HRP930752A2 - Indole derivatives - Google Patents

Indole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP930752A2
HRP930752A2 HR930752A HRP930752A HRP930752A2 HR P930752 A2 HRP930752 A2 HR P930752A2 HR 930752 A HR930752 A HR 930752A HR P930752 A HRP930752 A HR P930752A HR P930752 A2 HRP930752 A2 HR P930752A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
alkyl
aryl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
HR930752A
Other languages
English (en)
Inventor
John E Macor
Martin James Wythes
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HRP930752A2 publication Critical patent/HRP930752A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Pozadina izuma
Ovaj izum odnosi se na derivate benzopirola (indola), na postupke i međuproizvode sa njihovu pripremu, na farmaceutske sastojke koji ih sadrže i na njihovu medicinsku upotrebu. Aktivni spojevi ovog izuma su korisni u liječenju migrene i drugih poremećaja.
United States Patents 4,839,377 i 4,855,314 i European Patent Application Publication Number 313397 se odnose na 5-substituirane 3-aminoalkil indole. Za ove spojeve se tvrdi da su korisni u liječenju migrene.
British Patent Application 040279 se odnosi na 3-aminoalkil-1H-indol-5-tioamide i karboksamide. Spojevi se navode korisnima u liječenju hipertenzije, Raymond-ove bolesti i migrene.
European Patent Application Publication Number 303506 se odnosi na 3-poli:hidro-piridil-5-substituirane-1H-indole. Za spojeve se navodi da imaju 5-HT1 receptor agonist i vazokonstriktorsku aktivnost i da su korisni u liječenju migrene. European Patent Application Publication Number 964777 odnosi se na N-piperidinil:indolil:etil:alkan sulfonamid derivate. Za spojeve se navodi da imaju 5-HT1 receptor agonist i vazokonstriktorno djelovanje i da su korisni u liječenju glavobolje.
European Patent Application Publication Numbers 438230, 494774, i 497512 se odnose na indol-substituirane peteročlane heteroaromatske spojeve. Za spojeve se tvrdi da imaju djelovanje slično 5-HT1 receptoru agonistu i da su korisni u liječenju migrene i drugih poremećaja kod kojih je indiciran selektivni agonist ovih receptora.
International Patent Application PCT/GB91/00908 i European Patent Application No. 313397A odnose se na 5-heterocikličke derivate indola. Navodi se da ovi spojevi pokazuju svojstva korisna u liječenju i profilaksi migrene, glavobolje, i glavobolje udružene sa vaskularnim poremećajima. Za ove spojeve se također tvrdi da imaju "5-HT1 -sličan" receptor agonist.
Sažetak izuma
Ovaj izum odnosi se na spojeve koji imaju formulu
[image]
gdje W je
[image]
n je 0, 1 ili 2;
m je 0, 1, 2, ili 3;
Y i G su svaki nezavisno kisik ili sumpor;
Z je -O-, -S-, -NH, ili CH2;
R1 je vodik, C1 do C8 alkil, substituirani C1 do C8 alkil substituiran sa jednim hidroksi, C3 do C8 alkenil, C3 do C8 alkinil, aril, C1 do C3 alkilaril, C1 do C3 alkilheteroaril, ili -Q-R4;
R2 i R3 su svaki nezavisno vodik, C1 do C8 alkil, aril, C1 do C3 alkilaril, ili C1 do C3 alkilhetroaril;
R4 je cijano, trifluorometil, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -OR9, -SO2NR9R10, ili –S(O)2R9;
R9 i R10 su svaki nezavisno vodik, C1 do C8 alkil, C1 do C3 alkilaril, aril, ili R9 i R10 mogu se uzeti zajedno i oblikovati tri do sedmeročlani alkilski prsten ili tri do sedmeročlani heteroalkilski prsten koji ima 1 heteroatom od 0;
R11 je vodik, -OR12, ili –NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C8 alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril;
q je 0, 1, ili 2;
Q je C1 do C3 alkil;
prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice;
drugi kiralni ugljik je označen pomoću #; i gornje arilske skupine i arilske polovice gornjih alkil-arilskih skupina su nezavisno izabrano između fenila i substituiranog fenila, gdje navedeni substituirani fenil može biti substituiran sa jednom do tri skupine izabrane između C1 do C4 alkil, halogen (na pr. fluorin, klorin, bromin ili jodin), hidroksi, cijano, karboksamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Ovi spojevi su korisni u liječenju migrene i drugih poremećaja.
