8.06(1H, s, Ar-H), 8.58(1H, s, Ar-H) 。
−1H−インドール−3−イル〕ピロリジン.シュウ酸
塩.半水和物 実施例26及び27の記載に準じ、N−ベンジル−3−
(ホルミルメチル)ピロリジン及び4−(イミダゾール
−2−イルメチル)フェニルヒドラジン塩酸から調製し
た。シュウ酸塩半水和物を調製した。融点は101−1
04℃(イソプロピルアルコール/Et2O) であった; (C17H20N4・ C2H2O4. 0.6 H2O. 0.1(i PrOH) に対する 計算値 炭素 59.86% 水素 6.25 % 窒素 14.47% 測定値 炭素 59.51% 水素 6.35 % 窒素 14.54%) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.26-2.42(1H, m, CH2 のCH),
2.60-2.74(1H, m, CH2 のCH), 3.03(3H, s, Me), 3.16
-4.12(5H, br m, CH2 の2 及びCH); 5.45(3H, s,Me),
7.27(1H, dd, J=1.6 及び 8.5Hz, Ar-H), 7.31(1H, s,
Ar-H), 7.38-7.40(2H, m, Ar-H), 7.58(1H, d, J=8.5H
z, Ar-H), 7.70(1H, s, Ar-H), 8.39(1H, s,Ar-H)。
ル−1−イル)−1H−インドール−3−イル〕エチル
アミン.二シュウ酸塩 実施例16の記載に準じ、2−アミノイミダゾールと4
−フルオロニトロベンゼンから調製した。ジアゾ化の条
件下におけるアミノイミダゾールと亜硝酸ナトリウムと
の反応を防ぐために、水素化及びヒドラジン生成に先だ
って、アミノ基をAc2O/AcOHを用いアセトアミドとして
保護した。4−〔2−(メチルカルボニルアミノ)イミ
ダゾール−1−イル〕フェニルヒドラジンと、N,N−
ジメチルアミノブタナルジメチルアセタールとのフィッ
シャー反応により標記の生成物を得た。二シュウ酸塩を
調製した。融点199−200℃(MeOH/Et2O) であっ
た ;(C15H19N5・ 2.1(C2H2O4)に対する 計算値 炭素 50.31% 水素 5.10 % 窒素 15.28% 測定値 炭素 50.35% 水素 5.06 % 窒素 15.05%) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.91(6H, s, N(Me)2), 3.27(2
H, t, J=7.4Hz,CH2), 3.50(2H, t, J=7.4Hz, CH2), 6.9
7(2H, s, Ar-H), 7.29(1H, dd, J=1.8 及び 8.7Hz, Ar-
H), 7.48(1H, s, Ar-H), 7.67(1H, d, J=8.7Hz, Ar-H),
7.78(1H, d, J=1.8Hz, Ar-H)。
ル−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン.1.5シュウ酸塩 1. 4−シアノフェニルヒドラジン.塩酸 濃塩酸(550ml)中に、4−アミノベンゾニトリル
(50g、423mmol)を懸濁させた液を冷却(−15
℃)、攪拌しながら、水(200ml)による亜硝酸ナト
リウム(31.5g、457mmol)の溶液を、温度が−
10℃を超えないようにして滴下して加えた。添加完了
後、反応混合物を速やかに濾過して固体を除き、この濾
液を濃塩酸(370ml)中に塩化錫(II)二水和物(4
77g、2.1mmol)を含む溶液を冷却(−20℃)、
攪拌したものの中に、温度が−10℃を超えないような
速度で、少量ずつ添加した。−10℃から0℃に、更に
15分置いた後、白色沈澱を濾別し、ジエチルエーテル
(4×250ml)で洗浄、乾燥して、56g(78%)
の標記化合物;融点235〜237℃(エタノール−水
1:1)を得た。 1 H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ 10.50(3H, br s, -N
+ H3), 9.10(1H, br s, -NH-), 7.71(2H, d, J=8.8Hz,
Ar-H), 7.03(2H, d, J=8.8Hz, Ar-H); m/z(Cl) 132
(M+ -1) 。
ル−3−イル〕エチルアミン.塩酸 エタノールと水の混合液(5:1、2リットル)中に、
4−シアノフェニル−ヒドラジン(50g)を懸濁させ
た液を攪拌しながら、4−クロロブタナルジメチルアセ
