RO110945B1 - Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, procedee pentru prepararea acestora, compoziții farmaceutice și metodă pentru tratamentul migrenelor și afecțiunilor asociate - Google Patents

Abstract

Invenția se referă la noi derivați de imidazol, triazol și tetrazol cu formula generală : o catenă alchilen, liniară sau ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon ; F reprezintă o grupă cu formula : sau o sare sau un EF produs medicamentos, al unor astfel de o) compuși, în care : cercul reprezintă duble legături neadiacente în orice poziție a ciclului de 5 atomi ; doi, trei sau patru dintre V,W,X,Y și Z reprezintă azot, iar restul reprezintă carbon, atomii de azot nu se află în poziții adiacente în ciclul de cinci atomi; A1 reprezintă hidrogen, hidrocarbură, o grupă heterociclică, halogen, cian, trifluormetil, -ORX , -SRX , -NRxCORy , - A2 R, O U reprezintă azot sau C-R2; B reprezintă oxigen, sulf, N-R3; R1 reprezintă - CH2CHR4.NRBR7 sau o grupă cu formula : -Q s,u xr5 -O- K5 NRxC02Ry , -NRxS02Ry sau -NR2CTNRxRy ; A2 reprezintă o pereche de electroni nelegați, dacă patru dintre V, W, X, Y și Z reprezintă azot și restul reprezintă carbon; sau dacă doi sau trei dintre V, W, X, Y și Z reprezintă atomi de azot și restul reprezintă atomi de carbon, atunci A2 reprezintă hidrogen, hidrocarbură, o grupă heterociclică, halogen, cian, trifluormetil, -ORX, -SRX , -NRR, -NRC0R , -NRC0aR , -NRS02R , sau -NRCTNRXR ; E reprezintă o legătură sau în care linia punctată reprezintă o legătură chimică cu poziție opțională. Invenția se referă și la procedee pentru prepararea acestor compuși precum și la compoziții farmaceutice și la o metodă pentru tratamentul migrenelor și afecțiunilor asociate

Description

Prezenta invenție se referă la o serie de derivați substituiți de imidazol, triazol și tetrazol care acționează pe receptorii 5-hidroxi-triamina (5-HT), care sunt agoniști selectivi ai receptorilor așa 5 numiți 5-HT₁-like, compuși care sunt utili în tratamentul manifestărilor clinice pentru care este indicat un agonist selectiv al acestor receptori .

Se cunosc derivați de triptamină, 10 substituiți cu un inel heterociclic, com-

în care R, R., și R₂ sunt hidrogen sau alchil R₃ si R₄ sunt hidrogen, alchil, cicloalchil sau arii eventual substituit, m 20 este 0...2, n este O...3 și W este un heterociclu cu 5 membri (EP 0313397] Acești compuși se consideră a fi specifici pentru un tip particular de receptor 5-HT₁-like și astfel să fie agenți tera- 25 peutic activi pentru tratamentul manifestărilor clinice, în particular migrenele.

derivați de cu formula

Invenția se refera la imidazol, triazol și tetrazol, generală:

X l I V

X7

A, W E - F x-\/ (I) sau o sare sau un produs medicamentos 35 al unui astfel de compus, în care cercul reprezintă duble legături neadiacente, în orice poziție a ciclului de 5 atomi în care doi, trei sau patru dintre V, W, X, Y și Z reprezintă azot, iar restul reprezintă 40 carbon, cu condiția ca atunci când doi dintre V, W, X, Y și Z reprezintă azot și restul reprezintă carbon, atomii de azot să nu fie în poziții adiacente în ciclu de cinci atomi; A_q este un atom de hidrogen 45 sau halogen, un radical de hidrocarbură, un radical heterociclic, cian, trifluormetil, -OR_X, -SR_X, -NR_xR_yl- NR_xCOR_y, -NR_xC0₂R_y, -NR_xS0₂R_y sau -NR_zCTNR_xR_y;

Α_Ξ reprezintă o pereche de electroni 50 nelegați dacă patru dintre V, W, X, Y și Z reprezintă azot și restul reprezintă un atom de carbon; sau dacă doi sau trei dintre V, W, X, Y și Z reprezintă atomi de azot și restul reprezintă atomi de carbon atunci A₂ reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, un radical hidrocarbură, un radical heterociclic, cian, trifluormetil, -OR_X ,-SR_x -NR_xR_y,-NR_xCOR_y, -NR_xS0gT_y sau -NR_zCTNR_xR_y : E reprezintă o legătură sau o catenă alchilen, liniară sau ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon; F reprezintă o grupă cu formula:

în care U reprezintă azot sau C-Rg, B reprezintă oxigen, sulf sau N-R₃ ; R_q reprezintă -CHg.CHR₄.NR_BR₇ sau o grupa cu formula:

în care linia punctată reprezintă o legătură chimică cu poziție opțională; R₂, Rg, R₄, R₅, R₆ și R₇ reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1 ...4 atomi de carbon; R_x și R_y reprezintă independent hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical heterociclic sau R_x și F^ reprezintă împreună o grupă alchilen cu 2...6 atomi de carbon; R_z reprezintă un atom de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical heterociclic; T reprezintă oxigen, sulf sau o grupă cu formula =N.G.; în care G reprezintă un radical de hidrocarbră, un radical heterociclic sau o grupare care atrage electroni.

Compuși preferați sunt cei cu

sau săruri sau produse medicamentoase a unor astfel de compuși în care X_q reprezintă azot sau A₁₂-C; n este O, 1 sau 3; B_q reprezintă oxigen, sulf sau N-R₁₃; A_iq și A₁₂ reprezintă independent alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, alchinil cu

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED

2.. .6 atomi de carbon, cicloalchil cu

3.. .7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu

1.. .6 atomi de carbon în radical alchil, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu 5 1 ...6 atomi de carbon în radicalul alchil, fiecare din aceste grupe putând fi eventual substituită; sau reprezintă atomi de hidrogen sau halogen, sau o grupă cian, trifluormetil, alcoxi cu 1...6 10 atomi de carbon, alchitio cu 1 ...6 atomi de carbon sau - NR_xR_y; R₁₂, R₁₃, R₁₄,

R₁₆ sau R₁₇ reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon și R_x și Ry reprezintă independent 15 un atom de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical hetero-ciclic, sau R_x și R_y împreună reprezintă o grupă alchilen cu 2...4 atomi de carbon.

Alți compuși conform invenției au 20 formula generală (llb):

kÂ/W' ,ΑΚ» y

R_a (Hb) 25 sau săruri sau produse medicamentoase a unor astfel de compuși; în care Y., reprezintă azot sau A₂₂-C, π este □, 1 sau 3; B₂ reprezintă oxigen, sulf sau 30 N-R₂₃ A₂₁ și A₂₂ reprezintăa independent alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, alchinil cu 2...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, arii, 35 arilalchil cu 1...6 atomi de carbon în radical alchil, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu 1 ...6 atomi de carbon în radicalul alchil, fiecare din aceste 40 grupe putând fi eventual substituită; sau reprezintă atomi de hidrogen sau halogen, sau radicali cian, trifluormetil, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alchitio cu 1...6 atomi de carbon sau -NR_xR_y; 45 R₂₂, ^R23· ^24· ^25· ^sau K?7 reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1 ...6 atomi de carbon și R_x și R_y reprezintă independent un atom de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical 50 hetero-ciclic, sau R_x și R_y împreună reprezintă o grupă alchilen cu 2...6 atomi de carbon.

Invenția se referă și la compuși cu formula generală (llc) ;

sau săruri sau produse medicamentoase al unui astfel de compus; în care Y₂ reprezintă azot sau A₃₂-C ; Ζ_η reprezintă azot sau CH; n este O, 1 sau 3; B₃ reprezintă oxigen, sulf sau N-R₃₃; A₃₁ și A₃₂ reprezintă independent alchil cu

1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, alchinil cu 2...6 atomi de carbon,cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1 ...6 atomi de carbon în radicalul alchil, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu 1...6 atomi de carbon în radicalul alchil, fiecare din aceste grupe putând fi eventual substituită; sau reprezintă atomi de hidrogen sau halogen, sau un radical cian, trifluormetil, alcoxi cu 1 ...6 atomi de carbon, alchitio cu 1...6 atomi de carbon sau -NR_xR_y ; R₃₁ reprezintă -CH₂.CHR₃₄.NR₃₆R₃₇ sau o grupă având formula:

^32' ^33' ^34’ R'35> ^36 ^SalJ ^37 reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon și R^x și R^y reprezintă independent un atom de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical hetero-ciclic, sau R^x și R^y împreună reprezintă o grupă alchilen cu

2...6 atomi de carbon.

Alti compuși au formula generală (Ud) :

sau săruri sau produse medicamentoase a unor astfel de compuși; în care W₁ reprezintă azot sau C-A⁴²; n este O, 1, 2 sau 3; B₄ reprezintă oxigen, sulf sau N-R43, A₄₁ și A₄₂ reprezintă independent

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, alchinil cu

2.. .6 atomi de carbon, cicloalchil cu

3.. .7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1 ...6 atomi de carbon în radicalul alchil, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu 1 ...6 atomi de carbon în radicalul alchil, fiecare din aceste grupe putând fi eventual substituită; sau reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, sau un radical cian, trifluormetil, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alchitio cu 1 ...6 atomi de carbon sau -NR_xR_y; R₄₁ reprezintă -CH₂.CHR₄₄.NR_4BR₄₇ sau o grupă având formula:

reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1 ...6 atomi de carbon și R^x și R^y reprezintă independent atomi de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical heterociclic, sau R^x și R^y împreună reprezintă o grupa alchilen cu

2...6 atomi de carbon.

Compușii preferați conform invenției sunt aleși dintre:

2- /5-(2-benziltetrazol-5-ilmetil)-1H-indol3- il/etilamina;

2- /5-( 1 -benziltetrazol-5-ilmetil)-1 H-indol3- il/etilamina;

N,N-dimetil-2-/5-(1-metiltetrazol-5-ilmet il]-1 H-indol-3-il/etilamina; N,N-dimetil-2-/5-(2-metiltetrazol-5-ilmet il)-1 H-indol-3-il/etilamina;

N, N-dimetil-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ilmetil]1H-indol-3- il/etilamina; N,N-dimetil-2-/5-(tetrazol-2-ilmetil)-1H-i ndol-3- il/etilamina;

N,N-dimetil-2-/5-(tetrazol-1-ilmetil)-1 H-i ndol-3- il/etilamina:

N,N-dimetil-2-/5-(1 -metil-1,2,4-triazol-5 -ilmetil)-1 H-indol-3- il/etilamina; N,N-dimetil-2-/5-(1-metil-1,2,4-triazol-3 -ilmetil)-1 H-indol-3- il/etilamina;

N, N-d imeti 1-2-/5-( 1,2,3-trizol-1 -i I metil )1 H-indol-3-il/etilamina; 3-(2-aminoetil)-5-( 1 -metiltetrazol-5-il)-be nzo/b/tiofen;

3-(2-aminoetil)-5-(2-metil-tetrazol-5-il)-be nzo/b/tiofen;

3- / 2-( N, N-d i m eti la m i n o) eti I /-5-( 2-metilt etrazol-5-il)-benzo/b/tiofen N,N-dimetil-2-/5-(2-metilimidazol-1-ilme til)-1H-indol-3-il/etilamina

N, N-dimetil-2-/5-(imidazol-1 -il metil)-1 H-i ndol-3- il/etilamina;

, N-d imeti I-2-/ 5-( 2-m eti l-i mi d azo I-1 -i I)-1H -indol-3- il/etilamina; N,N-dimetil-2-/5-(2-etiltetrazol-5-ilmetil) -1 H-indol-3- il/etilamina;

N, N-d i m e ti I-2-/ 5-( 1 -eti ltetrazol-5-i I meti I)

-1 H-indol-3-il/etilamina N, N-dimetil-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -il metil )1 H-indol-3-il/etilamina 1 -metil-4-/5-(2-metilimidazol-1 -il)-1 H-ind ol-3-il/piperidina;

1-metil-4-/5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-i ndol-3-il/piperidina;

4- /5-(2-metilimidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/ piperidina;

4-/5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il /piperidina;

3- /5-(2-metilimidazol-1 -il)-1 H-i nd ol-3-il/ piperidina;

-metil-3-/5-(2-metilimidazol-1 -il)-1 H-ind ol-3-il/piperidina;

4- /5-( 2-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/p iperi dina;

4-/5-(1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/pip erid-ina;

-metil-4-/5-(imidazol-1 -il)-1 H-i nd ol-3-il/ piperidina;

1-meti 1-4-/5-(1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol3-il/piperidina;

1-meti 1-3-/5-(1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol3-il/pirolidina;

-metil-3-/5-(2-metilimidazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il/pirolidina;

-metil-3-/5-(imidazol-1 -il)-1 H-i nd o l-3-i I / pirolidina;

1-metil-3-/5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-i ndol-3-il/pirolidina;

-metil-3-/5-(imidazol-1 -i lmetil)-1 H-indol3-il/pirolidina;

N,N-dimetil-2-/5-(2-aminoimidazol-1-il)1 H-indol-3- il/etilamina; N,N-dimetil-2-/5-(2-aminoimidazol-1-ilm e ti I)-1 H-indol-3-il/etilamina N-metil-2-/5-(1, 2,4-triazol-1-ilmetil}-1 H-i ndol-3- il/etilamina;

precum și sărurile și produsele medicamentoase ale acestor compuși.

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

Un compus preferat este N, N-d imeti 1-2-/5-(1, 2,4-triazol-1 ilmetil)-1 H-indol-3-il/etilamina sau o sare a acestuia.

Un alt compus preferat este benzoatul de N,N-dimetil-2-/5-(1,2,4-triazol1 -il meti l)-1 H-indol-3-il/etilamina.

Un alt obiect al invenției se constituie un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula generală (I), prin tratarea unui derivat reactiv al unui acid carboxilic, cu formula generală R_a- C0₂H, cu un compus cu formula generală (III) sau (IV), sau cu o sare a acestora:

NHR_b

N

C r/ ^nh₂ (III)

NH, /

N

C n/ \hr,, (IV) în care unul dintre FL

R_b și R_c este grupă cu formula Α_Ί, altul este o grupă A₂, iar al treilea este o grupă cu formula -E-F, semnificațiile A_n A₂, E și F având semnificațiile de mai sus, urmată, dacă se dorește de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunoscute și eventual într-o sare sau un produs medicamentos .

Alt procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală (I) constă în tratarea unui compus cu formula generală (XIV) :

W > /

Hal· Y—Z_a (XIV) în care A_v E și F au semnificațiile de mai sus și Hal reprezintă halogen, iar doi dintre substituenții V_a, W_a, Χθ, Y_a și Z_a, de care este legat halogenul, reprezintă carbon, iar restul reprezintă azot, cu un reactiv care pune în libertate un ion A₂, A₂ având semnificațiile de mai sus, urmată, dacă se dorește, de transformarea compusului obținut într-un alt compus cu formula (I) prin reacții cunoscute, și eventual într-o sare sau un produs medicamentos.

Un alt procedeu de preparare a compușilor cu formula generală (I) constă în ciclizarea unei alchine cu formula generală R_a - C = C - R_b cu o azidă cu formula R_c - N₃, unde R_a,

R„ sunt definiți ca în revendicarea

R_b θ' 1, urmată, dacă se dorește de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula (I) prin reacții cunoscute, și eventual într-o sare sau produs medicamentos .

Alt procedeu de preparare a compușilor cu formula generală (I) constă în cicloaditia dintre un nitril cu formula N = C - R_d cu o azida cu formula R_e - N₃, în care unul dintre R_d și R_a reprezintă o grupă cu formula iar celalalt o grupă cu formula -E-F, A_v E și F având semnificațiile de mai sus, urmată, dacă se dorește, de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunoscute și eventual într-o sare sau un produs medicamentos.

Un alt procedeu de preparare a compusului cu formula generală (I) constă în tratarea unui compus cu formula R_e - L cu un derivat de tetrazol cu formula (XV):

(XV) în care unul dintre R_d și R_f reprezintă o grupă cu formula A_q iar celălalt este o grupă cu formula -E-F, așa cum sunt definite în revendicarea 1, iar L reprezintă o grupă care se desprinde, reacția având loc, în prezența unei baze; urmată, dacă se dorește, de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunoscute, și eventual într-o sare sau un produs medicamentos.

Un alt procedeu de prepararea compusului cu formula generală [II] constă în cicloaditia unui nitril cu formula

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE-PRINTED generală:

NeC-E-F în care E și F au semnificațiile de mai sus, cu o azidă de sodiu, urmată de o acidulare cu un acid mineral: și urmată, 5 dacă se dorește, de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula (I), prin reacții cunoscute, și eventual într-o sare sau un produs medicamentos . 10

Alt procedeu de preparare constă în tratarea unui compus cu formula generală (XVI) :

A-;V V',1 15 dacă se dorește, urmată de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunoscute și eventual apoi într-o sare sau un produs medicamentos .

Alt procedeu de preparare a compusului cu formula generală (I), constă în ciclizarea unui compus cu formula (XXV):

Λ'' / kf y-z

NH-NH, (XVI) în care V, W, X, Y, Z, A_v sunt definiți ca mai sus, cu un compus cu formula (VII) sau un derivat al acestuia 20 protejat la grupa carbonil :

o

A₂ și E

X^w\7 x >: v %

Af Y—Z		(XX\	')
în care V,	w, X, Y, z,	A1,	a2,
R2 au	semnificațiile	mai	sus
reprezintă	oxigen sau	sulf,	iar

/\/

R, (VII) 25 în care R₂ este definit ca mai sus, iar R₄₁ corespunde unei grupe R., așa cum aceasta este definită mai sus sau reprezintă o grupă cu formula -CH₂.CHR₄D., în care R₄ este 30 definit ca mai sus, iar D₁ reprezintă o grupă ușor scindabilă; urmată, dacă se dorește, de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunos- 35 cute, și eventual într-o sare sau produs medicamentos .

Un alt procedeu de preparare a compușilor cu formula generală (I), constă în ciclizarea unui compus cu 40 formula (XXII):

(XXII)

A_P, E și

R., au semnificațiile de mai sus, iar D₂ repre-zintă o grupă ușor scindabilă, urmată, dacă se dorește, de alchilarea la 50 azot, prin procedee cunoscute, pentru a introduce o grupă R₃; și în continuare, corespunde grupei R_A așa cum aceasta este definită mai sus sau reprezintă o grupă precursor a acestuia, urmată, dacă se dorește, de transformarea grupei R₂₁ în grupa R., dorită; și în continuare, dacă se dorește, urmată de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunoscute și eventual apoi într-o sare sau un produs medicamentos.

Un alt obiect al invenției îl constituie o compoziție farmaceutică care conține cel puțin un compus cu formula generală (I), de preferință într-o proporție de 1...33 % greutate, împreună cu un diluant sau un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic .

O astfel de compoziție poate conține N,N-dimetil-2-/5-(1,2,4triazol-1 -i I metil)-1 H-indol-3-il/etilamina sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, împreună cu un diluant sau un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic sau poate conține benzoat de N, N-dimetil-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ilmetil)1 H-indol-3-il-/etilamina împreună cu un diluant sau un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic .

In această compoziție, sarea accep-tabilă din punct de vedere farmaceutic este selectată din grupul de

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED săruri format din: oxalat, succinat și clorhidrat.

Un alt obiect al invenției îl constituie metoda pentru tratamentul migrenelor și a afecțiunilor asociate, care cuprinde administrarea directă, la pacientul care necesită, a unui compus cu formula generală (I) sau a unor săruri a acestuia, într-o doză zilnică de 0,01 până la 250 mg/kg corp, de preferință între 0,5 și 100 mg/kg corp, administrarea realizându-se prin metode cunoscute .

Această metodă cuprinde administrarea, la pacientul care necesită un astfel de tratament, a unei cantități eficiente de N,N-dimetil-2-/ 5-(1,2, 4-triazol-1 -ilmetil) -1 H-indol-3-il/etilamina sau o sare a acestuia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Sarea acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este aleasă din grupul de săruri format din oxalat, succinat, benzoat și clorhidrat.

Această metodă cuprinde adminis-trarea, la pacientul care necesită un astfel de tratament, a unei cantități eficiente de benzoat de Ν,Ν-dimetil2- /5-(1,2,4-triazol -1-ilmetil) -1H- indol3- il/etilamina .

Invenția prezintă avantaje prin aceea ca realizează compuși noi care sunt agonisti selectivi ai receptorului 5-HT^Iike, și pot fi utilizați în particular în tratamentul migrenei și în afecțiuni asociate, adică durerea de cap, hemicrania cronică paroxistică, dure-rea de cap asociată cu tulburări vasculare, durere de cap de la tensiune și migrene pediatrice.

Pentru o mai bună lămurire a invenției, arătăm următoarele:

Termenul hidrocarbură, după cum este folosit în prezenta invenție, include grupe cu catenă lineară, ramificată și ciclică, conținând până la 18 atomi de carbon, de preferință până la 15 atomi de carbon și cel mai de preferat până la 12 atomi de carbon. Hidrocarburi potrivite pot fi alchil cu 1 ...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, alchinil cu 2...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, alchil cu 1 ...6 atomi de carbon, arii și arilalchil cu 1 ...6 atomi de carbon.

Expresia radical heterociclic, după cum este utilizată în prezenta invenție, include grupări ciclice conținând până la 18 atomi de carbon și cel puțin un heteroatom selectat de preferință dintre oxigen, azot și sulf . Grupări heterociclice adecvate conțin până la 15 atomi de carbon, iar de preferat până la 12 atomi de carbon, fiind de preferință legată prin carbon. Exemple de grupări heterociclice potrivite includ heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, alchil cu 1...6 atomi de carbon, heteroaril și heteroarilalchil cu 1...6 atomi de carbon .

Grupele alchil potrivite includ grupări alchil cu catenă liniară și ramificată conținând de la 1 la 6 atomi de carbon. Exemplele tipice includ grupări metil și etil și propil cu catenă lineară și catenă ramificată și grupări butii. Grupările alchil preferate sunt metil, etil și t-butil .

Grupări alchenil potrivite includ grupări alchenil cu catenă lineară și catenă ramificată conținând de la 2 la 6 atomi de carbon . Exemplele tipice includ grupări etinil și propargil .

Grupări cicloalchil adecvate includ grupăari conținând de la 3 la 7 atomi de carbon. Grupări cicloalchil preferate sunt ciclopropil și ciclohexil .

O grupare arii preferată este fenil.

Grupări preferate arilalchil cu

1...6 atomi de carbon în radicalul alchil includ benzii, fenetil, fenil și fenilpropil.

Grupări heterocicloalchil adecvate includ azetidinil, pirolidin, piperidinil, piperazinil și grupări morfolinil.

Grupări heteroaril adecvate includ piridinil, chinolil, izochinolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piranil, furii, benzofuril, dibenzofuril, tienil, benzotienil, imidazolil, oxadiazolil și tiadiazolil.