Spojevi ovog izuma uključuju sce optičke izomere formule I (na pr., R i S stereogeniju na bilo kojem kiralnom mjestu) i njihove racematne, dijastereomerne ili epimerne mješavine. Poželjni su epimeri sa S apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označeni pomoću # u formuli I. Kada R11 je vodik, poželjni su epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označeni pomoću zvjezdice u formuli I. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 0 ili 1, poželjni su epimeri sa S apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označeni pomoću zvjezdice u formuli I. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2, poželjni su epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označeni pomoću zvjezdice u formuli I. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 0, posebno su poželjni cis epimeri [(2S, 3S) apsolutne konfiguracije u azetidinskom prstenu]. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 1, posebno su poželjni cis epimeri [( 2S, 4R) apsolutne konfiguracije u pirolidinskom prstenu]. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2, posebno su poželjni cis epimeri [(2R, 5R) apsolutne konfiguracije u piperidinskom prstenu].
Dok se drugačije ne označi, alkilne, alkenilne i alkinilne skupine o kojima se ovdje govori, jednako kao i alkilne i aikilenske polovice drugih skupina o kojima se ovdje govori (na pr. alkoksi), mogu biti linearne ili razgranate, i također mogu biti cikličke (na pr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil) ili linearne ili razgranate i sadržavati cikličke polovice.
Poželjni spojevi izuma su spojevi formule I gdje W je (i), (ii), ili (iii); n je 1; m je 1; R1 je vodik, C1 do C3 alkil, ili –CH2CH2OCH3; R2 je vodik; i R3 je vodik ili –CH2 Ph (Ph=fenil). Od ranije spomenutih poželjnih spojeva, poželjniji su epimeri sa S optičkom konfiguracijom na kiralnom ugljiku označenom pomoću # u formuli I. Od ranije spomenutih poželjnih spojeva, kada R11 je vodik, poželjniji su epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli I. Od ranije spomenutih poželjnih spojeva, kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12, poželjniji su epimeri sa S apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli I. Od ranije spomenutih spojeva, kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12, posebno su poželjni cis epimeri [(2S, 4R) apsolutne konfiguracije u pirolidinskom prstenu].
Slijedeći spojevi su posebno poželjni:
3-[(N-2-metoksietil)pirolidin-2R-ilmetil]-5-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1H-indol;
5-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)-3-(pirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol; i
3-(N-metilpirolidin-2R-ilmetil)-5-(2-okso-1,3-oksazolidin-4R,S-ilmetil)-1H-indol.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutske sastojke za liječenje stanja izabranih između hipertenzije, depresije, anksioznosti, poremećaja uzimanja hrane, debljine, uživanja droge, glavobolje, migrene, boli, i kronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje udružene sa vaskularnim poremećajima obuhvaćajući količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli učinkovite u liječenju takvog stanja i farmaceutski prihvatljivog nosača.
Ovaj izum također se odnosi na metodu za liječenje stanja izabranih između hipertenzije, depresije, anksioznosti, poremećaja uzimanja hrane, debljine, uživanja droge, glavobolje, migrene, boli i kronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje udružene sa vaskularnim poremećajima obuhvaćajući primjenu na sisavcu (na pr. čovjeku) koji zahtijeva takvo liječenje količine spoja formule I ili njegove faramceutski prihvatljive soli učinkovite u liječenju takvog stanja.
Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski sastojak za liječenje poremećaja koji nastaju iz deficijentne serotonergičke neurotransmisije (na pr. depresije, anksioznosti, poremećaja uzimanja hrane, debljine, uživanja droge, glavobolje, migrene, boli i kronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje udružene sa vaskularnim poremećajima) obuhvaćajući primjenu na sisavcu (na pr. čovjeku) koji zahtijeva takvo liječenje količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli učinkovite u liječenju takvog stanja.