タール(45g)を加わえ、この混合物を18時間還流
させた。減圧下で溶剤を除去し、残渣をトルエンと共沸
させ、褐色の固体を得た。この粗製物をメタノール(1
50ml)から再結晶し、黄色の固体として融点270−
274℃の標記化合物23g(35%)を得た: 1 H NMR(250MHz, DMSO-d6)δ 11.60(1H, br s,インドー
ル N-H), 8.17(1H, d, J=1.1Hz, Ar-H), 7.97(3H, br
s, -N+ H3), 7.54(1H, d, J=8.5Hz, Ar-H), 7.46(1H,
s, Ar-H), 7.44(1H, dd, J=8.5及び1.1Hz, Ar-H), 3.05
(4H, br s, -CH2CH2N-); m/z(Cl) 184(M+-1) 。
−2−〔5−シアノ−1H−インドール−3−イル〕エ
チルアミン 実施例1(工程4)に記載した条件で、前述のトリプタ
ミンから、収率58%で標記化合物を得た;白色固体;
融点132−134℃(ヘキサン−酢酸エチル); 1 H NMR(250MHz, CDCl3)δ 8.42(3H, br s, インドール
N-H), 7.93(1H, s,Ar-H), 7.41(2H, s, Ar-H), 7.12(1
H, d, J=2.2Hz, Ar-H), 4.71(1H, br s, -NH-),3.44(2
H, q, J=6.9Hz, -CH 2NH-), 2.94(2H, t, J=6.9Hz, Ar-
CH2-),1.45(9H,s, t-Bu) ; m/z(Cl) 286(M+ +1) 。
−2−〔5−アミノメチル−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン 無水エタノール(750ml)及びクロロホルム(22m
l)の混合液中に、前工程から得られた生成物(11.
3g)を含む溶液を、28時間かけて酸化プラチナ(I
V)1gを用い、50psi で水素化した。触媒を濾別
し、溶剤を減圧で溜去した。残渣のフラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール
−アンモニア90:10:1)で、白色固体、融点14
7−149℃の標記化合物の9.5g(82%)を得
た; 1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 8.04(1H, br s, インドール
N-H), 7.52(1H, s,Ar-H), 7.33(1H, d, J=8.4Hz, Ar-
H), 7.16(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.03(1H, s,Ar-H),
4.61(1H, br s,-NHBOC), 3.96(2H, s, Ar-CH2NH2),
3.45(2H, br q,-CH 2NHBOC), 2.95(2H, t, J=6.8Hz, Ar
-CH2-), 1.43(9H, s, t-Bu); m/z(Cl) 288(M+ -1)
。
−2−〔5−ジメチルアミノメチル−1H−インドール
−3−イル〕エチルアミン 実施例3(工程3)に記載の条件で、前工程から得られ
た生成物から、収率71%で無色粘稠油状物の標記化合
物を得た。 1 H NMR(250MHz, CDCl3)δ 8.07(1H, br s, インドール
N-H), 7.50(1H, s,Ar-H), 7.31(1H, d, J=8.3Hz, Ar-
H), 7.16(1H, d, J=8.3Hz, Ar-H), 7.02(1H, s,Ar-H),
4.61(1H, br s,-NH-), 3.54(2H, s, Ar-CH2N-), 3.45(2
H, q, J=6.2Hz,-CH2NH-), 2.94(2H, t, J=6.2Hz, Ar-CH
2-), 2.27(6H, s, -NMe2), 1.43(9H, s, t-Bu) 。
−2−〔5−トリメチルアンモニウムメチル−1H−イ
ンドール−3−イル〕エチルアミン.沃化物 無水ジエチルエーテル(170ml)及びヨードメタン
(36ml)の混合液中に、工程5の生成物(2.9g)
を含む溶液を、室温、暗所に16時間静置させた。白色
固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄、5酸化燐を用
い、減圧下50℃で乾燥し、融点199−202℃(分
解)の標記化合物の4.2g(100%)を得た。 1 H NMR(360MHz, DMSO-d6)δ 11.09(1H, br s,インドー