Grupările heteroarilalchil cu 1...6 atomi de carbon includ piridilmetil și pirazinilmetil.

Radicalii de hidrocarbură și radi

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED călii heterociclici pot fi eventual substituiți cu una sau mai multe grupări alese dintre alchil cu 1...6 atomi de carbon, adamantil, fenil, halogen, haloalchil cu

1...6 atomi de carbon, aminoalchil cu 5

1.. .6 atomi de carbon, trifluormetil, hidroxi, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, ariloxi, alchilendioxi cu 1...3 atomi de carbon, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonil cu 2...6 atomi de carbon, 10 alcoxicarbonilalchil cu 2...6 atomi de carbon în radicalul alcoxi și cu 1...6 atomi de carbon în radicalul alchil, alchilcarboniloxi cu 2...6 atomi de carbon, arilcarboniloxi, alchilcarbonil cu 15

2.. .6 atomi de carbon, arilcarbonil, alchiltio cu 1...6 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1...6 atomi de carbon, alchil-sulfinil cu 1...6 atomi de carbon, arilsulfonil, NRJV -NFȚCOF<, -NFțCCȚFȚ, 20 -NR^OpR,, CHgNFȚSCȚFȚ, -NHCONFț Fț,, -CONR_VR_W, -SO₂NR_VR_W și -CH₂S0₂NR_vR_w· în care R_v și R_w reprezintă independen hidrogen, alchil cu 1...6 atomi de carbon, arii sau arilalchil cu 1...6 atomi 25 de carbon în radicalul alchil sau R_v și R_w împreună reprezintă o grupare alchilen cu 2...6 atomi de carbon.

Când R_x și R_y, sau R_v și R_w reprezintă împreună o grupare alchilen 30 cu 2...6 atomi de carbon, această grupare poate fi etilen, propilen, butilen, pentametilen sau hexametilen, de preferat butilen sau pentametilen .

Când gruparea G reprezintă o grupare de atracție electronică, această grupare este de preferință ciano, nitro, -COR_X, -C0₂R_x au -SOglȚ, în care R, este definit ca mai sus.

Termenul halogen după cum este utilizat în prezenta invenție include fluor, clor, brom și iod, în special fluor.

Prezenta invenție include în scopurile sale produse medicamentoase ale compusului cu formula (I) de mai sus. In general, astfel de produse sunt derivați funcționali ai compușilor cu formula (I) care sunt convertibili ușor in vivo în compusul dorit cu formula (I) . Procedeele potrivite sunt descrise de exemplu în Desing of Prodnugs, ed. H.

Bundgaard, Elsevier, 1985 .

In cazul în care compușii conform invenției au cel puțin un centru asimetric, ei pot în mod corespunzător exista ca enantiomeri. Atunci când compușii conform invenției posedă doi sau mai mulți centri asimetrici, ei pot suplimentar exista ca diastereoizomeri. Este de înțeles că toți acești izomeri și amestecurile lor sunt incluși în scopul prezentei invenții.

Este de apreciat că inelele de imidazoli, triazoli și tetrazoli din formula (I) pot exista într-o varietate de forme canonice. Aceasta poate fi ilustrat în mod adecvat prin formulele (l_A) la [l_T)după cum urmează:

'A,

a₂ < I. )

< I_u ) (I,)

A, a,

A,

( Ic: )

IN

IN z

IN

-E—F

A_v

IN

INz

IN

- E—

A_?

A_x (I, )

RO 110945 Bl

n^n

E-F

RETIPĂRIT / RE - PRINTED (Ik) (II) (Im)

a₂ ( Ip) (I_K>

( I_o)

în care Α_η, A₂, E și T sunt definite ca 25 mai sus. Inelele preferate de imidazoli, triazoli și tetrazoli din formula (I) includ inele reprezentate cu formulele l_A, l_c, l_G, I_H. L· U L !r Ș> !q ^{de mai} sus.în special l_H . 30

Catena alchilenică E poate fi de exemplu, metilen, etilen, 1-metiletilen propilen sau 2-metilpropilen. Alternativ, gruparea E poate fi reprezentată de o legătură simplă ca aceea cu care 35 gruparea F din formula (I) este atașată direct la inelul heteroatomic de cinci membri.

Gruparea F este de preferință indol, benzofuran, sau o parte benzo- 40 tiofen a formulei FA sau o parte indazol a formulei FB :

(Fa) (F_b) în care B, R_n, R₂ și R₃ sunt definiți mai 50 sus.

De preferință gruparea F

indol a formulei FC:

(F,l în care R_v R₂ și R₃ sunt definiți ca mai sus, în particular R₂ și R₃ sunt amândoi hidrogen.

Atunci când patru din V, W, X, Y și Z reprezintă azot, iar ceilalți reprezintă carbon, adică atunci când inelul din formula (I) este un inel tetrazol, atunci gruparea A₂ va fi o pereche de electroni nelegați. In caz contrar,A_q și A_a vor fi independent hidrogen, un radical de hidrocarbură, un radical heterociclic, halogen, ciano, trifluormetil, -OR_X, -SR_X, NR_xR_y, -NR_xCOR_y, -NR_xS0₂R_y, -NR_xC0₂R_y sau -NR₂CTNR_xR_y .

Grupări potrivite pentru A_q și/sau A₂ includ alchil cu 1 ...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1...6 atomi de carbon în radicalul alchil, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu 1 ...6 atomi de carbon,

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED hidrogen, halogen, cian, trifluormetil, alcoxi cu 1... 6 atomi de carbon, alchiltio cu 1...6 atomi de carbon sau -NFt_xR_y, în care R_x și R _y sunt definiți mai sus. Exemple de substituenți opționali ai 5 grupărilor A_q și/sau A ₂ includ trifluormetil, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alcoxicarbonil cu 2...6 atomi de carbon, alchilcarbonil cu 2...6 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 ...6 atomi de 10 carbon, arilsulfonil, amino, mono- sau dialchilamino cu 1...6 atomi de carbon, alchilcarbonilamino cu 2...6 atomi de carbon, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino cu 2...6 atomi de carbon, 15 alchilsulfonilamino cu 1...6 atomi de carbon în radicalul alchil, arilsulfonilamino, alchil-sulfonilaminometil cu 1...6 atomi de carbon în radicalul alchil, aminocarbonilamino, mono- sau 20 dialchilaminocarbonilamino, mono- sau diarilaminocarbonilamino, pirolidilcarbonilamino, aminocarbonil, mono- sau dialchilaminocarbonil cu 1...6 atomi de carbon, alchil- aminosulfonil cu 1...6 25 atomi de carbon, aminosulfonilmetil și mono- sau dialchilaminosulfonilmetil.

Formele particulare pentru A_q și/sau A₂ includ hidrogen, metil, metoximetil, aminometil, dimetilaminometil, 30 acetilaminometil, benzoilaminometil, t-butoxicarbonilaminometil, metilsulfonilamino-metil, fenilsulfonilaminometil, aminocarbonilmetil, etil, aminoetil, acetilaminometil, benzoilaminoetil, meto- 35 xicarbonilaminoetil.etoxicarbonilaminoetil, t-butoxicarbonilaminoetil, metilsulfonilaminoetil, aminocarbonilamino etil, metilaminocarbonilaminoetil, t-butilaminocarbonilpirolidil-carbonilaminoetil, ciclo- 40 propil, fenil, metilsulfonilaminofenil, aminocarbonilfenil, metiiaminocarbonilfenil, metilsulfonil-aminometilfenil, aminosulfonilmetilfenil, metilaminosulfonil-metilfenil, dimetilaminosul- 45 fonilmetilfenil, benzii, trifluorometilbenzil, metoxibenzil, acetilaminobenzil, metilsulfonilaminobenzil, aminocarbonilaminobenzil, aminocarbonil-benzil, metilaminocarbonilbenzil, metilsulfonilbenzil, metil- 50 amino- sulfonilbenzil, piridilmetil, metoxipiridinilmetil, amino, metil-amino, benzil18 amino, dimetilamino, t-butoxicarbonilamino-etilamino și metilsulfonilaminoetilamino.

Formele particulare pentru A_q și/sau A₂ includ hidrogen, metil, etil, benzii și amino .

Formulele reprezentative ale lui R_q includ aminoetil, N- metilaminoetil, Ν,Ν-dimetilaminoetil, 4-piperidil, 1 -meti l-4-pi perid il, 3-pirolid in și 1 -metil-3-pirolidinil.

Formele preferate pentru grupările R₂ până la R₇ sunt hidrogen și metil .

O sub clasă particulară de compuși conform invenției este reprezentată de compușii cu formula (IIA) și sărurile acestora, precum și produsele medicamentoase ale acestora:

în care X_q reprezintă azot sau A₁₂-C; n este □, 1, 2 sau 3; B_q reprezintă oxigen, sulf sau N-R₁₃; A_qq și A₁₂ reprezintă independent alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, alchinil cu 2...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, arii, alchil cu 1...6 atomi de carbon, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu 1...6 atomi de carbon, fiecare din grupări putând fi opțional substituite; sau pot reprezenta hidrogen, halogen, ciano, trifluormetil, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alchiltio cu 1...6 atomi de carbon sau -NR_xR_y; R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₆ și R₁₇ reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon; și R_x și R_y reprezintă independent hidrogen, hidrocarbură și o grupare heterociclică sau R_x și R_y amândouă reprezintă o grupare alchilen cu 2...6 atomi de carbon.

Exemple de substituenți potriviți ai grupărilor A_q1 și A₁₂ includ trifluormetil, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alcoxicarbonil cu 2...6 atomi de carbon, alchilcarbonil cu 2...6 atomi de carbon, alchil-sulfonil cu 1...6 atomi de carbon, arilsulfonil, amino, mono- sau

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED dialchilamino cu 1...6 atomi de carbon, alchilcarbonilamino cu 2...6 atomi de carbon, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino cu 2...6 atomi de carbon, alchilsulfonilamino cu 1...6 atomi de 5 carbon, arilsulfonil-amino, alchilsulfonilaminometil cu 1...6 atomi de carbon, aminocarbonil- amino, mono- sau dialchilaminocarbonil cu 1 ...6 atomi de carbon, mono- sau dialchilaminocarbonilamino, 10 pirolidilcarbonilamino, aminocarbonil, mono- sau dialchilamincarbonil cu 1...6 atomi de carbon, alchilaminosulfonil cu

1...6 atomi de carbon, aminosulfonilmetil, și mono- sau dialchilaminosul- 15 fonilmetil cu 1...6 atomi de carbon.

Forme particulare ale lui Α_η1 și A_1P în legătură cu formula (Ila) includ hidrogen, metil, etil, benzii și amino. Când Χ_η reprezintă A_1P-C, grupa A„ este de 20 preferință hidrogen sau metil.

O altă sub-clasă de compuși conform invenției este reprezentată de compuși cu formula (llb) și sărurile, precum și produse medicamentoase ale acestor 25 compuși.

în care Y_n reprezintă azot sau A₂₂-C, n este □, 1, 2 sau 3; B₂ reprezintă oxigen, sulf sau N-R₂₃; A₂₁ și A₂₂ reprezintă fiecare alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 1... 6 atomi de carbon, 35 alchinil cu 2...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu1...6 atomi de carbon, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu 40

1...6 atomi de carbon, fiecare din grupări putând fi opțional substituite; sau hidrogen, halogen, ciano, trifluormetil, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alchiltio cu 1...6 atomi sau -NR_xR_y; R₂₂, R₂₃, R₂₆ 45 și R₂₇ reprezintă fiecare hidrogen sau alchil cu 1 ...6 atomi de carbon și R_x și R_y reprezintă fiecare hidrogen, hidrocarbura sau o grupare heterociclica, sau R_x și R_y amândouă reprezintă o grupare alchilen 50 cu 2...6 atomi de carbon.

Exemple de substituenți opționali ale grupelor A_P1 și A₂₂ corespunzând celor indicate pentru grupele A_n și A_1P în legătură cu formula (llb) de mai sus. Forme particulare ale lui A_P1 și A_PP în legătură cu formula (llb) includ hidrogen, metil, etil și benzii.

Preferabil, R₂₂, R_Pg și R₂₄ reprezintă fiecare hidrogen. Forme preferabile ale lui R₂₆ și R₂₇ în legătură cu formula (llb) includ hidrogen și metil.

O altă sub-clasă de compuși conform invenției este reprezentată de compuși cu formula (llc) și sărurile, precum și produse medicamentoase ale acestora:

în care Y₂ reprezintă azot sau A₃₂-C; reprezintă azot sau CH; n este O, 1, 2 sau 3; B₃ reprezintă oxigen, sulf sau N-R33, A₃₁ și Ag_P reprezintă fiecare alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu

2.. .6 atomi de carbon, alchinil cu 2...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1...6 atomi de carbon, heterocicloalchil cu

3.. .7 atomi de carbon, heteroaril sau hetero-arilalchil cu 1...6 atomi de carbon, fiecare din grupări putând fi opțional substituite; sau hidrogen, halogen, ciano, trifluormetil, alcoxi cu

1.. .6 atomi de carbon, alchiltio cu 1...6 atomi sau -NR_xR_y; R₃₁ reprezintă -CH₂.CHR₃₄.NR₃₆R₃₇ sau o grupare cu formula:

^R32. ^R33· ^R34· ^R35. ^R36 Ș‘ ^R37 reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1 ...6 atomi de carbon și R_x și R_y reprezintă independent hidrogen, hidrocarbură sau o grupare heterociclică, sau R_x și R_y amândouă reprezintă o grupare alchilen cu 2...6 atomi de carbon

Exemplele de substituenți opționali ale grupelor A₃₁ și A_3P corespund celor indicate pentru grupele Α_1Π și A_1P în legătură cu formula (Ila) de mai sus. Formele particulare ale lui A₃₁ și A_3a în legătură cu formula (llc) includ hidrogen,

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED metil și amino.

Preferabil, R_3P, R₃₃ și R₃₄ fiecare reprezintă hidrogen. Forme preferate ale lui R₃₅, R₃₆ și R₃₇ includ hidrogen și metil.

O alta sub-clasă de compuși conform invenției este reprezentată de compuși cu formula (Ud] și săruri și produse medicamentoase ale acestor produse:

în care W, reprezintă azot sau A_4P-C; n este O, 1,2 sau 3; B₄ reprezintă oxigen, sulf sau N-R₄₃; A₄₁ și A₄₂ reprezintă fiecare alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2... 6 atomi de carbon, alchinil cu 2...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1...6 atomi de carbon, fiecare din grupări putând fi opțional substituite; sau hidrogen, halogen, ciano, alchiltio cu 1-6 atomi sau - NR_xR_y; R₄₁ reprezintă -CH₂.CHR₄₄.NR₄₆R₄₇ sau o grupare cu formula:

R42. ^R43· ^R44> ^R45. ^R46 Ș' ^R47 ΓβρΓβΖ^ independent hidrogen sau alchil cu 1-6 atomi de carbon și R_x și R_y reprezintă independent hidrogen, hidrocarbura sau o grupare heterociclică, sau R_x și R_y amândouă reprezintă o grupare alchilen cu 2...6 atomi de carbon.

Exemple de substituenți opționali ale grupelor A₄₁ și A₄₂ corespund celor indicate pentru grupele A_qi și A₁₂ în legătură cu formula (Ila] de mai sus. Formele particulare ale lui A₄₁ și A₄₂ în legătură cu formula (Ud) includ hidrogen și metil.

Preferabil, R₄₂, R₄₃ și R₄₄ fiecare reprezintă hidrogen. Forme preferate ale lui R₄₅, R₄₆ și R₄₇ includ hidrogen și metil.

Pentru utilizarea în medicină, sărurile compușilor cu formula (I) vor fi sărurile netoxice acceptabile farmaceutic. Alte săruri pot totuși fi utilizate în prepararea compușilor conform invenției sau în prepararea sărurilor lor netoxice acceptabile farmaceutic. Săruri acceptabil farmaceutic ale invenției includ săruri acide de aditie care pot de exemplu să fie obținute prin amestecarea unei soluții din compusul conform invenției cu o soluție a unui acid acceptabil farmaceutic și netoxic ca de exemplu acid clorhidric, acid fumărie, acid maleic, acid succinic, acid acetic, acid benzoic, acid axalic, acid citric, acid tartric, acid carbonic sau acid fosforic. In plus, atunci când compușii invenției au o parte acidă, sărurile corespunzătoare acceptabil farmaceutic ale compușilor pot include săruri de metale alcaline de exemplu săruri de sodiu sau potasiu; săruri ale metalelor alcalino-pamântoase de exemplu săruri de calciu sau magneziu; și săruri formate cu liganzi organici adecvați ca de exemplu sărurile cuaternare de amoniu.

Compușii 1,2,4-triazol ai prezentei invenții pot fi preparați printr-un proces care cuprinde tratarea derivatului reactiv al acidului carboxilic cu formula R_a-C0₂H cu un compus, fie cu formula (III], fie cu formula (IV] sau cu o sare a acestuia:

(III) (IV) în care unul dintre R_a, R_b si R_c este un grup cu formula A_q, altul este un grup cu formula A_P, iar al treilea este un grup cu formula -E-F, definită ca mai înainte în formula (I],

Derivați reactivi potrivițti ai acidului R_a-C0₂H includ esteri, de exemplu alchil cu 1.. 4 atomi de carbon, tioesteri de exemplu piridiltioesteri; anhidride acide de exemplu (R_a-CO]_PO; halogenuri acide, de exemplu cloruri acide; ortoesteri; și amide primare, secundare și terțiare.

Un derivat reactiv preferat al

RO 110945 Bl

R_a-C0₂H este derivatul de acidului iminoester având formula (V): NH.HCI

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

C c /\ 5

RO R, (V) în care R este alchil cu 1...4 atomi de carbon.

Reactantul cu formula (III) poate fi generat, in situ, în amestecul de reacție. 10 De exemplu, reacția poate fi efectuată prin tratarea unui compus cu formula (V) de mai sus cu o alchil hidrazina, de exemplu metilhidrazina, iar după aceea cu un acid carbonic potrivit, ca de 15 exemplu acid formic.

Reacția se desfasoară convenabil prin încălzirea reactantilor împreună, eventual într-un solvent, de exemplu tetrahidrofuran, dimetilformamida sau un 20 alcanol inferior, ca de exemplu etanol, propanol sau izopropanol la temperatura de 2o °C până la 100 °C, timp de 1 până la 6 h.

In cazul în care R_a este o grupare 25 cu formula -E-F, iar grupul F este o parte îndoi a structurii FC, definiți mai înainte, derivatul reactiv al acidului carbonic cu formula HO₂C-E-F poate fi preparat prin tratarea unui compus cu formula (VI): 30

Q-E

NH-NH, (VI) în care Q reprezintă o parte reactivă de carboxilat și E este definit ca mai sus; cu un compus cu formula (VII) sau o formă protejată carbonilică a acestuia:

O 40

II R /\/^R (VII) în care R₂ este definit ca mai înainte și R₅₁ corespunde grupării R., definite mai 45 sus, sau reprezintă o grupare cu formula -CH₂-CHR₄D·,, în care R₄ este definit ca mai înainte și D., reprezintă o grupare dispersabilă în mod rapid; reacția fiind urmată atunci când este nevoie de o 50 N-alchilare prin metode standard în vederea introducerii unei parti R₃.

Forme potrivite protejate cu carbonil ale compușilor cu formula (VII) includ dimetil acetat sau derivați metal.

Grupul ϋ_η înlocuit cu ușurință în compușii cu formula (VII), poate fi un atom de halogen, de preferință clor. In cazul în care partea R_qi din compusul cu formula (VII) este un grup cu formula -CH₂.CHR₄D·,, substituentul D₁ este înlocuit, in situ, în condiții de reacție care să permită a se obține un produs final cu formula (I), în care R, reprezintă un grup cu formula -CH₂.CHR₄.NH₂. Grupul terminal amino poate fi ulterior, dacă se dorește, să fie în continuare elaborat, utilizând tehnici cunoscute în domeniu pentru a da un compus cu formula (I), în care R., reprezită grupul dorit cu formula -CH₂.CHR₄.NR₆R₇.

Reacția compușilor (VI) și (VII) se poate desfasura într-o singura etapă, sinteza Fischer a indolilor, sau printr-o etapă inițială de non-ciclizare la o temperatura scăzută pentru a da un compus cu formula (VIII):

R (VIII) ₂ și R_n sunt definiți ca în care Q, E mai înainte urmată de ciclizare, utilizându-se un reactiv, ca de exemplu ester polifosfat pentru a da un compus cu formula Q-E-F.

Hidrazinele cu formula (VI) pot fi preparate din aniline corespunzătoare cu formula (IX):

Q-e

în care O și E sunt definite ca mai sus prin diazotare urmată de reducere. Diazotarea se desfășoară tipic, utilizând nitrat de sodiu/acid clorhidric concentrat, iar produsul diazo rezultat este redus, in situ, utilizând de exemplu clorura de staniu, (ll)/HCI concentrat sau sulfat de sodiu/acid clorhidric

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED concentrat.

Anilinele cu formula (IX) pot fi preparate prin reducerea compușilor nitro corespunzători cu formula (X):

Q-E

în care Q și E sunt definite ca mai sus; tipic prin hidrogenare catalitică sau utilizând clorura de staniu (II).

In cazul în care nu sunt acceptabili comercial, compușii nitro cu formula (X) pot fi sintetizați prin metode standard bine cunoscute specialiștilor în domeniu.

In cazul în care R_a este o grupare cu formula -E-F, iar gruparea F este o parte îndoi a structurii FB definite ca mai înainte, derivatul reactiv a unui acid carboxilic cu formula H0₂C-E-F poate fi preparat prin ciclizarea unui compus cu formula (XI):

q-f r

în care Q, E și R., sunt definite ca mai sus; și D₂ reprezintă o grupare înlocuibilă cu ușurință; urmată atunci când se solicită de N-alchilare prin metode standard pentru a introduce o parte R₃.

Ciclizarea compusului (XI) este realizată convenabil într-un solvent organic potrivit la o temperatura ridicată, de exemplu într-un amestec de m-xilen și 2,6-butadiena la o temperatura în domeniul 140 °C.

Gruparea D₂ înlocuibilă cu ușurință în compușii cu formula (XI) poate fi o grupare alcanoiloxi cu 1...4 atomi de carbon, de preferat acetoxi. Atunci când D₂ în compusul dorit cu formula (XI) reprezintă acetoxi, acest compus poate fi preparat convenabil prin tratarea unui compus carbonil cu formula (XII):

în care R_1t E și Q sunt definite ca mai sus; sau un derivat protejat al acestora, cu clorhidrat de hidroxilamina în piridină, la temperatura de reflux a solventului, urmată de acetilarea cu anhidrida acetică, de preferat în prezență de 4-dimetilaminopiridina în cantitate catalitică, în diclormetan, la temperatura camerei.

Derivatul N-formil protejat al intermediarului cu formula (XII) poate fi preparat convenabil prin ozonolizarea unui derivat îndoi cu formula (XIII):

sus, urmată de o prelucrare reductivă, utilizând preferabil dimetilsulfura.

