NO180447B - Imidazol-, triazol- og tetrazolderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter - Google Patents

Imidazol-, triazol- og tetrazolderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO180447B
NO180447B NO920424A NO920424A NO180447B NO 180447 B NO180447 B NO 180447B NO 920424 A NO920424 A NO 920424A NO 920424 A NO920424 A NO 920424A NO 180447 B NO180447 B NO 180447B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
indol
ylmethyl
ethylamine
dimethyl
triazol
Prior art date
Application number
NO920424A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920424D0 (no
NO180447C (no
NO920424L (no
Inventor
Raymond Baker
Victor G Matassa
Leslie J Street
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO180447(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB919102222A external-priority patent/GB9102222D0/en
Priority claimed from GB919106917A external-priority patent/GB9106917D0/en
Priority claimed from GB919113415A external-priority patent/GB9113415D0/en
Priority claimed from GB919122451A external-priority patent/GB9122451D0/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of NO920424D0 publication Critical patent/NO920424D0/no
Publication of NO920424L publication Critical patent/NO920424L/no
Publication of NO180447B publication Critical patent/NO180447B/no
Publication of NO180447C publication Critical patent/NO180447C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en klasse av substituerte imidazol-, triazol- og tetrazolderivater som virker på 5-hydroksytryptamin(5-HT)-reseptorer, idet de er selektive agonister av såkalte "5-HTx-lignende" reseptorer. De er derfor anvendbare ved behandling av kliniske tilstander for hvilke en selektiv agonist av disse reseptorer er indikert.
5-HTx-lignende reseptoragonister som utviser selektiv vasokonstriktoraktivitet, er nylig blitt beskrevet som å være av anvendelse ved behandling av migrene (se f.eks. A. Doenicke et al., The Lancet, 1988, Vol. I, 1309-11). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er selektive 5-HTi-lignende reseptoragonister, er følgelig av særlig anvendelse ved behandling av migrene og assosierte tilstander, f.eks. klump-hodepine, kronisk paroksysmal hemikrani, hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser, stresshodepine og pediatrisk migrene.
EP-A-0 313 397 beskriver en klasse av tryptamin-derivater substituert med en femleddet heteroalifatisk ring,
som er angitt å være spesifikk overfor en bestemt type av "5-HTj-lignende" reseptor, og således være effektive terapeutiske midler for behandling av kliniske tilstander, i særdeleshet migrene, som krever denne aktivitet. EP-A-0 313 397 hverken beskriver eller foreslår imidlertid imidazol-, triazol- og tetrazolderivatene tilveiebrakt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser, hvilke forbindelser er kjennetegnet ved at de har formel I eller et farmsøytisk akseptabelt salt derav:
hvori den stiplede sirkel, V, W, X, Y, Z, A<1> og A<2> betegner
tetrazol, triazol eller imidazol som eventuelt er substituert med en C^-C^-alkyl-, amino- eller benzylgruppe;
E betegner en binding eller en rettkjedet eller for-grenet alkylenkjede inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer;
F betegner en gruppe av formelen
U betegner -CH=; B betegner svovel eller N-R<3>; R<1> betegner —CH2 • CHR4 • NR6R7 eller en gruppe av formel
hvori den stiplede linje betegner en eventuell kjemisk binding;
R3, R4, R<5>, R6 og R7 betegner uavhengig hydrogen eller C^-alkyl.
For anvendelse innen medisinen vil saltene av forbindelsene av formel I være ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter. Andre salter kan imidlertid være anvendbare ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller av deres ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter. Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter syreaddisjonssalter som f.eks. kan dannes ved blanding av en løsning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med en løsning av en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk syre slik som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, benzosyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, karbonsyre eller fosforsyre. Hvorhen videre forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer en syregruppe, kan egnede farma-søytisk akseptable salter derav innbefatte alkalimetallsalter, f.eks. natrium- eller kaliumsalter; jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsium eller magnesiumsalter; og salter dannet med egnede organiske ligander, f.eks. kvaternære ammoniumsalter.
Egnede alkylgrupper innbefatter rettkjedede og forgrenede alkylgrupper inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer. Typiske eksempler innbefatter metyl- og etylgrupper, og rettkjedede eller forgrenede propyl- og butylgrupper. Særlige alkylgrupper er metyl, etyl og t-butyl.
Hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst ett asymmetrisk senter, kan de følgelig eksistere som enantiomerer. Hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser to eller flere asymmetriske sentra, kan de i tillegg eksistere som dia-stereoisomerer. Det skal forstås at alle slike isomerer og blandinger derav er omfattet innen oppfinnelsens ramme.
Det skal forstås at imidazol-, triazol- og tetrazol-ringene av formel I kan eksistere i et utall av vedtatte former. Disse kan hensiktsmessig representerer ved formelen IA til IT som følger:
hvori A<1>, A<2>, E og F er som ovenfor definert. Foretrukne imidazol-, triazol- og tetrazolringer av formel I innbefatter ringene representert ved formel IA, IC, IG, IH, IL, IM, IN, IP og IQ, spesielt IH.
Alkylenkjeden E kan f.eks. være metylen, etylen, 1-metyletylen, propylen eller 2-metylpropylen. Alternativt kan gruppen E representere en enkeltbinding slik at gruppen F i formel I er bundet direkte til den femleddede heteroaromatiske ring.
Gruppen F er hensiktsmessig en indol-, benzofuran-eller benztiofengruppe av formel FA: hvori B, R<1> og R<3> er som ovenfor definert. Fortrinnsvis betegner gruppen F en indolgruppe av struktur FC:
hvori R<1> og R<3> er som ovenfor definert, i særdeleshet hvori R<3 >er hydrogen.
En særlig underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel IIA og farmasøytisk akseptable salter derav:
hvori
X<1> betegner nitrogen eller A<12->C;
n er null, 1, 2 eller 3;
B<1> betegner svovel eller N-R<13>;
i A1<1> og A<12> betegner uavhengig hydrogen, C1.4-alkyl, amino eller benzyl;
R<1>3, R14, R1<6> og R<17> betegner uavhengig hydrogen eller C^g-alkyl.
Særlige verdier for A<11> og A12 med hensyn til formel
> IIA innbefatter hydrogen, metyl, etyl, benzyl og amino. Når X<1 >betegner A<12->C, er gruppen A1<1> fortrinnsvis hydrogen eller metyl.
Fortrinnsvis betegner R<13> og R14 hver hydrogen.
Foretrukne verdier for R<16> og R17 med hensyn til formel IIA inn-> befatter hydrogen og metyl.
En annen underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel IIB og farmsøytisk akseptable salter derav:
hvori
Y<1> betegner nitrogen eller A<22->C;
n er null, 1, 2 eller 3;
B<2> betegner svovel eller N—R<23>;
A<21> betegner uavhengig hydrogen, C1.4-alkyl, amino eller
benzyl;
R23, R2<4>, R<26> og R<27> betegner uavhengig hydrogen eller C^-alkyl.
Eksempler på eventuelle substituenter på gruppene A<21 >og A<22> tilsvarer de som er angitt for gruppene A<11> og A<12> med hensyn til formel IIA. Særlige verdier for A<21> og A22 med hensyn til formel IIB innbefatter hydrogen, metyl, etyl og benzyl.
Fortrinnsvis betegner R<23> og R24 hver hydrogen. Foretrukne verdier for R<26> og R<27> med hensyn til formel IIB innbefatter hydrogen og metyl.
En ytterligere underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel IIC og farmsøytisk akseptable salter derav:
hvori
Y<2> betegner nitrogen eller A<32->C;
Z<1> betegner nitrogen eller CH;
n er null, 1, 2 eller 3;
B<3> betegner svovel eller N-R<33>;
A<31> og A<32> betegner uavhengig hydrogen, C1.4-alkyl, amino eller
benzyl;
R31 betegner —CH2• CHR34 • NR36R<37> eller en gruppe av formel
eller
R33, R34, R35, R3<6> og R<37> betegner uavhengig hydrogen eller Ci.g-alkyl.
Eksempler på eventuelle substituenter på gruppene A<31 >og A<32> tilsvarer de som er angitt for gruppene A<11> og A12 med hensyn til formel IIA. Særlige verdier for A<31> og A32 med hensyn til formel IIC innbefatter hydrogen, metyl og amino.
Fortrinnsvis betegner R<33> og R34 hver hydrogen. Foretrukne verdier for R<3>5, R36 og R<37> innbefatter hydrogen og metyl.
En ytterligere underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er representert ved forbindelsene av formel IID og farmasøytisk akseptable salter derav:
hvori
W<1> betegner nitrogen eller C-A<42>;
n er null, 1, 2 eller 3;
B<4> betegner svovel eller N-R<43>;
A<41> og A<42> betegner uavhengig hydrogen, C1_4-alkyl, amino eller
benzyl;
R41 betegner —CH2<*> CHR<44,> NR46R<47> eller en gruppe av formel
eller
R43, R44, R45, R4<6> og R<47> betegner uavhengig hydrogen eller Ci.g-alkyl.
Eksempler på eventuelle substituenter på gruppene A<41 >og A<42> tilsvarer de som er angitt for gruppene A<11> og A<12> med hensyn til formel IIA. Særlige verdier for A<41> og A42 med hensyn til formel IID innbefatter hydrogen og metyl.
Fortrinnsvis betegner R<43> og R44 hver hydrogen. Foretrukne verdier for R<4>5, R46 og R<47> innbefatter hydrogen og metyl.
Spesifikke forbindelser innen oppfinnelsens ramme innbefatter: 2-[5-(2-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin,
2-[5-(1-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etyl-
amin,
N,N-dimetyl-2-[5-(l-metyltetrazol-5-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin,
N, N-dimetyl-2- [ 5- (1,2,4-triazol-l-ylmetyl) -lH-indol-3-yl]etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(1-metyl-1,2,4-triazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(1-metyl-l,2,4-triazol-3-ylmetyl) - lH-indol-3-yl]etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,3-triazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin,
3-(2-aminoetyl)-5-(1-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]-tiofen,
3-(2-aminoetyl)-5-(2-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]-tiofen,
3-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen,
N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(imidazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]-etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamin,
N, N-dimetyl-2- [5- (2-etyltetrazol-5-ylmetyl) -lH-indol-3-yl]etylamin,
N, N-dimetyl-2 - [ 5 - (1-etyltetrazol- 5-ylmetyl) - IH-indol - 3-yl]etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-etylamin,
l-metyl-4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-piperidin,
l-metyl-4-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-
yl]piperidin,
4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin,
4-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin,
3- [5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin,
l-metyl-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin,
4- [5-(imidazol-1-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin, l-metyl-4- [ 5-( imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin,
l-metyl-4-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-piperidin,
l-metyl-3-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin,
l-metyl-3- [ 5- (2-metylimidazol-l-ylmetyl) -lH-indol-3-yl]pyrrolidin,
l-metyl-3-[5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin,
l-metyl-3-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin,
1-metyl-3-[5-(imidazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-y1]-pyrrolidin,
N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamin,
N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-y1]etylamin,
N-metyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin,
og salter derav.
En særlig foretrukket forbindelse er N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin og benzoatsaltet derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også farmasøytiske
preparater omfattende én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis er disse preparater i enhetsdoseringsformer slik som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, sterile
parenterale løsninger eller suspensjoner, oppmålte aerosol-eller væskesprayer, drops, ampuller, autoinjektoranordninger
eller stikkpiller; for oral, parenteral, intranasal, sub-lingual eller rektal administrering eller for administrering ved inhalering eller insufflasjon. For fremstilling av faste preparater slik som tabletter, blandes den prinsipale aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer, f.eks. konvensjonelle
tabletteringsbestanddeler slik som maisstivelse, laktose, sukrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummier og andre farmasøytiske fortyn-ningsmidler, f.eks. vann, under dannelse av faste preformu-leringspreparater inneholdende en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et ikke-toksisk farmasøyt-isk akseptabelt salt derav. Når det henvises til disse pre-formuleringspreparater som homogene, menes det at den aktive bestanddel er dispergert jevnt i preparatet slik at preparatet kan lett oppdeles i like effektive enhetsdoseringsformer slik som tabletter, piller og kapsler. Dette faste preformulerings-preparat oppdeles deretter i enhetsdoseringsformer av den ovenfor beskrevne type inneholdende fra 0,1 til 500 mg aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen. Tablettene eller pillene av det nye preparat kan belegges eller på annen måte sammensettes til å tilveiebringe en doseringsform som medfører den fordel at den har en forlenget virkning. Eksempelvis kan tablettene eller pillene omfatte en indre doserings- og en ytre doseringskomponent, idet den sistnevnte er i form av en om-hylling over den førstnevnte. De to komponenter kan separeres med et enterisk lag som tjener til å motstå oppløsning i magen og tillater den indre komponent å passere intakt inn i duo-denum eller til å bli forsinket i frigivelsen. Et utall av materialer kan anvendes for slike enteriske lag eller belegg, og slike materialer innbefatter et utall av polymere syrer og blandinger av polymere syrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.
Væskeformene i hvilke de nye preparater ifølge oppfinnelsen kan inkorporeres for administrering oralt eller ved injeksjon innbefatter vandige løsninger, egnede smaksgitte siruper, vandige eller oljeaktige suspensjoner og smaksgitte emulsjoner med spiselige oljer slik som bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje eller peanøttolje, så vel som elik-sirer og lignende farmasøytiske bærere. Egnede dispergerings-eller suspenderingsmidler for vandige suspensjoner innbefatter syntetiske og naturlige gummier slik som tragant, akasie, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellu-lose, polyvinylpyrrolidon eller gelatin.
Ved behandling av migrene er et egnet dosenivå ca. 0,01 til 250 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,05 til 100 mg/kg pr. dag, og spesielt ca. 0,05 til 5 mg/kg pr. dag. Forbindelsene kan administreres i et regime på 1 til 4 ganger pr. dag.
1,2,4-triazolforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter omsetning av et reaktivt derivat av en karboksylsyre av formel Ra<->C02H med en forbindelse av enten formel III eller av formel IV eller et salt derav:
hvori én av Ra, Rb og Rc er en gruppe av formel A<1>, en annen er en gruppe av formel A<2> og den tredje er en gruppe av formel -E-F, som definert under henvisning til formel I.
Egnede reaktive derivater av syren Ra<->C02H innbefatter estere, f.eks. C^-alkylestere; tioestere, f.eks. pyridyltioestere; syreanhydrider, f.eks. (Ra<->C0)20; syre-halogenider, f.eks. syreklorider; ortoestere; og primære, sekundære og tertiære amider.
Et foretrukket reaktivt derivat av syren Ra<->C02H er iminoeterderivatet av formel V:
hvori R er C1.4-alkyl.
Reagenset av formel III kan dannes in situ i reaksjonsblandingen. Eksempelvis kan reaksjonen bevirkes ved behandling av en forbindelse av formel V med et alkylhydrazin, f.eks. metylhydrazin, etterfulgt av en egnet karboksylsyre slik som maursyre.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved oppvarming av reagensene, eventuelt i et løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid eller en lavere alkanol slik som etanol, propanol eller isopropanol, til ca. 20°C til 100°C i fra 1 til 6 timer.
Når Ra er en gruppe av formel -E-F og gruppen F er en indolgruppe av struktur FC som definert ovenfor, kan det reaktive derivat av en karboksylsyre av formel H02C-E-F fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel VI: hvori Q betegner en reaktiv karboksylatgruppe, og E er som ovenfor definert; med en forbindelse av formel VII eller en karbonylbeskyttet form derav:
hvori R<2> er som ovenfor definert og R<11> tilsvarer gruppen R<1> som definert ovenfor eller betegner en gruppe av formel
—CH2<*>CHR4D<X>, hvori R4 er som ovenfor definert og D<1> betegner en lett fortrengbar gruppe; etterfulgt om nødvendig ved N-alky-
lering ved standardmetoder for å innføre gruppen R<3>.
Egnede karbonylbeskyttede former av forbindelsene av formel VII innbefatter dimetylacetalet eller ketalderivatene.
Den lett fortrengbare gruppe D<1> i forbindelsene av formel VII representerer hensiktsmessig et halogenatom, fortrinnsvis klor. Når gruppen R<11> i forbindelsene av formel VII er en gruppe av formel —CH2'CHR<4>D<X>, fortrenges substituenten D<1 >in situ under de rådende reaksjonsbetingelser under dannelse av et sluttprodukt av formel I hvori R<1> betegner en gruppe av formel —CH2 • CHR4 • NH2. Den terminale aminogruppe kan deretter om ønsket, ytterligere bearbeides under anvendelse av teknikker kjent innen faget under dannelse av en forbindelse av formel I hvori R<1> betegner den krevde gruppe av formel —CH2 • CHR4 • NR6R7.
Reaksjonen mellom forbindelser VI og VII kan utføres i et enkelt trinn (Fischer indolsyntese) eller ved et første ikke-cykliserende trinn ved en lavere temperatur, under dannelse av en forbindelse av formel VIII:
hvori Q, E, R<2> og R<11> er som ovenfor definert; etterfulgt av cyklisering under anvendelse av et egnet reagens, slik som en polyfosfatester, under dannelse av en forbindelse med formel
Q-E-F.
Hydrazinene av formel VI kan fremstilles fra de tilsvarende aniliner av formel IX:
hvori Q og E er som ovenfor definert; ved diazotering etterfulgt av reduksjon. Diazotering utføres typisk under anvendelse av natriumnitritt/konsentrert HC1, og det resulterende diazoprodukt reduseres in situ under anvendelse av f.eks. tinn(II)klorid/konsentrert HC1 eller natriumsulfitt/konsentrert HC1.
