SK280193B6 - Indolové deriváty predstavujúce 5-ht1 agonisty, fa - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Uvedený vynález sa týka indolových derivátov, spôsobu prípravy týchto indolových derivátov, medziproduktov tohto postupu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto indolové deriváty a použitia týchto indolových derivátov v lekárstve. Tieto účinné zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečenie migrény a ďalších iných porúch.

Doterajší stav techniky

Čo sa týka doterajšieho stavu techniky, opisujú sa v patentoch Spojených štátov amerických č. 4 839 377 a 4 855 314 a v publikovanej európskej patentovej prihláške č. 313397 3-aminoalkylindolové zlúčeniny substituované v polohe 5. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že ide o látky vhodné na liečenie migrény.

V patentovej prihláške Veľkej Británie č. 040279 sa opisujú 3-aminoalkyl-lH-indol-5-tioamidové a karboxamidové zlúčeniny. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že ide o látky vhodné na liečenie hypertenzie, Raymondovej nemoci a na liečenie migrény.

V európskej publikovanej patentovej prihláške č. 303506 sa opisujú 3-poly:hydro-pyridyl-5-substituované-lH-indoly. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú agonistov 5-HTj-receptora a tiež prejavujú vazokonštrikčný účinok, pričom okrem toho je možné tieto zlúčeniny použiť výhodne na liečenie migrény.

V publikovanej európskej patentovej prihláške č. 354777 sa opisujú N-piperidinyl:indolyl:etyl-alkán-sulfónamidové deriváty. Tieto zlúčeniny predstavujú agonisty 5-HT|-receptora a látky s vazokonštrikčným účinkom, pričom je ich tiež možné použiť na liečenie bolestí hlavy.

Vo zverejnených európskych patentových prihláškach č. 438230, 494774 a 497512 sa opisujú päťčlenné heteroaromatické zlúčeniny substituované indolom. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že majú účinnosť podobnú ako agonista receptora 5-HT_b pričom sú tieto látky vhodné pri liečení migrény a ďalších iných ochorení, pri ktorých je indikovaný selektívny agonista týchto receptorov.

V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB91/00908 a vo zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 313397 sa opisujú 5-heterocyklické indolové deriváty. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že prejavujú vlastnosti, ktoré je možno vhodne použiť na liečenie a profylaxiu migrény, histamínovej cefalalgie a bolestí hlavy súvisiacich s vaskulárnymi poruchami. Tiež sa tu o týchto zlúčeninách uvádza, že majú účinnosť podobnú ako agonista receptora 5-HT_b

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu predstavujú indolové deriváty všeobecného vzorca (I)

G

m je 0, 1,2 alebo 3,

Y a G predstavujú každý nezávisle atóm kyslíka alebo síry, Z predstavuje skupiny -O-, -S-, -NH- alebo -CHj,

Ri predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jednou hydroxyskupinou, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkylheteroarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu -Q-R₄,

R, a R₃ každý nezávisle predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkylheteroarylovú skupinu, obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka,

R₄ predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupiny -COR₉, -CO₂R₉, -CONR₉R₁₀, -OR₉, -SO2NR₉R₁₀ alebo -S(O)_qR₉.

R₉ a R_1(J predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu, alebo môžu R₉ a Rio spoločne tvoriť trojčlenný až sedemčlenný alkylový kruh alebo trojčlenný až sedemčlenný heteroalkylový kruh, ktorý’ má jeden kyslíkový heteroatóm, Rii znamená atóm vodíka, skupinu -OR|₂ alebo skupinu -NHCORij,

Ri2 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, q je 0, 1 alebo 2,

SK 280193 Β6

Q znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou ♦, druhý chirálny uhlík je označený symbolom #, a uvedené arylové skupiny a atylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentrm vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až atómy uhlíka, halogény (ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód), hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín. Uvedené zlúčeniny sú vhodné na liečenie migrény a ďalších ochorení.

Do rozsahu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu patria všetky optické izoméry všeobecného vzorca (I) (ako sú napríklad R a S stereogénne látky na ľubovoľnom chirálnom mieste) a ich racemické, diastereomérne alebo epimérne zmesi. Podľa uvedeného vynálezu sú výhodné epiméry s absolútnou konfiguráciou na chirálnom uhlíkovom mieste označenom symbolom # v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (I). V prípade, že Rn znamená atóm vodíka, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (I). V prípade, že Ri | znamená skupinu -OR,₂ alebo -NHCOR_I2 a n je 0 alebo 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (I). V prípade, že Rn znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (I). V prípade, že R_tl znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 0, potom sú podľa uvedeného vynálezu zrejme výhodné cis epiméry ((2S, 3S) absolútnej konfigurácie v azetidínovom kruhu). V prípade, že Rn znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu najmä výhodné cis epiméry ((2S, 4R) absolútnej konfigurácie v pyrolidínovom kruhu). V prípade, že R, i znamená skupinu -OR|₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu hlavne výhodné cis epiméry ((2R, 5R) absolútnej konfigurácie v piperidinovom kruhu).

Pokiaľ nebude uvedené inak, potom sa termínom alkylová skupina, alkenylová skupina a alkinylová skupina, uvedené vyššie, rovnako tak ako alkylovou a alkylenovou časťou obsiahnutých v iných uvedených skupinách (ako je napríklad alkoxyskupina), mienia v texte uvedeného vynálezu lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina, pričom môže tiež ísť o cyklickú skupinu (ako je napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylova alebo cyklohexylová skupina) alebo môže ísť o lineárnu alebo rozvetvenú skupinu obsahujúcu cyklické časti.

Výhodnými zlúčeninami podľa uvedeného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W predstavuje zvyšky (i), (ii) alebo (iii), n je 1, m je 1, R| predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu alebo skupinu -CH₂CH₂OCH₃, R₂ predstavuje atóm vodík a Rj znamená atóm vodíka alebo skupinu -CH₂Ph (kde Ph je fenylová skupina). Zo skupiny vyššie výhodných zlúčenín sú hlavne výhodné epiméry, ktoré majú S optickú konfiguráciu na chirálnom uhlíku označenom # vo všeobecnom vzorci (1). Zo skupiny uvedených výhodných zlúčenín sú v prípade, že Rn znamená atóm vo díka, hlavne výhodné epiméry, ktoré majú R absolútnu konfiguráciu na chirálnom uhlíku označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (I). Zo skupiny uvedených výhodných zlúčenín sú v prípade, že R_!3 znamená atóm vodíka, hlavne výhodné epiméry, ktoré majú R absolútnu konfiguráciu na chirálnom uhlíku označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (I). Zo skupiny uvedených výhodných zlúčenín sú v prípade, že R_n znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR|₂, hlavne výhodné epiméry, ktoré majú S absolútnu konfiguráciu na chirálnom uhlíku označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (I). Zo skupiny uvedených výhodných zlúčenín sú v prípade, že R,, znamená skupinu -ORi2 alebo skupinu -NHCOR|₂, hlavne výhodné cis epiméry ((2S, 4R) absolútnej konfigurácie v pyrolidínovom kruhu).

Podľa uvedeného vynálezu sú najmä výhodné nasledujúce konkrétne zlúčeniny: 3-[(N-2-metoxyetyl)pyrolidín-2R-ylmetyl]-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4S-ylmetyl)-1 H-indol, 5-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl)-3-(pyrolidín-2R-ylmetyl)-l H-indol a 3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl]-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4R,S-ylmetyl)-1 H-indol.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria farmaceutické prostriedky na liečenie chorôb vybrané zo skupiny, do ktorej patrí hypertenzia, stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov (drogová závislosť), histamínová cefalalgia, migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulárnymi poruchami, pričom tieto farmaceutické prostriedky obsahujú zlúčeninu uvedeného všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, v množstve účinnom na liečenie uvedených chorôb a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria farmaceutické prostriedky na liečenie porúch vyplývajúcich z deficitnej serotonergnej neurotransmisie (ako sú napríklad stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov alebo drogová závislosť, histamínová cefalalgia, migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulárnymi poruchami), pričom tieto prostriedky obsahujú uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, v množstve účinnom na liečenie uvedených chorôb, a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

kde W je

γ

G G

alebo

m je 0,1,2 alebo 3,

Y a G každý nezávisle predstavuje kyslík, alebo síru, Z predstavuje skupiny -0-, -S-, -NH- alebo -CH₂,

R₂ a R· predstavujú každý nezávisle vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a alkylheteroarylovú skupinu, obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka,

R₅ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (vo výhodnom vyhotovení benzylovú skupinu),

R,, predstavuje atóm vodíka, skupinu -OR₁₂ alebo skupinu -NHCOR₁₂,

R,, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou *, druhý chirálny uhlík je označený symbolom #, a uvedené atylové skupiny a atylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény (ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód), hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka. Podľa uvedeného vynálezu sú výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na chirálnom uhlíkovom mieste označenom symbolom # v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (II). V prípade, že R_n znamená atóm vodíka, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (II).

V prípade, že Rh znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR|₂ a n je 0 alebo 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (Π). V prípade, že R_n znamená skupinu -OR,₂ alebo -NHCORn a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (II). V prípade, že R_r znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCORn a n je 0, potom sú podľa uvedeného vynálezu zrejme výhodné cis epiméry ((2S, 3S) absolútnej konfigurácie v azetidínovom kruhu). V prípade, že Rn znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu najmä výhodné cis epiméry ((2S, 4R) absolútnej konfigurácie v pyrolidínovom kruhu). V prípade, že R_tl znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR^ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu hlavne výhodné cis epiméry ((2R, 5 R) absolútnej konfigurácie v piperidínovom kruhu). Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú vhodné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

kde W je

v ktorom:

n je 0, 1 alebo 2, m je 0, 1, 2 alebo 3,

V a G každý nezávisle predstavuje kyslík alebo síru, Z znamená skupiny -0-, -S-, -NH- alebo -CH₂,

R₂ a R₃ predstavujú každý nezávisle vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo alkylheteroarylovú skupinu, obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka,

R₅ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka (vo výhodnom vyhotovení benzylovú skupinu),

R₆ znamená atóm halogénu (výhodne atóm brómu), R₇ predstavuje skupinu -COCF₃, -SO₂CH₃, -SO₂Ph alebo CO₂C(CH₃)₃,

R_h znamená atóm vodíka, skupinu -OR|₂ alebo skupinu -NHCOR₁₂,

R₁₂ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou *, druhý chirálny uhlík je označený symbolom #, a uvedené arylové skupiny a arylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény (ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód), hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka. Podľa uvedeného vynálezu sú výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na chirálnom uhlíkovom mieste označenom symbolom # v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (III). V prípade, že R,, znamená atóm vodíka, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (III).