Derivatul de indol cu formula (XIII) poate fi preparat prin metode analoage descrise în exemplele ce însoțesc descrierea sau prin procedee bine cunoscute în domeniu.

Intr-un proces alternativ, compușii triazol conform invenției pot fi preparați prin metode ce cuprind relația unui compus cu formula (XIV):

V\ /^e-^f \ l·

HaK VZ. (XIV) în care A_q, E și F sunt definite ca mai sus, Hal reprezintă halogen și doi din V_a, W_a, X_a. Y_a și Z_a, la unul dintre ele fiind atașat grupului Hal, reprezintă carbon, iar restul reprezintă azot, cu un reactiv care furnizează un anion A₂, unde A₂ este definit ca mai înainte.

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

Reactivii care pot furniza anionul ‘A₂ includ reactivi Grignard A₂MgHal, în care Hal este halogen; reactivi organo cuprați ca de exemplu LiA²2Cu; organolitiu A₂Li; sau compuși care stabilizează anionul prin intermediul unei grupe adiacente de activare, ca de exemplu o funcțiune esterică sau o funcțiune ceton-enolică. In acest caz, funcțiunea esterică, adiacentă sau cea cetonică, poate fi reținută după ce procesul este complet sau poate fi îndepărtată. De exemplu, o parte esterică poate fi hidrolizată și decarboxilată.

Compușii 1,2,3-triazol conform prezentei invenții pot fi preparați printr-un procedeu ce cuprinde cicloadiția cu o alchină cu formula R_a-C=C-R_b și cu o azidă cu formula R_c-N₃, în care R_a, R_b și R_c sunt definite ca mai sus.

Reacția de cicloadiție poate fi realizată convenabil într-un solvent potrivit, ca de exemplu tetrahidrofuran, preferabil prin încălzire într-o autoclavă timp de 8 h.

Compușii tetrazol în conformitate cu invenția pot fi preparați printr-un procedeu ce cuprinde cicloadiția unui nitril cu formula N=C-R_d cu o azidă cu formula -E-F definite ca mai înainte.

Reacția de cicloadiție este realizată convenabil prin încălzirea reactanților împreună la o temperatură ridicată, de exemplu o temperatură în domeniul 150 °C, într-un solvent potrivit, ca de exemplu N-metilpirolid-2-ona, preferabil în prezența de clorhidrat de trietilamină. Produsul obținut din reacția de cicloadiție poate fi în general un amestec de izomeri substituiți de gruparea A., la pozițiile 1 și 2 ale inelului tetrazol, corespunzând structurilor IL și respectiv IM definite mai înainte.

Acești izomeri pot fi convenabili separați, utilizând tehnici convenționale, ca de exemplu cromatografia.

Intr-un procedeu alternativ, compușii tetrazol din invenție pot fi preparați printr-o metodă ce cuprinde reacția dintre un compus cu formula R_e-L cu un derivat de tetrazol cu formula (XV):

în care unul dintre R_d și R_e reprezintă un grup cu formula A_v iar celalalt este un grup cu formula -E-F, definită ca mai înainte, iar L reprezintă un radical potrivit, în prezența unei baze, ca de exemplu trietilamina.

Radicalul I poate fi halogen, de exemplu brom sau iod sau un derivat sulfonat, ca de exemplu tosilat sau mesilat.

Reacția se desfășoară convenabil într-un solvent organic, de exemplu acetonitril, la temperatura camerei.

Derivații de tetrazol cu formula (XV) pot fi preparați printr-o cicloadiție a unui nitril cu formula N=C-R_d cu azida de sodiu, în mod avantajos în condițiile descrise mai sus la reacția dintre nitril N=C-R_d și azida R_e-N₃, urmată de acidularea cu un acid mineral ca de exemplu aidul clorhidric.

Intr-un alt procedeu, compușii conform invenției, în care gruparea F este o parte îndoi cu structura FC definită ca mai sus, pot fi preparați printr-o metodă ce cuprinde reacția unui compus cu formula (XVI):

în care V, W, X, Y, Z, A_v A₂ și E sunt descriși ca mai înainte, cu un compus cu formula (VII) definită ca mai înainte sau o formă carbonil protejată a acestora, de exemplu dimetil acetal sau cetal; urmată, dacă se dorește, de N-alchilare prin metode standard de introducere a părții R₃.

Ca și în cazul reacției dintre compușii (VI) și (VII), reacția dintre compușii (XVI) și (VII), se poate desfășura într- o singură etapă prin sinteza Fischer a indolilor, sau printr-o etapă inițială de non-ciclizare la temperatură scăzută pentru a da un compus conform

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED

R„

H în care V, W, X, Y, Z, A_v r^₂ (XVII)

A₂, E R₂ și Π_1η sunt descriși ca mai înaînte, urmată de ciclizare, utilizând un reactiv potrivit, de 10 exemplu un poliester fosfat.

Hidrazinele cu formula (XVI) pot fi preparate din aniline corespunzăatoare cu formula (XVIII):

Aj

(XVIII) în care V, W, X, Y, Z, A_v A₂ și E sunt 20 descriși ca mai înainte, prin metode analoage celor descrise mai sus referitoare la compușii cu formula (IX).

Anilinele cu formula (XVIII) pot fi preparate din compuși nitro cores- 25 punzători cu formula XIX):

(XIX) în care V, W, X, Y, Z, A_v A₂ și E sunt descriși ca mai înainte, prin metode analoage celor descrise mai sus cu referire la compușii cu formula (X).

Compușii cu formula (XIX) pot fi preparațti printr-o varietate de metode care pot fi evidente specialișstilor în domeniu. De exemplu,în cazul în care V reprezintă un un atom de azot, compușii relevanți cu formula (XIX) pot fi preparați prin tratarea anionului compusului cu formula (XX) cu un compus cu formula (XXI):

^Al vv aA-/ (XX)

DjE

(XXI)

NO,

A₂ și E sunt în care W. X, Y, Z. A, descriși ca mai înainte, iar D₃ reprezintă un grup înlocuibil cu ușurință.

In cazul în care compusul (XX) este un derivat triazol sau tetrazol, anionul lui poate fi generat prin desfășurarea reacției într-o bază, ca de exemplu trietilamina. In cazul în care compusul (XX) este un derivat imidazol, anionul poate fi generat convenabil dacă reacția se desfășoară în hidrura de sodiu, utilizând N,N-dimetil-formamida drept solvent. In cazul în care sărurile compușilor cu formula (XX) sunt acceptabile comercial, de exemplu sarea de sodiu a 1,2,4- triazolului, aceasta sunt utilizate avantajos în soluție de N,N-dimetilformamida în loc de compușii însăși cu formula (XX), fără a mai fi necesară în acest caz prezența unei baze adiționale în amestecul de reacție.

Grupul ușor înlocuibil D₃ din compușii cu formula (XXI) poate fi un atom de halogen, preferabil brom; excepție când partea D₃ este atașată direct la inelul aromatic, de exemplu când E reprezintă o legătură, în care caz D₃ este preferabil fluor.

In cazul în care nu sunt accesibili comercial, compușii nitro cu formula (XXI) de mai sus pot fi preparați prin procedee analoage celor descrise în exemplul ce însoțește descrierea, sau prin metode cunoscute în domeniu.

Intr-un caz alternativ, similar cu derivații 1,2,4-triazol, compușii nitro cu formula (XIX) pot fi preparați din cei cu formula (X) de mai sus prin modificarea corespunzătoare a părții Q, utilizâand de exemplu metode analoage celor descrise mai înainte cu referire la compușii cu formula (III) și (IV). Astfel, de exemplu, în cazul în care Q din compusul cu formula (X) reprezintă o parte reactivă de carboxilat, compușii cu formula (XIX) pot fi preparați prin reacția cu un compus cu formula A-C(=NNHA₁)NH₂ sau A₂-C(=NNH₂)NHA_v

Intr-un alt procedeu, compușii conform invenției, în care gruparea F este o parte indazol cu structura FB definită ca mai sus, pot fi preparați printr-o metodă ce cuprinde ciclizarea unui compus cu formula (XXII):

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

(XXII) în care V, W, X, Y, Z, A_q, A₂, E, R_q și D_P sunt descriși ca mai înainte, urmată, atunci când este necesar de N-alchilare prin metode standard de introducere a părții R₃.

La fel ca în cazul ciclizării compusului (XI) și în cazul compusului (XXII), ciclizarea se realizează în mod convenabil într-un solvent potrivit, la temperatura ridicată, de exemplu un amestec de m-xilen și 2,6-butidina, la o temperatură în domeniul 140 °C.

Compușii cu formula (XXII) pot fi preparați de exemplu din compuși corespunzători cu formula (XXIII):

(XXIII) în care V, W, X, Y, Z, Α_η, A₂, E și FL, sunt descriși ca mai înainte, sau un derivat protejat al acestora, care în schimb pot fi preparați dintr-un compus corespunzător cu formula (XXIV):

în care V, W, X, Y, Z, A_q, A₂, E și R_q sunt descriși ca mai înainte, utilizând metode analoage celor descrise mai sus, cu referire la compușii cu formula (XII) și (XIII). Astfel de exemplu, în cazul în care Q din compușii cu formula (XIII) reprezintă o parte reactivă de carboxilat, derivații de 1,2,4-triazol cu formula (XXIV) pot fi preparați prin reacția cu un compus cu formula A₂-C(=NNHA_q) NH₂ sau A₂-C(=NNH₂)NHA₁.

Intr-un alt procedeu, compușii conform invenției, în care gruparea F este o parte benzofuran sau benztiofen pot fi preparați prin metode ce cuprind ciclizarea unui compus cu formula (XXV):

în care V, W, X, Y, Z, A_q, A₂, E și R₂ sunt descriși ca mai înainte, B_a reprezintă oxigen sau sulf și R_P1 corespunde grupului R_q definit ca mai înainte sau reprezintă o grupă precursoare prezentată mai departe, urmată atunci când este necesar de conversia grupării R₂₁ în gruparea dorită R_q prin mijloace convenționale.

Ciclizarea este realizată convenabil utilizând acid polifosfonic sau poliester fosfat, la temperatură ridicată.

Compușii cu formula (XXV) pot fi preparați prin reacționarea unui compus cu formula (XXVI) cu un compus cu formula (XXVII):

(XXVI) (XXVII) în care V, W, X, Y, Z, A_q, A₂, E și Ba, R₂ și R₂₁ sunt descriși ca mai înainte, iar Hal reprezintă halogen.

Reacția este efectuată convenabil în prezența unei baze, ca de exemplu hidroxid de sodiu.

Derivați hidroxi și mercapto cu formula (XXVI) pot fi preparați printr-o varietate de metode care pot fi evidente pentru un specialist în domeniu. Intr-o astfel de metodă, anionul unui compus cu formula (XX) definită mai sus se tratează cu un compus cu formula (XXVIII):

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED d₃-e

B_a-H (XXVIII) în care D₃, E și B_a sunt definite ca mai sus; pentru a se obține un intermediar cu formula (XXVI) în care V este azot.

Compușii cu formula (XXVII) și 10 (XXVIII), în cazul când nu sunt accesibili comercial, pot fi preparați prin procedee standard bine cunoscute în domeniu.

Se înțelege că orice compus cu 15 formula (I) obținut inițial prin oricare din procedeele de mai înainte poate, atunci când este potrivit, să fie ulterior transformat într-un alt compus cu formula (I) prin tehnici cunos- 20 cute în domeniu. Intr-adevăr, după cum se va putea aprecia, compusul cu formula (XV) de mai sus în care R_d este un grup cu formula -E-F este el însuși un compus cu formula (I) în 25 care Α_η este hidrogen și A₂ reprezintă o pereche nelegată de electroni.

In particular, un compus cu formula (I) în care R₃ este hidrogen obținut inițial poate fi transformat într-un 30 compus cu formula (I) în care R₃ reprezintă alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, sau alchinil cu 2...6 atomi de carbon prin tratare cu o iodură de alchil, 35 de exemplu hidrura de sodiu în dimetilformamida sau trietilamina în acetonitril. Similar, un compus cu formula (I) în care R₃ reprezintă un grup cu formula -CH₂.CHR₄.NH₂ obținut inițial poate fi 40 trans-format într-un compus în formula (I) în care R., reprezintă un grup cu formula -CH₂.CHR₂.NR₆R₇ în care R₆ și R₇ sunt definite ca mai sus, cu excepția hidrogenului, de exemplu prin tehnici 45 convenționale de N-alchilare sa N-acilare, de exemplu prin tratare cu o aldehidă corespunzătoare în prezența unui agent reducător ca de exemplu cianoborohidrura de sodiu. 50

In cazul în care procedeele de preparare a compușilor conform invenției conduc la obținerea unor amestecuri de stereoizomeri, acești izomeri pot fi separați prin tehnici convenționale, ca de exemplu cromatografie preparativă.

Compușii noi pot fi preparați în forme racemice sau enantiomerii individuali pot fi preparați, fie prin sinteze enantiospecifice sau prin rezoluție. Compușii noi pot fi de exemplu, transformați în enantiomerii lor prin tehnici standard,ca de exemplu formarea perechilor diastomerice prin formarea sării cu un acid optic activ, ca de exemplu acid (-)-di-p- toluoil-d-tartaric și/sau (+)-di-p-toluoiI-1 -tartaric urmată de cristalizarea fractionață sau regenerarea bazei libere. Compușii noi pot fi de asemenea rezolvați prin formarea esterilor diastereomerici sau amidelor diastereomerice, urmată de separarea cromatografică și îndepărtarea auxiliară a chiralului.

In timpul oricărei din secvențele anterioare poate fi necesar și/sau de dorit să se protejeze grupele în membrane preparate din cauda de porc utilizând procedeul descris în J. Neurosci., 1987, 7, 894. Legarea a fost determinată utilizând 2 nM sulfat de 5-hidroxitriptamina creatinina, 5-/1,2³H(N)/ ca radioligand. Au fost incluse în analize cianopindolol, 1dO nM, și mesulergina, 1OO nM, pentru a schița pozițiile de legare ale 5-HT_1A și 5-HT_1c. Concentrația compușilor din exemplele ce însoțesc descrierea, solicitată să înlocuiască 50 % din legătura specifică, IC₅₀, este sub 1 uM în fiecare caz.

Activitatea compușilor de testare ca antagoniști ai receptorilor 5-HT^Iike a fost măsurată sub forma abilității lor de a media contracția venei safene a șobolanilor albi de Noua Zeelandă, utilizând procedura descrisă în Arch.Pharm., 1990, 342, 111. Forțele agoniste au fost calculate ca valori ale log_1oEC_5O(pEC_5O), din grafice ale răspunsului receptorului 5-HT, 1 uM, exprimat în procente împotriva concentrației agonistului. Compușii din exemplele însoțitoare s-au găsit în această

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED analiză a avea valori ale lui pEC₅₀ nu mai mici de 5,0 în fiecare caz.

Se dau. în continuare, exemple de realizări.

Exemplul 1. Prepararea 5 oxalatului de 2-/5-(2-benziltetrazol -5ilmetil}· 1H-indol -3-il/etilamina.

.Prepararea clorhidratului de

1,4- hidrazinbenzilcianură.

soluție de 80 g, 1,16 moli, 10 azotit de sodiu se adaugă în picături la o suspensie răcită la - 10° C și se amestecă cu agitare cu 153,5 g, 1,16 moli, 4-aminobenzil cianura în 1500 ml acid clorhidric concentrat, cu un asemenea 15 debit astfel încât temperatura să nu crească peste -10 °C. Amestecarea se face timp de 0,25 h la - 10 °C. După aceea se filtrează rapid sub vid într-o pâlnie de adiție. Soluția obținută se 20 adaugă în porții timp de 0,25 h la un amestec agitat puternic de 1,05 Kg, 4,64 moli, clorura de staniu cu 2 moli de apă în 800 ml acid clorhidric concentrat menținând temperatura sub 25 -5 °C. Amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei și apoi se agită timp de 0,25 h. Soluția obținută se filtrează sub vacuum și precipitatul de culoarea nisipului se spală cu 5 x 500 ml 30 eter. Solidul rezultat se usucă peste pentoxid de fosfor într-un cuptor sub vacuum la 80 °C timp de 16 h. Se obțin 213 g clorhidrat de 1,4-hidrazinbenzilcianura cu un randament de 100 %, 35 punct de topire 181... 183 °C;

¹H AMN (360 MHz, D₂0] 3,90 (2H, s, CH₂); 7,06 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H);

7,40 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H).

2. Prepararea clorhidratului de 40

2-cianometil-1 H-indol-3-il)- etilamină.

37,07 g, 0,24 moli, clorhidrat de 4-clorbutanal dimetilacetal se adaugă la o soluție agitată de 47,0 g, 0,26 moli, clorhidrat de 4-hidrozinobenzil cianurăa 45 în etanol/apăa, 5/1/21, și amestecul este refluxat timp de 4,5 h. Amestecul de reacție este evaporat până la sec sub vid, se adaugă apoi 150 ml metanol, iar amestecul este lăsat la O °C timp de 10 50 h. Precipitatul rezultat de culoare galben pal este filtrat sub vid, spălat de 2 ori cu

100 ml eter/metanol, 5/1, și uscat. Produsul este utilizat fără o altă purificare. Se obțin 24,1 g clorhidrat de 2-cianometil-1 H-indol-3-il)- etilamină cu randament de 40 %, punct de topire

239...241 °C; Rf 0,4 în CH₂CI₂/EtOH/ NH₃ (40/8/1); 1h RMN (360 MHz, D₂0) 3,18 (2H, t, J=7,1 Hz, CH₂); 3,36 (2H, t, J=7,1 Hz, CH_a); 4,02 (2H, s, CH₂]; 7,22 (1H, dd, J=1,5 si 8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).

3. Prepararea 2-(5-tetrazol -5ilmetil -1 H-indol-3-il)- etilaminei.

O soluție de 2,5 g, 10,6 mmoli, clorhidrat de 2-(5- cianometil -1H -indol -3-il]etilamina, 2,2 g, 16 mmoli, clorhidrat de trietilamina și 2,1 g, 32,3 mmoli, azidă de sodiu în 30 ml 1metilpirolidin-2-ona se încălzește la 140 °C timp de 8 h. Se adaugă apoi 3 ml acid clorhidric 5N, iar solvențtii se îndepărtează prin distilare sub vid. Reziduul se cromatografiază pe silicagel, se eluează cu EtOH/Et₂O/H₂O/NH₃, 20/30/8/1, pentru a da 1,76 g 2-(5-tetrazol-5-ilmetil-1 H -indol-3-il) -etilamina cu randament 69 %;

(360 MHz, CDgOD) 3,06 (2H, t, J=7,2 Hz, CH₂); 3,19 (2H, t, 7,2 Hz, CH₂); 4,29 (2H, s, CH_a); 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,13 (1H, s, Ar-H);

7,29 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar- H); 7,44 (1H, s, Ar-H).

- 4. Prepararea N-terț-butiloxicarbonil -2-(5-tetrazol-5-ilmetil-1 H-indol-3-il) etilaminei.

La o suspensie agitată de 1,76 g,

7,27 mmoli, de 2-(5- tetrazol-5-ilmetil -1 H-indol-3-il]etilamina în 40 ml clorura de metilen uscat, se adaugă 1,5 g, 14,9 mmoli, trietilamina și 1,9 g, 7,3 mmoli, (B0C)₂0, iar amestecul se agită timp de 16 h. Solventul se îndepărtează sub vid, iar reziduul este cromatografiat pe silicagel, se eluează cu Et0H/Et₂0/ H₂0/NH₃, 20/60 /8/1, pentru a da 1,6 g N-terț-butiloxicarbonil-2- (5-tetrazol-5-ilmetil-1 H-indol- 3-il)etilamina, randament 64 %;

(360 MHz, CD₃0D) 1,41 (9H, s, la CH₃); 2,87 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂);

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED

3,30 (2H, t, J=7,4 Hz, CHJ; 4,32 (2H, s, CHJ; 6,99 (1H, d, J=8,3 Hz, Ar-H); 7,04 (1H. s, Ar-H); 7,26 (1H, d, J=8,3 Hz, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H).

5. Prepararea N-terț-butiloxicarbonil-2-/5-(2 -benziltetrazol -5- ilmetil1H-indol -3-il/etilaminei și N-terț-butiloxicarbonil-2-/5-( 1 -benziltetrazol-5ilmetil)-1H- indol-3-il/etilaminei.

0,31 g, 1,8 mmoli, bromura de benzii se adaugă la o soluție de 0,62 g, 1,8 mmoli, N-terț-butiloxicarbonil -2-(5-tetrazol-5- ilmetil- 1H -indol -3-il) etilamina, iar 0,37 g, 3,6 mmoli, trietilamina se adaugă în 20 ml acetonitril uscat. Amestecul acestora se lasă la temperatura de reflux timp de 2 h, se încălzește la 70 °C timp de o oră și apoi se agită la temperatura de reflux timp de 16 h.

Solventul se îndepărtează sub vid, iar reziduul se cromatografiază pe silicagel și se eluează cu clorura de metilen/ metanol, 97/3, pentru a da doi izomeri de benzii tetrazol separați. Izomerul cu polaritate mai mică se identifică drept

2-benzil tetrazol. Se obțin 0,17 g N-terț-butiloxicarbonil -2-/5- (2-benziltetrazol-5-ilmetil-1 H-indol-3-il/etilamina,

22,4 %; (360 MHz, CDCI₃) 1,43 (9H, s, 3 la CHJ; 2,90 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂);

3,41 ( 2H, br t, CH₂); 4,32 (2H, s, CH₂); 5,70 (2H, s, CHjPh); 7,00 (1H, s, Ar-H); 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H);

7,28 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,34 (5H, s, Ar-H); 7,50 (1H, br s, NH).

Componentul cu polaritate mai ridicată se indentifică drept 1-benziltetrazol. Se obțin 0,2 g N-terț-butiloxicarbonil-2-/5-(2-benziltetrazol-5ilmetil-1 H-indol-3-il/ etilamina, cu randamentul de 26,4 %; (360 MHz, CDCI₃); 1,43 (9H, s, 3 la CH₃); 2,88 (2H, t, J=7,9 Hz, CHJ; 3,40 (1H, br t, CHJ; 4,26 (2H, s, CHJ; 5,29 (2H, s, CH₂-Ph); 6,92 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,01-7,05 (3H, m, Ar-H); 7,27-7-30 (5H, m, Ar-H); 8,08 (1H, br s, NH).