Anilinene av formel IX kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende nitroforbindelser av formel X:
hvori Q og E er som ovenfor definert; typisk ved katalytisk hydrogenering eller ved anvendelse av tinn(II)klorid.
Hvor disse er ikke kommersielt tilgjengelige kan nitroforbindelsene av formel X syntetiseres ved standardmetoder velkjente innen faget.
I en alternativ fremgangsmåte kan triazolforbindelsene i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved en metode som omfatter omsetning av en forbindelse av formel XIV:
hvori A<1>, E og F er som ovenfor definert, Hal betegner halogen og to av Va, Wa, Xa, Ya og Za, til én av hvilke gruppen Hal er bundet, betegner karbon og de gjenværende betegner nitrogen;
med et reagens som tilveiebringer et anion "A<2>, hvori A2 er som tidligere definert.
Reagenser som kan tilveiebringe anionet "A<2> innbefatter Grignard-reagenser A<2>MgHal (hvori Hal = halogen); organokupratreagenser slik som LiA<2>2Cu; organolitiumreagenser A<2>Li; eller forbindelser som stabiliserer anionet ved hjelp av en tilstøtende aktiverende gruppe slik som en ester eller enoliserbar ketonfunksjon. I dette tilfellet kan den til-støtende ester- eller ketonfunksjon bibeholdes etter at prosessen er fullført eller kan fjernes. Eksempelvis kan en estergruppe hydrolyseres og dekarboksyleres.
1,2,3-triazolforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter cykloaddisjon av et alkyn av formel Ra— C=C—Rb med et azid av formel R<c>—N3, hvori Ra, Rb og R<c> er som ovenfor definert.
Cykloaddisjonsreaksjonen kan hensiktsmessig utføres i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran, ideelt ved oppvarming i en autoklav i 8 timer.
Tetrazolforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter cykloaddisjonen av et nitril av formel NsC—R<d> med et azid av formel R<e>—N3, hvori én av Rd og Re betegner en gruppe av formel A<1> og den andre er en gruppe av formel -E-F, som tidligere definert.
Cykloaddisjonsreaksjonen utføres hensiktsmessig ved oppvarming av reaktantene sammen til en forhøyet temperatur, f.eks. en temperatur i området rundet 150°C, i et egnet løsningsmiddel slik som N-metylpyrrolid-2-on, med fordel i nærvær av trietylamin-hydroklorid. Produktet erholdt fra cykloaddisjonsreaksjonen vil generelt være en blanding av isomerer substituert med A<1->gruppen i stilling 1 og 2 av tetrazolringen, svarende til strukturer IL og IM som ovenfor definert. Disse isomerer kan hensiktsmessig separeres under anvendelse av konvensjonelle teknikker slik som kromatografi.
I en alternativ fremgangsmåte kan tetrazolforbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved en metode som omfatter omsetning av en forbindelse av formel Re-L med et tetrazol-derivat av formel XV:
hvori én av Rd og Re betegner en gruppe av formel A<1> og den andre er en gruppe av formel -E-F som ovenfor definert, og L betegner en egnet forlatende gruppe; i nærvær av en base slik som trietylamin.
Den forlatende gruppe L betegner hensiktsmessig halogen, f.eks. brom eller jod, eller et sulfonatderivat slik som tosylat eller mesylat.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved romtemperatur.
Tetrazolderivatene av formel XV kan fremstilles ved cykloaddisjon av et nitril av formel NsC—R<d> med natriumazid, fordelaktig under de ovenfor beskrevne betingelser for omset-ningen mellom nitrilet NsC-Rd og azidet R<e>—N3; etterfulgt av surgjøring med en uorganisk syre slik som saltsyre.
I en ytterligere fremgangsmåte kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori gruppen F er en indolgruppe av struktur FC som definert ovenfor, fremstilles ved en metode som omfatter omsetning av en forbindelse av formel XVI:
hvori V, W, X, Y, Z, A<1>, A2 og E er som ovenfor definert; med en forbindelse av formel VII som ovenfor definert, eller en karbonyl-beskyttet form derav, f.eks. dimetylacetalet eller ketalet; etterfulgt om nødvendig med N-alkylering ved
standardmetoder for å innføre gruppen R<3>.
Som med reaksjonen mellom forbindelsene VI og VII, kan reaksjonen mellom forbindelsene XVI og VII utføres i et
enkelt trinn (Fischer-indolsyntese) eller ved et første ikke-5 cykliserende trinn ved en lavere temperatur under dannelse av en forbindelse av formel XVII:
hvori V, W, X, Y, Z, A<1>, A2, E, R2 og R11 er som ovenfor definert; etterfulgt av cyklisering under anvendelse av et egnet reagens, f.eks. en polyfosfatester.
Hydrazinene av formel XVI kan fremstilles fra de tilsvarende aniliner av formel XVIII:
hvori V, W, X, Y, Z, A<1>, A2 og E er som ovenfor definert; ved metoder analoge med de som er beskrevet ovenfor under henvisning til forbindelsene av formel IX.
Anilinene av formel XVIII kan fremstilles fra de tilsvarende nitroforbindelser av formel XIX:
hvori V, W, X, Y, Z, A<1>, A2 og E er som ovenfor definert; ved metoder analoge med de som er beskrevet ovenfor under henvisning til forbindelsene av formel X.
Nitroforbindelsene av formel XIX kan fremstilles ved et utall metoder som vil være innlysende for fagmannen. Hvor f.eks. V betegner et nitrogenatom, kan de relevante forbindelser av formel XIX fremstilles ved omsetning av anionet av en forbindelse av formel XX med en forbindelse av formel XXI:
hvori W, X, Y, Z, A<1>, A2 og E er som ovenfor definert og D<3 >betegner en lett fortrengbar gruppe.
Hvor forbindelse XX er et triazol- eller tetrazol-derivat, kan anionet derav dannes ved utførelse av reaksjonen i en base slik som trietylamin. Hvor forbindelse XX er et imidazolderivat, kan anionet derav hensiktsmessig dannes hvis reaksjonen utføres i natriumhydrid under anvendelse av N,N-dimetylformamid som løsningsmiddel. Hvor salter av forbindelsene av formel XX er kommersielt tilgjengelige, f.eks. natriumsaltet av 1,2,4-triazol, anvendes disse med fordel i N,N-dimetylformamidløsning i stedet for forbindelsene av formel XX i seg selv, uten noe krav i dette tilfelle for at ytterligere base skal være til stede i reaksjonsblandingen.
Den lett fortrengbare gruppe D3 i forbindelsene av formel XXI er hensiktsmessig et halogenatom, fortrinnsvis brom; bortsett fra når gruppen D<3> er bundet direkte til den aromatiske ring, dvs. når E betegner en binding, i hvilket tilfelle D<3> fortrinnsvis er fluor.
Hvor disse ikke er kommersielt tilgjengelige, kan nitroforbindelsene av formel XXI fremstilles ved prosedyrer analoge med de som er beskrevet i de medfølgende eksempler eller ved metoder velkjente innen faget.
I en alternativ vei til 1,2,4-triazolderivatene, kan nitroforbindelsene av formel XIX fremstilles fra de av formel X ved egnet modifisering av gruppen Q under anvendelse av f.eks. metoder analoge med de som er beskrevet ovenfor under henvisning til forbindelsene av formel III og IV. Da Q i forbindelsene av formel X representerer en reaktiv karboksylatgruppe, kan således f.eks. forbindelsene av formel XIX fremstilles derfra ved omsetning med en forbindelse av formel A<2->C(=NNHA1)NH2 eller A<2>—C(=NNH2)NHA<1>.
I en ytterligere fremgangsmåte kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori gruppen F er en benzofuran- eller benztiofengruppe, fremstilles ved en metode som omfatter cyklisering av en forbindelse av formel XXV:
hvori V, W, X, Y, Z, A<1>, A<2>, E og R<2> er som ovenfor definert, Ba betegner oksygen eller svovel og R<21> tilsvarer gruppen R<1> som definert ovenfor, eller betegner en forløpergruppe dertil som diskutert idet etterfølgende; etterfulgt om nødvendig med om-dannelse av gruppen R<21> til den ønskede gruppe R<1> på konvensjonell måte.
Cykliseringen utføres hensiktsmessig ved anvendelse av polyfosforsyre eller en polyfosfatester, fordelaktig ved en forhøyet temperatur.
Forbindelsene av formel XXV kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel XXVI med en forbindelse av formel XXVII:
hvori V, W, X, Y, Z, A<1>, A<2>, E, Ba, R2 og R21 er som ovenfor definert og Hal betegner halogen.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i nærvær av en base slik som natriumhydroksid.
Hydroksy- og merkaptoderivatene av formel XXVI kan fremstilles ved et utall av metoder som lett vil fremgå for fagmannen. I én slik metode omsettes anionet av en forbindelse av formel XX som ovenfor definert med en forbindelse av formel
XXVIII:
hvori D<3>, E og Ba er som ovenfor definert, under dannelse av et mellomprodukt av formel XXVI hvori V er nitrogen.
Forbindelsene av formel XXVII og XXVIII, hvor disse ikke er kommersielt tilgjengelige, kan fremstilles ved standardprosedyrer velkjente innen faget.
Det skal forstås at enhver forbindelse av formel I erholdt fra hvilken som helst av de ovenfor angitte fremgangsmåter, deretter kan, hvor dette er egnet, bearbeides til en ytterligere forbindelse av formel I ved teknikker velkjente innen faget. Som det lett vil forstås er forbindelsen av formel XV ovenfor hvori Rd er en gruppe av formel -E-F, i seg selv en forbindelse av formel I hvori A<1> er hydrogen og A<2 >betegner et ikke-bundet elektronpar. I særdeleshet kan en først erholdt forbindelse av formel I, hvor R3 er hydrogen, omdannes til en forbindelse av formel I hvori R3 betegner C^g-alkyl, ved standardteknikker slik som alkylering, f.eks. ved behandling med et alkyljodid, f.eks. metyljodid, typisk under basiske betingelser, f.eks. natriumhydrid i dimetylformamid eller trietylamin i acetonitril. På lignende måte kan en først erholdt forbindelse av formel I hvori R<1> betegner en gruppe av formel —CH2• CHR4• NH2, omdannes til en forbindelse av formel I hvori R<1> betegner en gruppe av formel —CH2* CHR4- NR6R7 hvori R<6> og R7 er som ovenfor definert, med unntak av hydrogen, f.eks. ved konvensjonell N-alkylerings- eller N-aryleringsteknikker, f.eks. ved behandling med det egnede aldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel slik som natriumcyanborhydrid.
Hvor de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til blandinger av stereoisomerer, kan disse isomerer separeres ved konvensjonelle teknikker slik som preparativ kromatografi.
De nye forbindelser kan fremstilles i racemisk form, eller individuelle enantiomerer kan fremstilles enten ved enantiospesifikk syntese eller ved oppløsning. De nye forbindelser kan f.eks. oppløses i deres komponentenantiomerer ved standardteknikker, slik som dannelsen av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre, slik som (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+ )-di-p-toluoyl-l-vinsyre etterfulgt av fraksjonert krystall i sering og regenerering av den frie base. De nye forbindelser kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere eller amider, etterfulgt av kromato-grafisk separering og fjerning av det chirale hjelpestoff.
Under hvilke som helst av de ovenfor angitte syntese-sekvenser kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte sensitive eller reaktive grupper på hvilke som helst av de angjeldende molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper, slik som de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973 og T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. De beskyttende grupper kan fjernes ved et egnet etterfølgende trinn under anvendelse av metoder velkjente innen faget.
Alternativt kan visse av de funksjonelle grupper på
de ønskede produkter bæres gjennom reaksjonssekvensen som for-løpergrupper og deretter regenereres fra disse forløpergrupper ved et sent trinn ved den totale syntese. Hvor f.eks. R<1> i den ønskede forbindelse av formel I betegner en gruppe av formel —(CH2)2NH2, kan denne gruppe dannes fra en cyanoforløper —CH2CN ved reduksjon under anvendelse av f.eks. boran/tetrahydrofuran. Cyanoforløperen kan i sin tur bæres gjennom reaksjonssekvensen som en metylgruppe —CH3, som hensiktsmessig kan omdannes til —CH2CN ved behandling med N-bromsuccinimid og benzoylperoksid, i nærvær av en klar lyskilde, etterfulgt av omsetning av det resulterende brommellomprodukt med natriumcyanid i dimetylsulfoksid.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Testforbindelsenes evne til å binde til 5-HT<1->lignende reseptorer ble målt i membraner fremstilt fra grise-hale under anvendelse av prosedyren beskrevet i J. Neurosci., 1987, 7, 894. Bindingen ble bestemt under anvendelse av 2 nM 5-hydroksytryptaminkreatininsulfat, 5-[l,2-<3>H(N)] som en radioligand. Cyanopindolol (100 nM) og mesulergin (100 mM) ble innbefattet i bestemmelsen for å blokkere ut 5-HT1A- og 5-HTlc-bindingsseter. Konsentrasjonen av forbindelsene ifølge de etterfølgende eksempler som var nødvendig for å fortrenge 50 % av den spesifikke binding (IC50), er under 1 uM i hvert tilfelle.
Aktiviteten av testforbindelsene som agonister av den 5-HT1-lignende reseptor, ble målt uttrykt i deres evne til å formidle kontraksjon av den safenøse vene av New Zealand hvite kaniner under anvendelse av prosedyren beskrevet i Are. Pharm., 1990, 342, 111. Agoniststyrker ble beregnet som
—log10EC50(pEC50)-verdier fra kurver av den prosentvise 5-HT(l um)-respons mot konsentrasjonen av agonisten. Forbin-
deisene ifølge de ledsagende eksempler ble funnet å utvise pEC50-verdier ved denne bestemmelse på ikke mindre enn 5,0 i hvert tilfelle.
Eksempel 1
2- r 5-( 2- benzyltetrazol- 5- ylmetyl)- IH- indol- 3- yl1etylamin • oksalat
1. 4- hydrazinobenzylcyanid • hydroklorid
En løsning av 80 g (1,16 mol) NaN02 ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (-10°C), omrørt suspensjon av 153,5 g (1,16 mol) 4-aminobenzylcyanid i 1 500 ml konsentrert HC1 i en slik hastighet at temperaturen ikke overskred -10°C. Blandingen ble omrørt ved -10°C i 0,25 t før den ble filtrert hurtig under vakuum inn i en tilsetningstrakt. Løsningen ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 0,25 t til en hurtig omrørt blanding av 1,05 kg (4,64 mol) SnCl2* 2H20 i 800 ml konsentrert HC1 idet temperaturen ble holdt under -5°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 0,25 t før det sandfargede bunnfall ble filtrert under vakuum og vasket med 5 x 500 ml eter. Det resulterende faste materialet ble tørket over P205 i en vakuumovn (80°C) i 16 t under dannelse av tittelforbindelsen (213 g, 100 %), smp. 181-183°C.
<X>H NMR (360 MHz, D20) 6 3,90 (2 H, s, CH2), 7,06 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,40 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H).
2. 2-( 5- cyanometyl- lH- indol- 3- yl) etylamin • hydroklorid
37,07 g (0,24 mol) 4-klorbutanaldimetylacetal ble tilsatt til en omrørt løsning av 47,0 g (0,26 mol) 4-hydrazinobenzylcyanid-hydroklorid i Et0H/H20 (5:1; 21) og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 t. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet under vakuum, 150 ml MeOH ble tilsatt og blandingen fikk stå ved 0°C i 10 t. Det resulterende lysegule bunnfall ble filtrert under vakuum, vasket med Et20/MeOH (5:1; 2 x 100 ml) og tørket. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing (24,1 g, 40 %), smp 239-241°C.
Rf 0,4 i CH2Cl2/EtOH/NH3 (40:8:1).
<*>H NMR (360 MHz, D20) 3,18 (2 H, t, J = 7,1 Hz, CH2); 3,36 (2 H, t, J = 7,1 Hz, CH2); 4,02 (2 H, s, CH2); 7,22 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1 H, s, Ar-H); 7,56 (1 H,
d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,66 (1 H, s, Ar-H).