V prípade, že Rn znamená skupinu -OR|₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 0 alebo 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (III). V prípade, že R, i znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (III). V prípade, že Rn znamená skupinu -OR_I2 alebo -NHCOR_I2 a n je 0, potom sú podľa uvedeného vynálezu zrejme výhodné cis epiméry ((2S, 3S) absolútnej konfigurácie v azetidínovom kruhu). V prípade, že Rn znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR_I2 a n je 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu najmä výhodné cis epiméry ((2S, 4R) absolútnej konfigurácie v pyrolidínovom kruhu).

V prípade, že R_n znamená skupinu -OR|₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu hlavne výhodné cis epiméry ((2R, 5 R) absolútnej konfigurácie v piperidínovom kruhu). Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú vhodné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (II).

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII):

v ktorom znamená: n 0, 1 alebo 2,

J predstavuje skupinu -OH alebo -CO₂Ri₃,

R] znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorej je substituentom jedna hydroxylovú skupina, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alkylheteroarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu -Q-R4,

R4 predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupiny -COR₉, -CO₂R₉, -CONR₉R₁₀, -OR₉, -SO₂NR₉R_]a alebo -S(O)_qR₉.

R₉ a Rio predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu, alebo môžu R₉ a R_]o spoločne tvoriť trojčlenný až sedemčlenný alkylový kruh alebo trojčlenný až sedemčlenný heteroalkylový kruh, ktorý má jeden kyslíkový heteroatóm, Rh znamená atóm vodíka, skupinu -OR|₂ alebo skupinu -NHCOR₁₂,

R₁₂ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, Ri 5 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, q je 0, 1 alebo 2,

Q znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou *, druhý chirálny uhlík je označený symbolom #, a uvedené arylové skupiny a arylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka. Podľa uvedeného vynálezu sú výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na chirálnom uhlíkovom mieste označenom symbolom # v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (XVII). V prípade, že R), znamená atóm vodíka, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (XVII). V prípade, že Rn znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR|₂ a n je 0 alebo 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (XVII). V prípade, že R , znamená skupinu -OR|₂ alebo -NHCOR_I2 a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (XVII). V prípade, že R| | znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 0, potom sú podľa uvedeného vynálezu zrejme výhodné cis epiméry ((2S, 3 S) absolútnej konfigurácie v azetidínovom kruhu). V prípade, že R_u znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR_I2 a n je 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu najmä výhodné cis epiméry ((2S, 4R) absolútnej konfigurácie v pyrolidínovom kruhu). V prípade, že R_H znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR|₂ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu hlavne výhodné cis epiméry ((2R, 5R) absolútnej konfigurácie v piperidínovom kruhu). Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) sú vhodné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)

(XIV v ktorom:

n je 0, 1 alebo 2,

Ri znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorej je substituentom jedna hydroxylová skupina, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, alkylheteroarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu -Q-R₄,

R₅ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

R4 predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupiny -COR,, -CO₂R₉, -CONR₉R₁₀, -OR_g, -SO₂NR₉R₁₀ alebo -S(O)_qR₉.

R_q a R_]c predstavujú každý nezávisle atóm vodika, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu, alebo môžu R₉ a R_l0 spoločne tvoriť trojčlenný až sedemčlenný alkylový kruh alebo trojčlenný až sedemčlenný heteroalkylový kruh, ktorý má jeden kyslíkový heteroatóm, R_n predstavuje atóm vodíka, skupinu -OR₁₂ alebo skupinu -NHCOR|₂,

R₁₂ predstavuje atóm vodika, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, R₁₃ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, q je 0, 1 alebo 2,

Q znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou *, a uvedené arylové skupiny a arylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka. Podľa uvedeného vynálezu sú výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na chirálnom uhlíkovom mieste označenom symbolom # v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca (XIV). V prípade, že R11 znamená atóm vodika, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (XIV). V prípade, že R_n znamená skupinu -OR|₂ alebo -NHC0R]₂ a n je 0 alebo 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (XIV). V prípade, že R_l( znamená skupinu -OR₎₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci (XIV). V prípade, že Rj ( znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 0, potom sú podľa uvedeného vynálezu zrejme výhodné cis epiméry ((2S, 3 S) absolútnej konfigurácie v azetidínovom kruhu). V prípade, že Rn znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCOR₁₂ a n je 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu najmä výhodné cis epiméry ((2S, 4R) absolútnej konfigurácie v pyrolidínovom kruhu). V prípade, že Rn znamená skupinu -OR₁₂ alebo -NHCORr a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu hlavne výhodné cis epiméry ((2R, 5R) absolútnej konfigurácie v piperidínovom kruhu). Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) sú vhodné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (XVII).

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy (I)

Reakčná schéma I

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné pripraviť Mitsunobuho adičnou reakciou, pri ktorej reagujú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a (V), v ktorých majú W, n, m, R₅, R₆ (vo výhodnom vyhotovení bróm alebo jód), R₇ (vo výhodnom vyhotovení trifluóracetylová skupina -COCF₃) a Ri rovnaký význam ako bolo definované, za súčasnej prítomnosti fosfínu a azodikarboxylátu vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné ťosfíny pre túto reakciu je možné zaradiť trialkylťosfíny a triarylfosflny, pričom vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používa trifcnylťosfín. Medzi vhodné azodikarboxyláty je možné zaradiť dialkylazodikarboxyláty, pričom vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používa diétyldiazodikarboxylát. Medzi vhodné rozpúšťadlá je možné zaradiť metylénchlorid, étery (ako je napríklad tctrahydrofurán, dietyléter a 1,4-dioxán), N,N-dimetylformamid a acetonitril. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa ako rozpúšťadlo používa tetrahydrofurán. Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 65 °C, najvýhodnejšie pri teplote okolo 25 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť reakciou, ktorá je katalyzovaná prechodným kovom a pri ktorej dochádza k cyklizácii zlúčenín všeobecného vzorca (III), v ktorom W, n, m, R₅, R₍₁ (vo výhodnom vyhotovení bróm alebo jód), R₇ (vo výhodnom vyhotovení trifluóracetylová skupina -COCF₃) a R|, majú rovnaký význam ako bolo uvedené, pričom táto reakcia prebieha vo vhodnom inertnom rozpúšťadle s použitím katalyzátora na prenos fáz a bázickej látky. Medzi vhodné katalyzátory na báze prechodných kovov je možné zaradiť soli paládia, ako je napríklad acetát paladnatý alebo chlorid paladnatý a soli rodia, ako je napríklad chlorid tris(trifenyl)ródny. Vo výhodnom vyhotovení sa ako katalyzátor používa acetát paladnatý. Medzi vhodné rozpúšťadlá pre túto reakciu je možné zaradiť N,N-dimetylformamid, acetonitril a N-metylpyrolidón. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používa ako rozpúšťadlo Ν,Ν-dimetylformamid. Medzi vhodné katalyzátory na prenos fáz je možné zaradiť tetraalkylamóniumhalogenidy. pričom výhodné je použitie tetra-n-butylamóniumchloridu. Medzi vhodné bázické látky je možné zaradiť terciáme amíny, hydrogenuhličitan sodný a uhličitan sodný. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používa ako bázická látka trietylamín. Táto uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 60 °C do asi 180 °C, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od asi 80 °C do 100 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-A) (v ktorom R! predstavuje atóm vodíka), sa pripravia katalytickou redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom W, n, m a R₅ majú rovnaký význam ako bolo definované, pričom R₅ znamená vo výhodnom vyhotovení benzylovú skupinu a táto reakcia sa vykonáva pod atmosférou vodíka, vo výhodnom vyhotovení sa táto reakcia vykonáva za tlaku vodíka v rozmedzí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa, alebo s použitím vodíkového zdroja, ako je napríklad mravčan amónny alebo kyselina mravčia, v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné katalyzátory patrí paládium na aktívnom uhlí, Raneyov nikel a oxid platiny. Vo výhodnom vyhotovení sa používa paládium na uhlíku ako katalyzátor. Medzi vhodné rozpúšťadlá je možné zaradiť alkoholy obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, Ν,Ν-dimetylformamid, etylester kyseliny octovej a acetonitril. Vo výhodnom vyhotovení sa ako rozpúšťadlo používa etanol. Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do asi 60 °C, vo výhodnom vyhotovení pri teplote asi 25 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I-B) (v ktorých R! nie je vodík) je možno tiež pripraviť alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (I-A) (v ktorých R, znamená vodík), v ktorom majú W, n a m rovnaký význam ako bolo uvedené pričom sa používa alkylačné činidlo všeobecného vzorca:

R, —LG, kde LG predstavuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu a R! má rovnaký význam ako bolo uvedené s výnimkou vodíka a bázickej látky v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné odštiepiteľné skupiny je možné v tomto prípade zaradiť -I, -Br, -Cl, OSO₂CH₃ a -OSO₂CF₃. Medzi vhodné alkylačné činidlá je možné zaradiť alkylhalogenidy (to znamená chloridy, bromidy alebo jodidy), ďalej alkyltozyláty, alkylmezyláty, alkyltrifláty (alkyltrifluórmetylsulfonáty), α,β-nenasýtené ketóny, α,β-nenasýtené estery, α,β-nenasýtené aldehydy, α,β-nenasýtené amidy, α,β-nenasýtené nitrily, α,β-nenasýtené sulfóny a α,β-nenasýtené sulfónamidy. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používajú alkylhalogenidy (hlavne jodidy). Medzi vhodné rozpúšťadlá je možné zaradiť trietylamín, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a hydroxid sodný. Vo výhodnom vyhotovení sa používa trietylamín ako bázická látka. Medzi vhodné rozpúšťadlá je možné zaradiť metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, acetonitril, tetrahydrofurán, dietyléter, dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, etanol, propanol a metanol. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa ako rozpúšťadlo používa acetonitril. Táto uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do asi 150 °C, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od približne 25 °C do asi 65 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy II.