ル-N-H), 7.69(1H, s, Ar-H), 7.44(1H, d, J=8.3Hz, A
r-H), 7.26(1H, s, Ar-H), 7.19(1H, d, J=8.3Hz, Ar-
H), 6.89(1H, br t, -NH-), 4.57(1H, s, Ar-CH2N-),
3.23(2H, q, J=7.6Hz, -CH 2NH-), 3.01(9H, s, -N +
Me3), 2.83(2H, t, J=7.6Hz, Ar-CH2-), 1.37(9H s, t-
Bu); m/z(FAB)332 。 (C19H30IN3O2 に対する 計算値 炭素 49.68% 水素 6.58 % 窒素 9.15 % 測定値 炭素 49.30% 水素 6.55 % 窒素 8.79 % )
−2−〔5−(2−ニトロイミダゾール−1−イルメチ
ル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン 水素化ナトリウム(油による60%分散液の0.6g)
を、室温で、DMF(65ml)中に、2−ニトロイミダ
ゾール(1.61g、14.2mmol)を含む溶液を攪拌
しながら、添加した。0.5時間後、DMF(40ml)
中に前述のメチオダイド(3.26g、7.1mmol)を
含む溶液を加え、この混合物を2時間還流し、ついで1
8時間室温で攪拌した。水性の処理の後、粗生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記化合物(2.
6g)を得た; 1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 1.43(9H, s, t-Bu), 2.94(2
H, t, J=7.0Hz, CH2), 3.40-3.48(2H, m, CH2), 5.69(2
H, s, CH2), 7.01(1H, s, Ar-H), 7.09(1H, d, J=8.4H
z, Ar-H), 7.10(2H, s, Ar-H), 7.37(1H, d, J=8.4Hz,
Ar-H), 7.54(1H, s, Ar-H), 8.12(1H, s,インドール-N
H)。
ル−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン 90%ギ酸(150ml)中に、前述のイミダゾール
(2.6g、6.7mmol)を含む溶液を、1.25時間
室温で攪拌した。この反応を MeOH を添加することによ
って停止させ、減圧下で溶剤を溜去した。粗生成物を、
シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけCH
2Cl2/EtOH/NH3 (30:8:1)を用いて溶離、精製
した。黄色油状物の生成物(0.73g)を得た: 1 H NMR(360MHz, d4-MeOH)δ 2.87-2.94(4H, m, 2 C
H2), 5.71(2H, s,CH2), 7.05(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H),
7.11(1H, s, Ar-H), 7.12(1H, s, Ar-H), 7.35(1H,d, J
=8.4Hz, Ar-H), 7.39(1H, s, Ar-H), 7.55(1H, s, Ar-
H)。
−ニトロイミダゾール−1−イルメチル)−1H−イン
ドール−3−イル〕エチルアミン 実施例3(工程3)に記載の条件で、前記のトリプタミ
ンから調製した; 1 H NMR(250MHz, CDCl3)δ 2.33(6H, s, N(Me)2), 2.62
(2H, t, J=7.4Hz, CH2),2.92(2H, t, J=7.4Hz, CH2),
5.68(2H, s, CH2), 7.00(1H, d, J=1.0Hz, Ar-H), 7.07
(1H, dd, J=1.0及び8.2Hz, Ar-H), 7.09(1H, d, J=2.4H
z,Ar-H), 7.10(1H, d, J=2.4Hz, Ar-H), 7.35(1H, d, J
=8.2Hz, Ar-H), 7.53(1H, s, Ar-H), 8.19(1H, br s,
インドール-NH)。
−アミノイミダゾール−1−イルメチル)−1H−イン
ドール−3−イル〕エチルアミン.1.5シュウ酸塩 実施例5(工程2)に記載の条件で、工程9による生成
物から標記化合物を得た。1.5シュウ酸塩を調製し