3. 2-( 5- tetrazol- 5- ylmetyl- lH- indol- 3- yl ) etylamin
En løsning av 2,5 g (10,6 mmol) 2-( 5-cyanometyl-lH-indol-3-yl)etylamin-hydroklorid, 2,2 g (16,0 mmol) trietylamin-hydroklorid og 2,1 g (32,3 mmol) natriumazid i 30 ml 1-metylpyrrolidin-2-on ble oppvarmet til 140°C i 8 t. 3 ml 5 N saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlene ble fjernet ved destillasjon under vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med Et0H/Et20/H20/NH3 (20:30:8:1) under dannelse av titteltetrazolet (1,76 g, 69 %). 6 (360 MHz, CD30D) 3,06 (2 H, t, J = 7,2 Hz, CH2), 3,19 (2 H, t, J = 7,2 Hz, CH2), 4,29 (2 H, s, CH2), 7,07 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,13 (1 H, s, Ar-H), 7,29 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,44 (1 H, s, Ar-H). 4. N- tert.- butyloksykarbonyl- 2-( 5- tetrazol- 5- ylmetyl- lH-indol- 3- yl) etylamin Til en omrørt suspensjon av 1,76 g (7,27 mmol) 2-(5-tetrazol-5-ylmetyl-lH-indol-3-yl)etylamin i 40 ml tørr CH2C12 ble tilsatt 1,5 g (14,9 mmol) trietylamin og 1,9 g (7,3 mmol) (B0C)20 og blandingen ble omrørt i 16 t. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med EtOH/Et20/H20/NH3 (20:60:8:1) under dannelse av tittelproduktet (1,6 g, 64 %). 6 (360 MHz, CD30D) 1,41 (9 H, s, 3 av CH3), 2,87 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,30 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 4,32 (2 H, s, CH2), 6,99 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,04 (1 H, s, Ar-H), 7,26 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,49 (1 H, s, Ar-H). 5. N- tert.- butyloksykarbonyl- 2- T5-( 2- benzvltetrazol- 5-ylmetvl)- lH- indol- 3- ylletylamin og N- tert.- butvloksv-karbonyl- 2 - T5-( 1- benzyltetrazol- 5- ylmetyl)- IH- indol-3- vi1etylamin 0,31 g (1,8 mmol) benzylbromid ble tilsatt til en løsning av 0,62 g (1,8 mmol) av tetrazolet fra trinn 4 og 0,37 g (3,6 mmol) trietylamin i 20 ml tørr acetonitril. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t, ble oppvarmet til 70°C i 1 t og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 16 t. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert gjennom silikagel og eluert med CH2Cl2/MeOH (97:3) under dannelse av 2-separerte benzyltetrazoler. Den mindre polare isomer ble identifisert som 2-benzyltetrazolen (0,17 g, 22,4 %). 6 (360 MHz, CDC13) 1,43 (9 H, s, 3 av CH3), 2,90
(2 H, t, J = 6,8 Hz, CH2), 3,41 (2 H, br t, CH2), 4,32 (2 H, s, CH2), 5,70 (2 H, s, CH2Ph), 7,00 (1 H, s, Ar-H), 7,15 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,28 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,34 (5 H, s, Ar-H), 7,50 (1 H, s, Ar-H), 7,96 (1 H, br s, NH).
Den mere polare komponent ble identifisert som 1-benzyltetrazolet (0,2 g, 26,4 %).
6 (360 MHz, CDCI3) 1,43 (9 H, s, 3 av CH3), 2,88
(2 H, t, J = 7,0 Hz, CH2), 3,40 (1 H, br t, CH2), 4,26 (2 H, s, CH2), 5,29 (2 H, s, CH2-Ph), 6,92 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,01-7,05 (3 H, m, Ar-H), 7,27-7,30 (5 H, m, Ar-H), 8,08 (1 H, br s, NH).
6. 2- r 5-( 2- benzyltetrazol- 5- ylmetyl)- IH- indol- 3- yl1-etylamin • oksalat
1,5 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til en løsning av 0,17 g (0,4 mmol) av den mindre polare komponent isolert fra trinn 5 i 5 ml CH2C12 og ble omrørt ved romtemperatur i 1 t. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/EtOH/NH3 (40:8:1) under dannelse av titteltetrazolet. Oksalatsaltet ble fremstilt (65 mg); smp. 169-171°C; [Funnet: C 59,23, H 5,07,
N 19,60. C19H20<N>6-1,05 (C2H204) krever C 59,36, H 5,22,
N 19,68 %]. 6 (360 MHz, D20) 3,09 (2 H, t, J = 6,9 Hz, CH2), 3,29 (2 H, t, J = 6,9 Hz, CH2), 4,30 (2 H, s, CH2), 5,77 (2 H, s, CH2), 7,11 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,28 (1 H, s, Ar-H), 7,32-7,34 og 7,39-7,41 (5 H, m, Ar-H), 7,43 (1 H, d,
J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,51 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 2
2- r 5-( 1- benzvltetrazol- 5- ylmetyl)- lH- indol- 3- ylletylamin hydroklorid • hemihvdrat
Fremstilt fra den mere polare komponent isolert fra trinn 5, eksempel 1, under anvendelse av prosedyren beskrevet for trinn 6, eksempel 1. Hydrokloridhemihydratsaltet ble fremstilt; smp. 210-213°C; (Funnet: C 60,39, H 5,88, N 22,14. C19H20N6-HC1-0,5 H20 krever C 60,39, H 5,87, N 22,24 %). 6 (250 MHz, D20 ) 3 , 02 ( 2 H, t, J = 6,8 Hz, CH2), 3,19 (2 H, t, J = 6,8 Hz, CH2), 4,44 (2 H, s, CH2), 5,60 (2 H, s, CH2), 6,95-7,02 (3 H, m, Ar-H), 7,16-7,25 (4 H, m, Ar-H), 7,28 (1 H, s, Ar-H), 7,40 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H). Eksempel 3 N. N- dimetyl- 2- T5-( 2- metvltetrazol- 5- vlmetvl)- lH- indol- 3- yl1-etylamin • oksalat 1. N- tert.- butyloksykarbonyl- 2- f5-( 2- metyltetrazol- 5-ylmetyl)- lH- indol- 3- yl1etylamin og N- tert.- butyloksykarbonyl- 2- T5-( 1- metyltetrazol- 5- ylmetyl)- lH- indol- 3-ylletylamin 0,44 g (3,1 mmol) metyljodid ble tilsatt til en om-rørt løsning av 0,95 g (2,78 mmol) av tetrazolet fra trinn 4, eksempel 1, og 0,56 g (5,5 mmol) trietylamin i 15 ml tørr acetonitril. Etter 10 t ble en ytterligere ekvivalent av metyljodid tilsatt og blandingen ble omrørt i 16 t. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/MeOH (97:3) under dannelse av tittelblandingen av 1- og 2-metyltetrazoler (0,6 g, 61 %); 6 (360 MHz, CDC13) 1,43 (9 H, m, 3 av CH3), 2,89-2,92 (2 H, m, CH2), 3,38-3,48 (2 H, m, CH2), 3,83 (2 H, s, CH2), 4,28 og 4,40 (totalt 3 H, s, CH3), 6,98 og 7,17 (totalt 1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,02 og 7,06 (totalt 1 H, s, Ar-H), 7,30 og 7,31 (totalt 1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,43 og 7,54 (totalt 1 H, s, Ar-H), 8,00 og 8,10 (totalt 1 H, br s, NH). 2. 2- r 5-( 2- metyltetrazol- 5- ylmetyl)- IH- indol- 3- yl1 etylamin og 2- T5-( 1- metyltetrazol- 5- ylmetyl)- lH- indol- 3-vl1etylamin
Fremstilt fra de foregående metyltetrazoler under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 6, eksempel 1. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/EtOH/NH3 (40:8:1) under dannelse av 2 separerte komponenter. Det mindre polare produkt (0,1 g, 24 %) ble identifisert som 2-metyltetrazolet;
6 (360 MHz, CDCI3) 1,38 (9 H, s, 3 av CH3), 2,88
(2 H, t, J = 6,6 Hz, CH2), 3,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz, CH2), 4,28 (3 H, s, CH3), 4,33 (2 H, s, CH2), 7,00 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,06 (1 H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H), 7,17 (1 H, d, J =
8,4 Hz, Ar-H), 7,56 (1 H, s, Ar-H), 8,04 (1 H, br s, NH).
Den mere polare produkt (0,13 g, 31 %) ble identifisert som 1-metyltetrazolet;
6 (360 MHz, CDC13) 1,38 (9 H, s, 3 av CH3), 2,86
(2 H, t, J = 6,6 Hz, CH2), 3,00 (2 H, t, J = 6,6 Hz, CH2), 3,82 (3 H, s, CH3), 4,40 (2 H, s, CH2), 6,98 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,3 Hz, Ar-H), 7,06 (1 H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H), 7,31 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,41 (1 H, s, Ar-H), 8,18 (1 H, br s, NH).
3. N, N- dimetyl- 2- T 5-( 2- metyltetrazol- 5- ylmetyl)- 1H-indol- 3- ylletylamin • oksalat
En løsning av formaldehyd (80 mg av en 30 % løsning) i 15 ml metanol ble tilsatt til en omrørt løsning av 0,1 g (0,4 mmol) 2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-etylamin, 60 mg NaCNBH3 og 0,12 g iseddik i 15 ml metanol. Løsningen ble omrørt i 2 t, ble gjort basisk med K2C03-løsning og MeOH ble fjernet under vakuum. Det urene produkt erholdt etter ekstraksjon i etylacetat og fjerning av løsningsmidlet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/EtOH/NH3 (40:8:1) under dannelse av det ønskede N,N-dimetyltryptamin (96 mg, 87 %). Oksalatsaltet ble fremstilt: smp. 185-187°C (MeOH/Et20); (Funnet: C 54,42, H 5,74, N 22,53. C15H20N6-C2H204 krever C 54,54, H 5,92, N 22,45 %); 6 (360 MHz, D20) 2,91 (6 H, s, 2 av CH3), 3,21 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,47 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 4,30 (3 H, s, CH3), 4,34 (2 H, s, CH2), 7,17 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,33 (1 H, s, Ar-H), 7,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,59 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 4
N. N- dimetyl- 2- T 5-( 1- metyltetrazol- 5- vlmetvl)- IH- indol- 3- vi1-etylamin • oksalat
Fremstilt fra 0,125 g (0,49 mmol) 2-[5-(1-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin under anvendelse av prosedyren beskrevet i trinn 3, eksempel 3. Den frie base (0,11 g, 80 %) som ble erholdt, ble omdannet til oksalatsaltet og omkrystallisert fra MeOH/Et20; smp. 176-177°C; (Funnet: C 54,21, H 5,84, N 22,36. C15H20N6- C2H204 krever C 54,54, H 5,92,
N 22,45 %); 6 (360 MHz, D20), 2,91 (6 H, s, 2 av CH3), 3,21 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,40 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 4,00 (3 H, s, CH3), 4,43 (2 H, s, CH2), 7,13 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1 H, s, Ar-H), 7,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 5
N. N- dimetvl- 2- T 5- ( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl )- lH- indol- 3- vl1 etylamin • oksalat • hemih<y>drat
1. 1-( 4- nitrofenyl) metyl- l. 2. 4- triazol
21,6 g (0,1 mol) 4-nitrobenzylbromid ble tilsatt til en hurtig omrørt suspensjon av 9,1 g (0,1 mol) 1,2,4-triazol-natriumsalt i 100 ml vannfri DMF og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 t. 400 ml etylacetat ble tilsatt etterfulgt av 250 ml vann og lagene ble separert. Den organiske fase ble vasket med 3 x 250 ml vann, ble tørket (MgS04) og fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med etylacetat under dannelse av tittelproduktet (10,6 g, 52 %); smp. 98-100°C. 6 (360 MHz, CDC13) 5,47 (2 H, s, CH2), 7,40 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 8,02 (1 H, s, Ar-H), 8,18 (1 H, s, Ar-H), 8,23 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
2. l-( 4- aminofenyl) metyl- l. 2, 4- triazol • hydroklorid
En løsning av 10,0 g (49 mmol) l-( 4-nitrofenyl)metyl-1,2,4-triazol i 50 ml etanol, 50 ml etylacetat, 10 ml 5 N HC1 og 10 ml vann ble hydrogenert over 10 % Pd/C (1,0 g) ved 40 kg/cm<2> i en Parr-apparatur inntil et opptak på 13,22 kg/cm<2 >var observert (ca. 10 min). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble destillert azeotropt med etanol (2 ganger) under dannelse av tittelamin-hydrokloridet (10,6 g,
100 %). 6 (360 MHz, D20) 5,53 (2 H, s, CH2), 7,37-7,48 (4 H,
m, Ar-H), 8,12 (1 H, s, Ar-H), 8,66 (1 H, s, Ar-H).
3. 1- ( 4- hvdrazinofenyl) metyl- l, 2. 4- triazol
En løsning av 3,28 g (48 mmol) natriumnitritt i 20 ml vann ble tilsatt til en løsning av 10,0 g (48 mmol) av det foregående amin-hydroklorid i 40 ml konsentrert HC1 i en slik hastighet at temperaturen ikke overskred -10°C. Etter at tilsetningen var fullført ble løsningen omrørt ved 0°C i 0,25 t og ble deretter tilsatt porsjonsvis til en hurtig omrørt løsning av 40 g SnCl2 • 2 H20 i 40 ml konsentrert HC1. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og gjort basisk med 20 % vandig NaOH-løsning. Løsningen ble ekstrahert med 3 x 250 ml etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og filtrert gjennom hyflo. Løsningen ble fordampet til tørrhet under dannelse av det ønskede hydrazin (5,0 g, 56 %), smp. 109-112°C.
6 (360 MHz, D6-DMS0) 3,93 (2 H, br s, NH2), 5,20
(2 H, s, CH2), 6,73 (2 H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,08 (2 H, d, J =
8 Hz, Ar-H), 7,92 (1 H, s, Ar-H), 8,57 (1 H, s, Ar-H).
4. 2- f 5-( 1. 2. 4- triazol- l- ylmetvl)- lH- indol- 3- vlletylamin 3,22 g (21,1 mmol) 4-klorbutanaldimetylacetal ble tilsatt til en omrørt løsning av 5,0 g (26,4 mmol) av det foregående hydrazin i 180 ml etanol/vann (5:1) og 4,5 ml 5 N HC1, og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 t. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/EtOH/NH3 (30:8:1) under dannelse av det ønskede tryptamin (2,4 g, 38 %). 6 (360 MHz, CDClj) 2,90 (2 H, t, J = 7 Hz, CH2), 2,99 (2 H, t, J = 7 Hz, CH2), 5,43 (2 H, s, CH2), 7,10 (1 H, s, Ar-H), 7,11 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,39 (1 H, d, J = 8 Hz, Ar-H), 7,57 (1 H, s, Ar-H), 7,94 (1 H, s, Ar-H), 8,08 (1 H, s, Ar-H). 5. N. N- dimetvl- 2- T 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol-3- ylletylamin • oksalat • hemihydrat
En løsning av formaldehyd (37 % w/w-løsning, 0,19 g) i 10 ml metanol ble tilsatt til en blanding av 0,36 g (1,5 mmol) av det foregående tryptamin, 0,225 g (3,6 mmol) NaCNBH3 og 0,45 g iseddik i 10 ml metanol. Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 t før tilsetning av 50 ml mettet K2C03 og fordampning av metanolen. Residuet ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble vasket med 100 ml saltvann, ble tørket (K2C03) og fordampet. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/EtOH/NH3 (20:8:1) under dannelse av den frie base av tittelforbindelsen (0,21 g, 52 %). Oksalathemihydratsaltet ble fremstilt, smp. 165-167°C (MeOH/Et20); (Funnet: C 55,53,
H 6,04, N 18,59. C15H19N5-C2H204-0, 55 H20 krever C 55,29, H 6,03, N 18,96 %); m/e 269 (M<+>);
6 (360 MHz, D20) 2,91 (6 H, s, NMe2), 3,22 (2 H, t, 3=7 Hz, CH2), 3,47 (2 H, t, J = 7 Hz, CH2), 5,52 (2 H, s, CH2), 7,21 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1 H, s, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,65 (1 H, s, Ar-H), 8,06 (1 H, s, Ar-H), 8,56 (1 H, s, Ar-H). Eksempel 6 N. N- dimetvl- 2-[ 5-( 1. 2. 3. 4- tetrazol- 2- vimetvi)- lH- indol- 3- vll-et<y>lamin • oksalat 1. l-( 4- nitrofenyl) metvl- l. 2. 3, 4- tetrazol og 2-( 4- nitrofenyl) metvl- l. 2. 3. 4- tetrazol 15,42 g (71,3 mmol) 4-nitrobenzylbromid ble tilsatt til en omrørt løsning av 5,0 g (71,3 mmol) lH-tetrazol og 7,9 g (78,0 mmol) trietylamin i 100 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 t, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med diklormetan under dannelse av 2-isomerer. Det 2-alkylerte produkt ble erholdt som det mindre polare produkt (2,47 g, 17 %); 6 (360 MHz, CDC13) 5,92 (2 H, s, CH2), 7,53 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,25 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,56 (1 H, s, Ar-H). Den mere polare hovedisomer ble identifisert som 1-alkyleringsproduktet (11 g, 75 %); 6 (360 MHz, CDC13) 5,73 (2 H, s, CH2), 7,46 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,27 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,64 (1 H,
s, Ar-H).
2. 2-( 4- aminofenyl) metyl- l, 2, 3, 4- tetrazol • hydroklorid
2,47 g (12,1 mmol) 2-(4-nitrofenyl)metyl-l,2,3,4-tetrazol ble hydrogenert som beskrevet i eksempel 5, trinn 2. Produktet (2,55 g, 100 %) ble erholdt som hydrokloridsaltet; 6 (250 MHz, D20) 5,86 (2 H, s, CH2), 7,40 (2 H, d,
J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,36 (2 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 8,74 (1 H, S, Ar-H).