Reakčná schéma II

(XI) (IX)

R7 (IV)

Podľa tejto reakčnej schémy je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (IX) pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), v ktorom majú W a m rovnaký význam ako bolo uvedené buď s chlórom, brómom alebo jódom, pričom reakcia prebieha v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti bázickej látky. Vo výhodnom vyhotovení sa používa reakcia s brómom. Medzi vhodné rozpúšťadlá patria v prípade uvedenej reakcie alkoholy obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, metylénchlorid, chloroform a chlorid uhličitý. Vo výhodnom vyhotovení sa používa metanol ako rozpúšťadlo. Medzi výhodné bázické látky je možné zaradiť trietylamín, pyridín, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa používa hydrogenuhličitan sodný ako bázická látka. Táto uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0 °C do asi 65 °C, vo výhodnom vyhotovení pri teplote asi 25 °C.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (IV) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorej W, m a R_ó majú rovnaký význam ako je uvedené, s chloridom kyseliny alebo so symetrickým anhydridom všeobecného vzorca'.

r₇oh v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti bázickej látky. Vo výhodnom vyhotovení sa používa anhydrid kyseliny trifluóroctovej ako chloridu alebo anhydridu kyseliny. Pri vykonávaní tejto reakcie patria medzi vhodné rozpúšťadlá metylénchlorid, chloroform a étery, včítane tetrahydrofuránu, dietyléteru a 1,4-dioxánu. Vo výhodnom vyhotovení sa používa metylénchlorid ako rozpúšťadlo. Medzi vhodné bázické látky je možné zaradiť v prípade tejto reakcie trietylamin, pyridín a hydrogenuhličitan sodný. Výhodnou bázickou látkouje v prípade tejto reakcie pyridín. Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 65 °C, pričom vo výhodnom vyhotovení sa používa teplota asi 25 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) je možné pripraviť s použitím metód bežne známych pracovníkom pracujúcim v danom odbore z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad uvedená medzinárodná patentová prihláška

č. PCT/GB91/00908 a zverejnená európska patentová prihláška č. 313397A.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) je možné pripraviť s použitím nasledujúcej reakčnej schémy III:

Reakčná schéma III

(VIII)

Podľa tejto reakčnej schémy je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) pripraviť s použitím Wittigovej reakcie vykonanej vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, pri ktorej sa používajú ako východiskové látky zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) a (VIII), v ktorých n, R₅ a Rn sú definované rovnako ako to bolo uvedené a R₈ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka. Medzi vhodné rozpúšťadlá na vykonanie tejto reakcie patria étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofurán a 1,4 dioxán. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používa tetrahydrofúrán ako rozpúšťadlo. Táto reakcia sa vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -78 °C do asi 80 °C, pričom vo výhodnom vyhotovení sa používa teplota asi 25 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) je možné pripraviť hydridovou redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (VI), v ktorom majú n, R₅, R,. aRn rovnaký význam ako bolo definované, s použitím hydridového redukčného činidla vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné hydridové reakčné činidlá patria v tomto prípade lítiumalumíniumhydrid, lítiumborohydrid, borohydrid sodný a diizobutylalumíniumhydrid. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používa diizobutylalumíniumhydrid ako hydridové redukčné činidlo. Medzi vhodné rozpúšťadlá na vykonanie tejto reakcie je možné zaradiť étery, ako je napríklad dietyléter, tetrahydrofúrán, 1,4-dioxán a 1,2-dimetyoxyctán. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa po

SK 280193 Β6 užíva ako rozpúšťadlo tetrahydrofurán. Uvedená redukcia sa vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi -100 °C do asi 0 °C, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu pri teplote v rozmedzí od asi -80 °C do asi -70 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (Vil) je možné pripraviť s použitím metód všeobecne známych z doterajšieho stavu techniky, pozri napríklad S. Kiyooka a kol., J. Org. Chem. 5409 (1989); a Y. Hamada a kol., Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) patria buď medzi všeobecne na trhu dostupné látky alebo je možné ich pripraviť metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky, pozri napríklad L. Fieser a M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, Vol. 1, str. 112(1967).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom W znamená zvyšok (i), Z znamená kyslík, m je 1 i R, a R, predstavujú každý atóm vodíka, je možné tiež pripraviť postupom podľa nasledujúcej reakčnej schémy IV:

Reakčná schéma IV

kde W znamená zvyšok (i),

Z je kyslík, m je 1 a

Rj a R₂ predstavujú atóm vodíka.

Podľa tejto reakčnej schémy je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (XII), v ktorej n, R! a R_n majú rovnaký uvedený význam a K znamená chlór, bróm alebo jód (vo výhodnom vyhotovení bróm), pripraviť s použitím metód všeobecne známych z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad postup opísaný v medzinárodnej patentovej prihláške WO 9206973.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), v ktorých n, R,, Rn a R₅ majú rovnaký význam ako bolo uvedené, a R₁₃ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, je možné pripraviť adičnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) s dehydroalanínovým derivátom všeobecného vzorca (XIII), v ktorom R₅ má rovnaký význam ako bolo uvedené (vo výhodnom vyhotovení je to benzylová skupina) a R₁₃ má rovnaký význam ako bolo uvedené (vo výhodnom vyhotovení je to metylová skupina), pričom sa použije Hečkova reakcia, ktorá je bežne odborníkom pracujúcim v danom odbore známa z doterajšieho stavu techniky. V prípade tejto Hečkovej reakcie patria medzi vhodné katalyzátory katalyzátory na báze paládia, medzi ktoré je možné zaradiť soli paládia, ako je napríklad acetát paladnatý, pričom táto reakcia sa vykonáva v prítomnosti fosfínu, ako je napríklad trifenylfosfin alebo tri-o-tolylfosfin, vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používa tri-o-tolylfosfín. Medzi vhodné bázické látky patria pri vykonávaní tejto Hečkovej reakcie trialkylamíny, vo výhodnom vyhotovení sa používa trietylamín a medzi vhodné inertné rozpúšťadlá patrí acetonitril a Ν,Ν-dimetylformamid, vo výhodnom vyhotovení sa používa acetonitril. Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 60 °C do asi 150 °C, pričom vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používa teplota varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (XV), v ktorej R_]3, R_b Rn a n majú rovnaký význam ako bolo uvedené, je možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV), v ktorej R₅ predstavuje vo výhodnom vyhotovení benzylovú skupinu, katalytickou redukciou vykonávanou pod atmosférou vodíka, vo výhodnom vyhotovení pri tlaku pohybujúcom sa v rozmedzí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa, alebo s použitím vodíkového zdroja, ako je napríklad mravčan amónny alebo kyselina mravčia, ktorá sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle. Vhodným katalyzátorom pre ľubovoľnú z uvedených reakcií je paládium na uhlíku, Raneyov nikel a oxid platiny, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa používa paládium na uhlíku. Medzi vhodné rozpúšťadlá na vykonanie ľubovoľnej z uvedených reakcií patria alkoholy obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, Ν,Ν-dimetylformamid, etylester kyseliny octovej a acetonitril. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používa etanol ako rozpúšťadlo. Uvedenú reakciu je možné prípadne vykonať v prítomnosti kyseliny. Medzi vhodné kyseliny možno zaradiť kyselinu chlorovodíkovú. Výhodnými rozpúšťadlami používanými spoločne s uvedenou kyselinou sú rozpúšťadlá uvedené v tomto odseku, pričom výhodné je použitie etanolu. Všetky uvedené reakcie je možné vykonať pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do asi 60 °C, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa používa teplota asi 25 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca (XVI), v ktorom n, Rj a Rii majú rovnaký význam ako bolo uvedené, je možné pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) redukciou vykonávanou v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné redukčné rozpúšťadlá patria borohydridy alkalických kovov, ako je napríklad borohydrid sodný alebo borohydrid lítny, alebo lítiumalumíniumhydridy, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid. Vo výhodnom vyhotovení sa používa borohydrid sodný ako redukčné činidlo. Vhodnými rozpúšťadlami pre borohydridové redukčné činidlá sú alkoholy obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, pričom vo výhodnom vyhotovení sa používa etanol. V prípade redukčných reakcií používajúcich alumíniumhydridy sú vhodnými rozpúšťadlami étery, ako je napríklad tetrahydrofurán a dietyléter, pričom vo výhodnom vyhotovení sa používa tetrahydrofurán. Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 25 °C do asi 80 °C, vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom.

Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom W znamená zvyšok (i), Z predstavuje kyslík, m je 1, R₃ a R₂ predstavujú každý atóm vodíka a Y má rovnaký význam ako bolo uvedené, je možné pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) s fosgénom alebo s látkou ekvivalentnej fosgénu v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti bázickej látky. Medzi vhodné látky ekvivalentnej fosgénu v prípade, že Y znamená kyslík, patrí N,N-karbonyldiimidazol, dietyluhličitan a trichlórmetylchlórmravčan. Vo výhodnom vyhotovení sa ako uvedené reakčné činidlo používa samotný fosgén. Medzi vhodné rozpúšťadlá k vykonaniu uvedenej reakcie patria uhľovodíkové rozpúšťadlá alebo étery, vo výhodnom vyhotovení sa používa toluén. Medzi vhodné bázické látky patria anorganické bázické látky, ako je napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný a uhličitan sodný. Uvedenú reakciu jc možné vykonať tiež s pomocou vhodného ekvivalentného tio-fosgénového reakčného činidla, v prípade, že Y znamená síru, ako je napríklad N,N-tiokarbonyldiimidazol. Na vykonanie tejto reakcie, kedy sa používa tio-fosgénové reakčné činidlo, je možné použiť rovnaké reakčné podmienky, ako boli použité v prípade fosgénu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa uvedeného vynálezu, ktoré sú povahou bázické zlúčeniny, sú schopné tvoriť širokú škálu najrôznejších navzájom rozdielnych solí s rôznymi anorganickými alebo organickými kyselinami. Vzhľadom na to, že tieto soli musia byť farmaceutický prijateľné pre podávanie zvieratám, je v praktických podmienkach veľmi často vhodné najprv izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom jednoducho previesť túto farmaceutický neprijateľnú soľ naspäť na voľnú bázickú zlúčeninu spracovaním s alkalickým reakčným činidlom a v nasledujúcej fáze previesť túto voľnú bázu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Tieto adičné soli s kyselinami odvodené od bázických zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sa ľahko pripravia spracovávaním tejto bázickej zlúčeniny sa v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny v prostredí vodného rozpúšťadla alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení použitého rozpúšťadla sa pripraví požadovaná soľ v pevnej forme.

Na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od bázických zlúčenín sa podľa uvedeného vynálezu používajú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to znamená soli obsahujúce farmakologicky prijateľne anióny, ako sú napríklad chloridy, bromidy, jodidy, dusičnany, sírany alebo hydrogensirany, fosforečnany alebo hydrogenfosforečnany, acetáty, laktáty, citronany alebo kyslé citronany, vínany alebo kyslé vínany, jantarany, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty a pamoáty (to znamená 1,1 '-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca (1), ktoré sú tiež acidickej povahy, to znamená napríklad také zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R] obsahuje karboxylátovú skupinu, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Ako príklad týchto solí je možné uviesť soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín a hlavne sodné a draselné soli. Tieto soli sa všetky pripravia bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky. Týmito chemickými bázami, ktoré sa používajú ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí podľa uvedeného vynálezu, sú také látky, ktoré tvoria netoxické bázické soli s uvedenými acidickými zlúčeninami podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca (I). Medzi tieto netoxické bázické soli je možné zaradiť také látky, ktoré sú odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, akými sú napríklad sodík, draslík, vápnik, horčík atď. Tieto soli je možné ľahko pripraviť spracovaním zodpovedajúcich acidických zlúčenín vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny a potom odparením takto získaného výsledného roztoku do sucha, vo výhodnom vyhotovení pri zníženom tlaku. V alternatívnom vyhotovení je možné tieto látky tiež pripraviť spoločným zmiešaním nižšieho alkanolického roztoku acidickej zlúčeniny a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, pričom potom nasleduje odparenie takto získaného výsledného roztoku do sucha rovnakým spôsobom ako to bolo uvedené. V každom prípade je výhodné použitie stechiometrických množstiev reakčných činidiel na zaistenie úplného prebehnutia reakcie a rovnako tak na dosiahnutie maximálneho výťažku požadovaného konečného produktu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín (v tomto texte označované tiež ako účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu) sú vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotonínovými (5-HTj) agonistami, pričom je možné ich použiť na liečenie stavov depresie, úzkosti, porúch stravovacích návykov, obezity, drogovej závislosti (zneužívanie liekov), histamínovej cefalalgie, migrény, chronickej paroxysmálnej hemikranie a bolestí hlavy súvisiacimi s vaskulámymi poruchami, ďalej bolestí a iných ďalších porúch súvisiacich s deficitnou serotonergnou neurotransmisiou. Tieto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné tiež použiť ako centrálne pôsobiace antihypertenzíva a vazodilatátory.

Účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné vyhodnotiť ako látky účinné proti migréne pomocou testu, pri ktorom sa určuje, do akej miery sú tieto zlúčeniny schopné simulovať sumatriptan pri kontrahovaní pásky izolovanej vény safena od psa (pozri: P. P. A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)). Tento účinok je možné blokovať metiotepínom, čo je známy serotonínový antagonista. Uvedený sumatriptan predstavuje známu látku, ktorá je účinná pri liečení migrény a ktorá vyvoláva selektívne zvýšenie vaskulámej rezistencie v karotitíde pri anesteziovanom psovi. Podľa doterajšieho stavu techniky bolo zistené (pozri W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)), že toto je podstata účinnosti tejto látky.

Serotonínovú 5-HT, agonistickú účinnosť je možné zisťovať pomocou in vitro testu na receptorové väzby, ako je to uvádzané pre 5-HT_1A receptor, ak sa použije kortex krýs ako receptorový zdroj a [’HJ-8-OH-DPAT ako rádioaktívne značený ligand (pozri D. Hoyer a kol., Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)) a ako je to uvádzané pre 5

SK 280193 Β6

-HT_]d receptor, ak sa použije bovinný caudát ako receptorový zdroj a [³H]-serotonín ako rádioaktívne značený ligand (pozri R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscicnce, Vol. 7, 894 (1987)). 5-Hlj agonistická účinnosť je definovaná danými činidlami afinitami (hodnotami IC₅₀) o hodnotách 250 nM alebo nižšími pri vykonávaní ľubovoľného z uvedených testov.

Prostriedky podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť bežným spôsobom známym z doterajšieho stavu techniky, pri ktorom sa používa jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičových látok. Podľa týchto metód je možné účinnú zlúčeninu podľa uvedeného vynálezu formulovať do formy prostriedku na perorálne, bukálne, intranasálne, parenterálne (ako je napríklad intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne podávanie) alebo rektálne podávanie, alebo je možné ich formulovať do formy vhodnej na podávanie inhalácií alebo insuflácií.

V prípade orálneho podávania môžu mať tieto farmaceutické prostriedky formu napríklad tabliet alebo kapsúl, ktoré sa pripravia bežným spôsobom spojením účinnej látky s farmaceutický prijateľným vehikulom, ako sú napríklad spojivá (napríklad vopred želatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), ďalej plnivá (ako je napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý), mazivá (ako napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), rozvoľňovacie látky (ako je napríklad zemiakový škrob alebo sodná soľ škrobového glykolátu) alebo zmáčacie činidlá (ako je napríklad laurylsulfát sodný). Tablety je možné opatriť povlakom, čo je možné vykonať metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky. Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu mať formu napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo je možno prostriedkami podľa vynálezu pripraviť vo forme produktu v suchej forme na riedenie alebo suspendovanie vo vode alebo v inom vhodnom vehikule pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky je možné pripraviť bežnými prostriedkami známymi z doterajšieho stavu techniky, pričom sa pri ich príprave používajú bežné farmaceutický prijateľné aditiva, ako sú napríklad suspendačné činidlá (ako napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogenovaný jedlý tuk), emulgačné činidlá (ako je napríklad lecitín alebo akácia), nevodné vehikulá (ako je napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol) a konzervačné prísady (ako je napríklad p-hydroxybenzoát metylnatý alebo propylnatý, alebo kyselina sorbová).

V prípade bukálneho podávania môžu mať prostriedky formu tabliet alebo pastiliek, ktoré je tiež možné pripraviť normálnym spôsobom.

Účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné formulovať na parenterálne podávanie pomocou injekcií, pričom do skupiny týchto metód je možné zaradiť i bežne vykonávanú katetrizáciu alebo infúziu. Prostriedky, ktoré sú určené pre injekcie, môžu byť vo forme jednotkovej dávkovej formy, ako sú napríklad ampuly alebo obal na viac dávok, ktoré obsahujú konzervačnú prísadu. Tieto prostriedky môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií, pričom môže ísť o emulzie v olejovom alebo vo vodnom vehikule, a tieto prostriedky môžu tiež obsahovať formu lačné činidlá, ako sú napríklad suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. V alternatívnom vyhotovení môžu byť účinné látky podľa uvedeného vynálezu vo forme prášku, ktorý sa potom pred použitím riedi alebo suspenduje sa vhodným vehikulom, ako je napríklad sterilná voda neobsahujúca pyrogénne látky.

Účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné tiež formulovať do formy prostriedkov na rektálne použitie, ako sú čapíky alebo klystíry, napríklad do formy prostriedkov obsahujúcich bežné prísady pre čapíky, ako je napríklad kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Na intranasálne podávanie alebo na podávanie pomocou inhalovania je možné účinné zlúčeniny podľa vynálezu bežným spôsobom formulovať do formy roztokov alebo suspenzií, ktoré sa uvoľňujú z obalu s čerpacím mechanizmom (pumpou), z ktorého si pacient prostriedok vymačkáva alebo čerpá, alebo sa tento prostriedok aplikuje vo forme aerosólového spreja z tlakového obalu alebo rozprašovača s použitím vhodného hnacieho plynu, ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo podobný iný vhodný plyn. V prípade natlakovaného aerosólu môže byť dávkovaná jednotka určená tak, že sa nádoba opatrí ventilom regulujúcim uvoľnenie odmeraného množstva. Tento natlakovaný obal alebo rozprašovač môže obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej látky. Kapsuly alebo cartridge (pripravené napríklad s použitím želatíny), ktoré sa používajú v inhalátore alebo v insulfátore, môže byť formulované ako práškové zmesi obsahujúce zlúčeninu podľa uvedeného vynálezu a vhodnú práškovú základnú látku, ako je napríklad laktóza alebo škrob.

Vhodná dávka účinnej zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu na orálnu, parenterálnu alebo bukálnu aplikáciu určená pre priemerného dospelého človeka pri liečení uvedených chorôb alebo stavov (ako je napríklad migréna) sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 200 miligramov účinnej látky na jednotkovú dávku, ktorá môže byť podávaná napríklad raz až štyrikrát za deň.