た。融点は211−212℃(MeOH/Et2O)であった。 (C16H21N5. 1.5(C2H2O4). 0.06(MeOH)に対する 計算値 炭素 54.46% 水素 5.81 % 窒素 16.66% 測定値 炭素 54.46% 水素 6.08 % 窒素 16.53% ) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.91(6H, s, N(Me)2), 3.25(2
H, t, J=7.4Hz,CH2), 3.49(2H, t, J=7.4Hz, CH2), 5.1
6(2H, s, CH2), 6.77(1H, d, J=2.3Hz, Ar-H),6.83(1H,
d, J=2.3Hz, Ar-H), 7.19(1H, dd, J=1.5及び8.5Hz, A
r-H), 7.39(1H,s, Ar-H), 7.56(1H, d, J=8.5Hz, Ar-
H), 7.61(1H, s, Ar-H)。
1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エチ
ルアミン.シュウ酸塩 1. N−ベンジル−2〔5−(1,2,4−トリアゾ
ール−1−イルメチル) −1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン EtOH(30ml)中に、2−〔5−(1,2,4−トリア
ゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン(1.5g、6.2mmol)を含む溶液
に、新しく蒸留したベンズアルデヒド(0.66g、
6.2mmol)を添加し、この溶液を室温で21時間攪拌
した。NaBH4 (0.24g、6.3mmol)を、室温で少
量ずつ、10分間かけて添加し、この混合物を0.5時
間攪拌したのち、溶剤を減圧で留去した。得られた残渣
を水(10ml)に入れ、1N塩酸(15ml)で酸性とし
た。ついで、この混合物を2N水酸化ナトリウムで塩基
性とし、EtOAc (4×50ml)で抽出した。合わせた有
機相を、塩水(30ml)で洗浄、脱水、濃縮した。この
残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、CH2Cl2
/MeOH(85:15)で溶離し、標記化合物(1.38
g、67%)を得た; 1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 2.94(4H, s, 2 of CH2), 3.
80(2H, s, CH2), 5.38(2H, s, CH2), 7.04(1H, d, J=2H
z, Ar-H), 7.08(1H, dd, J=1.5及び 8.4Hz, Ar-H), 7.1
8-7.30(5H, m, Ar-H), 7.32(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H),
7.54(1H, s,Ar-H),7.94(1H, d, J=2Hz, Ar-H), 8.17(1
H, br s,インドール-NH)。
〔5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチル)
−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン 無水のDMF(45ml)中に、前述のアミン(1.14
g、3.4mmol)を含む攪拌溶液に、K2CO3(0.89
g、6.4mmol)と硫酸ジメチル(0.46g、3.7
mmol)を添加した。この混合物を室温で3.5時間攪拌
したのち、水(90ml)を加わえ、EtOAc(2×100m
l)で抽出した。有機相をまとめ、塩水(40ml)で洗
浄し、脱水、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマト
グラフにかけ、CH2Cl2/MeOH(90:10)で溶離し、
所望の生成物(0.69g)を得た; 1 H NMR(360MHz, CDCl3)δ 2.34(3H, s, CH3), 2.70-2.7
6(2H, m, CH2), 2.94-3.00(2H, m, CH2), 3.60(2H, s,
CH2), 5.38(2H, s, CH2), 7.04(1H, d, J=2Hz,Ar-H),
7.08(1H, dd, J=2 and 8.4Hz, Ar-H), 7.20-7.36(6H,
m, Ar-H), 7.44(1H, s, Ar-H), 7.94(1H, s, Ar-H), 7.