3. N. N- dimetvl- 2- r 5-( 1. 2. 3. 4- tetrazol- 2- vlmetvl)- 1H-indol- 3- ylletylamin • oksalat
Det forutgående aminet ble omdannet til tittelforbindelsen under anvendelse av de generelle prosedyrer som er beskrevet i eksempel 5, trinn 3-5. Oksalatsaltet ble fremstilt og krystallisert fra MeOH/Et20; smp. 198-199°C; (Funnet: C 53,38, H 5,55, N 22,63. C14H18N6-C2H204-0, 2 (EtOH) krever
C 53,30, H 5,78, N 22,74 %); 6 (360 MHz, D20) 2,91 (6 H, s, NMe2), 3,23 (2 H, t,
J = 7,4 Hz, CH2), 3,48 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 6,01 (2 H, s, CH2), 7,30 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (1 H, s, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,76 (1 H, s, Ar-H), 8,74 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 7
N. N- dimetvl- 2- T 5- 1. 2. 3. 4- tetrazol- l- ylmetvl)- lH- indol- 3- vl1-etylamin • succinat l-(4-nitrofenyl)metyl-l,2,3,4-tetrazol ble omdannet til tittelforbindelsen under anvendelse av prosedyrene beskrevet i eksempel 5. Succinatsaltet ble fremstilt, smp. 55-56°C (isopropylalkohol); [Funnet: C 57,08, H 6,14, N 23,34. Ci4H18N6- 0,75 (C4H604) krever C 56,89, H 6,32, N 23,42 %] ; 6 (360 MHz, D20) 2,93 (6 H, s, NMe2), 3,23 (2 H, t,
J = 7,5 Hz, CH2), 3,48 (2 H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 5,81 (2 H, s, CH2), 7,28 (1 H, dd, J = 1,7 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,39 (1 H, s, Ar-H), 7,56 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,75 (1 H, s, Ar-H), 9,20 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 8
N. N- dimetvl- 2- T 5-( 1- metvl- l. 2. 4- triazol- 5- vlmetvl)- lH- indol- 3-ylletylamin • bisoksalat
1. Etyl- 3- f 2-( dimetylamino) etyl1 - IH- indol- 5- metyl-karboksimidat • hydroklorid
En løsning av 5 g (22,01 mmol) N,N-dimetyl-2-(5-cyanometyl-lH-indol-3-yl)etylamin i etanol ble mettet med HC1-gass og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 t. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum under dannelse av tittelproduktet (6 g, 92 %);
6 (360 MHz, D6-DMS0) 1,29 (3 H, t, J = 7,0 Hz, CH2), 2,83 (6 H, s, NMe2), 3,13 (2 H, t, J = 7,5 Hz, CH2), 3,31 (2 H, m, CH2), 4,04 (2 H, s, CH2), 4,42 (2 H, q, J = 7,0 Hz, CH2), 7,08 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,27 (1 H, s, Ar-H), 7,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,48 (1 H, br s, NH), 7,71
(1 H, s, Ar-H).
2. N. N- dimetyl- 2-[ 5-( 1- metvl- l. 2. 4- triazol- 5- vlmetvl)-lH- indol- 3- vlletylamin • bisoksalat
En blanding av 3 g (10,15 mmol) av den foregående imidatester, 0,8 ml metylhydrazin og 3,54 ml trietylamin i 30 ml etanol ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og det resulterende produkt ble oppløst i 3,3 ml (98 %) maursyre, løsningen ble omrørt i 0,5 t ved romtemperatur og ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 t. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble helt over i en vandig løsning av 75 ml K2C03 og ble ekstrahert med 4 x 200 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og fordampet og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/EtOH/NH3 (40:8:1) under dannelse av 2-komponenter. Den mindre polare isomer ble identifisert som tittel-l-metyl-1,2,4-triazolet (360 mg). Bisoksalatsaltet ble fremstilt; smp. 135-137°C; [Funnet: C 50,91, H 5,38, N 13,86. C16H21N5-0,25 (etanol) krever C 50,70, H 5,47, N 14,08 %] ; 6 (360 MHz, D20) 2,91 (6 H, s, NMe2), 3,23 (2 H, t,
J = 7,3 Hz, CH2), 3,48 (2 H, t, J = 7,3 Hz, CH2), 3,95 (3 H, s, Me), 4,48 (2 H, s, CH2), 7,13 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (1 H, s, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1 H, s, Ar-H), 8,32 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 9
N. N- dimetvl- 2- f 5-( 1- metvl- l. 2. 4- triazol- 3- vlmetvl) - lH- indol- 3-ylletylamin • trishydroklorid
Den mere polare isomer erholdt fra eksempel 8, trinn 2, ble identifisert som titteltriazolet (180 mg). Trishydro-kloridsaltet ble fremstilt, smp. < 40°C (hygroskopisk); [Funnet: C 49,80, H 6,56, N 16,69. C16H21<N>5-3 HCl-0,35 (Et20) krever C 49,91, H 6,62, N 16,73 %] ; 6 (360 MHz, D20) 2,91 (6 H, s, NMe2), 3,23 (2 H, t,
J = 7,4 Hz, CH2), 3,49 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,95 (3 H, s, Me), 4,27 (2 H, s, CH2), 7,17 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,5 Hz, Ar-H), 7,34 (1 H, s, Ar-H), 7,50 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,60 (1 H, s, Ar-H), 8,88 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 10
N. N- dimetyl- 2-[ 5 -( 1 . 2 . 3- triazol- l- vlmetyl)- lH- indol- 3- vlletylamin • oksalat
1. 1- ( 4- nitrofenyl) metyl- l. 2. 3- triazol
25,4 g (0,12 mol) 4-nitrobenzylbromid ble tilsatt til en løsning av 8,12 g (0,12 mol) 1H-1,2,3-triazol og 11,88 g (0,12 mol) trietylamin i vannfri acetonitril. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ilt, ble avkjølt til romtemperatur og det utfelte NEt3-HBr ble filtrert fra. Løsnings-midlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert gjennom silikagel og eluert med CH2C12 (100) til CH2Cl2/MeOH (95,5) under dannelse av 2-produkter. Det mere polare produkt ble identifisert som tittel-1-isomeren (13 g, 54 %); smp. 114-116°C; 6 (250 MHz, CDC13) 5,72 (2 H, s, CH2), 7,38 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7,64 (1 H, s, Ar-H), 7,78 (1 H, s, Ar-H), 8,18 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H).
Den mindre polare mindre isomer ble identifisert som 2-alkyleringsproduktet (2,25 g, 9 %), smp. 112-113°C. 6 (250 MHz, CDCI3) 5,72 (2 H, s, CH2), 7,40 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H), 7,66 (2 H, s, Ar-H), 8,18 (2 H, d, J = 9 Hz, Ar-H). 2. N, N- dimetvl- 2-[ 5-( 1, 2, 3- triazol- l- ylmetyl)- lH- indol-3- ylletylamin • oksalat 1-(4-nitrofenyl)metyl-l,2,3-triazol ble omdannet til tittelindolet under anvendelse av de generelle prosedyrene beskrevet i eksempel 5. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 210-212°C, [Funnet: C 55,88, H 5,75, N 18,69. C15H19N5-1,1 (C2H204) 0,15 H20 krever C 55,67, H 5,84, N 18,87 %], 6 (360 MHz, D20) 2,90 (6 H, s, NMe2), 3,22 (2 H, t,
J = 7,4 Hz, CH2), 3,46 (2 H, t, J - 7,4 Hz, CH2), 5,72 (2 H, s, CH2), 7,24 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1 H, s, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,66 (1 H, s, Ar-H), 7,79 (1 H, s, Ar-H), 8,00 (1 H, d, J = 1 Hz, Ar-H).
Eksempel 11
3-( 2- aminoety1)- 5-( 2- metyl- tetrazol- 5- yl) benzoTbltiofen • oksalat
Trinn 1 4- bromfenylmerkaptopropanon
Til en omrørt løsning av 5,09 g (26,9 mmol) 4-brom-tiofenol i 1,08 g (26,9 mmol) NaOH og 32 ml vann ble det tilsatt 2,17 ml (27,3 mmol) kloraceton, og blandingen ble omrørt under nitrogen i 45 minutter før den ble ekstrahert med eter, vasket med vann, tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum under dannelse av 6,89 g (100 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale. 6 (CDC13) 2,27 (3 H, s), 3,65 (2 H, s), 7,20 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Trinn 2 5- brom- 3- metylbenzorbltiofen
Til en forsiktig tilbakeløpskokende blanding av 4,47 g polyfosforsyre og 100 ml klorbenzen ble det tilsatt 2,24 g (9,14 mmol) 4-bromfenylmerkaptopropanon porsjonsvis i løpet av 1 t og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 8 dager. Etter avkjøling ble den organiske fasen dekantert fra og residuet ble spaltet med ca. 100 ml H20, ble ekstrahert med 2 x 75 ml CH2C12, ble tørket (MgS04) og kombinert med den dekanterte organiske fase. Dette ble fordampet i vakuum under dannelse av 2,096 g brun olje. Destillasjon på en kulerør-apparatur ga 1,83 g (88 %) av tittelforbindelsen som en lys gul væske, Kp 100-110°C/0,35 mbar. 6 (CDC13) 2,41 (3 H, s), 7,10 (1 H, s), 7,43 (1 H, dd, J = 8,5 og 1,9 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 1,9 Hz).
Trinn 3 5- cyano- 3- metylbenzorbltiofen
Til 0,569 g (6,35 mmol) kopper(I)cyanid ble det tilsatt 1,179 g (5,19 mmol) 5-brom-3-metylbenzo[b]tiofen i 10 ml N-metylpyrrolidinon og blandingen ble omrørt ved 180-190°C i 17 t. Denne ble deretter fordelt mellom 75 ml eter og 75 ml ammoniakkløsning. Eterlaget ble fraskilt, vasket med 2 x 50 ml ammoniakkløsning, ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,81 g off-white, fast materiale. Kromatografi på flashsilika og eluering med 10 % etylacetat/petro-leumseter ga 0,76 g (85 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale. 6 (CDC13) 2,47 (3 H, s), 7,23 (1 H, s), 7,55 (1 H, dd, J = 8,3 og 1,5 Hz), 7,93 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 1,4 Hz).
Trinn 4 3- metyl- 5-( tetrazol- 5- yl)- benzoTbltiofen
Til en løsning av 0,194 g (1,12 mmol) 5-cyano-3-metylbenzo[b]tiofen i 5 ml N-metylpyrrolidinon under nitrogen ble det tilsatt 0,231 g (1,68 mmol) trietylamin-hydroklorid, etterfulgt av 0,234 g (3,59 mmol) natriumazid og blandingen ble ekstrahert med 4 x 50 ml eter. De kombinerte eterekstrakter ble tørket (MgS04) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,78 g av et hvitt, fast materiale. Dette ble kromatografert på flashsilika og eluert med CH2Cl2/MeOH/NH3 (vandig) (40:8:1 til 30:8:1), under dannelse av 0,246 g (100 %) av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale. 6 (DMSO) 2,46 (3 H, s), 7,41 (1 H, s), 7,98 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 8,4 og 1,5 Hz), 8,36 (1 H, d, J = 0,9 Hz), m/z (CI", NH3) 215 (M-H)', 160.
Trinn 5 3- metyl- 5-( 2- metyltetrazol- 5- vl) benzorb1tiofen og 3-metyl- 5-( 1- metyltetrazol- 5- yl) benzo T b1tiofen
Til en blanding av 0,241 g (1,12 mmol) 3-metyl-5-(tetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen i 5 ml acetonitril ble det tilsatt 0,28 ml (2,01 mmol) trietylamin, deretter 0,486 ml
(7,81 mmol) jodmetan etterfulgt av 3 ml DMF inntil en klar løsning ble dannet. Løsningen ble omrørt over natten under nitrogen før fordampning i vakuum og fordeling av residuet mellom 50 ml vann og 25 ml eter. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 2 x 25 ml eter, de kombinerte eterekstrakter ble tørket (MgS04) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,241 g gult, fast materiale. Kromatografi på flashsilika, eluering med 25-40 % etylacetat/petroleumseter ga 0,168 g (65 %) av 2-isomeren av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale og 0,063 g (24 %) av 1-isomeren av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale.
2-isomer 6 (CDC13) 2,52 (3 H, s), 4,42 (3 H, s), 7,14 (1 H, s), 7,94 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1 H, dd, J - 8,4 og 1,5 Hz), 8,51 (1 H, s). m/z (CI<+>, NH3) 231 (M+H) +
1-isomer 6 (CDC13) 2,50 (3 H, s), 4,22 (3 H, s), 4,22 (3 H, s), 7,23 (IH, s), 7,64 (1 H, dd, J = 8,3 og 1,5 Hz), 8,03 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 1,6 Hz), m/z (CI<+>, NH3) 231 (M+H)\ 202, 172.
Trinn 6
3- cvanometvl- 5-( 2- metyltetrazol- 5- yl) benzo I" b 1tiofen
Til en tilbakeløpskokende blanding av 0,162 g
(0,703 mmol) 3-metyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen og 10,6 mg benzoylperoksid i 10 ml karbontetraklorid bestrålt med to bordlamper (2 x 60 W), ble det tilsatt 0,126 g (0,707 mmol) N-bromsuccinimid i små porsjoner. Etter at tilsetningen var fullført ble blandingen oppvarmet til tilbakeløpskoking i ytterligere 90 minutter, ble deretter filtrert og filtratet ble fordampet i vakuum under dannelse av en olje/faststoff-blanding. Kromatografi på flashsilika og eluering med diklormetan ga 0,161 g urent 3-brommetyl-5-(2-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]tiofen som en fargeløs olje.
0,145 g urent 3-brommetyl-5-(2-metyl-tetrazol-5-yl)-benzo[b]tiofen i 0,3 ml DMSO ble tilsatt til en blanding av 29,9 mg (0,61 mmol) natriumcyanid i 0,2 ml DMSO og blandingen ble omrørt ved 100°C i 2 t. Etter avkjøling ble blandingen helt over i 10 ml vann og et brunt fast materiale ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i en vakuumpistol under dannelse av 73,5 mg. Filtratet ble ekstrahert med 3 x 30 ml
diklormetan og de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum under dannelse av 44,7 mg. Dette ble kombinert med det opprinnelige faste materialet og kromatografert på flashsilika og eluert med 20-50 % etylacetat/petroleumseter i under dannelse av 61,5 mg (38 %) av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale. 6 (CDC13) 3,99 (2 H, s), 4,43 (3 H, s), 7,59 (1 H, s), 8,00 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,19 (1 H, dd, J = 8,5 og 1,5 Hz), 8,47 (1 H, s).
Trinn 7 3-( 2- aminoetyl)- 5-( 2- metvl- tetrazol- 5- vl ) benzofbl -
tiofen • oksalat
Til en løsning av 0,434 g (1,70 mmol) 3-cyanometyl-5-(2-metyl-tetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen i 16 ml THF under nitrogen ble det dråpevis tilsatt 5,10 ml (5,10 mmol) 1,0 M borantetrahydrofurankompleks i THF, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 6 t. Etter avkjøling på et isbad ble blandingen tilsatt 22 ml 2 N HC1 og ble oppvarmet til tilbake-løpskoking ilt. THF ble deretter fjernet i vakuum og residuet ble gjort basisk med 4 ml 50 % natriumhydroksidløsning før den ble ekstrahert med 3 x 75 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (K2C03) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,45 g. Kromatografi på flashsilika og eluering med CH2Cl2/MeOH/NH3 (vandig) (60:8:1) ga 0,383 g (87 %) av tittelproduktet som et hvitt, fast materiale. Oksalatsaltet ble fremstilt under anvendelse av oksalsyre i metanol/eter under dannelse av tittelproduktoksalatet som et hvitt, fast materiale, smp. 204-209°C.
Analyse funnet: C 47,75, H 4,28, N 19,28 %.
Beregnet for C12H13N5S-1,1 C2H204: C 47,59, H 4,28, N 19,54 %. 6 (DMSO) 3,17-3,21 (4 H, m), 4,46 (3 H, s), 7,72 (IH, s), 8,06 (1 H, dd, J = 8,4 og 1,4 Hz), 8,52 (1 H, s). m/z (CI<+>, NH3) 260 (M+H) + , 230.
Eksempel 12
3-( 2- aminoetyl)- 5-( l- metvltetrazol- 5- vl) benzo|" b1tiofen oksalat
Trinn 1 3 - cyanomety 1 - 5 - ( 1 - metyl tetrazol - 5 - yl) benzo T b 1 tiofen Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 11, trinn
6, ble 0,666 g (2,89 mmol) 3-metyl-5-(1-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]tiofen omsatt med 0,515 g (2,89 mmol) N-bromsuccinimid og 38,1 mg benzoylperoksid i 30 ml karbontetraklorid. Reaksjonsblandingen ble fordampet i vakuum og ble kromatografert på flashsilika og eluert med 0-3 % metanol/diklormetan under dannelse av 0,532 g urent 3-brom-5-(1-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen.
0,504 g av det urene 3-brom-5-(l-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]tiofen ble omsatt med 97,7 mg (1,99 mmol) natriumcyanid i 1,5 ml DMSO ved 100°C i 2 t. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i 25 ml vann og ble ekstrahert med 6 x 50 ml diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum under dannelse av 0,37 g. Kromatografi på flashsilika og eluering med 30-60 % etylacetat/petroleumseter ga 28,0 mg (4 %) av tittelproduktet. 6 (CDC13) 4,00 (2 H, s), 4,23 (3 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,73 (1 H, dd), 8,08 (1 H, d), 8,15 (1 H, d).
Trinn 2
3-( 2- aminoetyl)- 5-( l- metyltetrazol- 5- vl) benzoTbltiofen • oksalat
Ved å følge prosedyren beskrevet i eksempel 11, trinn 7, ble 26,1 mg (0,102 mmol) 3-cyanometyl-5-(1-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen i 2 ml THF omsatt med 0,36 ml (0,36 mmol) 1,0 M borantetrahydrofurankompleks i THF. Kromatografi på flashsilika og eluering med CH2Cl2/Me0H/NH3 (vandig) (60:8:1) ga 17,7 mg (67 %) av tittelproduktet som en fargeløs olje. Oksalatsaltet ble fremstilt under anvendelse av oksalsyre i metanol/eter under dannelse av tittelproduktoksalatet som et hvitt, fast materiale, smp. 206-212°C.