6. Prepararea oxalatului de 2-/5(2-benziltetrazol-5-il metil)-1 h-indol -3-il/etil-az77/na. 1,5 ml acid trifluormetilic se adaugă la o soluție a componentului cu polaritate redusă 0,17 g, 0,4 mmoli, N-terț-butilo-xicarbonil-2-/5-(2-benziltetrazol-5-ilmetil-1 H-indol -3-il/etilamina în 5 ml clorura de metilen și se agită la temperatura de reflux timp de o oră. Solvenții se îndepărtează sub vacuum, iar reziduul cromatografiat pe silicagel este eluat cu CH₂CI₂/EtOH/NH₃, 40/8 /1, pentru a da 65 mg oxalat de 2/5-(2-benziltetrazol-5-ilmetil)-1 h -indol-3-il/etilamina cu punct de topire

169...171 °C; Găsit: C 59,23; H 5,07; N 19,60. Calculat pentru C_igH₂₀N_B-1,05 (C₂H₂O₄, C 59,36; H 5,22; N 19,68 %); (360 MHz, D₂0) 3,09 (2H, t, J=6,9 Hz, CHJ; 3,29 (2H, t, J=6,9 Hz, CHJ; 4,30 (2H, s, CHJ; 5,77 (2H, s, CHJ; 7,11 (1H, dd, J=1,6 Hz și 8,4 Hz, Ar-H);

7,28 (1H, s, Ar-H); 7,32-7,34 si 7,39-7,41 (5H, m, Ar-H); 7,43 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,51 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 2.-Prepararea clorhidratului de 2-/5-(2-benziltetrazol ilmetilΊΗ -indol-3-il/etilamina hemihidrat. Se prepară compusul de mai sus pornind de la N-terț- butiloxicarbonil -2-/ 5 (1 -benziltetrazol-5-ilmetil-1 H-i nd ol-3-i I/ etilamina, utilizând procedeul din exemplul 1, etapa 6. Clorhidratul 2-/5 -(2benziltetrazol-5- ilmetil-1H -indol -3-il/ etilamina hemihidrat are un punct de topire 210...213 °C; Găsit: C 60,39; H 5,88; N 22,14 %. calculat pentru C_igH₂₀N₆HCI 0,5 H₂0; C 60,39; H 5,87; N 22,24 %);

(250 MHz, D₂0) 3,02 (2H, t, J=6,8 Hz, CHJ; 3,19 (2H, t, J=6,8 Hz, CHJ; 4,44 (2H, s, CHJ; 5,60 (2H, s, CHJ; 6,95-7,02 (3H, m, Ar-H);

7,16-7,25 (4H, m, Ar-H); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,40 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H).

Exemplul 3. Prepararea oxalatului de N,N-dimetil-2/5- [2metiltetrazol-5- ilmetil) -ΊΗ- indol-3-il / etilamina.

1. Prepararea N-terțbutiloxicarbonil-2/5-(2-metiltetrazol-5-il metil) -1 H-indol-3-il/etilaminei și N-terțt-butiloxicarbonil-2/5-( 1 -metiltetrazol-5-ilmetil)-1 H-indol-3-il/etilaminei.

0,44 g, 3,1 mmoli, iodura de metil se adaugă la o soluție agitată de

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

0,95 g, 2,78 mmoli, N-terț-butiloxicarbonil-2-(5- tetrazol-5- ilmetil -1Hindol-3-il]etilamina și 0,56 g, 5,5 mmoli, trietilamina în 15 ml acetonitril uscat. După 10 h se adaugă o cantitate echi- 5 valență de iodură de metil și se agită amestecul 16 h. Solventul se îndepărtează sub vid, iar reziduul cromatografiat pe silicagel este eluat cu CH₂CI₂/MeOH, 97/3, pentru a da 0,6 10 g N-terțbutiloxicarbonil-2/5-(2metiltetrazol-5-ilmetil)-1 H-indol3-il/etilamina și N-terț -butiloxicarbonil-2/5-( 1 -metiltetrazol-5- ilmetil) -1H-indol-3- il/etilamina în proporție de 15 61 %; (360 MHz, CDCI₃); 1,43 (9H, m, la CH₃); 2,89-2,92 (2H, m, CH₂); 3,38-3,48 (2H, m, CH₂); 3,83 (2j, s, CH₂); 4,28 și 4,40 (total 3H, s, CH₃); 6,98 și 7,17 (total 1H, d, J=8,4 Hz, 20 Ar-H); 7,02 și 7,06 (total 1H, s, Ar-H);

7,30 și 7,31 (total 1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,43 și 7,54 (total 1H, s, Ar-H); 8,00 și 8,10 (total 1H, br, s, NH).

2. Prepararea 2-/5-(2-metiltetra- 25 zol-5-ilmetilJ-1 H-indol-3-il/etilamina și

2-/ 5-( 1 -metiltetrazol-5-ilmetil]-1 H-indol3il/etilamina.

Se prepară din metiltetrazolii anteriori utilizând procedeul descris în 30 etapa 6, exemplul 1.

Produsul brut este cromatografiat pe silicagel și se eluează cu CH₂CI₂/ EtOH/NH₃, 40/8/1, pentru a da doi componenți separați. Se obține un 35 produs cu polaritate scăzută 0,1 g 2-/5-(2-metiltetrazol- 5-ilmetil) -1 H-indol -3il/etilamina, randament 24 %; (360 MHz, CDCI₃); 1,38 (9H, s, 3 la CH₃); 2,88 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂); 3,00 (2H, 40 t, J=6,6 Hz, CH₂); 4,28 (3H, s. CH₃);

4,33 (2H, s, CH₂); 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H); 7,17 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,56 (1H, s, Ar-H); 8,04 (1H, br, s, NH) și un 45 produs cu polaritate mare, 0,13 g 2-/5-( 1-metiltetrazol -5-ilmetil) -1H-indol3il/etilamina randament 31 %; (360

MHz, CDCI3) 1,38 (9H, s, 3 la CH₃); 2,86 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂); 3,00 (2H, 50 t, J=6,6 Hz, CH₂); 3,82 (3H, s, CH₃); 4,40 (2H, s, CH₂); 6,98 (1H, dd, J=1,6 si 8,3 Hz, Ar-H); 7,06 (1H, d, J=1,6 Hz, Ar- H); 7,31 (1H, d, J=8,3 Hz, Ar-H);

7,41 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, br, s, NH).

3. Prepararea oxalatului de N, Ndimetil-2/5-(2-metiltetrazol-5-lmetil) -1 H-indol-3il/etilamina. O soluție de 80 g formaldehidă, soluție 30 % în 15 ml metanol se adaugă la o soluție agitată de 0,1 g, 0,4 mmoli 2-/5-(2- metiltetrazol -5-ilmetil) -1 H-indol-3il/etilamina, 60 mg NaCNBHg și 0,12 g acid acetic glacial în 15 ml metanol. Soluția se agită timp de 2 h, se tratează cu o soluție de carbonat de potasiu și metanol se îndepărtează în vid. Produsul brut obținut după extracția în etilacetat și îndepărtarea solventului este cromatografiat pe silicagel și este eluat cu CH₂CI₂/EtOH/NH₃, 40/8/1, pentru a da 96 mg N,N- dimetil-2/5(2-metiltetrazol-5-ilmetil)-1 H-indol-3il/-et ilamina, randament 87 %. Se prepară sarea de oxalat cu punctul de topire

185.. .187 °C (MeOH/EtgO); Găsit; C 54,42; H 5,74; N 22,53 %, calculat pentru C₁₅H₂₀N₆.C₂H₂0₄, C 54,54; H 5,92; N 22,45 %; (360 MHz, D₂0)

2,91 (6H, s, 2 la CH₃); 3,21 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,47 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 4,30 (3H, s, CH₃); 4,34 (2H, s, CH₂); 4,34 (2H, s, CH₂); 7,17 (1H, dd, J=1,5 și 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 4. Prepararea oxalatului de N,N-dimetil-2 /5- (1-metiltetrazol-5- ilmetil] -1 H-indol-3-il-/etilamina. Se prepară din 0,125 g, 0,49 mmoli 2-/5-(1-metiltetrazol -5- ilmetil)-1Hindol-3il-/etilamina utilizând procedeul descris în etapa 3, exemplul 3. Din 0,11 g se obține baza liberă cu randament 80 %. Baza obținută este transformată în sare oxalică și este recristalizată din Me0H/Et₂0 cu punct de topire

176.. .177 °C; Găsit; C 54,21; H 5,84;

N 22,36, calculat pentru C₁₅H_2QN₆.C₂H₂0₄; C 54,54; H 5,92; N 22,45%; (369 MHz, D₂0); 2,91 (6H, s, 2 la CH₃); 3,21 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,40 (2H, t, J=7,4 Hz, CH_P); 4,00 (3H, s, CH₃); 4,43 (2H, s, CH₃);

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

7,13 (1H, dd, J=1,5 si 8,4 Hz, Ar-H);

7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 5. Prepararea oxalatului de N, N-dimetil-2/5- (1,2,4-triazol-1 - 5 ilmetil) -1 H-indol-3-il-/ etilamina hemihidrat. 1. Prepararea 1-(4-nitrofenil)metil -1,2,4 -triazolului. 21,6 g, 0,1 moli,

4-nitrobenzilbromura se adaugă la o suspensie puternic agitată de 9,1 g, 0,1 10 moli, sare de sodiu 1,2,4-triazol în 100 ml dimetilformamidă anhidră, iar amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Se adaugă 400 ml acetat de etil și apoi 250 ml apă, 15 după care straturile se separă. Faza organică se spală cu 3 x 250 ml apă, se usucă cu sulfat de magneziu și se evaporă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel și se eluează cu acetat de etil 20 pentru a da 10,6 g 1-(4-nitrofenil)metil-1,2,4-triazol, randament 52 %; temperatura de topire 98...100 °C.

(360 MHz, CDCI₃) 5,47 (2H, s, CH₂); 7,40 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H); 8,02 25 (1H, s, Ar-H); 8,23 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H).

2. Prepararea ciorhidratului de 1 -(4-aminofenil)metil-1,2,4- triazol.

O soluție de 10,0 g, 45 mmoli, 30

1-(4-nitrofenil j metil- 1,2,4-triazol în 50 ml etanol, 50 ml acetat de etil, 10 ml acid clorhidric 5N și 10 ml apă este hidrogenată peste 1 g Pd/C, 10 %, la 40 p.s.i., într-un aparat Parr, până se 35 observă atingerea valorii de 188 p.s.i., aproximativ 10 min. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare prin hyflo, iar solventul se îndepărtează sub vid. Reziduul se extrage azeotropic de două 40 ori cu etan pentru a da 10,6 g clorhidrat de 1-(4-aminofenil)-metil-1,2,4-triazol, randament cu 100 %. (360 MHz, D₂0) 5,53 (2H, s, CH₂); 7,37-7,48 (4H, m, Ar-H); 8,12 (1H, s, Ar-H); 8,66 (1H, s, 45 Ar-H).

3. Prepararea 1 -(4-hidroxifenil) metil-1,2,4-triazol. O soluție de 3,28 g, mmoli, nitrat de sodiu în 20 ml apă se adaugă la o soluție din 10 g, 48 50 mmoli, clorhidrat de amină precedent în 40 ml acid clorhidric concentrat, la un astfel de debit încât temperatura să nu crească peste - 10 °C. După ce adiționarea este completă soluția se agită la O °C timp de 0,25 h și apoi se adaugă în porțiuni la o soluție agitată rapid de 40 g SnCI₂.2H₂0 în 40 ml acid clorhidric concentrat. Soluția se încălzește la temperatura camerei și alcalinizează cu o soluție 20 % apoasă de hidroxid de sodiu. Soluția se extrage cu 3 x 250 ml acetat de de etil, iar extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu și sunt filtrate prin hyflo. Soluția se evaporă la sec pentru a da 5,0 g hidrazina dorită, 56 % cu punct de topire 109...112 °C. (360 MHz, D₆-DMS0) 3,93 (2H, br s, NH₂); 5,20 (2H, s, CH₂); 6,73 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H); 7,08 (2H, d, J=8 Hz, Ar-H); 7,92 (1H, s, Ar-H); 8,57 (1H, s, Ar-H).

4. Prepararea 2/5-(1,2,4-triazol -1-ilmetil) -1 H-indol-3-il- /etilamina.

3,22 g, 21,1 mmoli, 4-clorbutanal dimetilacetat se adaugă la o soluție agitată de 5,0 g, 26,4 mmoli, hidrazina precedentă în etanol/apa, 5/1,180 ml, și 4,5 ml acid clorhidric 5N după care soluția este refluxată timp de 4 h. Solvenții se îndepăr-tează sub vid, iar reziduul se cromatografiază pe silicagel, și se eluează cu CH₂CI₂/ EtOH/NH₃, 30/8/1, pentru a da 2,4 g triptamina dorită 2/5-(1,2,4-triazol -1-ilmetil)-1 H-indol- 3-il-/etilamina, randament 38 %; (360 MHz, CDCI₃); 2,90 (2H, t, J=7 Hz, CH-); 2,99 (2H, t, J=7 Hz, CH₂); 5,43 (2H, s, CH₂); 7,10 (1H, s, Ar-H); 7,11 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, d, J=8 Hz, Ar-H); 7,57 (1H, s, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 8,08 (1H, s, Ar-H).

5. Prepararea oxalatului de N,Ndimetil-2/5-( 1,2,4-triazol-1 -ilmetil) -1 H-indol-3-il-/etilamina hemidrat.

O soluție de 0,19 g formaldehidă soluție 37 % în 10 ml metanol se adaugă la un amestec de 0,36 g, 1,5 mmoli, triptamina precedentă, cu 0,225 g, 3,6 mmoli, NaCNBH₃ și 0,45 g acid acetic în 10 ml metanol. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 h apoi se adaugă 50 ml carbonat de

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED potasiu saturat, după care se evaporă cu metanol. Reziduul se extrage cu 3 x 100 ml acetat de etil, iar extractele combinate se spală cu 100 ml saramură, uscate pe carbonat de potasiu și 5 evaporate. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel și se eluează cu CH₂CI₂/EtOH/NH₃, 20/8/1, pentru a se obține 21 g bază liberă a N-N-dimetil-2/5 -(1,2,4-triazol-1- 10 ilmetil]-1 H-indol- 3-il-/etilamina, randament 52 %. A fost preparată sarea de oxalat hemihidrat având un punct de topire 165...167 °C (MeOH/EtgH); Găsit: C 55,53; H 6,04; N 18,59. 15 Calculat pentru C₁₅H₁₉N₅.C₂H₂0₄.0,55 H₂0: C 55,29; H 6,03; N 18,96 %; m/e 269 (M+) (360 MHz, D₂0); 2,91 (6H, s, NMe₂); 3,22 (2H, t, J=7 Hz, CH_a); 3,47 20 (2H, t, J=7 Hz, CH₂); 5,52 (2H, s, CH₂);

7,21 (1H, dd, J=1,6 și 8,4 Hz, Ar-H);

7,36 (1H, s, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,56 (1H, s. Ar-H). 25

Exemplul 6. Prepararea oxalatului de N,N-dimetil-2/5- (1,2,3, 4-tetrazol-2- ilmetil}- indol-3-il-/ etilamina.

1. Prepararea 1-(4-nitrofenil) med 1-1,2,

3,4-tetrazolului și 2- (4-nitrofenil) 30 metil-1,2,3,4-tetrazoiului. 15,42 g, 71,3 mmoli, nitrobenzilbromura se adaugă la o soluție agitată de 5,0 g, 71,3 mmoli, 1H-tetrazol și 7,9 g, 78,0 mmoli, trietilamina în 100 ml acetonitril. 35 Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 16 h, solventul este îndepărtat sub vid, iar reziduul este cromatografiat pe silicagel și este eluat cu diclormetan pentru a da doi izomeri. 40 Produsul 2-alchilat a fost obținut ca produs cu polaritate redusă, în cantitate de 2,47 g, 17 %; (360 MHz, CDCI₃)

5,92 (2H, s, CH₂); 7,53 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 8,25 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 45 8,56 (1H, s, Ar-H). Produsul majoritar cu polaritate mai mare este identificat drept produs 1-alchilat obținandu-se 11 g, cu randament 75 %;

(360 MHz, CDCI₃); 5,73 (2H, s, 50 CH₂); 7,46 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 8,64 (1H, s, Ar-H).

2. Prepararea clorhidratului

2-(4-aminofenil)metil-1,2,3,4- tetrazol.

2.47 g, 12,1 mmoli, 2-(4-nitrofenil)metil -1,2,3,4 -tetrazol se hidrogenează după cum este descris în exemplul 5, etapa 2. Se obțin 2,55 g 2-(4-aminofenil) metil1,2,3,4-tetrazol cu randament de 100 % ca sare de clorhidrat;

(250 MHz, D₂0) 5,86 (2H, s, CH₂); 7,40 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H);

7,36 (2H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 8,74 (1H, s,Ar-H)

3. Prepararea oxalatului de N,Ndimetil-2/5-( 1,2,3,4-tetrazol- 2-ilmetil) -indol-3-il-/etilamina. Amina precedentă este transformată în compusul din titlu utilizând procedeele generale descrise pentru exemplul 5, etapele 3 ... 5. Sarea de oxalat este preparată și recristalizată din Me0H/Et₂0, cu punct de topire 198...199 °C; Găsit: C 53,38; H 5,55; N 22,63; calculat pentru C₁₄H₁₈N₆.C₂H₂0₄ 0,2 (EtOH) C 53,3; H 5,78; N 22,74 %) (360 MHz, D₂0) 2,91 (6H, s NMe₂); 3,23 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,48 [2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 6,01 (2H, s, CH_P); 7,30 (1H, dd, J=1,6 și 8,4 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, d, J=8,4 hZ, Ar-H); 7,76 (1H, s, Ar-H); 8,74 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 7. Prepararea succinatului de N,N-dimetil-2/5-(1,2,3,4- tetrazol- 1-ilmetil)-1H-indol-3-il-/etilamina. 1(4-nitrofenil]metil-1,2,3,4-tetrazolul se transformă în compusul din titlu utilizând procedeele descrise în exemplul 5. Se prepară sarea de succinat, cu punct de topire 55...56 °C, din izopropilalcool. Găsit: C 57,08; H 6,14; N 23,34 %; calculat pentru C_q4H₁₃N₆. 0,75 (C₄H₆0₄) C 56,89; H 6,32; N 23,42 %) (360 MHz, D₂0) 2,93 (6H, s, NMe₂); 3,23 (2H, t, J=7,5 Hz, CH₂);

3.48 (2H, t, J=7,5 Hz, CH₂); 5,81 (2H, s, CH₂); 7,28 (1H, dd, J=1,7 și 8,4 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,75 (1H, s, Ar-H);

9,20 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 8. Prepararea bioxalatului de N,N-dimetil-2/5- (1,2,4triazol-5- ilmetil) -1 H-indol-3-il- /etilamina.

1. Prepararea etil clorhidratului 3-/2RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED (dimetilamino) eti!/ -1H-indol-5 -metilcarboximidat. O soluție de 5 g, 22,01 mmoli, N,N-dimetil-2- (5-cianometil- 1Hindol-3-il)etilamina în etanol este saturată cu acid clorhidric gazos, iar soluția este 5 agitată la temperatura camerei timp de 16 h. Solventul este îndepărtat sub vid pentru a da 6 g bioxalat de N,N-dimetil-2/5 -(1,2,4-triazol-5- ilmetil)

-1 H-indol-3-il-/ etilamina în proporție de 10 92 %; (360 MHz, D₆-DMS0) 1,29 (3H, t, J=7 Hz, CH₂); 2,83 (6H, s, NMe₂);

3.13 (2H, t, J=7,5 Hz, CH₂); 3,31 (2H, m, CH₂); 4,04 (2H, s, CH₂); 4,42 (2H, q, J=7 Hz, CH₂); 7,08 (1H, dd, J=1,5 și 15

8,4 Hz, Ar-H); 7,27 (1H, s, Ar-H); 7,37 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, br s,

NH); 7,71 (1H, s, Ar-H).

2. Prepararea bioxalatului de N,N -dimetil-2/5-( 1,2,4-triazol-5-ilmetil)- 1H 20 -indol-3-il-/etilamina. Un amestec format din 3 g, 10,15 mmoli, imidatul esterul anterior, 0,8 ml metilhidrazina și 3,54 ml trietilamina în 30 ml etanol este agitat la temperatura camerei timp de 3 25 h. Solventul este îndepărtat sub vid, iar produsul rezultat este dizolvat în 3,3 ml acid formic 98 %, iar soluția este agitată timp de 0,5 h la temperatura camerei și este refluxată timp de 2 h. Soluția este 30 răcită la temperatura camerei, se toarnă într-o soluție apoasă de 75 ml carbonat de potasiu și este extrasă cu 4 x 200 ml acetat de etil. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu și sunt 35 evaporate, iar reziduul este cromatografiat pe silicagel și este eluat cu CH₂CI₂/Et0H/NH₃, în raportul 40/8/1, pentru a da 2 compuși. Izomerul cu polaritate scazutăa este identificat ca 40 360 mg 1- metil-1,2,4-triazol. Este preparată apoi sarea de oxalat cu punct de topire 135...137 °C; Găsit: C 50,91;

H 5638; N 13,86. Calculat pentru C₁₆H₂₁N₅.0,25. etanol.O,50.70; H 45 5,47; N 14,08 %; (360 MHz, D₂0); 2,91 (6H, s, NMe₂); 3,23 (2H, t, J=7,3 Hz, CH₂); 3,48 (2H, t, J=7,3 Hz, CH₂); 3,95 (3H, s, Me); 4,48 (2H, s, CH₂);

7.13 (1H, dd, J=1,5 și 8,4 Hz, Ar-H); 50

7,37 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar- H); 7,57 (1H, s, Ar-H); 8,32 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 9. Prepararea triclorhidratului de Ν,Ν-dimetil -2/5-(1metil-1,2,4-triazol-3-ilmetil)-1H- indol3-il-/etilamina.

Izomerul cu polaritate mai mare obținut din exemplul 8, etapa 2, este identificat drept 180 mg triazolul din titlu. Este preparat triclorhidratul cu temperatura de topire 40 °C, higroscopic; Găsit: C 49,80; H 6,56; N 16,69; calculat pentru C₁₆H₂₁N₅. 3HCI.0635.Et^O; C 49,91; H 6,62; N 16,73%; (360 MHz, D₂0); 2,91 (6H, s, NMe₂); 3,23 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂2); 3,49 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,95 (3H, s, Me); 4,27 (2H, s, CH₂); 7,17 (1H, dd, J=1,5 și 8,5 Hz, Ar-H);

7,34 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H); 7,60 (1H, s, Ar-H); 7,88 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 10. Prepararea oxalatului de N, N-dimetil-2-/5(1,2,3-triazol-1- ilmetil]-1H- indol-3- il-/ etilamina.

1. Prepararea 1-(4-nitrofenil] metil -1,2,3-triazolului.

25,4 g. 0,12 moli, nitrobenzilbromura se adaugă la o soluție de 8,12 g, 0,12 moli, 1H-1,2,3-triazol și 11,88g, 0,12 moli, trietilamina în acetonitril anhidru. amestecul este refluxat timp de o oră, este răcit la temperatura camerei, iar precipitatul NEt₃.HBr este filtrat. Solventul este îndepărtat sub vid,iar reziduul este cromatografiat pe silicagel și eluat cu CH₂CI₂/ MeOH, 100/95, pentru a da doi compuși. Produsul cu polaritate mai mare este identificat drept 13 g 1- izomerul din titlu, randament 54 %, cu punct de topire 114...116 °C; (250 MHz,

CDCI₃); 5,72 (2H, s, CH₂); 7,38 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,78 (1H, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H).