96(1H, s, Ar-H), 8.18(1H,br s, インドール-NH)。
4−トリアゾール−1−イルメチル)−1H−インドー
ル−3−イル〕エチルアミン.シュウ酸塩 エタノール(100ml)中に、前述のベンジルアミン
(0.69g、2.0mmol)と2N塩酸(2ml)を含む
溶液を、10% Pd/C(0.6g)上、30psi で4
時間水素化した。触媒をハイフロを通して濾別し、溶剤
を減圧下で留去、その残渣をシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ、CH2Cl2/EtOH/NH3 (40:8:1)で溶
離して、標記のN−メチルアミン(0.34g、68
%)を得た。シュウ酸塩を調製し、イソプロピルアルコ
ールから再結晶したものの融点は149−150℃であ
った。 (C14H17N5. C2H2O4. 0.15(iPA)に対し 計算値 炭素 55.72% 水素 5.75 % 窒素 19.76% 測定値 炭素 55.42% 水素 5.72 % 窒素 19.55% ) 1 H NMR(360MHz, D2O)δ 2.44(3H, s, CH3), 2.87-2.98
(4H, m, 2 CH2), 5.41(2H, s, CH2), 7.05(1H, s, Ar-
H), 7.09(1H, dd, J=1.6 及び 8.4Hz, Ar-H), 7.31(1H,
d, J=8.4Hz, Ar-H), 7.57(1H, s, Ar-H), 7.96(1H, s,
Ar-H), 7.99(1H,s, Ar-H)。
26.0、50.0及び100.0mgを含む錠剤を、以
下に示すように調製した; N,N−ジメチル−2−〔5−(2−メチルテトラゾー
ル−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン.シュウ酸塩 N,N−ジメチル−2−〔5−(1,2,4−トリアゾ
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン.安息香酸塩 N,N−ジメチル−2−〔5−(1,2,3,4−テト
ラゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−
イル〕エチルアミン.コハク酸塩 N−メチル−4−〔5−イミダゾール−1−イル−1H
−インドール−3−イル〕ピペリジン.1.5シュウ酸
塩 N−メチル−3−〔5−(1,2,3,−トリアゾール
−1−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリジ
ン.シュウ酸塩 有効成分を1〜25mg含有する投薬用錠剤 含量(mg) 有効成分 1.0 2.0 25.0 微晶質セルロース 49.25 48.75 37.25 コーンスターチ加工食品 49.25 48.75 37.25 ステアリン酸マグネシウム 0.50 0.50 0.50 有効成分を26〜100mg含有する投薬用錠剤 含量(mg) 有効成分 26.0 50.0 100.0 微晶質セルロース 52.0 100.0 200.0 コーンスターチ加工食品 2.21 4.25 8.5 ステアリン酸マグネシウム 0.39 0.75 1.5 有効成分、セルロース及び一部分の量のコーンスター
チを、すべて混合し、10%コーンスターチペーストに
造粒する。得られた造粒物を篩別、乾燥し、残りのコー
ンスターチ及びステアリン酸マグネシウムと混合する。
ついで、得られた造粒物を、1錠あたり有効成分を、
1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0mg、50.