Analyse funnet: C 47,55, H 4,05, N 19,65 %.
Beregnet for C12H13N5S* 1,1 C2H204: C 47,59, H 4,28, N 19,54 %. 6 (D20) 3,32-3,35 (2 H, m), 3,40-3,44 (2 H, m), 4,22 (3 H, s), 7,64 (IH, s), 7,73 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, 8,5 Hz).
Eksempel 13
3- r 2- ( N, N- dimetvlamino) etv! 1- 5-( 2- metyltetrazol- 5- yl) benzo fbl-tiofen • oksalat
Til en blanding av 0,372 g (1,43 mmol) -(2-amino-etyl )-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen og 0,136 g (2,15 mmol) natriumcyanborhydrid i 3 ml metanol og 0,247 ml (4,30 mmol) eddiksyre avkjølt på et isbad, ble det tilsatt 0,453 ml (5,74 mmol) 38 % w/v formaldehydløsning i 3 ml metanol dråpevis i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Etter dette tidsrom ble 30 ml mettet kaliumkarbonatløsning tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble fordampet i vakuum under dannelse av 0,53 g. Kromatografi på flashsilika og eluering med 10-30 % metanol/diklormetan ga 0. 335 g (81 %) av tittelproduktet som en fargeløs olje. Oksalatsaltet ble fremstilt under anvendelse av oksalsyre i metanol/eter under dannelse av tittelproduktoksalatet som et hvitt, fast materiale, smp. 214-218°C.
Analyse funnet: C 50,58, H 4,80, N 18,28 %.
Beregnet for C14H17N5S-C2H204: C 50,92, H 5,07, N 18,56 %.
6 (DMSO) 2,84 (6 H, s), 3,30-3,42 (4 H, m), 4,46
(3 H, s), 7,69 (1 H, s), 8,06 (1 H, dd, J = 8,4 og 1,4 Hz), 8,20 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 8,56 (1 H, s). m/z (CI<+>, NH3) 228
(M+H) + .
Eksempel 14
N. N- dimetvl- 2- T 5- ( 2- metvlimidazol- l- ylmetvl) - lH- indol- 3- vll - et<y>lamin • trisoksalat
1. 1-( 4- nitrofenyl) metyl- 2- metylimidazol
Natriumhydrid (2,45 g; 61,0 mmol, 60 % dispersjon i olje) ble tilsatt til en løsning av 5,0 g (60,9 mmol) 2-metylimidazol i 100 ml DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,25 t før tilsetning av 13,2 g (61,0 mmol) 4-nitrobenzylbromid og oppvarming til 110 °C i 2 t, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 t. 200 ml vann og 500 ml etylacetat ble tilsatt, den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med 2 x
500 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 3 x 250 ml vann, ble tørket (MgS04) og fordampet. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/MeOH (4 %)
under dannelse av tittelproduktet (1,58 g, 10,5 %);
6 (360 MHz, CDC13) 2,34 (3 H, s, Me), 5,16 (2 H, s, CH2), 6,67 (1 H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 7,03 (1 H, d, J =
1,3 Hz, Ar-H), 7,19 (2 H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H), 8,22 (2 H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).
2. N, N- dimetvl- 2- T 5-( 2- metvlimidazol- l- ylmetyl) - 1H-indol- 3- yl) etylamin • trisoksalat
Fremstilt fra det foregående 4-nitrobenzylimidazol under anvendelse av den generelle prosedyre som er beskrevet for eksempel 5. Trisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 160-163°C (MeOH/Et20); [Funnet: C, 50,57, H 5,25, N 10,60. C17H22N4-2,8 (C2H204) krever C 50,79, H 5,21, N 10,48 %] ; m/e 282 (M<+>);
6 (360 MHz, D20) 2,65 (3 H, s, Me), 2,92 (6 H, s, NMe2), 3,25 (2 H, t, J = 7,3 Hz, CH2), 3,50 (2 H, t, J =
7,3 Hz, CH2), 5,42 (2 H, s, CH2), 7,18 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,31-7,40 (2 H, m, Ar-H), 7,40 (1 H, s, Ar-H), 7,56
(1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,66 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 15
N, N- dimetyl-2- f 5- imidazol - 1 - ylmetyl - IH- indol - 3 - yl 1 etylamin bisoksalat
Fremstilt fra imidazol og 4-nitrobenzylbromid under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 5. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, 165-166°C (Me0H/Et20); [Funnet: C 53,30, H 5,34, N 12,18. C16H20<N>4-2,05 (C2H204) krever C 53,30, H 5,36,
N 12,37 %]; 6 (360 MHz, D20 ) 2 , 92 ( 6 H, s, NMe2), 3,24 (2 H, t,
J = 7,7 Hz, CH2), 3,48 (2 H, t, J = 7,7 Hz, CH2), 5,50 (2 H, s, CH2), 7,27 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,37 (1 H, s, Ar-H), 7,45 (1 H, s, Ar-H), 7,49 (1 H, s, Ar-H), 7,56 (IH, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,75 (1 H, s, Ar-H), 8,78 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 16
N, N- dimetvl - 2 - r 5 - ( 2 - metylimidazol - 1 - yl) - IH- indol - 3 - yl 1 etylamin
• seskioksalat
1. 1-( 4- nitrofenyl)- 2- metylimidazol
Natriumhydrid (4,87 g, 122,0 mmol, 60 % dispersjon i olje) ble tilsatt til en løsning av 10 g (122,0 mmol) 2-metylimidazol i 100 ml DMF og ble omrørt ved romtemperatur i 0,25 t. 17,18 g (122,0 mmol) 1-fluor-4-nitrobenzen ble tilsatt til reaksjonsblandingen og ble omrørt ved romtemperatur i 16 t. 150 ml vann og 250 ml etylacetat ble tilsatt, det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 3 x 150 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med 3 x 150 ml vann, ble tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av det ønskede produkt (11,5 g, 47 %); 6 (360 MHz, CDC13) 2,24 (3 H, s, Me), 7,06 (1 H, d,
J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,10 (1 H, d, J = 1,5 Hz, Ar-H), 7,50 (2 H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H), 8,38 (2 H, d, J = 9,5 Hz, Ar-H).
2. N, N- dimetyl- 2- [ 5- ( 2- metylimidazol- l- yl) - lH- indol- 3-ylletylamin • seskioksalat
Fremstilt fra det foregående 4-nitrofenylimidazol under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 5. Seskioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 185-186°C (iPA/MeOH); [Funnet: C 56,17, H 5,99, N 13,46. C16H20N4-1, 55 (C2H2O4)-0,l EtOH krever C 56,19, H 5,79, N 13,58 %];
6 (360 MHz, D20 ) 2 , 55 ( 3 H, s, Me), 2,93 (6 H, s, NMe2), 3,26 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,51 (2 H, t, J =
7,4 Hz, CH2), 7,30 (1 H, dd, J = 2,0 og 8,7 Hz, Ar-H), 7,48
(1 H, d, J = 2,1 Hz, Ar-H), 7,51-7,53 (2 H, m, Ar-H), 7,70
(1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,79 (1 H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H).
Eksempel 17
N. N- dimetvl- 2- r 5-( 1. 2. 4- triazol- 1- vlmetvl)- lH- indol- 3- vl1-etylamin • succinat • prosedyre B
En løsning av 2 g (7,6 mmol, eksempel 5, trinn 3) 1-(4-hydrazinofenyl)metyl-l,2,4-triazoldihydroklorid og 1,8 g (11,2 mmol) 4-N,N-dimetylaminobutanaldimetylacetal i 70 ml 4 % vandig svovelsyre ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble 200 ml etylacetat tilsatt og den vandige fase ble gjort basisk med K2C03. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert ytterligere med 2 x 150 ml etylacetat. De kombinerte organiske bestanddeler ble tørket (Na2S04) og fordampet, og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/Et0H/NH3
(30:8:1) under dannelse av 610 mg (30 %) av titteltriazolet. Succinatsaltet ble fremstilt ved tilsetning av en løsning av 0,27 g (2,3 mmol) ravsyre i 3 ml metanol til en løsning av 0,61 g (2,3 mmol) av triazolet i 5 ml metanol. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, smp. 118-120°C; [Funnet: C 58,76, H 6,27, N 17,79. C15H19N3-C4H604 krever C 58,90, H 6,50, N 18,08 %].
Eksempel 18
N. N- dimetvl- 2- f 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3- vlletylamin • benzoat
Benzoatsaltet av N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl )-lH-indol-3-yl] etylamin ble fremstilt ved tilsetning av en løsning av benzosyre i dietyleter til en løsning av den frie base i etanol/dietyleter (1:4). Det utfelte salt ble omkrystallisert fra etanol, smp. 178-180°C; [Funnet: C 67,28,
H 6,55, N 17,66. C15H19N3-C6H5C02 krever C 67,50, H 6,44,
N 17,89 %];
<X>H NMR (360 MHz, D20) 6 2,92 (6 H, s, NMe2), 3,22
(2 H, t, J = 7,3 Hz, CH2), 3,46 (2 H, t, J = 7,3 Hz, CH2), 5,52 (2 H, s, CH2), 7,22 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,36 (1 H, s, Ar-H), 7,44-7,58 (4 H, m, Ar-H), 7,65 (1 H, s, Ar-H), 7,87-7,91 (2 H, m, Ar-H), 8,06 (1 H, s, Ar-H), 8,54 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 19
N. N- dimetvl- 2 - r 5 - ( 2- etvl tetrazol- 5- vlmetvl) - IH- indol- 3- vil - etylamin • oksalat
Fremstilt som beskrevet for eksempel 3 under anvendelse av etyljodid. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 140-142°C; (Funnet: C 55,71, H 6,26, N 21,35. C16H22N6- C2H204 krever C 55,66, H 6,23, N 21,64 %);
<*>H NMR (360 MHz, D20) 6 1,54 (3 H, t, J = 7,4 Hz, CH3), 2,91 (6 H, s, NMe2), 3,21 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,47 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 4,34 (2 H, s, CH2), 4,64 (2 H, q,
J = 7,4 Hz, CH2CH3), 7,17 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,33 (1 H, s, Ar-H), 7,48 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,59
(1 H, s, Ar-H).
Eksempel 20
N. N- dimetvl- 2-\ 5-( l- etvltetrazol- 5- vlmetvl)- lH- indol- 3- vl1-et<y>lamin • oksalat
Fremstilt under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 4 under anvendelse av etyljodid. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 179°C (Me0H/Et20); (Funnet: C 55,59,
H 6,23, N 21,49. C16H22N6-C2H204 krever C 55,66, H 6,23,
N 21,64 %);
<*>H NMR (360 MHz, D20) 6 1,32 (3 H, t, J = 7,4 Hz, CH3), 2,90 (6 H, s, NMe2), 3,21 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,46 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 4,38 (2 H, q, J = 7,4 Hz, CH2), 4,47 (2 H, s, CH2), 7,14 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1 H, s, Ar-H), 7,50 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,53 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 21
N. N- dimetvl- 2-\ 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vl)- lH- indol- 3- vlletylamin bisoksalat
Fremstilt som beskrevet for eksempel 16 fra 1,2,4-triazolnatriumderivat og 1-fluor-4-nitrobenzen. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 210°C (Me0H/Et20); [Funnet: C 50,11, H 4,78, N 16,35. C14H17N5-1,9 (C2H204) krever C 50,14, H 4,92, N 16,43 %);
<X>H NMR (360 MHz, D20) 6 2,92 (6 H, s, NMe2), 3,25
(2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,50 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 7,44 (1 H, s, Ar-H), 7,47 (1 H, dd, J = 2,0 og 8,7 Hz, Ar-H), 7,63 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,88 (1 H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 8,36 (1 H, s, Ar-H), 9,05 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 22
4- r5-( 2- metylimidazol- l- yl) - lH- indol- 3- yll - N- metylpiperidin • bisoksalatseskih<y>drat
En løsning av 0,25 g (1,8 mmol) N-metyl-4-(formylmetyl )piperidin og 0,48 g (2,1 mmol) 4-(2-metylimidazolyl)-fenylhydrazinhydroklorid i 25 ml 4 % H2S04 ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 16 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble gjort basisk med K2C03-løsning og ekstrahert med 3 x 75 ml CH2C12. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel og eluering med CH2Cl2/EtOH/NH3 (60:8:1) under dannelse av 0,12 g av tittelforbindelsen. Bisoksalatseski-hydratsaltet ble fremstilt, smp. 65-70°C (hygroskop!sk); [Funnet: C 52,97, H 5,51, N 11,07. C18H22N4• 2(C2H204)• 1, 5 H20 krever C 52,69, H 5,83, N 11,17 %];
<*>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,96 - 2 , 08 ( 2 H, m, CH2), 2,31-2,40 (2 H, m, CH2), 2,56 (3 H, s, CH3), 2,95 (3 H, s, CH3), 3,20-3,27 (3 H, m, CH og CH2), 3,64-3,68 (2 H, m, CH2), 7,28
(1 H, dd, J = 2 og 8,7 Hz, Ar-H), 7,44 (1 H, s, Ar-H), 7,48
(1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,69 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,81 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H).
Eksempel 23
4- f 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3- vll- N- metvlpiperidin oksalat
En løsning av 0,1 g (0,71 mmol) N-metyl-4-(formylmetyl)piperidin og 0,185 g (0,71 mmol) 4-( 1,2,4-triazolyl-metyl )fenylhydrazindihydroklorid i 4 % H2S04 ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 t. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, ble gjort basisk med K2C03-løsning og ekstrahert med 2 x 100 ml CH2C12. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/Et0H/NH3 (40:8:1) under dannelse av 60 mg av tittelforbindelsen. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 218-220°C; [Funnet: C 58,61, H 6,03, N 17,94. C17H21N5-1,02 (C2H204) krever C 58,96, H 6,38, N 17,56 %] ;
<*>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,88 -2 , 02 ( 2 H, m, CH2), 2,20-2,34 (2 H, m, CH2), 2,92 (3 H, s, CH3), 3,10-3,24 (3 H, m, CH og CH2), 3,60-3,64 (2 H, m, CH2), 5,51 (2 H, s, CH2), 7,21
(1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,26 (1 H, s, Ar-H), 7,51 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,69 (1 H, s, Ar-H), 8,05 (1 H, s, Ar-H), 8,55 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 24
1H- 4- r5-( 2- metylimidazol- l- yl)- lH- indol- 3- yll- piperidin bisoksalatdih<y>drat
1. 4- r5-( 2- metvlimidazol- l- vl)- lH- indol- 3- vn- N- benzvl-piperidin
Fremstilt fra N-benzyl-4-(formylmetyl)piperidin under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 22;
<X>H NMR (360 MHz, CDC13) 6 1,80-1,94 (2 H, m, CH2), 1,98-2,06 (2 H, m, CH2), 2,14-2,24 (2 H, m, CH2), 2,33 (3 H, s, CH3), 2,76-2,85 (1 H, m, CH), 3,02-3,08 (2 H, m, CH2), 3,60
(2 H, s, CH2), 7,03-7,10 (4 H, m, Ar-H), 7,26-7,38 (5 H, m, Ar-H), 7,41 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H), 8,30 (1 H, br s, NH).
2. 1H-4- r 5-( 2- metvlimidazol- l- yl)- lH- indol- 3- vl1-piperidin • bisoksalatdihydrat
Til en løsning av 0,32 g (5,07 mmol) ammoniumformiat og 0,4 g (1,08 mmol) 4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-N-benzylpiperidin i 40 ml metanol ble tilsatt 0,4 g 10 % Pd/C og blandingen ble omrørt ved 60°C i 3 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 30 ml H20, ble gjort basisk med NH3-løsning og ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet, og residuet ble kromatografert gjennom silikagel og eluert med CH2Cl2/Me0H/NH3 (30:8:1) under dannelse av 0,2 g av det ønskede piperidin. Bisoksalatdihydratsaltet ble fremstilt, smp. 80°C (hygroskopisk); [Funnet: C 50,53, H 5,54, N 10,87. ci7H2oN4<*>2 (C2H204)-2,2 H20 krever C 50,43, H 5,72, N 11,20 %);
<*>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,91-2 , 03 ( 2 H, m, CH2), 2,30-2,34 (2 H, m, CH2), 2,55 (3 H, s, CH3), 3,19-3,36 (3 H, m, CH og CH2), 3,55-3,62 (2 H, m, CH2), 7,28 (1 H, dd, J = 1,2 og 8,6 Hz, Ar-H), 7,44 (1 H, s, Ar-H), 7,47 (1 H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 2,0 Hz, Ar-H), 7,69 (1 H, d, J =
8,6 Hz, Ar-H), 7,82 (1 H, d, J = 1,2 Hz, Ar-H).