Aerosólové prostriedky na liečenie uvedených chorôb alebo stavov (ako je napríklad migréna) v prípade priemerného dospelého človeka sa vo výhodnom vyhotovení pripravujú tak, aby odmeraná dávka alebo vypustený podiel aerosólu obsahoval 20 pg až 1000 pg zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu. Celková denná dávka sa pri aerosóle pohybuje v rozmedzí od 100 pg do 10 miligramov. Podávanie je možné vykonať niekoľkokrát denne, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo osemkrát denne, pričom sa zakaždým použije napríklad jedna, dve alebo tri dávky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcich príkladoch je bližšie objasnená podstata uvedeného vynálezu, to znamená, zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca (1), postup ich prípravy a nové medziprodukt}' používané pri tomto postupe, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah uvedeného vynálezu. Bežné reakčné látky boli použité bez prečisťovania. Teplotou miestnosti sa mieni teplota v rozmedzí od 20 do 25 °C.

Príklad 1

Všeobecný postup alkylácie (R)-3-pyrolidín-2-ylmetyl-lH-indolov

Pri tomto postupe bolo k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval (R)-3-(pyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indol (v množstve 1,00 mmól) a trietylamín (v množstve 0,126 gramu, čo predstavuje 1,25 mmólu, alebo 1,25 ekvivalentu) buď v bezvodom metylénchloride, bezvodom acetonitrile, absolútnom etanole alebo v i-propanole (10 mililitrov), pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka pridávané po kvapkách alkylačné činidlo (v množstve 1,25 mmólu). Takto získaný výsledný reakčný roztok bol potom premiešavaný pod atmosférou dusíka pri teplote

SK 280193 Β6 miestnosti alebo bol zahrievaný pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 1 až 20 hodín, čo závisí od použitého substrátu. Takto získaná reakčná zmes bola potom ihneď spracovaná chromatografickým spôsobom s použitím silikagélu (v množstve približne 25 gramov), pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 9 : 1 : 0,1, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina.

Použitím tohto postupu bola pripravená nasledujúca zlúčenina:

3-[N-2-metoxyetyl)pyrolidín-2R-ylmetyl]-5-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl)-1 H-indol.

Pri tomto postupe bol použitý 5-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl)-3-(pyrolidín-2R-ylmetyl)-l H-indol a 2-brómetylmetyléter. Ako redukčné rozpúšťadlo bola použitá zmes acetonitrilu a etanolu v pomere 1:1, pričom reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote varu použitého rozpúšťadla počas 3 hodín. Po spracovaní takto získaného produktu v chromatografickej kolóne bola získaná uvedená titulná zlúčenina vo forme svetlej červenohnedej peny.

Výťažok: 36 %.

^I3C NMR (CD₃OD) δ:

160,9, 135,9, 127,2, 126,3, 123,8, 123,1, 118,5, 111,3,109,2, 69,1, 68,1, 67,6 60,9, 57,8,

54,6, 53,8, 40,4, 29,5, 27,2, 21,3.

[α]²⁵ = + 12° [c= l.MeOH],

FAB LRMS (m/z, relatívna intenzita): 359 (23]), 358 (MH⁺, 100), 188 (26). El LRMS (m/z, relatívna intenzita): 358(2), 1453 (25), 128(100).

HRMS vypočítané pre C₂₀H₂₇N₃O₃: 257,2054 nájdené: 357,2062.

Príklad 2

Všeobecný postup katalytickej redukcie 3-(N-benzyloxykarbonyl-pyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indolov na prípravu 3-(pyrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indolov

Pri vykonávaní tohto postupu bola zmes, ktorá obsahovala 3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indol v množstve 2,00 mmóly) a 10 %-né paládium na uhlíku (0,20 gramu) v absolútnom etanole (15 mililitrov), pretrepávaná pod atmosférou vodíka (0,3 MPa) počas v rozmedzí 4 až 24 hodín, čo závisí od použitého substrátu. Výsledná reakčná zmes bola potom sfiltrovaná cez kremelinu a fíltrát bol odparený pri zníženom tlaku. Takto získaný zvyšok bol spracovaný v chromatografickej kolóne na silikagéli (v množstve približne 10 gramov), pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 8:2: 0,2, ale je možné použiť i iný vhodný rozpúšťadlový systém, čím bol získaný požadovaný zodpovedajúci 3-(pyrolidín-2-ylmetyl)-1 H-indol.

Uvedeným spôsobom bola pripravená nasledujúca zlúčenina:

5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4S-ylmetyl])-3-(pyrolidín-2R-ylmetyl-1 H-indol.

Na prípravu tejto zlúčeniny bol použitý 3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2R-ylmetyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl)-l H-indol. Požadovaná titulná zlúčenina bola získaná po spracovaní v chromatografickej kolóne vo forme amorfnej pevnej bielej látky.

Výťažok: 89 %.

Rf = 0,30 v zmesi metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho (v pomere 6:2: 0,2).

'H NMR (CD₃OD) δ:

7,43 (br s, 1 H), 7,30 (d, J=8,3 Hz, 1 H),

7,10 (s, 1H), 6,98(dd,J=l,4a8,3Hz, 1H),

4,90 (približne 3H, vymeniteľný)

4,38 - 4,31 (m, 1 H), ' 4,20 - 4,11 (m,2H),

3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,10 - 2,82 (m,6H),

2,01 -1,74 (m, 3H), 1,58 - 1,46 (m,1H).

^,3C NMR (CD₃OD) δ:

162,3, 137,3, 129,2, 127,5, 124,5, 124,0, 119,9, 112,8,112,6, 70,7, 31,2, 47,0, 46,7, 42,2,

32,1, 31,1, 25,5.

LRMS (m/z, relatívna intenzita):

299 (3, M⁺), 230 (31), 144 (18), 70 (100). HRMS vypočítané pre C₁₇H₂|N₃O₂: 299,1635 nájdené: 299,1628.

Príklad 3

Všeobecný postup prípravy 3-(pyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indolov pomocou paládiom katalyzovanej cyklizácie 1-(N-pyrolidín-2-yl)-3-(N-halogénfenyl)-N-trifluóracetylamino)propénov

Podľa tohto postupu bola zmes, ktorá obsahovala 1-(pyrolidín-2-yl)-3-(N-(2-halogénfenyl)-N-trifluóracetylamino)propén (v množstve 2,00 mmóly), tetrabutylamóniumchlorid (v množstve 2,00 mmóly) a acetát paladnatý (v množstve 0,089 gramu, čo predstavuje 0,40 mmólu alebo 0,2 ekvivalentu) v roztoku trietylamínu (8 mililitrov) a bezvodého Ν,Ν-dimetylformamidu (4 mililitre), zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 2 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola potom odparená pri zníženom tlaku a získaný zvyšok bol rozdelený medzi etylester kyseliny octovej (25 mililitrov) a vodu (25 mililitrov). Získaná etylacetátová vrstva bola oddelená a vodná vrstva bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (25 mililitrov). Organické extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol usušený (s pomocou síranu horečnatého MgSO₄) a odparený pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok bol spracovaný chromatografickým spôsobom v kolóne naplnenej silikagélom (v množstve približne 50 gramov), kde ako eluačné činidlo bol použitý vhodný rozpúšťadlový systém, čím bol získaný požadovaný 3-(pyrolidín-2-ylmetyl)-l H-indol.

Uvedeným spôsobom bola pripravená nasledujúca zlúčenina:

3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2R-ylmetyl)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl])-lH-indol.

Na prípravu tejto zlúčeniny bol použitý 1-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2R-yl)-3-[N-(2-bróm-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4S-ylmetyl)fenyl)-N-trifluóracetylaminojpropénu. Požadovaná zlúčenina bola získaná po spracovaní v chromatografickej kolóne, kde ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1:1, pričom táto zlúčenina bola získaná vo forme čistého bezfarebného oleja.

Výťažok: 40 %. R_f = 0,50 v etylacetáte.

LRMS (m/z, relatívna intenzita):

433 (10, M⁺), 298 (4), 229 (18), 204 (31), 160 (67), 143 (20), 91 (100).

HRMS vypočítané pre C₂₆H₂₇N₃O₄: 403,2003 nájdené: 433,2018.

Príklad 4

Všeobecný postup prípravy l-(pyrolidin-2-yl)-3-(N-2-halogénfenyl)-N-trifluóracetylamino)propénov s použitím Mitsunobuho adičnej reakcie 2-halogén-N-trifluóracetylanilínov s l-(pyrolidin-2-yl)-3-hydroxypropénmi.

Pri vykonávaní postupu podľa tejto metódy bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval trifenylfosfín (v množstve 0,655 gramu, čo predstavuje 2,50 mmólu alebo 1,25 ekvivalentu) a dietylazodikarboxylát (v množstve 0,39 mililitra, čo predstavuje 2,48 mmólu alebo 1,25 ekvivalentu) v bezvodom tetrahydrofuráne (15 mililitrov), pri teplote 0 °C a pod atmosférou dusíka pridaný pomaly po kvapkách roztok 2-halogén-N-trifluóracetylanilínu (v množstve 2,5 mmólu alebo 1,25 ekvivalentu) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 mililitrov). V ďalšom postupe potom nasledovalo pridávanie roztoku l-(pyrolidín-2-yl)-3-hydroxypropénu (R alebo 3 alebo racemátu, v množstve 2,00 mmóly) v bezvodom tetrahydrofuráne (5 mililitrov), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Získaný reakčný roztok bol potom pomalým spôsobom ohriaty na teplotu 25 °C, čo bolo vykonávané počas intervalu 2 hodín a potom bola takto získaná reakčná zmes premiešavaná pri teplote 25 “C a pod atmosférou dusíka počas ďalších 12 hodín. Získaný reakčný roztok bol potom odparený pri zníženom tlaku a zvyšok bol spracovaný v chromatografickej kolóne na silikagéli (v množstve približne 150 gramov), pričom eluovanie bolo vykonané s pomocou vhodného rozpúšťadlového systému, čím bol získaný zodpovedajúci 1-(pyrolidín-2-yl)-3-(N-(2-halogénfenyl)-N-trifluóracetylamino)propén.

Pomocou tohto postupu bola získaná nasledujúca zlúčenina:

l-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2R-yl)-3-[N-bróm-4-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4S-ylmetyl])fenyl)-n-trifluóracetylaminojpropén.