Produsul cu polaritate redusă, izomerul minoritar este identificat drept 2,25 produsul 2-alchilat, randament 9 % cupunct de topire 112...113 °C. (250 MHz, CDCI₃); 5,72 (2H, s, CH₂); 7,40 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H); 7,66 (2H, s, Ar-H); 8,18 (2H, d, J=9 Hz, Ar-H).

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRIIV TE D

2. Prepararea oxalatului N,N -dimetil -2/5-( 1,2,3-triazol-Ί- ilmetil] -ΊΗ -indol -3-il-/etilamina. 1-(4-nitrofenil) metil-1,2,3 -triazol este transformat în indolul din titlu utilizând procedeele 5 generale descrise pentru exemplul 5. Sarea de oxalat preparată are punct de topire 210... 212 °C. Găsit: C 55,88; H 5,75; N 18,69 %. Calculat pentru C₁₅H₁₉N₅. 1,1.C₂H₂0₄.0,15.H₂0; C 10

55,67; H 5,84; N 18,87 %; (360

MHz, D₂0); 2,90 (6H, s, NMe₂); 3,22 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,46 (2H, t, J=7,4 Hz, CH_P); 5,72 (2H. s, CH₂);

7.24 (1H, dd, J=1,6 si 8,4 Hz, Ar-H); 15 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H); 7,79 (1H, s, Ar-H); 8,00 (1H, d, J=1 Hz, Ar-H).

Exemplul 11. Prepararea oxalatului de 3-(2-aminoetil -5-(2-metil 20 -tetrazol -5-il)benzo/b/tiofen.

Etapa 1. Prepararea 4-bromfenilmercaptopropanonei. La o soluție de 5,09 g, 26,9 mmoli, 4-bromtiofenol în 1,08 g, 26,9 mmoli, hidroxid de sodiu în 25 32 ml apă se adaugă 2,17 ml, 27,3 mmoli, cloracetona, iar amestecul este apoi agitat sub azot timp de 45 min. după care este extrasă cu eter, spălată cu apă, uscată cu sulfat de sodiu și 30 evacuată în vacuum. Se obține 6,81 g din compusul din titlu sub forma unui solid alb cu randament 100 %;

(CDCIg); 2,27 (3H, s), 3,65 (2H, s);

7,20 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,41 (2H, d, 35 J=8,5 Hz).

Etapa 2. Prepararea 5-brom -3-metilbenzo/b/tiofen. La un amestec ușor agitat de 4,47 g acid polifosforic și 100 ml clorbenzen se adaugă în părți de 40

2.24 g, 9,14 mmoli, 4- bromfenilmercaptopropanona timp de o oră, iar amestecul este apoi încălzit la reflux timp de 8 zile. După răcire, faza organică este decantată, iar reziduul este des- 45 compus cu 100 ml apă, este extras cu x 75 ml CH₂CI₂, este uscat cu sulfat de magneziu și combinat cu faza organică decantată. Aceasta este evaporată în vacuum pentru a se obține 50 2,096 g compus ca un ulei brun. In urma distilării într- un aparat Kugelrohr se obțin 1,83 g, randament 88 % compusul din titlu sub forma unui lichid galben pal, cu punct de topire

100.. . 110 °C/ 0,35 mbar;

(CDCIg); 2,41 (3H, s); 7,10 (1H, s); 7,43 (1H, dd, J=8,5 și 1,9 Hz); 7,69 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,64 (1H, d, J=1,9 Hz).

Etapa 3. Prepararea 5-cian3-metilbenzo/b/tiofenului. La 0,569 g,

6,35 mmoli, cianura de cupru (I) se adaugă 1,179 g, 5,19 mmoli, 5-brom3-metilbenzo/b/tiofen în 10 ml N- metilpirolidona, iar amestecul este agitat la

180.. . 190 °C timp de 17 h. Acesta este apoi porționat între 75 ml eter și 75 ml soluție de amoniac. Stratul de eter este separat, spălat cu mai multă soluție de amoniac 2 x 50 ml și uscat pe sulfat de magneziu și este evaporat în vid pentru a rămâne 0,81 g dintr-un solid alb. După cromatografiere rapidă pe silice, se eluează cu 10 % acetat de etil/eter de petrol, se obțin 0,76 g randament 85 % din compusul din titlu sub forma unui solid alb.

(CDCIg); 2,47 (3H, s); 7,23 (2H, s); 7,55 (1H, dd, J=8,3 și 16: Hz);

7,93 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,03 (1H, d, J=1,4 Hz).

Etapa 4. Prepararea 3-metil-5 -(tetrazol-5-il)-benzo/b/tiofenului. O soluție de 0,194 g, 1,12 mmoli,

5-ciano-3-metil -benzo/b/ tiofen în 5 ml N-metilpirolidinona sub azot se adaugă 0.231 g, 1,68 mmoli, clorhidrat de trietilamina și apoi 0,234 g, 3,59 mmoli, azidă de sodiu, după care amestecul este extras cu 4 x 50 ml eter.

Extractele combinate de eteri sunt uscate pe sulfat de magneziu și sunt evaporate în vacuum și se obțin 0,78 g de solid alb. Acesta este cromatografiat rapid pe silicagel și se eluează cu CH₂CI₂/ Me0H/NH₃ aq, 40/8/1 la 30/8/1, pentru a da 0,246 g produsul din titlu, randament 100 %, ca solid alb. (DMSO) 2,46 (3H, s);

7,41 (1H, s); 7,98 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,03 (1H, dd, J=8,4 si 1,5 Hz); 8,36 (1H, d, J=0,9 Hz), m/z (CI, NH₃) 215 (Μ- H), 160.

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED

Etapa 5. Prepararea 3-metil -5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo/b/tiofen și

3-metil-5-( 1 -metiltetrazol-5-il)benzo/b/t iofenului. La un amestec de 0,241 g,

1,12 mmoli, 3-metil-5-(tetrazol- 5-il) 5 benzo/b/ tiofen în 5 ml acetonitril, se adaugă 0,28 ml, 2,01 mmoli, trietilamina apoi 0,486 ml,

7,81 mmoli, iodmetan și apoi 3 ml dimetilformamida până se formează o 10 soluție limpede.

Soluția se agită pe parcusul nopții sub azot după care se evaporă în vacuum și se porționează reziduul între 50 ml apă și 25 ml eter. Stratul apos 15 este separat și extras cu mai mult eter 2 x 25 ml. Extractele de eter combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu și sunt evacuate în vacuum pentru a obține 0,241 g solid galben. In urma croma- 20 tografierii rapide pe silice, și eluare cu

25...40 % acetat de etil/eter de petrol, se obțin 0,168 g, randament 65 %, din 2-izomerul produsului din titlu sub forma unui solid alb și 0,063 g randament 24 25 %, din 1-izomerul compusului din titlu sub forma unui solid alb. 2-izomerul (CDCIg) 2,52 (3H, s); 4,42 (3H. s); 7,14 (1H, s); 7,94 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,10 (1H, dd, J=8,4 și 1,5 Hz); 30 8,51 (1H, s) m/z (Cl⁺, NH₃) 231 (M+H)⁺. 1-izomerul (CDCI₃) 2,50 (3H, s); 4,22 (3H, s); 4,22 (2H, s); 7,23 (1H, s); 7,64 (1H, dd, J=8,3 și 1,5 Hz); 8,03 (1H, d, 35 J=8,4 Hz); 8,12 (1H, d, J=1,6 Hz), m/z (cr, NH₃) 231 (M+H)⁺, 202, 172.

Etapa 6. Prepararea 3-cianometil -5-(2-metiltetrazol-5-il)benzo/b/tiofenului.

La un amestec de refluxare de 40 0,162 g, 0,703 mmoli, 3- metil-5 -(2metiltetrazol-5-il)benzo/b/tiofen și 10,6 mg benzoil peroxidîn 10 ml tetraclorura de carbon, iradiată cu 2 lămpi de masă ( 2 x 60 w ) se adaugă 0,126 g, 0,707 45 mmoli, N- bromsuccinimida în porții mici. După ce adiția este completă, amestecul este încălzit la reflux pentru alte 90 min, apoi filtratul este evaporat în vacuum pentru a rămâne un amestec ulei/solid. 50 După cromatografiere pe silice, și eluare cu diclormetam, se obțin 0,161 g de

3-brommetil-5 -(2-metiltetrazol- 5-il) benzo/b/tiofen brut sub forma unui ulei fără culoare.

0,145 g 3-brommetil-5 -(2-metiltetrazol-5- il)benzo/b/tiofen în 0,3 ml dimetilsulfoxid se adaugă la un amestec de 29,9 mg, 0,61 mmoli, cianura de sodiu în 0,2 ml dimetilsulfoxid, iar amestecul este agitat la 100 °C timp de 2 h. După răcire, amestecul este turnat în 10 ml apă și se filtrează un solid brun, se spală cu apă și se usucă într-un vas, sub vid pentru a rămâne 73,5 mg. Filtratul este extras cu 3 x 30 ml diclormetan, iar extractele combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu și sunt evaporate în vacuum pentru a rămâne 44,7 mg. Acesta este combinat cu solidul inițial și este cromatografiat rapid pe silice, și este eluat cu 20...50 % acetat de etil/eter de petrol pentru a se obține 61,5 mg, randament 38 % din produsul din titlu dub forma unui solid alb. (CDCI₃) 3,99 (2H, s); 4,43 (3H, s); 7,59 (1H, s); 8,00 (1H, d, J=8,5 Hz); 8,19 (1H, dd, J=8,5 si 1,5 Hz); 8,47 (1H, s).

Etapa 7. Prepararea oxalatului de 3-(2-aminoetil)-5-(2-metiltetrazol-5- il) benzo/b/tiofen. La o soluție de 0,434 g, 1,70 mmoli, 3-cianometil-5-(2- metiltetrazol-5-il)benzo/b/tiofen în 16 ml tetrahidrofuran sub azot, se adaugă în picături 1,0 M complex de 5,10 ml, boran-tetrahidrofuran 5,10 ml, 5,10 mmoli, în tetrahidrofuran, iar amestecul este încălzit la reflux timp de 6 h. După răcire într-o baie de gheață amestecul este tratat cu 22 ml acid clorhidric 2N și încălzit la reflux timp de o ora. Tetrahidrofuranul este apoi îndepărtat sub vacuum, iar reziduul este alcalinizat cu 4 ml hidroxid de sodiu 50 % soluție după care se extrage cu 3 x 75 ml diclormetan. Extractele combinate sunt uscate cu carbonat de potasiu și sunt evaporate în vacuum pentru a rămâne 0,45 g produs. După cromatografiere rapidă pe silice, se eluează cu CH₂CI₂/ MeOH/NH₃ aq, 60/8/1, și se obțin 0,383 g, randament 87 % din produsul din titlu sub forma unui solid alb. Sarea

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED de oxalat este preparată folosind acid oxalic în metanol/eter pentru a da produsul din titlu sub formă de oxalat sub forma unui solid alb cu punct de topie 204...209 °C. Analizele găsite: C 5 47,75; H 4,28; N 19,28 %. Calculat pentru C₁₂H₁₃N₅S. 1.1 C₂H₂0₄: C

47,59; H 4,28; N 19,54%.

(DMSO) 3,17-3,21 (4H, m); 4,46 (3H, s); 7,72 (1H, s); 8,06 (1H, dd, J=8,4 și 10

1,4 Hz); 8,52 (1H, s) m/z (Cl⁺, NH₃)

260 (M+H)⁺, 230.

Exemplul 12. Prepararea oxalatului de 3-(2-aminoetil-5- (1-metiltetrazol-5-l) benzo/b/tiofen. 15

Etapa 1. Prepararea 3-cianometil-5 -(1 -metiltetrazol-5-HJbenzo/b/tiofen. Urmând procedeul din exemplul 11, etapa 6, 0,666 g, 2,89 mmoli, de

3-metil-5-( 1 -metiltetrazol-5-il)benzo/b/t 20 iofen se tratează cu 0,515 g, 2,89 mmoli, de N-bromsuccinimida și 38,1 mg de benzoil peroxid în 30 ml de tetraclorură de carbon.

0,504 g 3-brom-5 -(1-metil- 25 tetrazol -5-il)benzo/b/tiofen brut se tratează cu 97,7 mg, 1,99 mmoli, cianură de sodiu în 1,5 ml dimetilsulfoxid la 100 °C timp de 2 h. După răcire, amestecul de reacție este turnat în 25 30 ml apă și este extras cu 6 x 50 ml diclormetan. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de sodiu și sunt evaporate în vacuum pentru a rămâne 0,37 g. In urma cromatografierii rapide 35 pe silice, eluată cu 30...60 % acetat de etil/eter de petrol se obțin 28,0 mg randament 4 % din produsul din titlu. (CDCIg) 4,00 (2H, s) 4,23 (3H, s); 7,63 (1H, s); 7,73 (1H, dd); 8,08 (1H, d); 40 8,15 (1H, d).

Etapa 2. Prepararea oxalatului de 3-(2-amir>ometil-5-( 1 -metiltetrazol-5il)benzo/b/tiofen. Urmând procedeul de la exemplul 11, etapa 7, 26,1 mg, 45

0,102 mmoli, de 3-cianometil-5 -(1-metiltetrazol -5-il)benzo/b/- tiofen în 2 ml de tetrahidrofuran se trateazăa cu 0,36 ml, 0,36 mmoli, complex boran- tetrahidrofuran. In urma cromatografierii 50 rapide pe silice, eluată cu CH₂CI₂/ MeOH/NH₃ aq, 60/8/1 se obțin 17,7 mg randament 67 %, din produsul din titlu sub forma unui ulei incolor. Sarea de oxalat este preparată folosind acid oxalic în metanol/eter pentru a da oxalatul din titlu sub forma unui solid alb cu punct de topire 206...212 C. In urma analizelor s-a găsit: C 47,55; H 4,05; N 19,65 %. Calculat pentru C₁₂H₁₃N₅S. 1.1 C₂H₂0₄: C 47,59; H 4,28; N 19,54 %. (D₂0)

3,32-3,35 (2H, m); 3,40-3,44 (2H, m); 4,22 (3H, s); 7,64 (1H, s); 7,7/ (1H, d, J=8,4 Hz); 8,19 (1H, s); 8,22 (1H, d, J=8,5 Hz).

Exemplul 13. Prepararea oxalatului de 3-/-(N,N-dimetilamino) etil/ -5-(2- metiltetrazol-5-il) benzo/ b/ tiofen. La un amestec de 0,372 g, 1,43 mmoli, (2-a mi noeti 1)-5-( 2-meti Itetrazol- 5-i I) benzo/b/tiofen și 0,136 g, 2,15 mmoli, cicloborohidrat de sodiu în 3 ml metanol și 0,247 ml, 4,30 mmoli, acid acetic, răcit într-o baie de gheață se adaugă în picături soluție 0.453 ml, 5,74 mmoli, formaldehida 38 %, în 3 ml metanol timp de 5 min și apoi amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 3 h. După acest timp, se adaugă o soluție saturată de 30 ml carbonat de potasiu și amestecul este extras cu 3 x 50 ml acetat de etil. Extractele combinate au fost evaporate în vacuum pentru a se obține 0,53 g. In urma cromatografierii rapide pe silice, eluată cu 10...30 % metanol/diclormetan se obțin 0,335 g, randament 81 % din produsul din titlu sub forma unui ulei incolor. Sarea de oxalat este preparată folosind acid oxalic în metanol/eter pentru a da oxalatul produsului din titlu sub forma unui solid alb cu punct de topire 214...218 °C. In urma analizelor s-a găsit: C 50,58; H 4,80; N 18,28 %;Calculat pentru C^H^NsS.Cp^O⁴; C 50,92; H 5,07; N 18,56 %.

(DMSO) 2,84 (6H, s); 3,30-3,42 (4H, m); 4,46 (3h, s); 7,69 (1H, s); 8,06 (1H, dd, J=8,4 și 1,4 Hz); 8,20 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,56 (1H, s). m/z, Cl⁺, NH₃) 288 (M+H)⁺.

Exemplu! 14. Prepararea trioxalatului de N,N-dimetil-2-/5 -(2metilimidazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il/. 1.

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

Prepararea 1-(4-nitrofenil]metil-2- metilimidazolului. 2,45 g, 61 ,□ mmoli, hidrura de sodiu 60 % dispersie în ulei, este adaugat la o soluție de 5.0 g, 60,9 mmoli, 2- metilimidazol în 100 ml 5 dimetilformamida. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 9,25 h după care se adaugă de 13,2 g, 61,0 mmoli, 4-nitrobenzil și se încălzește la 110 °C timp de 2 h urmată de agitare la 10 temperatura camerei timp de 16 h. Se adaugă 200 ml apă și 500 ml acetat de etil, apoi stratul apos este separat și extras cu 2 x 500 ml acetat de etil. Extractele combinate sunt spălate cu 3 15 x 250 ml apă, sunt uscate cu sulfat de magneziu și sunt evaporate. Produsul brut este cromatografiat pe silicagel, se eluează cu CH₂CI₂/ MeOH, 4 %, pentru a se obține 1,58 g produsul din titlu, 20 randament 10,5 %.

(360 MHz, CDCI₃) 2,34 (3H, s,

Me); 5,16 (2H, s, CH₂); 6,67 (1H, d,

J=1,3 Hz, Ar-H); 7,03 (1H, d, J=1,3 Hz, Ar-H). 25

2. Prepararea trioxalatului de N, N -dimetil-2-/5-(2-metilimidazol - 7 -ilmetil]

-1 H-indol-3-il/etilamina. Din 4-nitrobenzil imidazolul precedent utilizând procedeele generale descrise în exemplul 5, se 30 prepară sarea de trioxalat cu punct de topire 160...163 °C (MeOH/Et^O); Găsit: C 50,57; H 5,25; N 10,60 %, calculat pentru C₁₇H₂₂N₄.2,8.C₂H_a0₄4 C 50,79; H 5,21; N 10,48 %; rri/e 282 35 (M⁺); (360 MHz, D₂0): 2,65 (3H, s, Me); 2,92 (6H, s, NMe_a); 3,25 (2H, t, J=7,3 Hz, CH₂); 3,50 (2H, t, J=7,3 Hz, CH₂); 5,42 (2H, s, CH₂); 7,18 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,31-7,40 (2H, m, 40 Ar-H); 7,40 (1H, s, Ar- H);7,56 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,66 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 15 Prepararea bioxalatului de N,N-dimetil-2-/5 -(2-imidazol-1- ilmetil]- 'IH-indol-3-il/etilamina. 45 Bioxolatul de N,N-dimetil-2-/5- (2-imidazol-1- ilmetil)- 1 H-indol-3-il/etilaminadin se prepară din imidazol și bromură de

4-nitrobenzil folosind procedeele descrise în exemplul 5. Sarea de bioxolat are 50 punctul de topire de 165...166 °C (MeOH/EtgO); găsit: C 53,30; H 5,34;

N 12,18 %, calculat pentru C₁₆H₂₀N₄. 2,05. C₂H₂0₄: C 53,30; H 5,36; N 12,37%; (360 MHz, D₂0): 2,92 (6H, s, NMe); 3,24 (2H, t, J=7,7 Hz, CH₂);

3.48 (2H, t, J=7,7 Hz, CH₂); 5,50 (2H, s, CH₂); 7,27 (1H, dd, J=1,5 si 8,4 Hz,Ar-H); 7,37 (1H, s, Ar-H); 7,45 (1H, s, Ar-H); 7,49 (1H, s, Ar-H); 7,56 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,75 (1H, s, Ar-H); 8,78 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 16. Prepararea de sesquioxalat de N,N-dimetil-2-/5 -(2metilimidazol-il]- 7 H-indol-3-il/etilena. 7. Prepararea 1 -[4-nitrofenil] -2-metilimidazol. 4,87 g, 122,0 mmoli, hidrat de sodiu, 60 % dispersie în ulei, se adaugă la o soluție de 10 g, 122 mmoli, 2metil-imidazol în 100 ml dimetilformamida, după care amestecul este agitat la temperatura camerei timp de

9,5 h. Se adaugă la amestecul de reacție 17,18 g, 122 mmoli, 1-fluor4-nitrobenzen și se agită amestecul la temperatura camerei timp de 16 h. Se adaugă 150 ml apa și 250 ml acetat de etil, stratul apos este separat și extras cu 3 x 150 ml acetat de etil. Extractele combinate sunt spălate cu 3 x 150 ml apa, se usucă cu sulfat de magneziu și se evaporă pentru a da 11,5 g produsul din titlu, randament 47 %;

(360 MHz, CDCIg); 2,24 (3H, s, Me); 7,06 (1H, d, J=1,5 Hz, Ar-H); 7,10 (1H, d, J=1,5 Hz, Ar-H); 7,50 (2H, d, J=9,5 Hz, Ar-H); 8,38 (2H, d, J=965 hz, Ar-H).

2. Prepararea sesquioxalatului de N,N-dimetil-2-/5-(2-metil-imidazol -1-il}-1 H-indol-3-il/etilamina. Se prepară din 4-nitrofenil imidazol folosind procedeul descris pentru exemplul 5. Sarea de sesquiozalat are punctul de topire

185...186 °C (iPA/MeOH); Găsit: C 56,17; H 5,99; N 13,46 %, calculat pentru C_1BH₂₀N₄. 1,55.C₂H₂0₄. 0,1

EtOH. C 56,19; H 5,79; N 13,58 %; (360 MHz, CH₂); 2,55 (3H, s, Me);

2,93 (6H, s, NMe_a); 3,26 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,51 (2H, t, J=7,4 Hz, CH_a); 7,30 (1H, dd, J=2,0 și 8,7 Hz,Ar-H);

7.48 (1H, d, J=2,1 Hz, Ar-H); 7,51-7,53 (2H, M, Ar-H); 7,70 (1H, d,

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

J=8,7 Hz, Ar-H); 7,79 (1H, d, J=2,0 Hz, Ar-H).

Exemplul 17. Prepararea succinatului de N,N-dimetil-2-/5 -(1,2,4 -triazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il/ etilamina. 5

Procedeu B.