Eksempel 25
1H-4- r 5-( 1. 2, 4- triazol- l- vlmetyl)- lH- indol- 3- vl1- piperidin oksalat
Fremstilt fra N-benzyl-4-( formylmetyl )piperidin og 4-(1,2,4-triazolylmetyl)fenylhydrazindihydroklorid under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 23 og 24. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 272°C; [Funnet: C 58,27, H 5,56,
N 18,79. C16H19N5-C2H204 krever C 58,21, H 5,70, N 18,86 %);
<X>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,86-1,98 ( 2 H, m, CH2), 2,24-2,28 (2 H, m, CH2), 3,15-3,36 (3 H, m, CH og CH2), 3,52-3,56
(2 H, m, CH2), 5,51 (2 H, s, CH2), 7,21 (1 H, dd, J = 1,6 og 8.5 Hz, Ar-H), 7,27 (1 H, s, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,70 (1 H, d, J = 1,6 Hz, Ar-H), 8,09 (1 H, s, Ar-H), 8,60 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 26
lH- 3- T5-( 2- metylimidazol- l- yl)- lH- indol- 3- yl1- pyrrolidin bisoksalat
1. 3- r 5-( 2- metvlimidazol- l- vl)- lH- indol- 3- vll- N- benzvl-pyrrolidin
Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4-(2-metylimidazolyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 22;
<*>H NMR (360 MHz, CDC13) 6 1,98-2,06 (1 H, m, CH av CH2), 2,34 (3 H, s, CH3), 2,34-2,44 (2 H, m, 2 av CH av CH2), 2,71 (1 H, t, J = 7,4 Hz, CH av CH2), 2,80 (1 H, t, J = 6,9 Hz, CH av CH2), 3,05 (1 H, t, J = 8,7 Hz, CH av CH2), 3,61-3,73
(1 H, m, CH), 3,72 (2 H, ABq, J = 13 Hz, CH2), 6,95-7,14 (4 H, m, Ar-H), 7,22-7,41 (5 H, m, Ar-H), 7,40 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,66 (1 H, s, Ar-H), 8,30 (1 H, br s NH).
2. 1H-3- r 5-( 2- metvlimidazol- l- yl)- lH- indol- 3- vll-pyrrolidin • bisoksalat
Fremstilt fra det foregående N-benzylpyrrolidin under anvendelse av prosedyren beskrevet for eksempel 24. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 210-213°C (metanol/eter); [Funnet: C 53,93, H 5,22, N 12,50. C16H18N4-2 (C2H204) krever C 53,81, H 4,97, N 12,55 %);
<*>H NMR (360 MHz, D20) 6 2,91-2,30 (1 H, m, CH av CH2), 2,55 (3 H, s, CH3), 2,55-2,60 (1 H, m, CH av CH2), 3,35-3,64
(3 H, m, CH og CH2), 3,80-3,90 (2 H, m, CH2), 7,30 (IH, dd, J = 2 og 8,6 Hz, Ar-H), 7,47 (1 H, d, 3 = 2 Hz, Ar-H), 7,50 (1 H, s, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,70 (1 H, d, J =
8.6 Hz, Ar-H), 7,80 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H).
Eksempel 27
N- metyl- 3- r 5-( 2- metvlimidazol- l- vl)- lH- indol- 3- yl1- pyrrolidin bisoksalat
Til en avkjølt (0°C), omrørt blanding av 0,12 g
(0,45 mmol) lH-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin, 0,136 g (2,3 mmol) eddiksyre og 71 mg (1,1 mmol) NaCNBH3 i 15 ml metanol ble det dråpevis tilsatt en løsning av formaldehyd (89 mg av en 38 % w/w-løsning i H20, 1,1 mmol) i 10 ml metanol. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 0,1 t før oppvarming til romtemperatur og omrøring i 1,5 t. 10 ml mettet K2C03-løsning ble tilsatt og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og fordampet. Det urene produkt ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/Me0H/NH3 (60:8:1) under dannelse av 0,1 g av tittelproduktet. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 191-194°C (MeOH/Et20); [Funnet: C 54,39, H 5,30, N 11,87. C17H20N4- 2 (C2H204)-0,2 H20 krever C 54,36, H 5,30, N 12,07 %] ;
<X>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 2 , 26 - 2 , 45 (1 H, m, CH av CH2), 2,55 (3 H, s, Me), 2,62-2,75 (1 H, m, CH av CH2), 3,02 og 3,03 (totalt 3 H, s, Me), 3,23-3,45 (2 H, m, CH2), 3,60-3,68, 3,77-4,1 og 4,12-4,15 (totalt 3 H, hver m, CH og CH2), 7,30 (1 H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,48 (1 H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 7,52 (1 H, s, Ar-H), 7,53 (1 H, d, J = 2,2 Hz, Ar-H), 7,70 (1 H, d, J = 8,9 Hz, Ar-H), 7,78 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 28
1H- 4- r5- imidazol- l- vl- lH- indol- 3- vllpiperidin • bisoksalat
Fremstilt fra N-benzyl-4-(formylmetyl)piperidin og 4-(imidazolyl)fenylhydrazinhydroklorid under anvendelse av prosedyrene beskrevet for eksempel 22 og 24. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 155-157°C; [Funnet: C 54,32, H 5,50,
N 11,66. C16H18N4- 2(C2H204)- 0,3(Et20) krever C 54,33, H 5,38,
N 11,96 %];
<*>H NMR (360 MHz, D20) 6 1,90-2,04 (2 H, m, CH2), 2,32 (2 H, br d, J = 13 Hz, CH2), 3,20-3,32 (3 H, m, CH og CH2), 3,55-3,60 (2 H, m, CH2), 7,41-7,44 (2 H, m, Ar-H), 7,64 (1 H, s, Ar-H), 7,68 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,85, (1 H, s, Ar-H), 7,92 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 9,06 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 29
1H-4- r5-( 1. 2. 3- triazol- l- vl)- lH- indol- 3- vllpiperidin • hemioksalat
Fremstilt fra N-benzyl-4-(formylmetyl)piperidin og 4-(l,2,3-triazolyl)fenylhydrazinhydroklorid under anvendelse av prosedyrene beskrevet for eksempel 22 og 24. Hemioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 278°C (MeOH/Et20); [Funnet: C 61,84,
H 6,10, N 22,21. C15H17N5-0,5(C2H204) krever C 61,53, H 5,81,
N 22,42 %];
<X>H NMR (360 MHz, D6-DMS0) 6 1,66-1,82 (2 H, m, CH2), 1,98-2,06 (2 H, m, CH2), 2,83-2,89 (2 H, m, CH2), 2,98-3,08
(1 H, m, CH), 3,21 (2 H, br d, J = 12,5 Hz, CH2), 7,28 (1 H, s, Ar-H), 7,51-7,56 (2 H, m, Ar-H), 7,93 (1 H, s, Ar-H), 8,05
(1 H, s, Ar-H), 8,73 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 30
N- metyl- 4- T 5- imidazol- l- yl- lH- indol- 3- vnpiperidin seskioksalat
Fremstilt fra N-metyl-4-( formylmetyl)piperidin og 4-(imidazolyl )fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 22. Seskioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 217°C; [Funnet: C 57,41, H 5,83, N 13,30. C17H20N4-1,5 (C2H204)• 0,14 (CH30H) krever C 57,61, H 5,66, N 13,34 %];
<X>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,94 - 2 , 06 ( 2 H, m, CH2), 2,34-2,38 (2 H, m, CH2), 2,94 (3 H, s, CH3), 3,20-3,27 (3 H, m, CH og CH2), 3,63-3,67 (2 H, m, CH2), 7,40-7,43 (2 H, m, Ar-H), 7,64 (1 H, s, Ar-H), 7,68 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,84
(1 H, s, Ar-H), 7,90 (1 H, d, J = 1,3 Hz, Ar-H), 9,07 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 31
N-metyl-4- T 5-( 1. 2. 3- triazol- l- vl)- lH- indol- 3- yllpiperidin • hemioksalat
Fremstilt fra N-metyl-4-(f ormylmetyl )piperidin og 4-(l,2,3-triazolyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 22. Hemioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 251-254°C (Me0H/Et20); [Funnet: C 62,21, H 6,49, N 21,21. C16H19N5-0,5 (C2H2O4)-0,l H20 krever C 62,22, H 6,20, N 21,34 %] ;
<X>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 1,69 - 2 , 01 (2 H, m, CH2), 2,25-2,31 (2 H, m, CH2), 2,94 (3 H, s, CH3), 3,04-3,20 (3 H, m, CH og CH2), 3,61-3,65 (2 H, m, CH2), 7,32 (1 H, s, Ar-H), 7,44
(1 H, dd, J = 1,9 og 8,7 Hz, Ar-H), 7,58 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,86 (1 H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H), 7,94 (1 H, s, Ar-H), 8,29 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 32
N-metvl-3- r5-( 1. 2. 3- triazol- l- yl)- lH- indol- 3- yllpyrrolidin • oksalat
Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4- (1,2,3-triazolyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 26 og 27. Oksalatsaltet ble fremstilt, smp. 154-156°C (MeOH/Et20); [Funnet: C 57,06, H 5,39, N 19,43. C15H17N5-C2H204 krever C 57,14, H 5,36, N 19,60 %];
<X>H NMR (360 MHz, D20) 6 2,23-2,38 (1 H, m, CH av CH2), 2,55-2,69 (1 H, m, CH av CH2), 3,01 (3 H, s, Me), 3,13-3,42 og 3,55-3,60 (totalt 2 H, hver m, CH2), 3,70-4,09 (3 H, m, CH og CH2), 7,39 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,42-7,46 (1 H, m, Ar-H), 7,58 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,62 (1 H, s, Ar-H), 7,93 (IH, s, Ar-H), 8,30 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 33
N- metvl- 3- f 5-( 2- metvlimidazol- 1- ylmetyl)- IH- indol- 3- vil-pyrrolidin • bisoksalat
Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4-(2-(metyl)imidazol-l-ylmetyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 26 og 27. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 152-153°C; [Funnet: C 55,41, H 5,51, N 11,61. C18H22N4-2(C2H204) krever C 55,69, H 5,52, N 11,81 %] ;
<*>H NMR (360 MHz, D20) 6 2,22-2,46 (1 H, m, CH av CH2), 2,58-2,76 (1 H, m, CH av CH2), 2,65 (3 H, s, Me), 3,02 og 3,03 (totalt 3 H, s, Me), 3,21-3,44, 3,60-3,67, 3,75-3,95 og 4,09-4,14 (totalt 5 H, hver m, CH og 2 av CH2), 5,42 (2 H, s, CH2), 7,17-7,19 (1 H, m, Ar-H), 7,32 (2 H, s, Ar-H), 7,39 (1 H, d,
J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,56 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,67 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 34
N- metvl- 3- r5- imidazol- l- yl- lH- indol- 3- vl1pyrrolidin bisoksalat
Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4-(imidazolyl)fenylhydrazinhydroklorid under anvendelse av prosedyrene beskrevet for eksempel 26 og 27. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 173-175°C (MeOH/Et20); [Funnet: C 53,94,
H 5,07, N 12,51. C15<H>18N4-2(C2H204) krever C 53,81, H 4,97,
N 12,55 %];
<X>H NMR (360 MHz, D20) 6 2,26-2,45 og 2,60-2,78 (hver
1 H, hver m, CH2), 3,02 og 3,03 (totalt 3 H, hver s, Me), 3,23-3,45, 3,61-3,66, 3,78-3,95 og 4,11-4,16 (totalt 5 H, hver m, 2 av CH2 og CH), 7,42 og 7,45 (totalt 1 H, hver s, Ar-H), 7,49
(1 H, d, J = 9,2 Hz, Ar-H), 7,65 (1 H, s, Ar-H), 7,69 (1 H, d, J = 9,2 Hz, Ar-H), 7,86-7,89 (2 H, m, Ar-H), 9,09 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 35
N- metvl- 3- r 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3- vl1 - pyrrolidin • seskioksalat • hemihydrat
Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4-(l,2,4-triazolylmetyl)fenylhydrazindihydroklorid som beskrevet for eksempel 26 og 27. Seskioksalathemihydratsaltet ble fremstilt, smp. 59-61°C (isopropylalkohol/Et20); [Funnet: C 55,10, H 5,79, N 16,99. C16H19N5-1,3 (C2H2O4)<«>0,4 H20 krever C 55,08, H 5,57, N 17,27 %];
<X>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 2,20-2,42 og 2,54-2,72 (hver 1 H, hver m, CH2), 3,00 og 3,02 (totalt 3 H, hver s, Me), 3,16-3,42, 3,56-3,62, 3,72-3,76, 3,82-3,94 og 3,98-4,10 (totalt 5 H, hver m, 2 av CH2 og CH), 5,52 (2 H, s, CH2), 7,22-7,24 (totalt 1 H, hver s, Ar-H), 7,34 (1 H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,52 (1 H, d, J = 8,6 Hz, Ar-H), 7,66 (1 H, s, Ar-H), 8,06 (1 H, s, Ar-H), 8,58 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 36
N- metvl- 3- r5- imidazol- l- ylmetyl- lH- indol- 3- vnpyrrolidin • oksalat • hemihydrat
Fremstilt fra N-benzyl-3-(formylmetyl)pyrrolidin og 4- (imidazol-1-ylmetyl)fenylhydrazinhydroklorid som beskrevet for eksempel 26 og 27. Oksalathemihydratsaltet ble fremstilt, smp. 101-104°C (isopropylalkohol/Et20); [Funnet: C 59,51,
H 6,35, N 14,54. C17H20N4-C2H204-0, 6 H20'0,1 ^PrOH) krever
C 59,86, H 6,25, N 14,47 %];
<X>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 2 , 26 - 2 , 42 (1 H, m, CH av CH2), 2,60-2,74 (1 H, m, CH av CH2), 3,03 (3 H, s, Me), 3,16-4,12
(5 H, br m, 2 av CH2 og CH), 5,45 (3 H, s, Me), 7,27 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,5 Hz, Ar-H), 7,31 (1 H, s, Ar-H), 7,38-7,40 (2 H, m, Ar-H), 7,58 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,70 (1 H, s, Ar-H), 8,39 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 37
N. N- dimetyl- 2- f 5-( 2- aminoimidazol- l- yl )- lH- indol- 3- vl1 etylamin bisoksalat
Fremstilt fra 2-aminoimidazol og 4-fluornitrobenzen som beskrevet i eksempel 16. For å forhindre reaksjon av aminoimidazolet med natriumnitritt under diazoteringsbetingel-sene ble aminogruppen beskyttet som acetamid med Ac20/Ac0H før hydrogenering og hydrazindannelse. Fischerreaksjon av 4-[2-(metylkarbonylamino)imidazol-l-yl] fenylhydrazin med N,N-di-metylaminobutanaldimetylacetal ga tittelproduktet. Bisoksalatsaltet ble fremstilt, smp. 199-200°C (Me0H/Et20); [Funnet: C 50,35, H, 5,06, N 15,05. C15H19N5-2,1 (C2H204) krever C 50,31, H 5,10, N 15,28 %];
<X>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 2 , 91 (6 H, s, N(Me)2), 3,27
(2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,50 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 6,97 (2 H, s, Ar-H), 7,29 (1 H, dd, J = 1,8 og 8,7 Hz, Ar-H), 7,48 (1 H, s, Ar-H), 7,67 (1 H, d, J = 8,7 Hz, Ar-H), 7,78 (1 H, d, J = 1,8 Hz, Ar-H).
Eksempel 38
N. N- dimetyl- 2- r 5-( 2- aminoimidazol- l- vlmetyl )- lH- indol- 3- vl1 - etylamin • seskioksalat
1. 4- cyanofenylhydrazin • hydroklorid
Til en avkjølt (-15°C) og omrørt suspensjon av 50 g (423 mmol) 4-aminobenzonitril i 550 ml konsentrert saltsyre ble det dråpevis tilsatt en løsning av 31,5 g (457 mmol) natriumnitritt i 200 ml vann i en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt under -10°C. Etter at tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen raskt filtrert for å fjerne faste bestanddeler, og filtratet ble porsjonsvis tilsatt til en avkjølt (-20°C) og omrørt løsning av 477 g (2,1 mol) tinn-(II)kloriddihydrat i 370 ml konsentrert saltsyre i en slik hastighet at temperaturen ble opprettholdt under -10°C. Etter ytterligere 15 minutter ved -10 til 0°C ble det hvite bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med 4 x 250 ml dietyleter og ble tørket under dannelse av 56 g (78 %) av tittelforbindelsen; smp. 235-237°C (etanol-vann 1:1);
<*>H NMR (250 MHz, DMS0-d6) 6 10,50 (3 H, br s, -N<+>H3), 9,10 (1 H, br s, -NH-), 7,71 (2 H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H), 7,03 (2 H, d, J = 8,8 Hz, Ar-H);
m/z (CI) 132 (M<+->l).
2. 2- r5- cyano- lH- indol- 3- ynetylamin • h<y>droklorid
Til en omrørt suspensjon av 50 g 4-cyanofenylhydrazin i en blanding av etanol og vann (5:1; 2 1) ble det tilsatt 45 g 4-klorbutanaldimetylacetal og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 t. Løsningsmidlene ble fjernet under vakuum og residuet ble destillert azeotropt med toluen under dannelse av et brunt, fast materiale. Krystalli-ser ing av dette urene materialet fra 150 ml metanol ga 23 g (35 %) av tittelforbindelsen som et gult, fast materiale; smp. 270-274°C;
<X>H NMR (250 MHz, DMS0-d6) 6 11,60 (1 H, br s, indol N-H), 8,17 (1 H, d, J = 1,1 Hz, Ar-H), 7,97 (3 H, br s, -N<+>H3), 7,54 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,46 (1 H, s, Ar-H), 7,44
(1 H, dd, J = 8,5 og 1,1 Hz, Ar-H), 3,05 (4 H, br s, -CH2CH2N-) ;
m/z (CI) 184 (M<+->l).
3. N- tert.- butvloksykarbonyl- 2- f5- cyano- lH- indol- 3- yl1 - etylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 58 % utbytte fra det foregående tryptamin under anvendelse av de betingelser som er beskrevet for eksempel 1 (trinn 4); hvitt, fast materiale; smp. 132-134°C (heksan-etylacetat);
<*>H NMR (250 MHz, CDC13) 6 8,42 (1 H, br s, indol N-H), 7,93 (1 H, s, Ar-H), 7,41 (2 H, s, Ar-H), 7,12 (1 H, d,
J = 2,2 Hz, Ar-H), 4,71 (1 H, br s, -NH-), 3,44 (2 H, q, J = 6,9 Hz, -CH2NH-), 2,94 (2 H, t, J = 6,9 Hz, Ar-CH2-), 1,45
(9 H, S, t-Bu);
m/z (CI) 286 (M<+>+l).