0mg及び100mg含む錠剤に圧縮打錠する。
Claims (10)
- 【請求項1】 式I 【化1】 {式中破線の円は5員環のいずれかの位置に2つの隣接
しない二重結合を表わす。V、W、X、Y及びZの2、
3又は4つは窒素を表わし、残りは炭素を表わす。但
し、V、W、X、Y及びZの2つが窒素を表わし、残り
が炭素を表わす場合には該窒素原子は5員環内で隣接し
ない位置にある。A1 は水素、炭化水素、複素環基、ハ
ロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ORx 、−S
Rx 、−NRx R y 、−NRx COR y 、−NRx CO2Ry 、−NR
x SO2Ry 又は−NRZ CTNRx R y を表わす。A2 はV、
W、X、Y及びZの4つが窒素を表わし他が炭素を表わ
す場合には非結合電子対を表わし、V、W、X、Y及び
Zの2又は3つが窒素を表わし、残りが炭素を表わす場
合にはA2 は水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シ
アノ、トリフルオロメチル、−ORx 、−SRx 、−NRx R
y 、−NRx COR y 、−NRx CO2Ry 、−NRx SO2Ry 又は−
NRZ CTNRx R y を表わす。Eは結合又は1〜4個の炭素
原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキレン鎖を表わす。
Fは式 【化2】 を有する基を表わす。Uは窒素又はC−R2 を表わす。
Bは酸素、イオウ又はN−R3 を表わす。R1 は−CH2
・CHR4・NR6R7 又は式 【化3】 (破線は任意の化学結合を表わす)を有する基を表わ
す。R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及びR7 は独立して
水素又はC1-6 アルキルを表わす。RX 及びRy は独立
して水素、炭化水素又は複素環基を表わすか又はRX と
Ry が一緒にC2-6 アルキレン基を表わす。Rz は水
素、炭化水素又は複素環基を表わす。Tは酸素、イオウ
又は式=N・Gを有する基を表わす。Gは炭化水素、複
素環基又は電子吸引性基を表わす。}で表わされる化合
物又はその塩又は前駆体。 - 【請求項2】 式IIA及びその塩及び前駆体 【化4】 {式中X1 は窒素又はA12−Cを表わす。nは0、1、
2又は3である。B1 は酸素、イオウ又はN−R13を表
わす。A11及びA12は独立してC1-6 アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-7 シクロアルキ
ル、アリール、アリール(C1-6 )アルキル、C3-7 ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ル(C1-6 )アルキル(いずれの基も任意に置換するこ
とができる)又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ又は
−NRx Ry を表わす。R12、R13、R14、R16及びR17
は独立して水素又はC1-6 アルキルを表わす。Rx 及び
Ry は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表わすか
又はRX とRy が一緒にC2-6 アルキレン基を表わ
す。}で表わされる請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 式IIB及びその塩及び前駆体 【化5】 {式中Y1 は窒素又はA22−Cを表わす。nは0、1、
2又は3である。B2 は酸素、イオウ又はN−R23を表
わす。A21及びA22は独立してC1-6 アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-7 シクロアルキ
ル、アリール、アリール(C1-6 )アルキル、C3-7 ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ル(C1-6 )アルキル(いずれの基も任意に置換するこ
とができる)又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ又は
−NRx Ry を表わす。R22、R23、R24、R26及びR27
は独立して水素又はC1-6 アルキルを表わす。Rx 及び
Ry は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表わすか
又はRX とRy が一緒にC2-6 アルキレン基を表わ
す。}で表わされる請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 式IIC及びその塩及び前駆体 【化6】 {式中Y2 は窒素又はA32−Cを表わす。Z1は窒素又
はCHを表わす。nは0、1、2又は3である。B3 は
酸素、イオウ又はN−R33を表わす。A31及びA32は独
立してC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アル
キニル、C3-7 シクロアルキル、アリール、アリール
(C1-6 )アルキル、C3-7 ヘテロシクロアルキル、ヘ
テロアリール又はヘテロアリール(C1-6 )アルキル
(いずれの基も任意に置換することができる)又は水
素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、C1-6 ア
ルコキシ、C1-6 アルキルチオ又は−NRx R y を表わ
す。R31は−CH2 ・CHR34 ・NR36R37 又は式 【化7】 を有する基を表わす。R32、R33、R34、R35、R36及
びR37は独立して水素又はC1-6 アルキルを表わす。R