Na získanie uvedenej zlúčeniny bol použitý' (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2-yl)-3-hydroxypropénu a 2-bróm-4-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl)-l-trifluóracetylaminobenzénu. Po spracovaní produktu v chromatografickej kolóne bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme čistého bezfarebného oleja.

Výťažok: 100%.

Rf = 0,45 v etylacetáte.

FAB LRMS (m/z, relatívna intenzita):

612 (5, [MH⁺, s ^slBr]), 310 (8, MH⁺, s ⁷⁹Brj), 568 (5), 566 (8), 5022 (3), 476 (4), 279 (100).

HRMS vypočítané pre C₂7H₂7BrF₃N3O₅: 609,1087 nájdené: 609,0952.

Príklad 5

Postup prípravy (R)-3-hydroxy-l-(N-metylpyrolidín-2-yl)-propénu

Podľa tohto príkladu sa postupovalo tak, že k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval lítiumalumíniumhydrid (v množstve 0,73 gramu, čo zodpovedá 19,24 mmólu alebo 2,2 ekvivalentu) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 mililitrov), bol pri teplote 0 °C pridaný pomalým spôsobom po kvapkách roztok obsahujúci (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2-yl)-3-hydroxypropén (v množstve 2,30 gramu, čo zodpovedá 8,80 mmólu) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 mililitrov). Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 3,5 hodiny. Získaná výsledná reakčná zmes bola potom ochladená a potom bol opatrným pomalým spôsobom pridaný dekahydrát síranu sodného (v množstve 10 gramov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka počas 1 hodiny a v ďalšej fáze bol pridaný etylacetát (v množstve 100 mililitrov) a voda (1 mililiter). Výsledná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka cez noc. Táto reakčná zmes bola potom sfiltrovaná cez Celite^R a filtrát bol odparený pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom bol získaný zvyškový olej, ktorý bol spracovaný v chromatografickej kolóne na silikagéli (v množstve približne 200 gramov), pričom eluovanie bolo vykonané zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 9 : 1 : 0,1, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme čistej, bezfarebnej kvapaliny.

Výťažok: 1,13 gramu (8,00 mmólov, 91 %).

¹³C NMR (CDC1₃) δ:

132,6,132,5, 69,0, 62,7, 56,6,40,2, 31,8, 22,1. Analýza pre C₈H|₅NO . 0,175 H₂NO (hydroxid amónny): vypočítané: 65,21 % C 10,88 % H 11,34 % N nájdené: 65,01 % C 10,71 % H 10,81 % N.

Príklad 6

Postup prípravy (R)-l-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2-yl)-3-hydroxypropénu

Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval etylester kyseliny (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2-yl)-2-propénovej (v množstve 3,03 gramu, čo predstavuje 10,00 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (75 mililitrov), pri teplote -78 °C pridaný pod atmosférou dusíka po kvapkách roztok diizobutylaluminiumhydridu (1,0 M roztok v hexánoch, v množstve 22,0 mililitrov, čo predstavuje 22,0 mmólov alebo 2,2 ekvivalentu). Takto získaný výsledný roztok bol potom premiešavaný pri teplote 78 °C pod atmosférou dusíka počas 30 minút. Vzniknutý výsledný reakčný roztok bol potom ponechaný ohriať na teplotu miestnosti, čo prebiehalo počas 2 hodín. Potom bol k tejto reakčnej zmesi pridaný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (v množstve 50 mililitrov) a táto vodná zmes bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (tri podiely po 50 mililitroch). Extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol usušený (s pomocou síranu horečnatého MgSO₄) a odparený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol spracovaný v chromatografickej kolóne, pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes dietyléteru a hexánov v pomere 1:1, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme čistého bezfarebného oleja. Výťažok: 1,41 gramu (5,40 mmólu, 54 %).

‘H NMR (CDClj) δ:

7,40 - 7,25 (m, 5H), 5,20 - 5,00 (m, 2H), 4,06 (br d, J= 13,7 Hz, 2H), 2,03 - 1,68 (m, 4H).

[a]²⁵ = + 34° (MeOH, c = 1,0).

HRMS vypočítané pre C|₅H|₉NO₃: 261,1365 nájdené: 261,1356.

Príklad 7

Postup prípravy etylesteru kyseliny (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2-yl)-2-propénovej

Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku, ktorý' obsahoval N-karbobenzyloxypyrolidín-2-karboxaldehyd (v množstve 1,17 gramu, čo predstavuje 5,00 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne, pri teplote -78 °C pridaný (karboetoxymetylén)trifenylfosforan (v množstve 2,09 gramu, čo predstavuje 6,00 mmólov alebo 1,2 ekvivalentu) vo forme pevnej látky, pričom tento prídavok bol vykonaný po častiach. Takto získaná výsledná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka počas 2 hodín, načo bola zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 1 hodiny. Vzniknutá reakčná zmes bola odparená pri zníženom

5,75 - 5,53 (m, 2H),

4,38 (br m, 1H),

3,45 (br t, J-7,0 Hz, 1H),

6,89-6,76 (m, 1H),

5,18-5,05 (m, 2H),

4,17 (q, J=7,l Hz, 2H),

2,11 -2,00 (m, 1H),

1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H).

tlaku a zvyšok bol spracovaný v chromatografickej kolóne na silikagéli (v množstve približne 100 gramov), pričom ako eluačné činidlo bol použitý 20 %-ný dietyléter v hexánoch, čim bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme čistého bezfarebného oleja.

Výťažok: 1,11 gramu (3,65 mmólu, 73 %). 'HNMR (CDClj) δ:

7,34 - 7,25 (m, 5H), 5,88 -5,74 (m, 1H), 4,60-4,43 (m, 1H), 3,55 -3,40 (m, 2H),

1,90- 1,75 (m, 3H), ^,3C NMR (CDClj) 5:

(Poznámka: vzhľadom na pomalú dusíkovú inverziu boli pri NMR spektroskopickej analýze badateľné dva konforméry produktu)

166.3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6, 128,4, 127,9, 120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1, 57,7, 46,8,

46,4, 31,6, 30,8, 23,6, 22,8, 22,6, 15,3,14,2.

Príklad 8

Všeobecný postup syntetickej prípravy 2-halogén-N-trifluóracetylanilínov

Podľa tohto príkladu bol k premiešavanej zmesi obsahujúcej N-trifluóracctylanilín (v množstve 2,00 mmólov) a hydrogenuhličitan sodný (v množstve 0,21 gramu, čo predstavuje 2,50 mmólu alebo 1,25 ekvivalentu) v metanole (10 mililitrov) pridaný pri teplote 0 °C bróm (0,113 mililitra, čo predstavuje 2,19 mmólu alebo 1,1 ekvivalentu), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Takto získaná výsledná reakčná zmes bola potom odparená s použitím zníženého tlaku a zvyšok bol premiestnený do vody, ktorá bola okyslená na hodnotu pH 3 s pomocou kyseliny chlorovodíkovej (10 mililitrov). Táto vodná zmes bola potom extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (tri podiely po 15 mililitroch). Získané extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol potom usušený (s pomocou síranu horečnatého MgSO₄) a odparený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol spracovaný chromatografickým spôsobom v kolóne naplnenej silikagélom (v množstve približne 50 gramov), pričom eluovanie bolo vykonané vhodným rozpúšťadlovým systémom, čím bol získaný zodpovedajúci 2-bróm-N-trifluóracetylanilín.

Uvedeným postupom bola pripravená nasledujúca zlúčenina:

2-bróm-4-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4S-ylmety 1)-1 -trifluóracetylaminobenzén.

Pri príprave tejto zlúčeniny bol použitý 4-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl)-1 -trifluóracetylaminobenzcn. Po spracovaní v chromatografickej kolóne, pri ktorom bolo použité ako eluačné činidlo 7 %-ný acetón v metylénchloride, bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

Výťažok: 45 %. Teplota topenia: 157,0 - 160,0 °C. ¹³C NMR (acetón-d₆) δ:

159.3, 139,5, 134,6, 132,9, 130,3, 128,1, 119,9, 118,8,115,0, 69,4, 53,7, 40,7.

[a]²⁵ = - 28° (MeOH, c = 1). HRMS vypočítané pre CjjHioBrFjNjOj: 356,9827 nájdené: 365,9824.

Príklad 9

Všeobecný postup syntézy N-trifluóracetylaminobenzénov

Podľa tohto postupu bol k premiešavanému roztoku, ktorý· obsahoval anilín (2,00 mmóly) a pyridín (v množstve 0,18 mililitra, čo zodpovedá 2,22 mmólu alebo 1,1 ekvivalentu) v bezvodom metylénchloride (10 mililitrov), pri teplote 0 °C a pod atmosférou dusíka pridaný po kvapkách anhydrid kyseliny trifluóroctovej (v množstve 0,31 mililitra, čo predstavuje 2,19 mmólu alebo 1,1 ekvivalentu). Táto výsledná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote 0 °C a pod atmosférou dusíka počas 3 hodín. V ďalšom postupe bola pridaná voda (15 mililitrov) a táto vodná zmes bola potom extrahovaná etylacetátom (tri podiely po 15 mililitroch). Získané extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol usušený (s pomocou síranu horečnatého MgSO₄) a odparený pri zníženom tlaku. Podobne je možné takto získaný zvyšok spracovať v chromatografickej kolóne s použitím silikagélu ako náplne (v množstve približne 50 gramov) a etylacetátového gradientu v hexánoch ako eluačného činidla, čím sa získa zodpovedajúci N-trifluóracetylaminobenzén.

Pomocou tohto uvedeného postupu bola získaná nasledujúca zlúčenina:

4-(2-oxo-1,3-oxazol idín-4S-y lmety 1)-1 -trifluóracetylaminobenzén.

Pri príprave tejto zlúčeniny bol použitý 4-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl)-l-aminobenzén (pozri medzinárodná patentová prihláška WO 91/18897). Po spracovaní v chromatografickej kolóne, kde bola ako eluačné činidlo použitá zmes etylacetátu a hexánu v pomere 1:1a potom etylacetát, bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej, pevnej, kryštalickej látky.