Ovaj izum također se odnosi na metodu za liječenje poremećaja koji nastaju iz deficijentne serotonergičke neurotransmisije (na pr. depresije, anksioznosti, poremećaja uzimanja hrane, debljine, uživanja droge, glavobolje, migrene, boli i kronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje udružene sa vaskularnim poremećajima) uključujući primjenu na sisavcu (na pr. čovjeku) koji zahtjeva takvo liječenje količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli učinkovite u liječenju takvog stanja.
Ovaj izum također se odnosi na spoj čija je formula
[image]
gdje W je
[image]
[image]
n je 0, 1, ili 2; m je 0, 1, 2, ili 3; Y i G su svaki nezavisno kisik ili sumpor; Z je -O-, -S-, -NH, ili –CH2; R2 i R3 su svaki nezavisno vodik, C1 do C6 alkil, aril, C1 do C3 alkilaril, i C1 do C3 alkilheteroaril; R5 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkilaril (poželjno benzil); R11 je vodik, -OR12, ili –NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C6 alkil, aril, ili C1 je C3 alkil-aril; prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice, drugi kiralni ugljik je označen pomoću #; i gornje arilske skupine i arilske polovice gornjih alkil-aril skupina su nezavisno izabrane između fenila i substituiranog fenila, gdje navedeni substituirani fenil može biti substituiran sa jednom do tri skupine izabrane između C1 do C4 alkil, halogen (na pr . fluorin, klorin, bromin, ili jodin), hidroksi, cijano, karboksamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi. Poželjni su epimeri sa S apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću # u formuli II. Kada R11 je vodik poželjni su epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli II. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 0 ili 1, poželjni su epimeri sa S apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli II. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2, poželjni s u epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli II. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 0, posebno su poželjni cis epimeri [(2S, 3S) apsolutne konfiguracije u azetidinskom prstenu]. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 1, posebno su poželjni cis epimeri sa [(23, 4R) apsolutnom konfiguracijom u pirolidinskom prstenu]. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2, posebno su poželjni cis epimeri sa [(2R, 5R) apsolutnom konfiguracijom u piperidinskom prstenu]. Spojevi formule II su korisni kao međuproizvodi u pripremanju spojeva formule I.
Ovaj izum također se odnosi na spojeve čija je formula
[image]
gdje W je
[image]
[image]
n je 0, 1, ili 2; m je 0, 1,2, ili 3; Y i G su svaki nezavisno kisik ili sumpor; Z je -O-, -S-, -NH, ili –CH2; R2 i R3 su svaki nezavisno vodik, C1 do C6 alkil, aril, C1 do C3 alkilaril, ili C1 do C3 alkilheteroaril; R5 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkilaril (poželjno benzil); R6 je halogen [poželjno bromid]; R7 je –COCF3, -SO2CH3, -SO2Ph, ili –CO2C(CH3)3; R11 je vodik, -OR12, ili –NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C6, alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril; prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice, drugi kiralni ugljik je označen pomoću #; i gornje arilske skupine i arilske polovice gornjih alkil-aril skupina su nezavisno izabrane između fenila i substituiranog fenila, gdje substituirani fenil može biti substituiran sa jednom do tri skupine izabrane između C1 do C4 alkil, halogen (na pr. fluorin, klorin, bromin ili jodin), hidroksi, cijano, karboksdamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi. Poželjni su epimeri sa s apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću # u formuli III. Kada R11 je vodik, poželjni su epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli III. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 0 ili 1, poželjni su epimeri sa S apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli III. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2, poželjni su epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli III. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 0, posebno su poželjni cis epimeri [(2S, 3S) apsolutne konfiguracije u azetidinskom prstenu]. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 1, posebno su poželjni cis epimeri [(2S, 4R) apsolutne konfiguracije u pirolidinskom prstenu]. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2 posebno su poželjni cis epimeri [(2R, 5R) apsolutne konfiguracije u piperidinskom prstenu]. Spojevi formule III su korisni kao međuproizvodi u pripremanju spojeva formule II.