Un amestec de 2 g, 7,6 mmoli, diclorhidrat de (4- hidrazinofenil) metil-1, 2,4-triazol, din exemplul 5, etapa 3 și 1,8 g, 11,2 mmoli, 4-N,N-dimetilamino 10 -butanal dimetilacetatul în 70 ml soluție apoasă de acid sulfuric 4 %, este încălzit la reflux timp de 2 h. După ce amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei, se adaugă 200 ml acetat de 15 etil, iar stratul apos este bazeificat cu carbonat de potasiu. Stratul apos este separat și apoi este extras cu 2 x 150 ml acetat de etil. Produsele organice sunt uscate pe sulfat de sodiu și sunt 20 evaporate, iar reziduul este cromatografiat pe silicagel și este eluat cu CH₂CI₂/EtOH/NH₃, 30/8/1, pentru a da 610 mg triazolul din titlu cu randament 30 %. Sarea de succinat 25 este preparată prin adiția unei soluții de 0,27 g, 2,3 mmoli, acid succinicîn 3 ml metanol la o soluție de 0,61 g, 2,3 mmoli, triazol în 5 ml metanol. Solventul este îndepărtat sub vid, iar produsul 30 rezultat este recristalizat din izopropilalcool cu punct de topire 118...120 °C; găsit: C 58,76; H 6,27; N 17,79 %; calculat pentru C₁₅H_igN₃.C₄H_B0₄: C 58,90; H 6,50; N 18,08 %. 35

Exemplul 18. Prepararea benzoatului de N,N-dimetil-2 -/5-(1,2,4 -triazol-1- ilmetil]- 1H-indol -3-il/ etilamina. Sarea de benzoat de N,N-dimetil -2-/5- (1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H- 40 indol-3-il/ etiamina este preparată prin adiția unei soluții de acid benzoic în dietil eter la o soluție de bază liberă în etanol/dietil eter, 1/4. Sarea preparată este recristalizată din etanol cu punct de 45 topire 178...180 °C; C 67,28; H 6,55;

N 17,66 %; calculat pentru C₁₅H₁₉N₃. C_bH₅C0₂H. C 67,50; H 6,44; N 17,89 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0)

2,92 (6H, s, NMe₂); 3,22 (2H, t, 50 J=7,3 Hz, CH₂); 3,46 (2H, t, J=7,3 Hz, CH₂); 5,52 (2H, s, CH₂); 7,22 (1H, dd,

J=1,6 și 8,4 Hz, Ar-H); 7,36 (1H, s, Ar-H); 7,44-7,58 (4H. m, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,87-7,91 (2H, m, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,54 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 19. Prepararea oxaiatului de N,N-dimetil-2-/5- (2-etiltetrazol-5- ilmetil)-1 H-indol-3-il/ etilamina. Oxaiatului de N,N-dimetil-2-/ 5-(2-etiltetrazol-5-ilmetil)- 1 H-indol-3-il/ etilamina se prepară conform celor descrise în exemplul 3 folosind iodura de etil. Sarea de oxalat are punct de topire 140. ..142 °C; găsit: C 55,71; H 6,26; N 21,35 %; calculat pentru ^16^22^6' C₂H₂0₄, C 55,66; H 6,23; N 21,64 %; ¹H RMN (360 MHz, D_P0)

1,54 (3H, t, J=7,4 Hz, CH₃); 2,91 (6H, s, NMe_P);3,21 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,47 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 4,34 (2H, s, CH_P); 4,64 (2H, q, J=7,4 Hz, CH₂, CH₃); 7,17 (1H, dd, J=1,5 si 8,4 Hz, Ar-H); 7,33 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,59 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 20. Prepararea oxaiatului de N,N-dimetil-2-/5- (1-etiltetrazol-5- ilmetil) -1 H-indol-3-il/etilamina. Folosind procedeul descris în exemplul 4, utilizând iodura de etil se obține sarea de oxalat cu punct de topire 179 °C (Me0H/Et₂0). Găsit: C 55,59; H 6,23; N 21,49 %, calculat pentru C₁₆H₂₂N₆. C₂H₂0₄: C 55,66; H 6,23; N 21,64 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0) 1,32 (3H, t, J=7,4 Hz, CH₃); 2,90 (6H, s, NMe₂);

3,21 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,46 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 4,38 (2H, q, J=7,4 Hz, CH₂);4,47 (2H, s, CH₂); 7,14 (1H, dd, J=1,5 și 8,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, s, Ar-H); 7,50 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H);

7,53 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 21. Prepararea bioxalatului de N,N-dimetil-2 -/5 -(1,2,4triazol -1 -il)-H-indoi-3-il/etilamida. B i oxalatul de N,N-dimetil-2-/5- (1,2,4 -triazol-1-il)-H-indol- 3-il/etilamida se prepară, conform celor descrise în exemplul 16, din derivat de sodiu 1,2,4-triazol și 1-fluor-4-nitrobenzen. Sarea de bioxolat are un punct de topire 210 °C (MeOH/EtgO). găsit: C 50,11; H 4,78; N 16,35 %, calculat pentru

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

C₁₄H₁₇N₅. 1,9.CH₂0₂; £ 50,14; H 4,92; N 16,43 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0); 2,92 (6H, s, NMe2); 3,25 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,50 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,47 (1H 5 dd, J=2,0și 8,7 Hz, Ar-H); 7,63 (1H, d, J=8,7 Hz, Âr-H); 7,88 (1H, d, J=2,0 Hz, Ar-H); 8,36 (1H, s, Ar-H); 9,05 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 22. Prepararea 10 bioxalatului sexahidrat de 4-/5-(2-metilimidazol-1- il]-1 H-indol-3-il/-N- metilpiperidina. Un amestec de 0,25 g, 1,8 mmoli, N-metil -4-(formilmetil) piperidina și 0,48 g, 2,1 mmoli, clorhidrat de 4-(2- 15 metilimidazol) fenil hidrazina în 25 ml acid sulfuric 4 % este încălzit la reflux timp de 16 h. Amestecul este răcit la temperatura camerei, bazeificat cu o soluție de carbonat de potasiu și este 20 extras cu 3 x 75 ml clorura de metilen. Extractele combinate sunt uscate pe sulfat de sodiu și evaporate, iar reziduul este purificat prin cromatografiere pe silicagel si se eluează cu CH₂CI₂/ 25 EtOH/NH₃, 60/8/1, pentru a da 0,12 g compusul din titlu. Bioxalatul sexahidrat are punctul de topire 65...70 °C, higroscopic găsit: C 52,97; H 5,51; N 11,07 %, calculat pentru C_1SH₂₂N₄.2. 30 C₂H₂0₄.1,5.H20: C 52,69; H 5,83; N 11,17 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0)

1,96-2,08 (2H, m, CH₂);

2,31-2,40 (2H, m, CH₂); 2,56 (3H, s, CH₂); 2,95 (3H, s, CH₃); 3,20-3,27 35 (3H, m, CH și CH₂); 3,64-3,68 (2H, m, CH₂); 7,28 (1H, dd, J=2 și 8,7 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, Ar-H); 7,48 (1H, d,

J=2 Hz, Ar-H); 7,53 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 40 7,81 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H).

Exemplul 23. Prepararea oxalatului de 4-/5-( 1,2,4-triazol-1 - ilmetil) -1H- indol-3-il /-N-metilpiperidina. Un amestec de 0,1 g, 0,71 mmoli, N-metil- 45

4-(formilmetil]-piperidina și 0,185 g, 0,71 mmoli, diclorhidrat de 4-(1,2,4triazolilmetil)fenil hidrazina în acid sulfuric 4 % este încălzit la reflux timp de 2 h. Amestecul este răcit la temperatura 50 camerei, este alcalinizat cu o soluție de carbonat de potasiu și este extras cu 2 x 100 ml clorură de metilen. Produsul brut este cromatografiat pe silicagel și este eluat cu CH₂CI₂/EtOH/NH₃, 40/8/1, pentru a da 60 mg compusul din titlu. Sarea de oxalat are punctul de topire 218...220 °C; găsit: C 58,61; H 6,03; N 17,94 %;

calculat pentru C₁₇H₂₁N₅.1,02. C₂H₂0₄: C 58,96; H 6,38; N 17,56 %; 1H RMN (360MHz, D₂0) 1,88-2,02 (2H, m, CH₂); 2,20-2,34 (2H, m, CH₂); 2,92 (3H, s, CH₃); 3,10-3,24 (3H, m, CH și CH₂); 3,60- 3,64 (2H, m, CH₂); 5,51 (2H, s, CH₂); 7,21 (1H, dd, J=1,5 si 8,4 Hz, Ar-H); 7,26 (1H, s, Ar-H); 7,51 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,69 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,55 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 24. Prepararea bioxalatului dihidrat de 1 H-4-/5-(2-metilimidazol -1-il}-1 H-indol-3-il/-piperidina. 1. Prepararea 4-/5-(2-metilimidazol1 -il)-1 H-indol-3-il/-N-benzilpiperidinei. 4/5-(2-metilimidazol-1-il) -1 H-indol-3-il/-Nbenzilpiperidinei se prepară din Nbenzil-4-(formilmetil) piperidina folosind procedeul descris pentru exemplul 22; ¹H RMN (360 MHz, CDCI₃);

1,80- 1,94 (2H, m, CH₂2);

l, 98-2,06 (2H, m, CH₂); 2,14-2,24 (2H, m, CH₂); 2,33 (3H, s, CH₃); 2,76-2,85 (1H, m, CH); 3,02-3,08 (2H, m, CH₂); 3,60 (2H, s, CH₂); 7,03-7,10 (4H, m, Ar-H); 7,26-7,38 (5H, m, Ar-H); 7,41 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=1,8 Hz, Ar-H); 8,30 (1H, br, s, NH).

2. Prepararea bioxalatului dihidrat de 1 H-4-/5-(2-metilimidazol- l-ilJ-IH -indol-3-il/-piperidina. La o soluție de 0,32 g, 5,07 mmoli, formiat de amoniu și 0,4 g, 1,08 mmoli, 4-/5-(2-metilimidazol -1-il)-1 H-indol-3-il/-N- benzilpiperidina în 40 ml metanol se adaugă 0,4 g Pd/C 10 %, iar amestecul este agitat la 60 C timp de 3 h. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare pe celita, iar solventul este îndepărtat sub vid. Reziduul este pus în 30 ml apă, este alcalinizat cu o soluție de NH₃ și este extras cu 3 x 100 ml acetat de etil. Extractele combinate sunt uscate cu

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED sulfat de sodiu și sunt evaporate, iar reziduul este cromatografiat pe silicagel și este eluat cu CH₂CI /MeOH/NH , ₃ 30/8/1, pentru a da 0,2 g piperidina dorită. Sarea de bioxalat dihidrat are 5 punctul de topire 80 °C (higroscopic); găsit: C 50,53; H 5,54; N 10,87 %; calculat pentru C₁₇H_2QN₄.2,2.H₂0: C 59,43; H 5,72; n 11,20 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0); 10

1,91-2,03 (2H, m, CH₂);

2,3%-2,34 (2H, m, CH₂); 2,55 (3H, s, CH₃); 3,19-3,36 (3H, m, CH și CH₂);

3,55-3,62 (2H, m, CH₂); 7,28 (1H, dd, J=1,2 și 8,6 Hz, Ar-H); 7,44 (1H, s, 15 Ar-H); 7,47 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=2 Hz Ar-H); 7,69 (1H, d, J=8,6 Hz, Ar-H); 7,82 (1H, d, J=1,2 Hz, Ar-H).

Exemplul 25. Prepararea oxa- 20 latului de Ί H-4-/5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil]

-1 H-indol-3-il/-piperidina. Oxalatul de 1 H-4-/5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-indo l-3-il/-piperidina se prepară din N-benzil-4 -(formilmetil)piperidina și 25 diclorhidrat de 4-(1,2,4-triazolilmetil) fenilmetil utilizând procedeele descrise la exemplele 23 și 24. Este preparată sarea de oxalat care are punctul de topire 272 °C. 30

Exemplul 26. Prepararea bioxalatului de 1H-3-/5-(2-metilimidazol- 1-il)

- 7 H-indol-3-il/-pirolidina.

1. Prepararea 3-/5-(2-metilimidazol- 7 -il)- 7 H-indol-3-il/-N-benzil- 3 5 pirolidina. 3-/5-(2-metilimidazol-1 -il)-1Hindol-3-il/-N-benzilpirolidina se prepară din N-benzil-3 -(formilmetil)pirolidina și clorhidratul de 4-(2-metilimidazolil)fenil hidrazina conform celor descrise pentru 40 exemplul 22; ¹H RMN (360 MHz,CDCI₃);

1,98-2,06 (1H, m, CH și CH2₂; 2,34 (3H, s, CH₃); 2,34-2,44 (2H, m, 2 la CH la CH₂); 2,71 (1H, t, J=7,4 Hz,

CH la CH₂); 2,80 (1H, t, J=6,9 Hz, CH 45 la CH₂); 3,05 (1H, t, J=8,7 Hz, CH la CH₂); 3,61- 3,73 (1H, m, CH); 3,72 (2H, AB q, J=13 Hz, CH₂2); 6,95-7,14 (4H, m, Ar-H); 7,22-7,41 (5H, m, Ar-H); 7,40 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H); 7,66 50 (1H, s, Ar-H); 8,30 (1H, br s, NH).

2. Prepararea bioxolatului de

H-3-/5-(2-metilimidazol-1-il)7H-indol-3-il/ -pirolidina. Bioxolatul de 1H -3-/5-(2-metilimidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/pirolidina se prepară din N-benzilpirolidina precedentă utilizând procedeul descris pentru exemplul 24. Se prepară sarea de bioxolat cu punct de topire

210...213 °C, metanol/eter; găsit: C 53,93; H 5,22; N 12,5% %; calculat pentru C₁₆H₁₈H₄.2.C₂H₂O₄: C 53,81; H 4,97; N 12,55 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0); 2,91-2,30 (1H, m, CH la CH₂);

2,55 (3H, s, CH₃); 2,55-2,60 (1H, m, CH la CH₂); 3,35-3,64 (3H, m, CH și CH₂); 3,80-3,90 (2H, m, CH₂); 7,30 (1H, dd, J=2 și 8,6 Hz, Ar-H); 7,47 (1H, d, J=2hz, Ar-H); 7,50 (1H, s, Ar-H);

7,53 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J=8,6 Hz, Ar-H); 7,80 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H).

Exemplul 27. Prepararea bioxolatului de N-metil-3-/5-(2-metilimidazol-1-il)1H- indol-3-il/-pirolidina. La un amestec agitat și răcit la O C de 0,12 g, 0,45 mmoli 1 H-3-/5-(2-metilimidazol-1 -il) -1 H-indol-3-il/-pirolidina, 71 mg, 1,1 mmoli, acid acetic și NaCNBH₃, în 15 ml metanol se adaugă, în picături, 89 mg soluție apoasă de 38 % formaldehidă, în 10 ml metanol. Amestecul este agitat la O °C timp de 0,1 h, după care se încălzește la temperatura camerei și se agită timp de 1,5 h. Se adaugă o soluție de 10 ml carbonat de potasiu, după care solventul este îndepărtat sub vid. Rezduul este extras cu 3 x100 ml acetat de etil, iar extractele sunt combinate și uscate pe sulfat de sodiu și evaporate. Produsul brut a fost cromatografiat pe silicagel si a fost eluat cu CH₂CI/ MeOH/NH/, 60/8/1, obținând 0,1 g sarea de bioxolat, produsul din titlu, cu punctul de topire 191...194 °C ( MeOH/Et^O); găsit: C 54,39; H 5,30; N 11687 %; calculat pentru C₁₇H₂₀N₄.2. C₂H₂0₄.0,2.H₂0: C 54,36; H 5,30; N 12,07 %; ¹H RMN (369 MHz, D₂0)

2,26-2,45 (1H, m, CH și CH₂);

2,55 (3H, s, Me); 2,62-2,75 (1H, m, CH la CH₂); 3,02 și 3,03 (total 3H, s, Me); 3,24-3,45 (2H, m, CH₂);

3,60-3,68, 3,77-4,1 și 4.12A15 (total

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

3H, fiecare m, CH și CH₂J; 7,30 (1H, d, J=8,9 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H); 7,5- (1H, s, Ar-H); 7,53 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H); 7,70 (1H, d, J=8,9 Hz,

Ar-H1); 7,78 (1H, s, Ar-H). 5

Exemplul 28. Prepararea bioxalatului de 1 H-4-/5-imidazol -1-0-1H -indol -3-0/ -piperidina. Bioxalatul de 1 H-4-/5-imidazol -1 -il-1 H-indol-3-il/ -piperidina se prepară din N-benzil- 4-(for- 10 milmetil)piperidina și clorhidratul de 4-(imidazolil)f fenil hidrazina folosind procedeele descrise la exemplele 22 și 24. Sarea de bioxalat are punctul de topire 155...157 °C; găsit: C 54,32; H 15 5,50; N 11,66 %, calculat pentru C_1BH_1BN₄.2.C_PH_P0₄.0,3.Et_P0: C 54,33;

H 5,38; N 11,96 %; ¹H RMN (360 MHz, D_P0)

1,90-2,04 (2H, m, CH_P); 2,32 20 (2H, br d, J=13 Hz, CH_P); 3,20-3,32 (3H, m, CH și CH_P); 3,55-3,60 (2H, m, CH_P); 7,41-7,44 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar- H); 7,68 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,85 (1H, s, Ar-H); 7,92 (1H, d, 25 J=2 Hz, Ar-H); 9,06 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 29. Prepararea hemioxalatului de 1H-4-/5- (1,2, 3-triazol-1 -il)-1H- indol-3-il/-piperidina.

Hemioxalatul de 1H-4-/5- (1,2, 3- 30 triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/- piperidina se prepară din N-benzil-4 -(formilmetil) piperidina, clorhidratul de 4-(formilmetil) piperidina și clorhidratul de 4- (1,2,3 -triazolil)fenil hidrazina utilizând proce- 35 deele descrise in exemplele 22 și 24. Sarea de hemioxalat are punctul de topire 278 °C. MeOH/Et_PO; găsit: C 61,84; H 6,10; N 22,21 %. calculat pentru C₁₅H₁₇N₅.0,5. C_pH₂0₄: C 61,53; 40 H 5,81; N 22,42 %; ¹H RMN (360 MHz, D_B-DMS0)

1,66-1,82 (2H, m, CH_P);

1,98-2,06 (2H, m, CH_P); 2,83-2,89 (2H, m, CH_P); 2,98-3,08 (1H, m, CH); 45

3,21 (2H, br d, J=12,5 Hz, CH_P); 7,28 (1H, s, Ar-H); 7,51-7,56 (2H, m, Ar-H);

7,93 (1H, s, Ar-H); 8,05 (1H, s, Ar-H); 8,73 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 30. Prepararea 50 sesquioxalatului de N-metil- 4-/5 -imidazol-1 -il) -1H- indol-3-il/piperidina.

Sesquioxalat de N-metil-4-/5 -imidazol-1-il)-1 H-indol-3- il/piperidina se prepară din N-metil-4 -(formilmetil)piperidina și clorhidrat de 4-(imidazolil) fenil hidrazina, conform celor descrise în exemplul 22. Sarea de sesquioxalat are punctul de topire 217 °C; găsit: C 57,41; H 5,83; N 13,30 %; calculat pentru C₁₇H₂₀N₄.1,5.C₂H_P0₄. 0,14. CH₃0H: C 57,61; H 5,66; N 13,34 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0).

1,94-2,06 (2H, m, CH_P);

2,34-2,38 (2H, m, CH_P); 2,94 (3H, s, CH₃); 3,20- 3,27 (3H, m, Ch si CH_P); 3,63-3,67 (2H. m, CH_P); 7,40-7,43 (2H, m, Ar-H); 7,64 (1H, s, Ar-H); 7,68 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,84 (1H, s, Ar-H); 7,90 (1H, d, J=1,3 Hz, Ar-H1; 9,07 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 31. Prepararea hemioxalatului de N-metil-4-/5-(1,2,3-triazol -1-0) -1 H-indol-3-il/piperidina. Hemioxalatul de N-metil-4-/5- (1,2,3- triazol-1 -il)-1 H-indol- 3-il/piperidina se prepară din N-metil-4- (formilmetil) piperidina și clorhidratul de 4-( 1,2,3-triazolul) fenil hidrazina conform celor descrise în exemplul 22. Sarea de hemioxalat are punctul de topire 251 ...254 °C. (MeOH/ EtaO); găsit: C 62,21; H 6,49; N 21,21 %, calculat pentru C_1BH₁₉N₅.0,5. C₂H₂0₄.0.1.H_p0: C 62,22; H 6,20;

N 21,34 %; ¹H RMN (360MHz, D_P0); 1,69-2,01 (2H, m, CH_P); 2,94 (3H, s, CH₃); 3,04-3,20 (3H, m, CH si CH_P); 3,61-3,65 (2H, m, CH₂); 7,32 (1H, s, Ar-H); 7,44 (1H, dd, J=1,9 si 8,7 Hz, Ar-H); 7,58 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,86 (1H, d, J=1,8 Hz, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 8,29 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 32. Prepararea oxalatului de N-metil-3-/ (1,2,3 -triazol -1-il)-1H- indol-3-il/pirolidina. Oxalatul de N-metil -3-/(1,2,3-triazol-1-il)-1 H-indol-3il/pirolidina se prepară din N-benzil-3(formilmetil) pirolidina și clorhidratul de 4-(1,2,3-triazolil) fenil hidrazina conform celor descrise pentru exemplul 26 și 27. Sarea de oxalat are un punct de topire

154...156 °C, MeOH/EtgO; găsit: C 57,06; H 5,39; N 19,43 %. Calculat pentru C₁₅H₁₇N₅.C_PH_P0₄: C 57,14; H

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

5,36; N 19,60%; ¹H RMN (360 MHz, d₂0);

2,23-2,38 (1H, m, CH la CH₂);

2,55-2,69 (1H, m, CH la CH₂); 3,01 (3H, s, Me); 3,13-3,43 și 3,55-3,60 5 (total CH, fiecare m, CH₂); 3,70-4,09 (3H, m, CH și CH2); 7,39 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,42-7,46 (1H, m, Ar-H); 7,58 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,62 (1H, s, Ar-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 8,30 10 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 33. Prepararea bisoxalatului de N-metil-3-/5-(2-metilimidazol -7- ilmetil}- 7 H- indol -3-il/ pirolidina. Bisoxalatul de -metil-3-/ 5- 15 (2-metilimidazol -1-ilmetil) -1H-indol -3il/pirolidina se prepară din N- benzil-3-(formilmetil)-pirolidina și clorhidratul de 4-(2-metil)imidazol-1-ilmetil)fenil hidrazina conform celor descrise in 20 exemplul 26 și 27. Sarea de bioxalat are punctul de topire 152...153 °C; găsit: C 55,41; H 5,51; N 11,61 %; calculat pentru C₁₈H₂₂N₄ .2.C2H₂0₄; C 55,69; H 5,52; N 11,81 %; ¹H RMN (360 MHz, 25 D₂O); 2,22-2,46 (1H, m, CH la CH₂); 2,58-2,76 (1H, m, CH la CH₂); 2,65 (3H, s, Me); 3,02 și 3,03 (total 3H, s,

Me); 3,21-3,44, 3,60-3,67, 3,75-3,95 și 4,09-4,14 (total 5H, fiecare m, CH și 30 2 la CH2); 5,42 (2H, s, CH₂);

7,17-7,19 (1H, m, Ar-H); 7,32 (2H, s, Ar-H); 7,39 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H);

7,56 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,67 (1H, s, Ar-H) 35

Exemplul 34. Prepararea bisoxalatului de N-metil-3-/5 -ilimidazol -1-H-1H- indol-3-il/pirolidina. Bisoxalatul de N-metil-3-/5-ilimidazol-1-il-1 H-indol-3il/pirolidina se prepară din N-benzil- 40