Výťažok: 70 %.

Teplota topenia: 132,0 - 136,0 °C. R_f= 0,35 v etylacetáte.

[a]²⁵ = - 14° (MeOH, c = 1). Analýza pre Ο,,Η,ιΥΡ,Ο,: vypočítané:50,01 % C 3,85 % H 9,72 % N nájdené: 50,29 % C 3,81 % H 9,67 % N.

Príklad 10

Postup prípravy 5-(2-benzyloxykarbonylamino-2-metoxykarbonyletén-1 -yl)-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-1H-indolu

Podľa tohto vyhotovenia boli 5-bróm-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol (v množstve 4,65 gramu, čo zodpovedá 15,9 mmólu), metylester N-benzyloxykarbonyl-dehydroalanínu (v množstve 5,0 gramov, čo predstavuje 21,3 mólu), tri-o-tolylfosfín (v množstve 1,4 gramu, čo predstavuje 4,6 mmólu), acetát paladnatý (v množstve 350 miligramov, čo predstavuje 1,6 mmólu) a trietylamín (v množstve 4,7 mililitra, čo je 33,8 mmólu) rozpustené v acetonitrile (50 mililitrov) a táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom za miešania a pod atmosférou dusíka cez noc. Po ochladení takto získanej reakčnej zmesi bola táto reakčná zmes rozdelená medzi etylacetát a 2 M vodný roztok uhličitanu sodného. Organická fáza bola potom premytá soľankou, potom bola usušená (s pomocou síranu sodného Na₂SO₄) a odparená pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom bol získaný zvyšok, ktorý bol prečistený v chromatografickej kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako eluačné činidlo bol použitý gradient dichlórmetánu v etanolu (gradient v rozsahu od 100 : 0 do 80 : 15), čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme peny.

Výťažok: 1,4 gramu.

Rf = 0,3 v zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,880 vodného roztoku amoniaku v pomere 90 : 10 : 1.

'H NMR (CDClj) δ:

8,35 (br s, 1H),

7,56 (s, 1H),

7.40 - 7,28 (m, 6H),

6.40 (br s, 1H),

5,20 - 5,06 (m, 2H),

3,28 - 3,14 (m, 2H),

2,32 -2,20 (m, 1H),

7,80 (s, 1H),

7,50 (d, 1H),

7,04 (d, 1H),

5,30 (s, 0,2H, CH₂C1₂),

3,90 -3,75 (brs,3H),

2,75 - 2,45 (m, 5H),

1,90-1,54 (m, 4H).

Analýza pre C₂₆H₂₉N₃O4.0,1 CH₂CI₂: vypočítané:68,07 % C 6,50 % H 9,12 % N nájdené: 67,94 % C 6,51 % H 9,29 % N.

Príklad 11

Postup prípravy 5-(2R,S-amino-2-metoxykarbonyletyl)-3-(N-metylpyrolidín-2(R)-ylmetyl)-lH-indolu

Podľa tohto príkladu bol 5-(2-benzyloxykarbonylamino-2-metoxykarbonyletén-l-yl)-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol (v množstve 150 miligramov, čo predstavuje 0,34 mmólu) rozpustený v etanolickom roztoku chlorovodíka (ktorý bol pripravený z etanolu (4 mililitre) a acetylchloridu (0,048 mililitra, čo je 0,68 mmólu) a takto získaný výsledný roztok bol potom hydrogenovaný v prítomnosti 10 %-ného paládia na uhlíku (v množstve 100 miligramov) pri teplote miestnosti a pri tlaku vodíka

103.5 kPa cez noc. Získaná reakčná zmes bola sfíltrovaná s použitím lôžka Arbacell a potom bola odparená pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok bol potom rozdelený medzi etylacetát a 2 M vodný roztok uhličitanu sodného, pričom získaná vodná fáza bola potom znova extrahovaná etylacetátom a spojené organické fázy boli spojené, načo tento spojený podiel bol premytý soľankou, usušený (s pomocou síranu sodného Na₂SO₄) a odparený pri zníženom tlaku. Takto získaný zvyšok bol potom prečistený v chromatografickej kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako eluačné činidlo bol použitý gradient dichlórmetánu v etanole (v rozsahu 90 : 10 až 80 : 20), načo nasledovala gradientová eluácia pomocou zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,880 vodného roztoku amoniaku (v rozsahu 80 : 20 : 0 až 80 : : 20 : 1), čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme gumovitej látky.

Výťažok: 60 miligramov.

R_f = 0,2 v zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,880 vodného roztoku amoniaku (v pomere 90 : 10 : 1).

[a]²⁵ = + 73° (c = l.CHjOH).

'H NMR (CDClj) δ:

8,78 (br s, 1 H), 7,37 (s, 1 H),

7,24 (d, 1 H), 7,00-6,95 (m, 2H),

5,28 (s, 0,2H, CH₂C1₂), 3,82 - 3,78 (m, 1H),

3,72 (s, 3H), 3,25-3,18 (m, 3H),

3,00-2,92 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H),

2.5 - 2,4 (m, 4H), 2,28 - 2,18 (m, 1H),

1,9- 1,5 (m, 6H).

Analýza pre Ci₈H₂₅N₃O₂.0,1 CH₂C1₂: vypočítané: 67,11 % C 7,84 % H 12,97 % N nájdené: 67,57 % C 7,90 % H 12,77 % N.

Príklad 12

Postup prípravy 5-(2R,S-amino-3-hydroxyprop-l-yl)-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-1 H-indol u

Podľa tohto vyhotovenia sa postupovalo tak, že bol 5-(2R,S-amino-2-metoxykarbonyletyl)-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol (v množstve 0,57 gramu, čo predstavuje 1,8 mmólu) rozpustený v etanole (v množstve

2,5 mililitra) a vode (2,5 mililitra) a takto získaný výsledný roztok bol potom pomaly pridaný k premiešavanej suspen zii borohydridu sodného (v množstve 72 miligramov, čo predstavuje 1,9 mmólu) vo vode (2,5 mililitra) a etanolu (2,5 mililitra), čo bolo vykonané pri teplote 0 °C. Tento roztok bol potom zahrievaný pri teplote varu použitého rozpúšťadla pod spätným chladičom počas 3 hodín, načo bol ochladený na teplotu miestnosti. Po odparení, ktoré bolo vykonané pri zníženom tlaku, bol výsledný zvyšok extrahovaný dichlórmetánom (vo forme 8 podielov po 30 mililitroch), pričom bol takto získaný extrakt sfiltrovaný s cieľom oddeliť pevný podiel a filtrát bol potom odparený pri zníženom tlaku. Takto získaný výsledný zvyšok bol potom spracovaný za azeotropických podmienok s dichlórmetánom (dvakrát), čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.

Výťažok: 130 miligramov.

Rf = 0,1, dichlórmetán, etanol a 0,880 vodný roztok amoniaku v pomere 25 : 8 : 1.

'H NMR (CDClj) δ:

8,02 (br s, 1 H), 7,38 (s, 1 H),

7.30 (d, 1II), 7,03 - 7,00 (m, 2H),

5.30 (s, 0.66H, CH₂C1₂), 3,70 - 3,65 (m,1H),

3,44 - 3,38 (m, 1H), 3,20 - 3,10 (m,3H),

2,95 - 2,88 (m, 1 H), 2,70 - 2,55 (m,2H),

2,50 - 2,38 (m, 4H), 2,26 - 2,18 (m,1H),

1,90- 1,00 (m, 7H).

Analýza pre C₁₇H₂₅N₃O . 0,33 CH₂C1₂: vypočítané:65,94 % C 8,19 % H 13,31 % N nájdené: 65,75 % C 8,28 % H 12,93 % N.

Príklad 13

Postup prípravy 5-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4R,S-ylmetyl)-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-1 H-indolu

Pri vykonávaní tohto postupu bol použitý 5-(2R,S-amino-3 -hydroxyprop-1 -y l)-3 -(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol (v množstve 50 miligramov, čo predstavuje 0,17 mmólov), ktorý bol rozpustený v toluéne (2,5 mililitra). Hydroxid draselný (v množstve 50 miligramov) bol rozpustený vo vode (0,8 mililitra) a tento roztok bol potom pridaný k uvedenému toluénovému roztoku. Takto získaná reakčná zmes bola potom ochladená (ľadový kúpeľ) a ďalej bol pridaný za miešania roztok fosgénu v toluéne (12 %-ný roztok v množstve 0,56 mililitra). Táto reakčná zmes bola potom ochladená na ľadovom kúpeli, čo bolo vykonávané počas 15 minút, načo bola táto reakčná zmes premiešavaná pri teplote miestnosti počas noci. Získaná organická fáza bola oddelená a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom a potom dichlórmetánom, načo boli všetky organické fázy spojené a tento spojený podiel bol odparený pri zníženom tlaku, čím bola získaná biela pena. Tento produkt bol potom prečistený v chromatografickej kolóne na silikagéli, pričom ako eluačné činidlo bol použitý dichlórmetán, načo nasledovala gradientová eluácia so zmesou dichlórmetánu, metanolu a 0,880 vodného roztoku amoniaku (v pomere 90 : 10: 1 až 70 : 30 : 2). Týmto spôsobom bola získaná požadovaná titulná zlúčenina. Výťažok: 15 miligramov.

Rf = 0,7 v zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,880 vodného roztoku amoniaku (v pomere 70:30: 2).

'H NMR (CDClj) δ:

8,35 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,42 (br d, 1H), 4,50 -4,42 (m, 1H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 2,75 - 2,40 (m, 5H),

1,90-1,50 (m, 4H).

7,40 - 7,28 (m, 2H),

6,96 (d, 1H),

5,30 (s, 1H,CH₂C1₂),

4,22-4,14 (m, 2H),

3,02-2,88 (m, 2H),

2,35 -2,20 (m, 1H),

Analýza pre C₁₈H2₃N₃O₂.0,5 CH₂C1₂: vypočítané:62,43 % C 6,80 % H 11,81 % N nájdené: 62,66 % C 6,26 % H 11,71 % N.