x 及びRy は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表
わすか又はRX とRy が一緒にC2-6 アルキレン基を表
わす。}で表わされる請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 式IID及びその塩及び前駆体 【化8】 {式中W1 は窒素又はC−A42を表わす。nは0、1、
2又は3である。B4 は酸素、イオウ又はN−R43を表
わす。A41及びA42は独立してC1-6 アルキル、C2-6
アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-7 シクロアルキ
ル、アリール、アリール(C1-6 )アルキル、C3-7 ヘ
テロシクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリー
ル(C1-6 )アルキル(いずれの基も任意に置換するこ
とができる)又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルキルチオ又は
−NRx Ry を表わす。R41は−CH2 ・CHR44 ・NR46R47
又は式 【化9】 を有する基を表わす。R42、R43、R44、R45、R46及
びR47は独立して水素又はC1-6 アルキルを表わす。R
x 及びRy は独立して水素、炭化水素又は複素環基を表
わすか又はRX とRy が一緒にC2-6 アルキレン基を表
わす。}で表わされる請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 2−〔5−(2−ベンジルテトラゾール
−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エ
チルアミン、 2−〔5−(1−ベンジルテトラゾール−5−イルメチ
ル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(1−メチルテトラゾー
ル−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(2−メチルテトラゾー
ル−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(1,2,4−トリアゾ
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(テトラゾール−2−イ
ルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミ
ン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(テトラゾール−1−イ
ルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミ
ン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(1−メチル−1,2,
4−トリアゾール−5−イルメチル)−1H−インドー
ル−3−イル〕エチルアミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(1−メチル−1,2,
4−トリアゾール−3−イルメチル)−1H−インドー
ル−3−イル〕エチルアミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(1,2,3−トリアゾ
ール−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イ
ル〕エチルアミン、 3−(2−アミノエチル)−5−(1−メチルテトラゾ
ール−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェン、 3−(2−アミノエチル)−5−(2−メチルテトラゾ
ール−5−イル)ベンゾ〔b〕チオフェン、 3−〔2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル〕−5−
(2−メチルテトラゾール−5−イル)ベンゾ〔b〕チ
オフェン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(2−メチルイミダゾー
ル−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(イミダゾール−1−イ
ルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エチルアミ
ン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(2−メチルイミダゾー
ル−1−イル)−1H−インドール−3−イル〕エチル
アミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(2−エチルテトラゾー
ル−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(1−エチルテトラゾー
ル−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)−1H−インドール−3−イル〕エチ
ルアミン、 1−メチル−4−〔5−(2−メチルイミダゾール−1
−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピペリジン、 1−メチル−4−〔5−(1,2,4−トリアゾール−
1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕ピペ
リジン、 4−〔5−(2−メチルイミダゾール−1−イル)−1
H−インドール−3−イル〕ピペリジン、 4−〔5−(1,2,4−トリアゾール−1−イルメチ