3- (formilmetil)pirolidina și clorhidrat de

4- (imidazol) fenil hidrazina folosind procedeele descrise în exemplul 26 și 27. Sarea de bioxalat are un punct de topire

173...175 °C, MeOH/ EtgO; Găsit: C 45 53,94; H 5,07; N 13,51 %; calculat pentru C₁₆H₁₆N₄.2.C₂H₂0₄: C 53,81; H 4,97; N 12,55 %; ¹H RMN (360 MHz,

D₂0) 2,26-2,45 și 2,60-2,78 (fiecare 1H, fiecare m, CH₂); 3,02 și 3,03 (total 3H, fiecare s, Me); 3,23-3,66, 3,78-3,95 și 4,11-4,16 (total 5H, fiecare m, 2..CH₂ și CH); 7,42 și 7,45 (total 1H, fiecare Ar-H); 7,49 (1H, d, J=9,2 Hz, Ar-H); 7,65 (1H, s, Ar-H); 7,69 (1H, d, J=9,2 Hz, Ar-H);

7,86-7,89 (2H, m, Ar-H1; 9,09 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 35. Prepararea sesquioxalatului de N-metil-3-/5-(1,2,4triazol - 7 -ilmetil}- 7 H-indol-3-il/pirolidina hemihidrat. Sesquioxalatul de Nmetil-3-/5 -(1,2,4 -triazol-1-ilmetil)- 1Hindol-3-il/pirolidina hemihidrat se prepară din N-benzil-3- (formilmetil) pirolidina și diclorhidratul de 4-(1,2,4 -triazolil metil)fenil hidrazina conform celor descrise în exemplele 26 și 27. Sesquioxalatul hemihidrat are un punct de topire 59...61 °C (izopropilalcool/ EtgO ); găsit; C 55,10; H 5,79; N16.99 %; calculat pentru C₁₆H₁₉N₅. 1,3.03^04 ,0,4.H₂0: C 55,08; H 5,57; N 17,27 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0);

2,20-2,42 și 2,54-2.72 (fiecare 1H, fiecare m, CH₂); 3,00-3,02 (total 3H, fiecare s, Me); 3,16-3,42,

3,56-3,63, 3,82-3,94 și 3,98-4,10 (total 5H, fiecare m, 2..CH₂ și CH); 5,52 (2H, s, CH₂); 7,22 și 7,24 (total 1H, fiecare s, Ar-H); 7,34 (1H, d, J=8,6 Hz, Ar-H); 7,52 (1H, d, J=8,6 Hz, Ar-H); 7,66 (1H. s, Ar-H); 8,06 (1H, s, Ar-H); 8,58 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 36. Prepararea oxalatului de N-metil-3-/5- imidazol1-ilmetil-1H- indol- 3-il/pirolidina hemihidrat. Oxalatul de N-metil-3-/5- imidazol-1-ilmetil-1 H-indol-3- il/pirolidina hemihidrat se prepară din N-benzil-3(formilmetil)-pirolidina și clorhidratul de 4-(imidazol-1-ilmetil)fenil hidrazina conform celor descrise în exemplele 26 și 27. Sarea de oxalat hemihidrat preparată are punctul de topire 101 ...104 °C ( izopropil alcool/ Et₂0);

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED găsit: C 58,51; H 6,35; N 14,54 %; calculat pentru G17H20N4. C₂H₂0₄. 0,6 . H_aO.O,1 (’PrOH): C 59,86; H 6,25; N 14,47 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0)

2,26-2,42 (1H, m, CH, CH₂); 5

2,60- 2,74 (1H, m, CH, CH₂); 3,03 (3H, s, Me); 3,16-4,12 (5H, br m, CH_P și CH); 5,45 (3H, s, Me); 7,27 (1H, dd, j=1,6 și 8,5 Hz, Ar- H); 7,31 (1H, s, Ar-H); 7,38-7,40 (2H, m, Ar-H); 7,58 10 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H1; 7,70 (1H, s, Ar-H); 8,39 (1H, s, Ar-H).

Exemplul 37. Prepararea bioxalatului de N,N-dimetil-2 -/5 -(2-aminodiazol- 1-il)-1 H-indol-3-il/pirolidina. Bio- 15 xalatul de N,N- dimetil-2- /5- (2-aminodiazol-1-il)-1 H-indol-3-il/pirolidina se prepară din 2-aminoimidazol și 4-fluor nitrobenzen conform celor descrise în exemplul 16. Pentru a preveni reacția 20 dintre aminoimidazol și nitratul de sodiu sub condiții de diazotizare gruparea amino este protejată ca acetamida cu anhidrida acetică/acid acetic înaintea hidrogenării și formării hidrazinei. In 25 urma reacției Fischer dintre 4-/2- (metilcarbonilamino) imidazol-1- il/fenil hidrazina și Ν,Ν-dimetilaminobutanol dimetilacetal se obține produsul din titlu. Sarea de bioxalat are punctul de topire 30

199...200 C.iMeOH/Etg); găsit: C 50,35; H 5,06; N 15,05 %; calculat pentru C₁₅H₁₉N₅.2,1 .C₂H₂0₄: C 50,31;

H 5,10; N 15,28 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0) 2,91 (6H, s, N(Me)₂); 35

3,27 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,50 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 6,97 (2H, s, Ar-H); 7,29 (1H, dd, J=1,8 și 8.7 Hz, Ar-H); 7,48 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,67 (1H, d, J=8,7 Hz, Ar-H); 7,78 (1H, d, 40 J=1,8 Hz, Ar-H).

Exemplul 38. Prepararea sesquioxalatului de N, N-dimetil-2-/5 -(2-aminoimidazol- 1-ilmetil}- 1 H-indol-3-il /etilamina. 7. Prepararea clorhidratului 45 de 4-cianfenilhidrazina. La o suspensie răcită la -15 °C și agitată, constituită din 50 g, 423 mmoli, 4-aminobenzonitril în 550 ml acid clorhidric concentrat se adaugă în picături o soluție de 31,5 g, 50 457 mmoli, nitrat de sodiu în 200 ml apă cu un asemenea debit astfel încât să se mențină temperatura sub -10 °C. După terminarea adăugării, amestecul de reacție este rapid filtrat pentru a se îndepărta solidele după care filtratul este adaugăt în porții la o soluție răcită -20 °C și agitată conținând 477 g, 2,1 moli, clorură dihidrat de staniu (II) în 370 ml acid clorhidric concentrat cu un astfel de debit astfel încât să se mențină temperatura sub -10 °C. După alte 15 min, temperatura se ridică de la -10 °C la O °C, precipitatul alb este colectat prin filtrare, se spală cu 4 x 250 ml alchil eter se usucă pentru a da 56 g compusul din titlu, randament 78 %. Produsul are punctul de topire 235...237 °C, etanol/apă, 1/1; ¹H RMN (250 MHz, DMS0-d₆);

10,50 (3H,br s, -N⁺H₃); 9,10 (1H, br s, -NH-); 7,71 (2H, d, J=8,8 Hz, Ar-H); 7,03 (2H, d, J=8,8 Hz, Ar-H); m/z (CI) 132 (M⁺-1).

2. Prepararea clorhidratului de 2-/5-ciano-1H-indol-3-il/etilamina. La o suspensie agitată de 50 g 3-cianofenilhidrazina într- un amestec de etanol și apă, 5/1/21, se adaugă 45 g 4-clorbutanool dimetil aceta, iar amestecul rezultat este refluxat timp de 18 h. Solvenții sunt îndepartățati sub vid, iar reziduul este extras azeotropic cu toluen pentru a da un solid brun. După cristalizarea acestui material brut din 150 ml metanol se obțin 23 g din produsul din titlu, randament 35 %, sub forma unui solid galben, care are punctul de topire 270...274 °C; ¹H RMN (250 MHz, DMS0-ds); 11,60 (1H, br s, îndoi N-H); 8,17 (1H, d, J=1,1 Hz, Ar-H); 7,97 (3H. br s, -N⁺H3); 7,54 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H); 7,46 (1H s, Ar-H);

7,44 (1H, dd, J=8,5 si 1,1 Hz, Ar-H); 3,05 (4H, br s, -CH₂CH₂N-); m/z (CI) 184 (M⁺-1).

3. Prepararea N-terț-butiloxicarbonil-2-/5-ciano-1 H-indol-3-il/etilami nei. Compusul din titlu este preparat cu un randament de 58 % din triptamina precedentă utilizând condițiile descrise pentru exemplul 1, etapa 4. Se obține un solid alb cu punctul de topire 132...134 °C, din hexan-acetat de etil; ¹H RMN

RO 110945 Bl

68

RETIPĂRIT / RE PRINTED (250 MHz, CDCIg); 8,42 (1H, br s, îndoi N-H); 7,93 (1H, s, Ar-H); 7,41 (2H, s, Ar-H); 7,12 (1H, d, J=2,2 Hz, Ar-H); 4,71 (1H, br s, -NH-); 3,44 (2H, q, J=6,9 Hz, -CH₂NH-); 2,94 (2H, t, J=6,9 Hz, Ar-CH₃-); 2,45 (9H, s T-Bu); m/z (CI) 286 (M⁺ 1).

4. Prepararea N-terț-butiloxicarbonil-2-/5-aminoetil·-1 H-indol-3-ii /etilaminei. Un amestec de 11,3 g produsul 10 din etapa precedentă într-un amestec de 750 ml etanol și 22 ml cloroform este hidrogenat la 50 psi peste 0,1 g oxid de platina (IV) timp de 28 h. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare, iar solvenții 15 sunt îndepărtați sub vid.

In urma cromatografierii rapide a reziduului pe silicagel, diclormetan/ metanol/amoniac, 90/10/1, se obțin 9,5 g compusul din titlu, ranadament 82 20 %, sub forma unui solid alb, cu punct de topire 147...149 °C; ¹H RMN (360 MHz, CDCI³); 8,04 (1H, br s, indol N-H); 7,52 (1H, s, Ar-H); 7,33 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,16 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 25 7,03 (1H, s, Ar-H); 4,61 (1H, br s, -NHBOC); 3,96 (2H, s, Ar-CH₂NH₂); 3,45 (2H, br q, -CH₂BOC); 2,95 (2H, t, J=6,8 Hz, Ar-CH₂-); 1,43 (9H, s. -Bu); m/z (CI) 288 (M⁺- 1);

5. Prepararea N-terț-butiloxicarbonil-2-/5-dimetilaminoetil-1 Η-3-il/etila minei.

Compusul din titlu este preparat cu randament de 71 % din produsul din 35 etapa precedentă folosind condițiile descrise în exemplul 3, etapa 3. Produsul este gras și incolor; ¹H RMN (250 MHz, CDCIg);

8,07 (1H, br s, indol N-H); 7,50 40 (1H, s, Ar- H); 7,31 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,16 (1H, d, J=8,3 Hz, Ar-H); 7,02 ()h, s, Ar-H); 4,61 (1H, br s, -NH-); 3,54 (2H, s, Ar-CH₂N-); 3,45 (2H, q, J=6,2 Hz, -CH₂NH-); 2,94(2H, t, J=6,2 Hz, 45 Ar-CH₂-); 2,27 (6H, s, -NMe₂); 1,43 (9H, s, t-Bu).

6. Prepararea iodurii de N-terț -butiloxicarbonil-2-/5-trimetil-amino- 1Hindol -3-il/etilamina. O soluție din 2,9 g 50 produsul din etapa 5 într-un amestec de 170 ml dietil eter anhidru și 36 ml iodmetan este lasată să stea la temperatura camerei timp de 16 h în întuneric. Solidul alb este colectat prin filtrare, spalat cu dietil eter și uscat 5 peste pentaoxid de fosfor la 50 °C sub vid. e obțin 4,2 g, randament 100 % din compusul din titlu care are punctul de topire 199...202 °C, descompunere; ¹H RMN (360 MHz, DMS0-d_e); 11,09 (1H, br s, indol N-H); 7,69 (1H, s, Ar-H);

7,44 (1H, d, J=8,3 hz, Ar-H); 7,26 (1H, s, Ar-H); 7,19 (1H, d, J=8,3, Ar-H); 6,89 (1H, br s, -NH-); 4,57 (2H, s, Ar-CH₂N-); 3,23 (2H, q, J=7,6 Hz, -CH₂NH-); 3,01 (9H, s, -N⁺Me₃); 2,83 (2H, t, J=7,6 Hz, Ar-CH₂-); 1,37 (9H, s, t-Bu); m/z (FAB) 332. Găsit: C 49,30; H 6,55; N 8,79 %, calculat pentru C_igH₃₀N₃0₂: C 49,68; H 6,58; N 9,15 %.

7. Prepararea N-terț-butiloxicarbonil·2-/5-(2-nitroimidazol-1 -imidazol)-1 Hindol-3-il/etilaminei. O suspensie de 0,6 g hidrură de sodiu 60 % în ulei este adaugăt la o soluție de 1,61 g, 14,2 mmoli, 2-nitroimidazol în 65 ml dimetilformamida la temperatura camerei. După 0,5 h, se adaugă o soluție din 3,26 g, 7,1 mmoli, metiodura prece30 dentă în 40 ml dimetil formamidă, după care amestecul este refluxat timp de 2 h și apoi se agită la temperatura camerei timp de 18 h. După spălare cu apă și cromatografiere rapidă a produsului brut se obțin 2,6 g produsul din titlu; ¹H RMN (360 MHz, CDCI₃); 1,43 (9H, s, t-BU); 2,94 (2H, t, J=7,9 Hz, CH₂); 3,40-3,48 (2H, m, CH₂); 5,69 (2H, s, CH_P); 7,01 (1H, s, Ar-H); 7,09 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,10 (2H, s, Ar-H); 7,37 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H);

7,54 (1H, s, Ar-H); 8,12 (1H, s, indol-NH).

8. Prepararea 2-/5-(2-nitroimidazol] 'l-Hmetil)-'! H-indol-3- il/etilaminei. Un amestec de 26 g, 6,7 mmoli, imidazolul prece-dent în 150 ml acid formic 90 % este agitat la temperatura camerei timp de 1,25 h. Reacția contnuă prin adaugărea de MeOH, iar solvenții sunt îndepărtați sub vid. Produsul brut este purificat prin crama

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED tografiere rapidă pe silicagel cu CH₂CI₂/ EtOH/NHg, 30/8/1. Se obține 9,73 g produs sub forma unui ulei galben; ¹H RMN (360 MHz, d₄-MeOH);

2,87-2,94 (4H, m, 2 CH₂); 5,71 5 (2H, s, CHp]; 7,05 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,11 (1H, s, Ar-H); 7,12 (1H, s, Ar-H); 7,35 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H);

7,39 (1H, s, Ar-H); 7,55 (1H, s, Ar-H).

9. Prepararea N,N-dimetil-2- /5- 10 (2-nitroimidazol-1 -ilmetil)-1H- indol-3-il/ etilaminei.

N,N-dimetil-2-/5-(2-nitroimidazol -1-ilmetil)-1 H-indol-3- il/etilaminei se prepară din triptamina precedentă 15 folosind condițiile descrise pentru exemplul 3, etapa 3; ¹H RMN (250 MHz, CDCIg)

2,33 (6H, s, N(Me)₂); 2,62 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 2,92 (2H, t, J=7,4 20 Hz, CH₂); 5,68 (2H, s, CH₂); 7,00 (1H, d, J=1,0 Hz, Ar-H); 7,07 (1H, dd, J=1,0 și 8,2 Hz, Ar-H); 7,1% (1H, d, J=2,4 Hz, Ar-H); 7,35 (1H, d, J=8,2 Hz, Ar-H); 8,19 (1H, br s, indol-NH). 25

70. Prepararea sesquioxalatului deN,N-dimetil-2-/5-(2-amino-imidazol-2 -ilmetil)- 7 H-indol-3-il/etilamina. Sesquioxalatul de N,N-dimetil-2 -/5(2-amino-imidazol -2-ilmetil)- 1H-indol- 3-il 30 /etilamina este preparat din produsul din etapa 9 folosind condițiile din exemplul 5, etapa 2. Sarea de sesquioxalat are punctul de topire 211...212 °C. MeOH/EtO; Găsit: C 54,46; H 6,08; N 35 16,53 %; calculat pentru C₁₆H₂₁N₅.

1,5.C₂H₂0₄.0,6.Me0H; C 54,46; H 5,81; N 16,66 %; ¹H RMN (360 MHz,

D₂0) 2,91 (6H, s, N(Me)₂); 3,25 (2H, t, J=7,4 Hz, CH₂); 3,49 (2H, t, J=7,4 Hz, 40 CH₂); 5,16 (2H, s, CH₂); 6,77 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H); 6,83 (1H, d, J=2,3 Hz, Ar-H); 7,19 (1H, dd, J=1,5 și 8,5 Hz, Ar-H); 7,39 (1H, s, Ar-h); 7,56 (1H, d, J=8,5 Hz, Ar-H); 7,61 (1H, s, Ar-H). 45

Exemplul 39. Prepararea oxalatului de N-metil-2-/5 -(1,2,4-trizol)

-1-ilmetil) -1 H-indol-3-il/etilaminei.

7. Prepararea N-benzil-2-/5 -(1,2,4 -triazol-1-ilmetil)-1H-indol- 3-il/ 50 etilamina. La o soluție de 1,58, 6,2 mmoli, 2-/5-(1,2,4 -triazol-1- ilmetil)

-1 H-indol-3-il/etilamina în 30 ml EtOH se adaugă 0,66 g, 6,2 mmoli benzaldehida proaspăt distilată, iar soluția este agitată la temperatura camerei timp de 21 h. Se adaugă în porții 9,24 g, 6,3 mmoli, NaBH₄ timp de 10 min la tempe-ratura camerei, iar amestecul rezultat este agitat timp de 0,5 h înainte ca solventul sa fie îndepărtat sub vid. Reziduul este pus în 10 ml apă și este acidulat cu 15 ml acid clorhidric 1N. Amestecul este alcalinizat cu NaOH₂N și extras cu 4 x 50 ml acetat de etil. Fazele organice combinate sunt spălate cu 30 ml saramură, uscate și concentrate. In urma cromatografierii reziduului pe silicagel, se eluează cu CH₂CI₂/Me0H, 85/15. Se obțin 1,38 g produsul din titlu, randament 67 %; ¹H RMN (360 MHz, CDCIg); 2,94 (4H, s, 2. CH2); 3,80 (2H, s CH2); 5,38 (2H, s, CH2); 7,04 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 7,08 (1H, dd, J=1,5 și 8,4 Hz, Ar-H); 7,18-7,30 (5H, m, Ar-H); 7,32 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,54 (1H, s, Ar-H); 7,94 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 8,17 (1H, br s, indola-NH).

2. Prepararea N-benzil-N-metil-2 -/5-( 7,2,4-triazol- 7 -ilmetil- 7 H-indol-3-il/ etilaminei. La o soluție agitată din 1,14 g, 3,4 mmoli, amina precedentă în 45 ml dimetilformamidă anhidră, se adaugă 0,89 g, 6,4 mmoli, carbonat de potasiu și 0,46 g, 3,7 mmoli, dimetilsulfat. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 3,5 h, după care se adaugă 90 ml apă și se extrage cu 2 x 100 ml acetat de etil. Soluțiile organice combinate sunt spălate cu 40 ml saramură, uscate și concentrate. Reziduul este cromatografiat pe silicagel și se eluează cu CH₂0₂/M0H, 90/10, pentru a da 0,69 g produsul dorit; ¹H RMN (360 MHz, CDCI₃) 2,34 (3H, s, CH₃); 2,70-2,76 (2H, m, CH2);

2,94-3,00 (2H, m, CH₂); 3,60 (2H, s, CH₂); 5,38 (2H, s, CH₂); 7,04 (1H, d, J=2 Hz, Ar-H); 7,08 (1H, dd, J=2 și 8,4 Hz, Ar-H); 7,20-7,36 (6H, m, Ar-H);

7,44 (1H, s, Ar-H); 7,94 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, s, Ar-H); 8,18 (1H, br s, indola-NH).

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED

3. Prepararea oxalatului de Nmetil-2 -/5-( 1,2,4- triazol-2- ilmetil] -1Hindoi -3-ii/etiiaminei. O soluție din 0,69 g, 2,0 mmoli, benzilamina precedentă în 100 ml etanol și 2 ml acid clorhidric 2N este hidrogenată la 30 psi peste 0,6 g, Pd/C/O, timp de 4 h. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare pe hyflo, solventul este îndepărtat sub vid, iar reziduul este cromatografiat pe silicagel eluat cu CH₂CI₂/ Et0H/NH₃, 40/8/1, pentu a da 0,34 g N-metilamina din titlu, randament 68 %. Sarea de oxalat este preparată și recristalizată din alcool izopropilic, produsul are punctul de topire 149...150 °C; găsit: C 55,42; H 5,72; N 19,55 %; calculat pentru C₁₄H₁₇N₅.C₂H₂0₄.0,15.ÎPA; C 55,72; H 5,75; N 19,76 %; ¹H RMN (360 MHz, D₂0)

2,44 (3H, s, CH₃); 2,87-2,98 (4H, n, 2. CH₂); 5,41 (2H, s, CH₂); 7,05 (1H, s, Ar-H); 7,09 (1H, dd, J=1,6 și 8,4 Hz, Ar-H); 7,31 (1H, d, J=8,4 Hz, Ar-H); 7,57 (1H, s, Ar-H); 7,96 (1H, s Ar-H); 7,99 (1H, s Ar-H).

Invenția se referă de asemenea la compoziții farmaceutice cuprinzând unul sau mai mulți compuși ai acestei invenții în asociere cu un suport acceptabil farmaceutic. Preferabil, aceste compoziții sunt sub forma unor unitati de dozaje, ca de exemplu tablete, pilule, capsule, pulberi, granule, soluții parenterale sterile sau suspensii, sprayuri lichide sau sub formă de aerosoli, picături, ampule, dispozitive auto- injectoare sau supozitoare; pentru administrare orală, parenterală, intranazală, sublinguală sau rectală sau pentru administrare prin inhalare sau insuflare. Pentru prepararea compozițiilor solide, ca de exemplu tablete, principalul ingredient activ este amestecat cu un suport farma-ceutic, de exemplu ingredienți convenționali de tablete, ca de exemplu amidon, lactoza, sucroza sorbitol, talc, acid stearic, stearatul de magneziu, fosfat de calciu sau gume și alți diluanți farmaceutici, de exemplu apăa, pentru a forma o compoziție solidă preformulată conținând un amestec omogen a unui compus din prezenta invenție sau o sare netoxică acceptabilă farmaceutic a compusului. Atunci când se referă la omogenitatea acestor compoziții preformulate, înseamnă că ingredientul activ este dispersat uniform în toată compoziția astfel că ea poate fi rapid subdivizată în forme unitare de dozare cu o cu eficacitate egală, ca de exemplu tablete, pilule și capsule. Aceste compoziții solide preformulate sunt apoi subdivizate în forme de unități de dozare, de tipul celor descrise mai sus, conținând de la 0,1 la aproape 500 mg de ingredient activ din prezenta invenție. Tabletele sau pilulele din compoziția nouă pot fi acoperite sau altfel condiționate pentru a se obține o formă de dozare care să confere avantajul unei acțiuni prelungite. De exemplu, tabletele sau pilulele pot conține un component de dozaj interior și unul de dozaj exterior, ultimul fiind sub forma unui înveliș pentru primul. Cei doi componenți pot fi separați de un strat enteric care servește să reziste dezintegrării în stomac și permite componentului interior să treacă intact în douden sau să fie eliberat cu întârziere. Se poate folosi o varietate de materiale pentru astfel de straturi enterice sau învelișuri, astfel de materiale incluzând un număr de acizi polimerici și amestecuri de acizi polimerici cu materiale de genul shellac, alcoolcetilic și acetat de celuloză.