Farmakologická účinnosť

Niektoré z vybratých zlúčenín podľa uvedeného vynálezu boli vyhodnotené ako látky účinné proti migréne pomocou testu, pri ktorom sa určuje do akej miery sú tieto zlúčeniny schopné simulovať sumatriptan pri kontrahovaní pásky izolovanej vény od psa. Tento test bol vykonaný podľa bežne známej metodiky, pozri P. P. A. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988). Tento účinok je možné blokovať metiotepínom, čo je známy serotonínový antagonista. Uvedený sumatriptan predstavuje známu látku, ktorá je účinná pri liečení migrény a ktorá vyvoláva selektívne zvýšenie vaskulámcj rezistencie v karotide pri anesteziovanom psovi. Podľa doterajšieho stavu techniky bolo zistené (pozri W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989), že toto je podstata účinnosti tejto látky.

Hodnoty získané pri vykonávaní tohto testu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka

Zlúčenina podľa I Vytváranie väzieb (IC_M) i Konštrikcia

príkladu	5-ΗΤ,λ	5-HTw	satény psa, (modifikovaný ECW POMER 5-HT1
1	335 nm	32 nm
2	435 nm	24 nm	-
13			3,2

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (35)

1. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) v ktorom:

n je 0, 1 alebo 2, m je 0, 1,2 alebo 3,

Y a G predstavujú každý nezávisle atóm kyslíka alebo síry, Z predstavuje skupiny -O-, -S-, -NH- alebo -CH₂,

R[ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jednou hydroxyskupinou, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu -Q-R4,

R₂ a R₃ každý nezávisle predstavujú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až

3 atómy uhlíka,

K, predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupiny -COR₉, -CO2R9, -CONR₉R₁₀, -OR₉, -SO2NR9R10 alebo -S(O)_qR₉.

R9 a R₁₀ predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu, alebo môžu R₉ a R_lo spoločne tvoriť trojčlenný až sedemčlenný alkylový kruh alebo trojčlenný až sedemčlenný heteroalkylový kruh, ktorý má jeden kyslíkový heteroatóm, Q znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

Rj 1 znamená atóm vodíka, skupinu -OR|₂ alebo skupinu -NHCOR₁₂,

R12 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, q je 0,1 alebo 2, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou *, druhý chirálny uhlík je označený symbolom #, a uvedené arylové skupiny a aiylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až

4 atómy uhlíka, halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, všetky optické izoméry a racemické a diastereoméme alebo epiméme zmesi týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.

2. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je zlúčenina:

SK 280193 Β6

3. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.

4. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je S epimér s chirálnym uhlíkom označeným #.

5. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej G znamená kyslík.

6. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorej W predstavuje zvyšky (i), (ii), (iii) alebo (iv), R| znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúce v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu -Q-R4 a R4 je kyanoskupina, trifluórmetylová skupina, skupina -CO₂CH₃, -CONH₂, -OH, -OCH₃ alebo O-fenylová skupina.

7. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je zlúčenina:

8. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 7, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.

9. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je S epimér s chirálnym uhlíkom označeným #.

10. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom W predstavuje zvyšky (i), (ii) alebo (iii), n je 1, m je 1, R! znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu -CH₂CH₂OCH₃, R₂ je atóm vodíka a R₃ predstavuje atóm vodíka alebo skupinu -CH₂Ph, kde Ph je fenyl.

11. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 10, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je zlúčenina:

12. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 11, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.

13. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 10, kde touto zlúčeninou je S epimér s chirálnym uhlíkom označeným #.

14. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, pričom touto zlúčeninou je:

3-[(N-2-metoxyetyl)pyrolidín-2R-ylmetyl]-5-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl)-1 H-indol,

5-(2-oxo-l,3-oxazolidín-4S-ylmetyl)-3-(pyrolidín-2R-ylmetyl)-l H-indol a 3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl]-5-(2-oxo-1,3-oxazolidín-4R,S-ylmetyl)-l H-indol.

15. Farmaceutický prostriedok na liečenie chorôb vybraných zo skupiny, do ktorej patrí hypertenzia, stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov alebo drogová závislosť, histamínová cefalalgia, migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulámymi poruchami, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečenie uvedených chorôb a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

16. Farmaceutický prostriedok na liečenie porúch vyplývajúcich z deficitnej serotonergnej neurotransmisie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečenie uvedených chorôb, a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

17. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na prípravu liečiva na liečenie choroby vybranej zo skupiny, do ktorej patrí hypertenzia, stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov alebo drogová závislosť, histamínová cefalalgia, migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulámymi poruchami.

18. Indolový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie porúch, vyplývajúcich z deficitnej serotonergnej neurotransmisie.

19. Indolový derivát všeobecného vzorca (II)

Y n je 0, 1 alebo 2, m je 0, 1, 2 alebo 3,

Y a G každý nezávisle predstavuje kyslík alebo síru,

Z predstavuje skupiny -O-, -S-, -NH- alebo -CH₂,

R₂ a R₃ predstavujú každý nezávisle vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti.

R₃ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka,

R,i predstavuje atóm vodíka, skupinu -OR₁₂ alebo skupinu -NHCOR_I2,

R_l2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou *, druhý chirálny uhlík je označený symbolom #, a uvedené arylové skupiny a arylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a všetky optické izoméry a racemické a diastereoméme, alebo epimérne zmesi týchto zlúčenín, ako medziprodukt spôsobu prípravy indolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

20. Indolový derivát podľa nároku 19, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (II) je zlúčenina:

a všetky optické izoméry a racemické a diastereoméme, alebo epimérne zmesi týchto zlúčenín, ako medziprodukt spôsobu prípravy indolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

21. Indolový derivát podľa nároku 20, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.

22. Indolový derivát podľa nároku 19, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (II) je S epimér s chirálnym uhlíkom označeným #.

23. Indolový derivát podľa nároku 19, v ktorom G znamená kyslík.

24. Indolové deriváty všeobecného vzorca (III) v ktorom znamená:

W zvyšky

G G m je 0, 1,2 alebo 3,

Y a G každý nezávisle predstavuje kyslík alebo síru, Z znamená skupiny -0-, -S-, -NH- alebo -CH₂, R₂ a R₃ predstavujú každý nezávisle vodík, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti,

R₅ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, R_t znamená atóm halogénu,

R₇ predstavuje skupinu -COCF₃, -SO₂CH₃, -SO₂Ph, kde Ph je fenyl alebo CO₂C(CH₃)₃,

R_lt znamená atóm vodíka, skupinu -OR_]2 alebo skupinu -NHCOR,,,

R₁₂ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu

1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou *, druhý chirálny uhlík je označený symbolom #, a uvedené arylové skupiny a arylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a všetky optické izoméry a racemické a diastereoméme alebo epimérne zmesi týchto zlúčenín, ako medziprodukt spôsobu prípravy indolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

25. Zlúčenina podľa nároku 24 všeobecného vzorca (ΠΙ)

SK 280193 Β6

26. Zlúčenina podľa nároku 25, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.

27. Zlúčenina podľa nároku 24, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (III) je S epimér s chirálnym uhlíkom označeným #.

28. Zlúčenina podľa nároku 24, v ktorom G znamená kyslík.

29. Zlúčenina všeobecného vzorca (XIV):

n 0, 1 alebo 2,

R[ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorej je substituentom jedna hydroxylové skupina, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu -Q-R₄,

R₅ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

R4 predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupiny -COR₉, -CO₂R₉, -CONR₉R|₀, -OR₉, -SO₂NR₉R₁₀ alebo -S(O)_qR₉.

R₉ a R_lo predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu, alebo môžu R₉ a R₁₀ spoločne tvoriť trojčlenný až sedemčlenný alkylový kruh alebo trojčlenný až sedemčlenný heteroalkylový kruh, ktorý má jeden kyslíkový heteroatóm,

R, 1 predstavuje atóm vodíka, skupinu -OR|₂ alebo skupinu -NHCOR|₂,

Ri₂ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, Ri₃ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, q je 0, 1 alebo 2,

Q znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou *, a uvedené arylové skupiny a arylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupinu obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, všetky optické izoméry a racemické a diastereoméme alebo epimérne zmesi týchto zlúčenín, ako medziprodukt spôsobu prípravy indolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

30. Indolový derivát podľa nároku 29, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV) je zlúčenina

31. Indolový derivát podľa nároku 30, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.

32. Indolový derivát všeobecného vzorca (XVII):

n 0, 1 alebo 2,

J predstavuje skupinu -OH alebo -CO₂R_]3,

Rj znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, substituovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, v ktorej je substituentom jedna hydroxylová skupina, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 8 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo skupinu -Q-R4,

R₄ predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, skupiny -COR₉, -CO₂R₉, -CONRjRu,, -OR₉, -SO₂NR₉R₁₀ alebo -S(O)_qR₉,

R₉ a R_lo predstavujú každý nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylovú skupinu, alebo môžu R₉ a R|₀ spoločne tvoriť trojčlenný až sedemčlenný alkylový kruh alebo trojčlenný až sedemčlenný heteroalkylový kruh, ktorý má jeden kyslíkový heteroatóm, Rj 1 znamená atóm vodíka, skupinu -OR₁₂ alebo skupinu -NHCOR₁₂,

Ri₂ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, R₁₃ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti, q je 0, 1 alebo 2,

Q znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, prvý chirálny uhlík je označený hviezdičkou *, druhý chirálny uhlík je označený symbolom #, a uvedené arylové skupiny a arylové časti uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až

SK 280193 Β6

4 atómy uhlíka, halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka a všetky optické izoméry a racemické a diastereoméme alebo epimérne zmesi týchto zlúčenín, ako medziprodukt spôsobu prípravy indolových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.

33. Indolový derivát podľa nároku 32, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII) je zlúčenina:

(XVII).

34. Indolový derivát podľa nároku 33, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.

35. Indolový derivát podľa nároku 32, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII) je S epimér s chirálnym uhlíkom označeným #.