ル)−1H−インドール−3−イル〕ピペリジン、 3−〔5−(2−メチルイミダゾール−1−イル)−1
H−インドール−3−イル〕ピロリジン、 1−メチル−3−〔5−(2−メチルイミダゾール−1
−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリジン、 4−〔5−(イミダゾール−1−イル)−1H−インド
ール−3−イル〕ピペリジン、 4−〔5−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)−
1H−インドール−3−イル〕ピペリジン、 1−メチル−4−〔5−(イミダゾール−1−イル)−
1H−インドール−3−イル〕ピペリジン、 1−メチル−4−〔5−(1,2,3−トリアゾール−
1−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピペリジ
ン、 1−メチル−3−〔5−(1,2,3−トリアゾール−
1−イル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリジ
ン、 1−メチル−3−〔5−(2−メチルイミダゾール−1
−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリ
ジン、 1−メチル−3−〔5−(イミダゾール−1−イル)−
1H−インドール−3−イル〕ピロリジン、 1−メチル−3−〔5−(1,2,4−トリアゾール−
1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕ピロ
リジン、 1−メチル−3−〔5−(イミダゾール−1−イルメチ
ル)−1H−インドール−3−イル〕ピロリジン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(2−アミノイミダゾー
ル−1−イル)−1H−インドール−3−イル〕エチル
アミン、 N,N−ジメチル−2−〔5−(2−アミノイミダゾー
ル−1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕
エチルアミン、 N−メチル−2−〔5−(1,2,4−トリアゾール−
1−イルメチル)−1H−インドール−3−イル〕エチ
ルアミン、及びその塩及び前駆体から選択される請求項
1記載の化合物。 - 【請求項7】 前述の請求項記載のいずれかの化合物と
製薬的に使用し得る担体又は賦形剤を包含している医薬
組成物。 - 【請求項8】 治療に使用するための請求項1〜6記載
のいずれかの化合物。 - 【請求項9】 5−HT1 様受容体の選択作動薬を必要
とする臨床症状の治療及び/又は予防用薬剤を製造する
ための請求項1〜6記載のいずれかの化合物の用途。 - 【請求項10】 (A)式Ra −CO2Hを有するカルボン
酸の反応性誘導体を式III 又は式IVを有する化合物又は
その塩 【化10】 (Ra 、Rb 及びRc の1つは請求項1で定義した式A
1 を有する基であり、もう1つは式A2 を有する基であ
り、3つ目は式−E−Fを有する基である)のどちらか
と反応させるか又は (B)式XIVを有する化合物 【化11】 (A1 、E及びFは請求項1で定義した通りであり、H
alはハロゲンを表わし、Va 、Wa 、Xa 、Ya 及びZ
a の2つは炭素を表わし、その1つにHal基が結合し、
残りは窒素を表わす)をアニオン -A2 (A2 は請求項
1で定義した通りである)を生じる試薬と反応させるか
又は (C)式Ra −C≡C−Rb を有するアルキンを式Rc
−N3 (Ra 、Rb 及びRc は上で定義した通りであ
る)を有するアジドで付加環化するか又は (D)式N≡C−Rd を有するニトリルを式Re −N3
を有するアジド(Rd 及びRe の1つは請求項1で定義
した式A1 を有する基であり、もう1つは式−E−Fを
有する基である)で付加環化するか又は (E)式Re −Lを有する化合物を式XVを有するテトラ
ゾール誘導体 【化12】 (Rd 及びRe の1つは請求項1で定義した式A1 を有
する基を表わし、もう1つは式−E−Fを有する基であ
り、Lは適当な脱離基である)と塩基の存在下で反応さ
せるか又は (F)式N≡C−E−F(E及びFは請求項1で定義し
た通りである)を有するニトリルをアジ化ナトリウムで
付加環化し次いで鉱酸で酸性にするか又は (G)式XVI 【化13】 (V、W、X、Y、Z、A1 、A2 及びEは請求項1で
定義した通りである)を有する化合物を式VII を有する
化合物又はそのカルボニル保護化合物 【化14】 {R2 は請求項1で定義した通りであり、R11は請求項
1で定義したR1 基に対応するか又は式−CH2 ・CHR4D1
(R4 は請求項1で定義した通りであり、D1 は容易に
置換し得る基を表わす)を有する基を表わす}と反応さ
せ次いで必要な場合には標準方法でN−アルキル化して
R3 部分を導入するか又は (H)式 XXII 【化15】 (V、W、X、Y、Z、A1 、A2 、E及びR1 は請求
項1で定義した通りであり、D2 は容易に置換し得る基
を表わす)を有する基を環化し、次いで必要な場合には
標準方法によってN−アルキル化してR3 部分を導入す
るか又は (J)式 XXV 【化16】 (V、W、X、Y、Z、A1 、A2 、E及びR2は請
求項1で定義した通りであり、Ba は酸素又はイオウを
表わし、R21は請求項1で定義したR1 基に対応するか
又はその前駆基を表わす)を有する化合物を環化し、次
いで必要な場合にはR21基を所望のR1 基に変換し、 (K)次いで適当な場合には、最初に得た式Iの化合物
を常法によって更に式Iの化合物に変換することを特徴
とする請求項1〜6記載のいずれかの化合物の製造方
法。
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