4. N- tert. - butyloksykarbonyl - 2 - T 5 - aminomet yl - IH - indol-3-<y>llet<y>lamin
En løsning av 11,3 g av produktet fra det foregående trinn i en blanding av 750 ml absolutt etanol og 22 ml kloro-form ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2> over 1 g platina(IV)oksid i 28 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og løsningsmid-lene ble fjernet under vakuum. Flashkromatografi av residuet (silikagel, diklormetan-metanol-ammoniakk 90:10:1) ga 9,5 g (82 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale; smp. 147-149°C;
<X>H NMR (360 MHz, CDC13) 6 8,04 (1 H, br s, indol N-H), 7,52 (1 H, s, Ar-H), 7,33 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,16 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,03 (1 H, s, Ar-H), 4,61 (IH, br s, -NHBOC), 3,96 (2 H, s, Ar-CH2NH2), 3,45 (2 H, br q, -CH2NHB0C), 2,95 (2 H, t, J = 6,8 Hz, Ar-CH2-), 1,43 (9 H, s, t-Bu);
m/z (CI) 288 (M<+->l).
5. N- tert. - butvloksvkarbonvl- 2- T 5- dimetvlaminometvl- lH-indol- 3- ylletylamin
Tittelforbindelsen ble fremstilt i 71 % utbytte fra produktet fra det foregående trinn under anvendelse av de betingelser som er beskrevet for eksempel 3 (trinn 3); farge-løs, tykk olje;
aH NMR (250 MHz, CDC13) 6 8,07 (1 H, br s, indol N-H), 7,50 (1 H, s, Ar-H), 7,31 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,16 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,02 (1 H, s, Ar-H), 4,61
(1 H, br s, -NH-), 3,54 (2 H, s, Ar-CH2N-), 3,45 (2 H, q, J = 6,2 Hz, -CH2NH-), 2,94 (2 H, t, J = 6,2 Hz, Ar-CH2-), 2,27
(6 H, s, -NMe2), 1,43 (9 H, s, t-Bu).
6. N- tert. - butvloksykarbonyl- 2- T 5- trimetvlammoniummetyl-lH- indol- 3- ylletylamin • jodid
En løsning av 2,9 g av produktet fra trinn 5 i en blanding av 170 ml vannfri dietyleter og 36 ml jodmetan fikk stå ved romtemperatur i 16 timer i mørket. Det hvite, faste materialet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med dietyleter og tørket over fosforpentoksid ved 50°C under vakuum under dannelse av 4,2 g (100 %) av tittelforbindelsen; smp. 199-202°C (spaltning);
<X>H NMR (360 MHz, DMS0-d6) 6 11,09 (1 H, br s, indol N-H), 7,69 (1 H, s, Ar-H), 7,44 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 7,26 (1 H, s, Ar-H), 7,19 (1 H, d, J = 8,3 Hz, Ar-H), 6,89
(1 H, br t, -NH-), 4,57 (2 H, s, Ar-CH2N-), 3,23 (2 H, q, J = 7,6 Hz, -CH2NH-), 3,01 (9 H, s, -N<*>Me3), 2,83 (2 H, t, J =
7,6 Hz, Ar-CH2-), 1,37 (9 H, s, t-Bu); m/z (FAB) 332. (Funnet: C 49,30, H 6,55, N 8,79. C19H30IN3O2 krever: C 49,68, H 6,58, N 9,15 %).
7. N- tert.- butyloksykarbonyl- 2- T5-( 2- nitroimidazol- l-ylmetvl)- lH- indol- 3- vlletylamin
Natriumhydrid (0,6 g av en 60 % dispersjon i olje) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1,61 g (14,2 mmol) 2-nitroimidazol i 65 ml DMF ved romtemperatur. Etter 0,5 t ble en løsning av 3,26 g (7,1 mmol) av det foregående metjodid i 40 ml DMF tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 t og ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 t. Vandig opparbeidelse etterfulgt av flashkromatografi av det urene produkt ga 2,6 g av tittelforbindelsen;
<X>H NMR (360 MHz, CDC13) 6 1,43 (9 H, s, t-Bu), 2,94 (2 H, t, J = 7,0 Hz, CH2), 3,40-3,48 (2 H, m, CH2), 5,69 (2 H, s, CH2), 7,01 (1 H, s, Ar-H), 7,09 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,10 (2 H, s, Ar-H), 7,37 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54
(1 H, s, Ar-H), 8,12 (1 H, s, indol-NH).
8. 2- r 5-( 2- nitroimidazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3- vll-et<y>lamin
En løsning av 2,6 g (6,7 mmol) av det foregående imidazol i 150 ml 90 % HC02H ble omrørt ved romtemperatur i 1,25 t. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av MeOH og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi på silikagel og eluering med CH2Cl2/Et0H/NH3 (30:8:1). Produktet (0,73 g) ble erholdt som en gul olje;
<X>H NMR (360 MHz, d4-Me0H) 6 2,87-2,94 (4 H, m, 2 av CH2), 5,71 (2 H, s, CH2), 7,05 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,11 (1 H, s, Ar-H), 7,12 (1 H, s, Ar-H), 7,35 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,39 (1 H, s, Ar-H), 7,55 (1 H, s, Ar-H).
9 . N, N- dimetvl- 2- T5-( 2- nitroimidazol- l- vlmetvl)- lH-indol- 3- ylletylamin
Fremstilt fra det foregående tryptamin under anvendelse av betingelsene beskrevet for eksempel 3 (trinn 3);
<X>H NMR (250 MHz, CDC13) 6 2,33 (6 H, s, N(Me)2), 2,62 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 2,92 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 5,68 (2 H, s, CH2), 7,00 (1 H, d, J = 1,0 Hz, Ar-H), 7,07 (1 H, dd, J = 1,0 og 8,2 Hz, Ar-H), 7,09 (1 H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H), 7,10 (1 H, d, J = 2,4 Hz, Ar-H), 7,35 (1 H, d, J = 8,2 Hz, Ar-H), 7,53 (1 H, s, Ar-H), 8,19 (1 H, br s, indol-NH).
10. N. N- dimetvl- 2- T5-( 2- aminoimidazol- l- ylmetyl)- lH-indol- 3- ylletylamin • seskioksalat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet fra trinn 9 under anvendelse av betingelsene beskrevet for eksempel 5 (trinn 2). Seskioksalatsaltet ble fremstilt, smp. 211-212°C (Me0H/Et20); [Funnet: C 54,46, H 6,08, N 16,53. C16H21N5-1,5 (C2H204)-0,06 (MeOH) krever C 54,46, H 5,81,
N 16,66 %];
<X>H NMR (360 MHz, D20 ) 6 2 , 91 (6 H, s, N(Me)2), 3,25
(2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 3,49 (2 H, t, J = 7,4 Hz, CH2), 5,16 (2 H, s, CH2), 6,77 (1 H, d, J = 2,3 Hz, Ar-H), 6,83 (1 H, d, J = 2,3 Hz, Ar-H), 7,19 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,5 Hz, Ar-H), 7,39 (1 H, s, Ar-H), 7,56 (1 H, d, J = 8,5 Hz, Ar-H), 7,61 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 39
N-metyl-2-[ 5-( 1, 2. 4- triazol- l- vlmetyl)- lH- indol- 3- ylletylamin
• oksalat
1. N- benzvl- 2 r 5-( 1. 2. 4- triazol- 1- vlmetvl)- lH- indol- 3-vl1etylamin
Til en løsning av 1,5 g (6,2 mmol) 2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin i 30 ml EtOH ble det tilsatt 0,66 g (6,2 mmol) friskt destillert benzaldehyd og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 21 t. 0,24 g (6,3 mmol) NaBH4 ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 10 min ved romtemperatur og den resulterende blanding ble omrørt i 0,5 t før løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det resulterende residu ble tatt opp i 10 ml vann og ble surgjort med 15 ml 1 N HC1. Blandingen ble deretter gjort basisk med 2 N NaOH og ble ekstrahert med 4 x 50 ml EtOAc. De kombinerte organiske faser ble vasket med 30 ml saltvann, ble tørket og konsentrert. Kromatografi av residuet på silikagel og eluering med CH2C12/-MeOH (85:15) ga tittelproduktet (1,38 g, 67 %);
<*>H NMR (360 MHz, CDC13) 6 2,94 (4 H, s, 2 av CH2), 3,80 (2 H, s, CH2), 5,38 (2 H, s, CH2), 7,04 (IH, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,08 (1 H, dd, J = 1,5 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,18-7,30
(5 H, m, Ar-H), 7,32 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,54 (1 H, s, Ar-H), 7,94 (1 H, d, 3 = 2 Hz, Ar-H), 8,17 (1 H, br s, indol-NH).
2. N- benzvl- N- metvl- 2- r 5-( 1. 2. 4- triazol- 1- vlmetvl)- 1H-indol- 3- vnetylamin
Til en omrørt løsning av 1,14 g (3,4 mmol) av det foregående amin i 45 ml vannfri DMF ble det tilsatt 0,89 g (6,4 mmol) K2C03 og 0,46 g (3,7 mmol) dimetylsulfat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 t før tilsetning av 90 ml H20 og ekstrahering med 2 x 100 ml EtOAc. De kombinerte organiske løsninger ble vasket med 40 ml saltvann, ble tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/Me0H (90:10) under dannelse av det ønskede produkt (0,69 g);
<X>H NMR (360 MHz, CDC13) 6 2,34 (3 H, s, CH3), 2,70-2,76 (2 H, m, CH2), 2,94-3,00 (2 H, m, CH2), 3,60 (2 H, s, CH2), 5,38 (2 H, s, CH2), 7,04 (1 H, d, J = 2 Hz, Ar-H), 7,08 (1 H, dd, J = 2 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,20-7,36 (6 H, m, Ar-H), 7,44 (1 H, s, Ar-H), 7,94 (1 H, s, Ar-H), 7,96 (1 H, s, Ar-H), 8,18 (1 H, br s, indol-NH).
3. N- metvl- 2- r 5-( 1. 2. 4- triazol- l- vlmetvl)- lH- indol- 3-ylletylamin • oksalat
En løsning av 0,69 g (2,0 mmol) av det foregående benzylamin i 100 ml etanol og 2 ml 2 N HC1 ble hydrogenert ved 2,1kg/cm<2> over 0,6 g 10 % Pd/C i 4 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom hyflo, løsningsmidlet ble fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel og eluert med CH2Cl2/Et0H/NH3 (40:8:1) under dannelse av tittel-N-metylaminet (0,34 g, 68 %). Oksalatsaltet ble fremstilt og krystallisert fra isopropylalkohol; smp. 149-150°C; [Funnet: C 55,42, H 5,72, N 19,55. C14H17N5• C2H204• 0,15 (iPA) krever C 55,72, H 5,75, N 19,76 %];
<*>H NMR (360 MHz, D20) 6 2,44 (3 H, s, CH3), 2,87-2,98 (4 H, m, 2 av CH2), 5,41 (2 H, s, CH2), 7,05 (1 H, s, Ar-H), 7,09 (1 H, dd, J = 1,6 og 8,4 Hz, Ar-H), 7,31 (1 H, d, J = 8,4 Hz, Ar-H), 7,57 (1 H, s, Ar-H), 7,96 (1 H, s, Ar-H), 7,99 (1 H, s, Ar-H).
Eksempel 40
Tablettfremstilling
Tabletter inneholdende 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 og 100,0 mg av de etterfølgende forbindelser ble fremstilt som illustrert idet etterfølgende: N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin • oksalat
N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin • benzoat
N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,3,4-tetrazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin • succinat
N-metyl-4-[5-imidazol-l-yl-lH-indol-3-yl]piperidin seskioksalat
N-metyl-3-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin • oksalat
Alt av den aktive forbindelse, cellulosen og en del av maisstivelsen ble blandet og granulert til 10 % mais-stivelsespasta. Den resulterende granulering ble siktet, tørket og blandet med resten av maisstivelsen og magnesium-stearatet. Den resulterende granulering ble deretter presset til tabletter inneholdende 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg og 100 mg av den aktive bestanddel pr. tablett.

Claims (17)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel I eller et farmsøytisk akseptabelt salt derav: hvori den stiplede sirkel, V, W, X, Y, Z, A<1> og A<2> betegner tetrazol, triazol eller imidazol som eventuelt er substituert med en Ci-C4-alkyl-, amino- eller benzylgruppe; E betegner en binding eller en rettkjedet eller for-grenet alkylenkjede inneholdende fra 1 til 4 karbonatomer; F betegner en gruppe av formelen U betegner -CH=; B betegner svovel eller N-R<3>; R<1> betegner -CH2- CHR4* NR6R7 eller en gruppe av formel hvori den stiplede linje betegner en eventuell kjemisk binding; R<3>, R<4>, R<5>, R5 og R<7> betegner uavhengig hydrogen eller C^-alkyl.;
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de har formel IIA og farmasøytisk akseptable salter derav: hvori X<1> betegner nitrogen eller A<12->C; n er null, 1, 2 eller 3; B<1> betegner svovel eller N-R<13>; A11 og A<12> betegner uavhengig hydrogen, C1.4-alkyl, amino eller benzyl; R<1>3, R14, R1<6> og R<17> betegner uavhengig hydrogen eller C^-alkyl.;
3. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de har formel IIB og farmsøytisk akseptable salter derav: hvori Y<1> betegner nitrogen eller A<22->C; n er null, 1, 2 eller 3; B<2> betegner svovel eller N—R<23>; A<21>betegner uavhengig hydrogen, C1_4-alkyl, amino eller benzyl; R23, R24, R2<6> og R<27> betegner uavhengig hydrogen eller Cj.g-alkyl.;
4. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de har formel IIC og farmsøytisk akseptable salter derav: hvori Y<2> betegner nitrogen eller A32-C; Z<1> betegner nitrogen eller CH; n er null, 1, 2 eller 3; B<3> betegner svovel eller N-R<33>; A<31> og A<32> betegner uavhengig hydrogen, C1.4-alkyl, amino eller benzyl; R31 betegner —CH2<*> CHR34, NR36R37 eller en gruppe av formel R33, R34, R35, R3<6> og R<37> betegner uavhengig hydrogen eller C^-alkyl.
5. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de har formel IID og farmasøytisk akseptable salter derav: hvori W<1> betegner nitrogen eller C-A<42>; n er null, 1, 2 eller 3; B<4> betegner svovel eller N-R<43>; A<41> og A<42> betegner uavhengig hydrogen, C1.4-alkyl, amino eller benzyl; R<41> betegner -CH2-CHR44-NR46R<47> eller en gruppe av formel R43, R44, R45, R4<6> og R<47> betegner uavhengig hydrogen eller C^-alkyl.
6. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra: 2- [ 5- (2-benzyltetrazol-5-ylmetyl) -lH-indol-3-yl] etylamin, 2-[5-(l-benzyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(l-metyltetrazol-5-ylmetyl )-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(2-metyltetrazol-5-ylmetyl) -1H-indol-3-y1]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-2-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(tetrazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(1-metyl-l, 2,4-triazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(1-metyl-l, 2,4-triazol-3-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(l,2,3-triazol-1-ylmetyl)-IH-indol-3-yl]etylamin, 3-(2-aminoetyl)-5-(l-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]-tiofen, 3-(2-aminoetyl)-5-(2-metyltetrazol-5-yl)-benzo[b]-tiofen, 3- [2-(N,N-dimetylamino)etyl]-5-(2-metyltetrazol-5-yl)benzo[b]tiofen, N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(imidazol-1-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(2-etyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(l-etyltetrazol-5-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl ]-etylamin, l-metyl-4-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-piperidin, l-metyl-4-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]piperidin, 4- [5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-piperidin, 3- [5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin, l-metyl-3-[5-(2-metylimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin, 4- [5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin, 4-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin, l-metyl-4-[5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]piperidin, l-metyl-4-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-piperidin, l-metyl-3-[5-(1,2,3-triazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin, l-metyl-3-[5-(2-metylimidazol-1-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin, l-metyl-3-[5-(imidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin, l-metyl-3-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]pyrrolidin, l-metyl-3-[5-(imidazol-1-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-pyrrolidin, N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-l-yl)-lH-indol-3-yl]etylamin, N,N-dimetyl-2-[5-(2-aminoimidazol-1-ylmetyl)-1H-indol-3-yl]etylamin, N-metyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin, og salter derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin eller et salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at saltet er valgt fra gruppen bestående av oksalat, succinat, benzoat og hydrokloridsalter.
9. Forbindelse ifølge kravene 7-8, karakterisert ved at denne er benzoatsaltet av N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]-etylamin.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilke som helst av de foregående krav i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det omfatter N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av oksalat, succinat, benzoat og hydrokloridsalter.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at det omfatter benzoatsaltet av N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forhindring av migrene, klasehodepine, kronisk paroksysmal hemierania, hodepine assosiert med vaskulære sykdommer, stresshodepine og pediatrisk hodepine for hvilke en selektiv agonist av 5-HT^-lignende reseptorer er indikert.
15. Anvendelse ifølge krav 14 av N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av migrene, klasehodepine, kronisk paroksysmal hemierania, hodepine assosiert med vaskulære sykdommer, stresshodepine og pediatrisk hodepine.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvori det farmasøytisk akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av oksalat, succinat, benzoat og hydrokloridsalter.