Formele lichide în care noua compoziție a prezentei invenții poate fi încorporată pentru administrare orală sau prin injectare includ soluții apoase, siropuri aromate potrivite, suspensii apoase sau uleioase, emulsii aromate cu uleiuri comestibile ca de exemplu ulei de semințe de bumbac, ulei de susan, ulei de cocos, ulei de arahide, precum și elixiruri sau vehicule farmaceutice similare. Agenți potriviți de dispersare sau suspendare pentru suspensiile apoase pot fi gumele sintetice și naturale, ca de exemplu fragacanth, acacia, alginat, dextran, carboximetilceluloza de sodiu, metilceluloza, polivinilpirolina sau gelatina.

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED

In tratamentul migrenei un nivel potrivit de dozare este de aproximativ 0,01 până la 250 mg/kg corp pe zi, de preferat aproape 0.05 până la 100 mg/kg corp pe zi și în special, aproape 0,05 până la 5 mg/kg corp pe zi. Compușii pot fi administrați de unul până la patru ori pe zi.

Au fost preparate tablete conținând 1,0; 2,0; 25,0; 26,0; 50,0 și 100 mg din următorii compuși ilustrați mai jos:

N, N-d imeti 1-2-/5-( 1,2,4-metiltetrazol-5ilmetil]-1 H-indol-3-il/etilamina oxalat; N,N-dimetil-2-/5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)5 1 H-indol-3-il/etilamina benzoat;

N, N-d i metil-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -il meti I]1 H-indol-3-il/etilamina succinat; N-metil-4-/5-imidazol-1 -il-1 H-indol-3il/piperidina sesquioxolat; N-metil-3-/5-(1,2,3-triazol-1-il)-1 H-indol3-il/pirolidina oxalat.

Tabelul pentru DOZELE ce conțin de la 1 ...25 mg din compusul activ.
Cantitătile/mg
- Compus activ	1,0;	2,0;	25,0;
- Celuloza microcristalină	49,25;	48,75;	37,25;
- Amidon alimentar modificat	49,25;	48,75;	37,25;
- Stearat de magneziu	0,50;	0,50;	0,50.
Tabelul cu DOZELE ce conțin de la 26...100 mg de compus activ
Cantități/mg
- Compus activ	26,0;	50,0;	100,0;
- Celuloză microcristalină	52,0;	100,0;	200,0;
- Amidon alimentar modificat	2,21;	4,25;	8,5;
- Stearat de magneziu	0.39:	0.75:	1.5.

Tot compusul activ, celuloză și o 25 parte din amidon se amestecă se cerne se usucă și se amestecă cu amidonul rămas și cu stearatul de magneziu.

Granulele rezultante sunt apoi compresate sub formă de tablete ce 30 conțin: 1,0, 2,0, 25,0, 50,0 mg și 100 mg de compus activ per tabletă.

Revendicări

Claims (27)

1. Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, caracterizați prin aceea că au formula generală (I):

E - F

X / 40 i V z/ (I) sau săruri sau produse medicamentoase a unor astfel de compuși, în care cercul reprezintă duble legături neadiacente în 45 orice poziție a ciclului de 5 atomi în care doi, trei sau patru dintre V, W, X, Y și Z reprezintă azot, iar restul reprezintă carbon, cu condiția ca atunci când doi dintre V, W, X, Y și Z reprezintă azot și restul reprezintă carbon, atomii de azot să nu fie în poziții adiacente în ciclu de cinci atomi; A₁ este un atom de hidrogen sau halogen, un radical de hidrocarbură, un radical heterociclic, cian, trifluormetil, -OR^X, -SR^X, -NR^xR^y, - NR^xCOR^y, -NR^xC02R^y, -NR^xS02R^y sau -NR^zCTNR^xR^y; A2 reprezintă o pereche de electroni nelegați dacă patru dintre V, W, X, Y și Z reprezintă azot și restul reprezintă un atom de carbon; sau dacă doi sau trei dintre V, W, X, Y și Z reprezintă atomi de azot și restul reprezintă atomi de carbon, atunci A2 reprezintă un atom de hidrogen sau halogen, un radical hidrocarbură, un radical heterociclic, cian, trifluormetil, -OR^X, -SR^X -NR^xR^y, - NR^X‘ C0R^y,NR*C02R >NR 30 £1 ^y sau -NR^ZCTNR^XR^Y: E reprezintă o legătură sau o catenă alchilen, liniară sau ramificată, având de la 1 la 4 atomi de carbon; F reprezintă o grupă cu formula:

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED în care U reprezintă azot sau C-R₂ B reprezintă oxigen, sulf sau N-R₃; R_q reprezintă -Chț.CHR^NReRy sau o grupă cu formula:

în care linia punctată reprezintă o legătură chimică cu poziție opțională; R₂, R₃, R 4· R₅, R_b și R₇ reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon; R_x și R_y reprezintă independent hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical heterociclic sau R_x și Ry reprezintă împreună o grupă alchilen cu 2...6 atomi de carbon ; R_z reprezintă un atom de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical heterociclic; T reprezintă oxigen, sulf sau o grupă cu formula =N.G.; în care G reprezintă un radical de hidrocarbură, un radical heterociclic sau o grupare care atrage electroni.

2. Derivați de imidazol, triazol și tetrazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, cu formula generală (lla):

sau săruri sau produse medicamentoase a unor astfel de compuși: în care X₃ reprezintă azot sau A¹²-G; n este 0,1,2 sau 3; B₃ reprezintă oxigen, sulf sau N-R₁₃; A„ și A₁₂ reprezintă independent alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, alchinil cu

2.. .6 atomi de carbon, cicloalchil cu

3.. .7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu

1.. .6 atomi de carbon în radical alchil, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau hetero-arilalchil cu

1...6 atomi de carbon în radicalul alchil, fiecare din aceste grupe putând fi eventual substituită; sau reprezintă atomi de hidrogen sau halogen, sau o grupă cian, trifluormetil, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alchitio cu 1...6 atomi de carbon sau - NR^xR^y; R_1P, R₁₃, R₁₄, R₁₆ sau R₁₇ reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1 ...6 atomi de carbon și R^x și R^y reprezintă independent un atom de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical heterociclic, sau R^x și R^y împreună reprezintă o grupă alchilen cu

2...6 atomi de carbon..

3. Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula formula generală (llb):

sau săruri sau produse medicamentoase a unor astfel de compuși; în care Y_n reprezintă azot sau Α²²Ό; n este O; 1, 2 sau 3; B₂ reprezintă oxigen, sulf sau N-R₂₃, A₂₁ și A₂₂ reprezintă independent alchil cu 1 ...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, alchinil cu

2.. .6 atomi de carbon, cicloalchil cu

3.. .7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu 1 ...6 atomi de carbon în radicalul alchil, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu 1 ...6 atomi de carbon în radicalul alchil, fiecare din aceste grupe putând fi eventual substituită; sau reprezintă atomi de hidrogen sau halogen, sau radicali cian, trifluormetil, alcoxi cu 1 ...6 atomi de carbon, alchitio cu 1 ...6 atomi de carbon sau -NR^xR^y; R₂₂, R₂₃, R₂₄, Rg₆ sau R₂₇ reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1 ...6 atomi de carbon; și R_x și R_y reprezintă independent un atom de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical heterociclic, sau R_x și R_y împreună reprezintă o grupă alchilen cu

2.. .6 atomi de carbon.

4. Derivați de imidazol, triazol și tetrazol, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală (llc):

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE PRINTED sau săruri sau produse medicamentoase a unor astfel de compuși; în care Y₂ reprezintă azot sau A³²-C; Z, reprezintă azot sau CH; n este □; 1,2 sau 3; B₃ reprezintă oxigen, sulf sau N-R₃₃;A₃₁ și A₃₂ reprezintă independent alchinil cu

2.. .6 atomi de carbon, cicloalchil cu

3.. .7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu

1.. .6 atomi de carbon în radicalul alchil, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu

1...6 atomi de carbon, fiecare din aceste grupe putând fi eventual substituită; sau reprezintă atomi de hidrogen sau halogen, sau radicali cian, trifluormetil, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alchitio cu 1 ...6 atomi de carbon sau -NR^xR^y; R₃₁ reprezintă -CH₂.CHR₃₄. NR₃₆R₃₇ sau o grupă având formula:

R₃₂. ^R33. ^R34. f%5, Rjg sau R37 reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1 ...6 atomi de carbon și R^x și R^y reprezintă independent un atom de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical hetero-ciclic, sau Rx și R_y împreună reprezintă o grupa alchilen cu 2...6 atomi de carbon.

5. Derivați de imidazol, triazol și tetrazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală (lld):

^A\^_nz<ch₂)_bx^/^r<· <IId) sau săruri sau produse medicamentoase a unor astfel de compuși; în care W_n reprezintă azot sau C-A⁴² ; n este O; 1, 2 sau 3; B₄ reprezintă oxigen, sulf sau N-R₄₃; A₄₁ și A₄₂ reprezintă independent alchil cu 1...6 atomi de carbon, alchenil cu 2...6 atomi de carbon, alchinil cu

2.. .6 atomi de carbon, cicloalchil cu

3.. .7 atomi de carbon, arii, arilalchil cu

1...6 atomi de carbon în radicalul alchil, heterocicloalchil cu 3...7 atomi de carbon, heteroaril sau heteroarilalchil cu 1 ...6 atomi de carbon în radicalul alchil, fiecare din aceste grupe putând fi eventual substituită; sau reprezintă atomi de hidrogen sau halogen, sau radicali cian, trifluormetil, alcoxi cu 1...6 atomi de carbon, alchitio cu 1 ...6 atomi de carbon sau -NR_xR_y ; R₄₁ reprezintă -CH₂.CHR₄₄. NR₄₆R₄₇ sau o grupă având formula:

^R42· ^R43- ^R44’ ^R45' R₄₆ sau F(ț₇ reprezintă independent hidrogen sau alchil cu 1 ...6 atomi de carbon și R_x și R_y reprezintă independent atomi de hidrogen, un radical de hidrocarbură sau un radical heterociclic, sau R_x și R_y împreună reprezintă o grupă alchilen cu 2...6 atomi de carbon.

6. Derivați de imidazol, triazol și tetrazol conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși dintre: 2-/5-(2-benziltetrazol-5-ilmetil)-1 H-indol-3-il/etilamina;

2- /5-(1 -benziltetrazol-5-ilmetil)-1 H-indol3- il/etilamina;

N, N-dimetil-2-/5-( 1 -metiltetrazol-5ilmetil)-1 H-indol-3-il/etilamina; N,N -dimetil -2-/5 -(2-metiltetrazol-5-ilmetii) -1H- indol-3-il/ etilamina; N,N-dimetil-2 -/5- (1,2,4-triazol -1-ilmetil)

-1 H-indol-3-il/ etilamina; N,N-dimetil -2/5-(tetrazol-2- ilmetil) -1 H-indol-3-il/etilamina;

N, N-dimetil-2-/5-(tetrazol-1 -i Imetil]-1Hindol-3- il/etilamina;

N, N-dimetil-2-/5-( 1 -metil-1,2,4-triazol-5 -ilmetil)-1 H-indol-3- il/etilamina;

N, N-dimetil-2-/5-( 1 -metil-1,2,4-triazol-3 -ilmetil)-1 H-indol-3- il/etilamina;

N, N-d imeti 1-2-/5-( 1,2,3-trizol-1 -ilmetil)1 H-indol-3- il/etilamina 3-(2-aminoetil)-5-( 1 -metiltetrazol-5-il)benzo/b/tiofen;

3-(2-aminoetil]-5-(2-metil-tetrazol-5-il)benzo/b/tiofen;

3-/2-(N, N-dimetilamino)etil/-5-(2-metilt

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRIMTED etrazol-5-il)-benzo/b/tiofen

N,N-dimetil-2-/5-(2-metilimidazol-1-ilme til)-1 H-indol-3- il/etilamina N,N-dimetil-2-/5-(imidazol-1-ilmetil)-1H-i ndol-3- il/etilamina;

N,N-dimetil-2-/5-(2-metil-imidazol-1-il)-1 H-indol-3- il/etilamina; N,N-dimetil-2-/5-(2-etiltetrazol-5-ilmetil) -1 H-indol-3- il/etilamina; N,N-dimetil-2-/5-(1-etiltetrazol-5-ilmetil) -1 H-indol-3- il/etilamina N,N-dimetil-2-/5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)1 H-indol-3- il/etilamina 1 -metil-4-/5-(2-metilimidazol-1 -il)-1 H-ind ol-3-il/piperidina;

1-metil-4-/5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-i ndol-3-il/piperidina;

4-/5-(2-metilimidazol-1 -il)-1 H-i ndol-3-i I / piperidina;

4-/5-(1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 H-indol-3-il /piperidina;

3- /5-(2-metilimidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/ piperidina;

1 -metil-3-/5-(2-metilimidazol-1 -il)-1 H-ind ol-3-il/piperidina;

4- /5-(2-imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/piperi dina;

4-/5-(1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/pip eridina;

1 -metil-4-/5-(imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/ piperidina;

1-meti 1-4-/5-(1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol3-il/piperidina;

1-metil-3-/5-(1,2,3-triazol-1 -il)-1 H-indol3-il/pirolidina;

1 -metil-3-/5-(2-metilimidazol-1 -ilmetil)-1 H-indol-3-il/pirolidina;

1 -metil-3-/5-(imidazol-1 -il)-1 H-indol-3-il/ pirolidina;

1 -metil-3-/5-(1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 H-i ndol-3-il/pirolidina;

1 -metil-3-/5-(imidazol-1 -ilmetil)-1 H-indol3-il/pirolidina;

N, N-dimetil-2-/5-(2-aminoimidazol-1 -il)1 H-indol-3- il/etilamina; N,N-dimetil-2-/5-(2-aminoimidazol-1-ilm etil)-1 H-indol-3- il/etilamina N-metil-2-/5-(1, 2,4-triazol-1-ilmetil)-1 Hindol-3- il/etilamina;

precum și sărurile și produsele medicamentoase ale acestor compuși.

7. Derivat de imidazol, triazol și tetrazol conform revendicărilor 1 și 6, caracterizat prin aceea că este N,Ndimetil-2-/5-(1, 2,4-triazol-1-ilmetil)-1 Hindol-3-il/etilamina sau o sare a acestuia.

8. Derivați de imidazol, triazol și tetrazol conform revendicărilor 1 și 7, caracterizați prin aceea că, sarea este aleasă din grupul format din oxalat, succinat, benzoat și clorhidrat.

9. Derivat de imidazol, triazol și tetrazol conform revenicarilor 1, 7 și 8, caracterizat prin aceea că este benzoat de N,N-dimetil-2-/5- (1,2, 4-triazol-1-ilmetil) -1 H-indol-3-il/ etilamina.

10. Derivați de imidazol, triazol și tetrazol conform revendicărilor 1, 9, caracterizați prin aceea că se utilizează în scopuri terapeutice.

11. Procedeu pentru prepararea unor compuși cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, un derivat reactiv al unui acid carboxilic, cu formula generală R_a-CO₂H, se tratează cu un compus cu formula generală (III) sau (IV), sau cu o sare a acestora:

Ah, (III) (IV) în care unul dintre R_a, R_b și R_c este o grupă cu formula At , altul este o grupă A₂; iar al treilea este o grupă cu formula -E-F, semnificațiile A_q, A_a, E și F având semnificațiile de mai sus urmată, dacă se dorește de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I) prin reacții cunoscute și eventual într-o sare sau un produs medicamentos.

12. Procedeu pentru prepararea unor compuși cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, un compus cu formula generală (XIV):

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED ^Al w y-· /

Har Y_a— Z_a

E-F (XIV) în care A₁₍ E și F sunt definite ca mai sus, Hal reprezintă halogen și doi dintre substituenții V_a, W_a, X,. Y_a și Z_a la care este legat halogenul, reprezintă carbon, iar restul reprezintă azot, se tratează cu 10 un reactiv care furnizează un anion A₂, unde A₂ este definit ca mai înainte; urmată, dacă se dorește, de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula (I) prin 15 reacții cunoscute și eventual într-o sare sau un produs medicamentos.

13. Procedeu pentru prepararea unor compuși cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, cuprinde 20 ciclizarea unei alchine cu formula R_a-C=C-R_b cu o azidă cu formula R_c-N₃, în care R_a, R_h și R_c sunt definiți ca în revendicarea 1, urmată, dacă se dorește, de transformarea compusului 25 astfel obținut într-un alt compus cu formula (l).prin reacții cunoscute, și eventual într-o sare sau un produs medicamentos.

14. Procedeu pentru prepararea 30 unor compuși cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, cuprinde cicloadiția dintre un nitril cu formula N=C-R_d cu o azidă cu formula R_e-N₃, în care unul dintre R_d și R_e reprezintă o 35 grupă cu formula A_v iar celălalt o grupă cu formula -E-F, semnificațiile A_v E și F având semnificațiile de mai sus, dacă se dorește, de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu 40 formula gernerală (I), prin reacții cunoscute și eventual într-o sare sau un produs medicamentos.

15. Procedeu pentru prepararea unor compuși cu formula generală (I), 45 caracterizat prin aceea că, cuprinde tratarea unor compuși cu formula R_e-L cu un derivat de tetrazol cu formula (XV):

(XV) în care unul dintre R_d și R_e reprezintă un grup cu formula A.,,iar celalalt este un grup cu formula -E-F, definită ca mai înainte, iar L reprezintă o grupă care se desprinde, reacția având loc în prezența unei baze: urmată, dacă se dorește, de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunoscute, și eventual într-o sare sau un produs medicamentos

16. Procedeu pentru prepararea unor compuși cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, cuprinde cicloadiția unui nitril cu formula generală N^C-E-F, în care E, F au semnificațiile de mai sus, cu o azidă de sodiu, urmată de o acidulare cu un acid mineral; și urmată, dacă se dorește, de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula (I), prin reacții cunoscute, și eventual într-o sare sau un produs medicamentos.

17. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, cuprinde reacția unui compus cu formula (XVI):

xV ¹ k/V-l •nh-nh₂ (XVI) în care V, W, X, Y, Z, Α_η, A₂ și E sunt definiți ca mai sus, cu un compus cu formula (VII) sau qp derivat al acestuia protejat la grupa carbonil:

o

II R r/V^R (VII) în care R₂ este definit ca mai sus, iar R_iq corespunde unei grupe R_q, așa cum aceasta este definită mai sus sau reprezintă o grupă cu formula -CH₂.CHR₄D., în care R₄ este definit ca mai sus, iar D_q reprezintă o grupă ușor scindabilă; urmată, dacă se dorește, de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunoscute, și eventual într-o sare sau produs medicamentos.

18. Procedeu pentru prepararea compușilor cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, cuprinde ciclizarea unor compuși cu formula (XXII):

RO 110945 Bl

RETIPĂRIT / RE - PRINTED

83 ^AKy^E' X ^*n-d₂ y-‘} ut ''NHj (XXII) în care V, W, X, Y, Z, A_v A₂, E și Rt au semnificațiile de mai sus, iar D₂ reprezintă o grupă ușor scindabilă,

urmată, dacă se dorește, de alchilarea la azot, prin procedee cunoscute, pentru a introduce o grupă R₃; și în continuare, dacă se dorește, urmată de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunoscute și eventual apoi într-o sare sau un produs medicamentos.

19. Procedeu pentru prepararea unor compuși cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, cuprinde ciclizarea unui compus cu formula (XXV):

în care V, W, X, Y, Z, A_v A₂, E și R₂ au semnificațiile de mai sus, iar B_a reprezintă oxigen sau sulf, iar R₂₁ corespunde grupei R., așa cum aceasta este definită mai sus sau reprezintă o grupă precursor a acesteia, urmată, dacă se dorește, de transformarea grupei R₂₁ în grupa R., dorită; și în continuare, dacă se dorește, urmată de transformarea compusului astfel obținut într-un alt compus cu formula generală (I), prin reacții cunoscute și eventual apoi într-o sare sau un produs medicamentos.

20. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține cel puțin un compus cu formula generală (I), de preferință într-o proporție 1...33 % greutate, împreună cu un diluant sau un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

21. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 20, pentru tratamentul migrenei și a afecțiunilor asociate, caracterizată prin aceea că, conține N,N-dimetil-2-/5-(1,2,4triazol-1-ilmetil)-1 H- indol-3-il/etilamina sau o sare a acesteia acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, împreună cu un diluant sau un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

22. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 21, caracterizată prin aceea că, sarea acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este selectată din grupul de săruri format din: oxalat, succinat, benzoat și clorhidrat.

23. Compoziție farmaceutică, conform revendicărilor 20, 21 și 22, pentru tratamentul migrenei și a afecțiunilor asociate, caracterizată prin aceea că, conține benzoat N.N- dimetil -2-/5-(1,2,4- triazol-1 -ilmetil) -1Hindol-3-il/etilamina împreună cu un diluant sau un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

24. Metodă pentru tratamentul migrenelor și a afecțiunilor asociate, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea directă, la pacientul care necesită, a unui compus cu formula generală (I) sau a unei săruri a acestuia, într-o doză zilnică de la 0,01 până la 250 mg/kg corp, de preferință între 0,5 și 100 mg/kg corp, administrarea realizandu-se prin metode cunoscute.

25. Metodă pentru tratamentul migrenelor și al afecțiunilor asociate, conform revendicării 24, caracterizată prin aceea că, cuprinde administrarea, la pacientul care necesită un astfel de tratament, a unei cantități eficiente de N, N-dimetil-2-/5-( 1,2,4-triazol-1 -ilmetil)1 H-indol-3-il/etilamina sau o sare a acestuia acceptabila din punct de vedere farmaceutic.

26. Metodă de tratament al migrenelor și al afecțiunilor asociate, conform revendicărilor 24 și 25, caracterizată prin aceea că, sarea acceptabila din punct de vedere farmaceutic este aleasă din grupul de săruri format din oxalat, succinat, benzoat și clorhidrat

27. Metodă de tratament al migrenelor și al afecțiunilor asociate, conform revendicărilor 24, 25 și 26, caracterizată prin aceea că, cuprinde

RO 110945 Bl