17. Anvendelse ifølge krav 16 av benzoatsaltet av N,N-dimetyl-2-[5-(1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-lH-indol-3-yl]etylamin for fremstilling av et medikament for behandling av migrene, klasehodepine, kronisk paroksysmal hemierania, hodepine assosiert med vaskulære sykdommer, stresshodepine og pediatrisk hodepine.
NO920424A 1991-02-01 1992-01-31 Imidazol-, triazol- og tetrazolderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter NO180447C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919102222A GB9102222D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Therapeutic agents
GB919106917A GB9106917D0 (en) 1991-04-03 1991-04-03 Therapeutic agents
GB919113415A GB9113415D0 (en) 1991-06-21 1991-06-21 Therapeutic agents
GB919122451A GB9122451D0 (en) 1991-10-23 1991-10-23 Therapeutic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO920424D0 NO920424D0 (no) 1992-01-31
NO920424L NO920424L (no) 1992-08-03
NO180447B true NO180447B (no) 1997-01-13
NO180447C NO180447C (no) 1997-04-23

Family

ID=27450619

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920424A NO180447C (no) 1991-02-01 1992-01-31 Imidazol-, triazol- og tetrazolderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter
NO1999005C NO1999005I1 (no) 1991-02-01 1999-04-09 Rizatriptan

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1999005C NO1999005I1 (no) 1991-02-01 1999-04-09 Rizatriptan

Country Status (30)

Country Link
US (4) US5298520A (no)
EP (2) EP0778275B1 (no)
JP (1) JP2500280B2 (no)
KR (1) KR100212111B1 (no)
CN (4) CN1038681C (no)
AT (1) ATE158582T1 (no)
BG (1) BG62024B2 (no)
CA (2) CA2238140C (no)
CY (1) CY2095B1 (no)
CZ (1) CZ283018B6 (no)
DE (2) DE69222329T2 (no)
DK (1) DK0497512T3 (no)
ES (2) ES2106822T3 (no)
FI (1) FI107154B (no)
GR (2) GR3025026T3 (no)
HR (1) HRP930777B1 (no)
HU (2) HU222350B1 (no)
IE (1) IE920342A1 (no)
IL (1) IL100756A (no)
LU (1) LU90338I2 (no)
LV (1) LV12090B (no)
MX (1) MX9200405A (no)
NL (1) NL980019I1 (no)
NO (2) NO180447C (no)
NZ (1) NZ241394A (no)
SA (1) SA94140534B1 (no)
SG (1) SG50409A1 (no)
SI (1) SI9210101B (no)
SK (1) SK278998B6 (no)
YU (1) YU48236B (no)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU646871B2 (en) * 1990-06-07 1994-03-10 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic heterocyclic compounds
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
EP0596933A1 (en) * 1991-08-03 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW288010B (no) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
AU669160B2 (en) * 1992-03-13 1996-05-30 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
BR9306201A (pt) * 1992-04-07 1998-06-23 Pfizer Derivados de indol como agonistas 5-ht1
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
ATE148465T1 (de) * 1992-04-10 1997-02-15 Pfizer Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
AU659311B2 (en) * 1992-06-05 1995-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy
GB9215526D0 (en) * 1992-07-22 1992-09-02 Merck Sharp & Dohme Chemical process
AU672802B2 (en) * 1992-07-24 1996-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
TW251284B (no) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226537D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6060473A (en) * 1993-04-01 2000-05-09 Ucb S.A. - Dtb 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
US5817679A (en) 1993-04-01 1998-10-06 University Of Virginia 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands
EP0716649B1 (en) * 1993-08-31 1998-09-09 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
WO1995007078A1 (en) * 1993-09-10 1995-03-16 Cytomed, Inc. Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists
GB9402011D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9402016D0 (en) * 1994-02-02 1994-03-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US5552402A (en) * 1994-05-19 1996-09-03 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists
GB9410031D0 (en) * 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU694226B2 (en) * 1994-05-19 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives ofindol-3-ylalkyl as 5-HT1D-alpha agonists
US5567824A (en) * 1994-05-24 1996-10-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed ring closure of triazolyltryptamine
MX9700693A (es) * 1994-07-26 1997-04-30 Pfizer Derivados del 4-indol.
US5854268A (en) * 1994-08-02 1998-12-29 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9423460D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5484763A (en) * 1995-02-10 1996-01-16 American Cyanamid Company Substituted benzisoxazole and benzisothiazole herbicidal agents
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
ZA965837B (en) * 1995-07-11 1997-01-31 Merck & Co Inc A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
JPH11508916A (ja) * 1995-07-11 1999-08-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トリアゾリルメチル−インドールエチルアミン重硫酸塩
CA2234166A1 (en) * 1995-10-10 1997-04-17 Patric James Hahn N-¬2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl|-amides: new 5-ht1f agonists
US5998415A (en) * 1995-11-02 1999-12-07 Merck Sharp & Dohme Ltd. Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors
GB9523583D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9610978D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5877329A (en) * 1996-08-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5808064A (en) * 1996-08-13 1998-09-15 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
US5811551A (en) * 1996-08-13 1998-09-22 Merck & Co., Inc. Palladium catalyzed indolization
KR100494189B1 (ko) 1996-08-19 2005-06-10 폭스바겐 악티엔 게젤샤프트 ＮＯｘ 흡착기
WO1998007497A1 (de) 1996-08-19 1998-02-26 Volkswagen Aktiengesellschaft FREMDGEZÜNDETE BRENNKRAFTMASCHINE MIT EINEM NOx-ADSORBER
GB9620777D0 (en) * 1996-10-07 1996-11-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
DK1068198T3 (da) * 1998-03-09 2003-09-22 Lundbeck & Co As H 5-Heteroarylsubstituerede indoler
EP1126841B1 (en) * 1998-11-02 2004-12-15 Merck & Co., Inc. Combinations of a 5ht1b/1d agonist and a selective cox-2 inhibitor for the treatment of migraine
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
CO5190664A1 (es) * 1999-06-30 2002-08-29 Pfizer Prod Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de migrana administracion de un receptor 5ht, cafeina y un inhibidor de ciclooxigenasa-2
EP1341777B1 (en) * 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
US20030096379A1 (en) * 2001-03-28 2003-05-22 Kilgore James L. Method for producing tryptamine derivatives
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE10214228A1 (de) * 2002-03-22 2003-10-02 Bdd Group Holding Ag Zug Deuterierte substitutierte Indole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1523486B1 (en) 2002-06-21 2007-11-07 Suven Life Sciences Limited Tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity
DK1537113T5 (da) 2002-06-21 2011-01-10 Suven Life Sciences Ltd Arylalkylindoler med serotoninreceptoraffinitet anvendelige som terapeutiske midler, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
ES2204303B2 (es) 2002-08-07 2004-12-16 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
ES2425143T3 (es) 2002-11-28 2013-10-11 Suven Life Sciences Limited N-Arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles
DK1581492T3 (da) 2002-11-28 2008-11-10 Suven Life Sciences Ltd N-arylsulfonyl-3-substituerede indoler med serotoninreceptoraffinitet, fremgangsmåde til fremstilling heraf og en farmaceutisk sammensætning indeholdende disse
EA009367B1 (ru) 2002-12-18 2007-12-28 Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ТИА-5-ДИОКСО-4b-АЗАИНДЕНО[2,1-a]ИНДЕНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АФФИННОСТЬЮ К РЕЦЕПТОРУ СЕРОТОНИНА
CA2508290C (en) 2002-12-20 2017-02-28 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
KR100572325B1 (ko) * 2003-12-17 2006-04-19 삼성전자주식회사 이온 주입 장치 및 이를 이용한 이온 주입 방법
US7777049B2 (en) 2004-01-09 2010-08-17 Ratiopharm Gmbh Crystalline forms of Rizatriptan benzoate
DK1751104T3 (da) 2004-01-28 2010-06-07 Ratiopharm Gmbh Syntesemetoder og mellemprodukter til fremstilling af rizatriptan
WO2006053116A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Rizatriptan process
ME01498B (me) * 2004-11-18 2014-04-20 Synta Pharmaceuticals Corp Jedinjenja triazola koja modulišu aktivnost hsp90
WO2006082598A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Natco Pharma Limited Novel crystalline forms of rizatriptan benzoate
WO2006137083A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Natco Pharma Limited Improved process for the preparation of rizatriptan benzoate
ES2270717B1 (es) * 2005-08-08 2008-03-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de derivados de triptamina.
EP1915369A4 (en) * 2005-08-11 2010-09-08 Merck Frosst Canada Ltd NEW SUBSTITUTED 1,2,3-TRIAZOLYLMETHYLBENZOTHIOPHENE OR ENDOLE AND THEIR USE AS INHIBITORS OF LEUKOTRIENBIOSYNTHESIS
WO2007094819A2 (en) * 2005-08-18 2007-08-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2007054979A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-18 Matrix Laboratories Ltd Process for the large scale production of rizatriptan benzoate
EP1981860B1 (en) 2006-01-19 2011-05-25 Matrix Laboratories Ltd Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
CA2653327A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds that modulate hsp90 activity and methods for identifying same
EP2038262B1 (en) * 2006-05-25 2014-11-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US8318790B2 (en) * 2006-05-25 2012-11-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
AU2007267859B2 (en) 2006-05-25 2012-04-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate Hsp90 activity
SI2124556T1 (sl) 2006-10-09 2015-01-30 Charleston Laboratories, Inc. Farmacevtske sestave
WO2008149152A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Generics [Uk] Limited Novel process
US20090093513A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 Hamann Mark T Method to Use Compositions Having Antidepressant Anxiolytic and Other Neurological Activity and Compositions of Matter
EP3090743A1 (en) 2008-01-09 2016-11-09 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions for treating headache and eliminating nausea
US20090294028A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-03 Nanochip, Inc. Process for fabricating high density storage device with high-temperature media
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
WO2011041635A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Cardiofocus, Inc. Cardiac ablation system with inflatable member having multiple inflation settings
HUE030794T2 (en) * 2010-02-08 2017-06-28 Medivation Technologies Inc Synthesis Processes of Dihydro-Pyrido-Phthalazinone Derivatives
US9205086B2 (en) 2010-04-19 2015-12-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a Hsp90 inhibitory compounds and a EGFR inhibitor
AU2012332421A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of Hsp90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
WO2013067165A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
US9284299B2 (en) * 2012-02-10 2016-03-15 University Of Utah Research Foundation Substituted 1H-indazol-1-ol analogs as inhibitors of beta catenin/Tcf protein-protein interactions
CN103739594A (zh) * 2012-10-17 2014-04-23 南京大学 一类含吡嗪环和三氮唑结构的席夫碱类衍生物及其制法
CA2985542C (en) 2015-05-20 2023-10-10 Amgen Inc. Triazole agonists of the apj receptor
EP3368159A1 (en) * 2015-10-28 2018-09-05 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions for rizatriptan
AU2017211684B2 (en) 2016-01-27 2022-10-06 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
WO2017152130A1 (en) 2016-03-04 2017-09-08 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
DE212017000118U1 (de) 2016-04-27 2018-12-05 University Of Puerto Rico 1,5-Disubstituierte 1,2,3-Triazole sind Inhibitoren von Rac/Cdc42-GTPasen
EP3452466B1 (en) 2016-05-03 2020-08-12 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
US11149040B2 (en) 2017-11-03 2021-10-19 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the APJ receptor
MA52487A (fr) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc Pyrimidinones substituées en tant qu'agonistes du récepteur apj
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3475437A (en) * 1964-06-05 1969-10-28 Boehringer Sohn Ingelheim 3-tertiary amino lower alkylpseudoindoles
GB1237008A (en) * 1968-12-18 1971-06-30 Pfizer Ltd Novel indoline derivatives
US3686213A (en) * 1970-08-28 1972-08-22 American Cyanamid Co Substituted aminoethyl indoles
DE2520816C3 (de) * 1975-05-09 1979-02-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Methinfarbstoffe
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
NL8103764A (nl) * 1980-08-12 1982-03-01 Glaxo Group Ltd Heterocyclische verbindingen, werkwijze ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze verbindingen als actieve component bevatten.
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
CH651551A5 (fr) * 1980-08-12 1985-09-30 Glaxo Group Ltd Derives de l'indole, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US4453001A (en) * 1982-02-22 1984-06-05 Sandoz, Inc. Isoxazolyl indolamines as intermediates
JPS58150576A (ja) * 1982-03-03 1983-09-07 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体
US4692531A (en) * 1984-06-22 1987-09-08 Bristol-Myers Company Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity
GB8419575D0 (en) * 1984-08-01 1984-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3430284A1 (de) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4663526A (en) * 1984-12-26 1987-05-05 Emil Kamieniecki Nondestructive readout of a latent electrostatic image formed on an insulating material
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8527619D0 (en) * 1985-11-08 1985-12-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4833153A (en) * 1985-11-08 1989-05-23 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US4881967A (en) * 1986-12-10 1989-11-21 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic 2,3-dihydrobenzofuran herbicides
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
NZ227841A (en) * 1988-02-12 1991-08-27 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions
AU646871B2 (en) * 1990-06-07 1994-03-10 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic heterocyclic compounds
EP0596933A1 (en) * 1991-08-03 1994-05-18 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
KR930011238A (ko) * 1991-11-12 1993-06-24 오리 노리오 스태틱 알에이엠(ram)의 메모리셀 및 그 메모리셀어레이
US5436246A (en) * 1992-09-17 1995-07-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin receptor agents

Also Published As

Publication number Publication date
GR3025026T3 (en) 1998-01-30
EP0778275B1 (en) 2001-10-10
CN1161967A (zh) 1997-10-15
FI107154B (fi) 2001-06-15
LV12090B (en) 1998-09-20
IL100756A (en) 1996-01-19
AU644939B2 (en) 1993-12-23
SI9210101A (en) 1996-08-31
JPH05140151A (ja) 1993-06-08
ES2106822T3 (es) 1997-11-16
GR3036864T3 (en) 2002-01-31
LU90338I2 (fr) 1999-03-15
HUT61013A (en) 1992-11-30
CN1128617C (zh) 2003-11-26
CA2060139A1 (en) 1992-08-02
SI9210101B (en) 2001-06-30
DE19975007I2 (de) 2004-08-12
NO920424D0 (no) 1992-01-31
NO180447C (no) 1997-04-23
MX9200405A (es) 1992-08-01
CN1060479C (zh) 2001-01-10
CN1064485A (zh) 1992-09-16
AU1068092A (en) 1992-08-06
ES2162188T3 (es) 2001-12-16
HU9200299D0 (en) 1992-04-28
CN1038681C (zh) 1998-06-10
CA2060139C (en) 1998-12-01
SG50409A1 (en) 1998-07-20
NL980019I1 (nl) 1998-08-03
CN1061654C (zh) 2001-02-07
HRP930777A2 (en) 1997-10-31
FI920442A0 (fi) 1992-01-31
CA2238140C (en) 2002-06-18
IE920342A1 (en) 1992-08-12
SA94140534B1 (ar) 2006-05-15
US5451588A (en) 1995-09-19
KR100212111B1 (ko) 1999-08-02
HRP930777B1 (en) 2001-04-30
BG62024B2 (bg) 1998-12-30
CZ283018B6 (cs) 1997-12-17
US5602162A (en) 1997-02-11
NO920424L (no) 1992-08-03
CN1157821A (zh) 1997-08-27
DE69222329D1 (de) 1997-10-30
CA2238140A1 (en) 1992-08-02
US5298520A (en) 1994-03-29
SK278998B6 (sk) 1998-05-06
EP0497512A2 (en) 1992-08-05
NO1999005I1 (no) 1999-04-09
JP2500280B2 (ja) 1996-05-29
ATE158582T1 (de) 1997-10-15
DE69222329T2 (de) 1998-04-09
DK0497512T3 (da) 1997-10-27
HU222350B1 (hu) 2003-06-28
CN1161834A (zh) 1997-10-15
LV12090A (lv) 1998-07-20
CS19892A3 (en) 1992-08-12
EP0497512B1 (en) 1997-09-24
KR920016444A (ko) 1992-09-24
EP0778275A1 (en) 1997-06-11
IL100756A0 (en) 1992-09-06
CY2095B1 (en) 2002-04-05
YU10192A (sh) 1995-03-27
NZ241394A (en) 1994-04-27
US5602163A (en) 1997-02-11
HU211516A9 (en) 1995-11-28
FI920442A (fi) 1992-08-02
YU48236B (sh) 1997-08-22
EP0497512A3 (en) 1992-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO180447B (no) Imidazol-, triazol- og tetrazolderivater, farmasöytiske preparater inneholdende disse, og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter
EP0630374B1 (en) Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5567726A (en) Imidazole, Triazole and tetrazole derivatives
CA2101219A1 (en) 4-substituted 1,2,4-triazole derivatives
US5981529A (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists
US5552402A (en) Five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT receptor agonists
US5902819A (en) Triazole derivatives
US5925638A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzylpiperazine derivatives
US6051572A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
LT3594B (en) Imidazole,triazole and tetrazole derivatives
GB2289465A (en) Five-membered heteroaromatic 5-HT receptor agonists
RO110945B1 (ro) Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, procedee pentru prepararea acestora, compoziții farmaceutice și metodă pentru tratamentul migrenelor și afecțiunilor asociate
SI9300375A (sl) Derivati imidazola,triazola in tetrazola

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired
MK1K Patent expired