Ovaj izum se također odnosi na spoj čija je formula
[image]
n je 0, 1 ili 2; J je -OH ili –CO2R13; R1 je vodik, C1 do C8 alkil, substituirani C1 do C8 alkil substituiran sa jednim hidroksi, C3 do C8 alkenil, C3 do C8 alkinil, aril, C1 do C3 alkilaril, C1 do C3 alkilheteroaril, ili -Q-R4; R4 je cijano, trifluorometil, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -OR9, -SO2NR9R10, ili -S(O)2R9; R9 i R10 su svaki nezavisno vodik, C1 do C8 alkil, C1 do C3 alkilaril, aril, ili R9 i R10 uzeti zajedno mogu oblikovati tri do sedmeročlani alkilski prsten ili tri do sedmeročlani heteroalkilski prsten koji ima jedan heteroatom od O; R11 je vodik, -OR12, ili –NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril; R13 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril; q je 0, 1, ili 2; Q je C1 do C3 alkil; prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice; a drugi kiralni ugljik je označen pomoću #; i gornje arilske skupine i arilske polovice gornjih alkil-aril skupina su nezavisno izabrane između fenila i substituiranog fenila, gdje navedeni substituirani fenil može biti substituirani sa jednom do tri skupine izabrane između C1 do C4, alkil, halogen, hidroksi, cijano, karboksamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi. Poželjni su epimeri sa s apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću # u formuli XVII. Kada R11 je vodik, poželjni su epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli XVII. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12, i n je 0 ili 1, poželjni su epimeri sa S apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli XVII. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2, poželjni su epimeri sa R apsolutno konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli XVII. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 0, posebno su poželjni cis epimeri [(2S, 3S) apsolutne konfiguracije u azetidinskom prstenu. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 1, posebno su poželjni, cis epimeri [(2S, 4R) apsolutne konfiguracije u pirolidinskom prstenu]. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2, posebno su poželjni cis epimeri [(2R, 5R) apsolutne konfiguracije u piperidinskom prstenu]. Spojevi formule XVIII su korisni kao međuproizvodi u pripremanju spojeva formule I.
Ovaj izum također se odnosi na spojeve čija je formula
[image]
n je 0, 1, ili 2; R1 je vodik, C1 do C8 alkil, substituirani C1 do C8 alkil substituiran sa jednim hidroksi, C3 do C8 alkenil, C3 do C8 alkinil, aril, C1 do C3 alkilaril, C1 do C3 alkilheteroaril, ili -Q-R4; R5 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkilaril; R4 je cijano, trifluorometil, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, OR9, -SO2NR9R10, ili -S(O)2R9; R9 i R10 su svaki nezavisno vodik, C1 do C8 alkil, C1 do C3 alkilaril, aril, ili R9 i R10 mogu zajedno oblikovati tri do sedmeročlani alkilski prsten ili tri do sedmeročlani heteroalkilski prsten koji ima jedan heteroatom 0; R11 je vodik, -OR12, ili-NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C6, alkil, aril, C1 do C3 alkil-aril; R13 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril; q je 0, 1, ili 2; Q je C1 do C3 alkil; prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice; i gornje arilske skupine i arilske polovice gornjih alkil-aril skupina su nezavisno izabrane između fenila i substituiranog fenila, gdje navedeni substituirani fenil može biti substituiran sa jednom do tri skupine izabrane između C1 do C4 alkil, halogen, hidroksi, cijano, karboksamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi. Poželjni su epimeri sa S apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću # u formuli XIV. Kada R11 je vodik, poželjni su epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli XIV. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 0 ili 1, poželjni su epimeri sa S apsolutnom konfiguracijom označeni pomoću zvjezdice u formuli XIV. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2, poželjni su epimeri sa R apsolutnom konfiguracijom na kiralnom ugljikovu mjestu označenom pomoću zvjezdice u formuli XIV. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 0, posebno su poželjni cis epimeri [(2S, 3S) apsolutne konfiguracije u azetidinskom prstenu]. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 1, posebno su poželjni cis epimeri [(2S, 4R) apsolutne konfiguracije u pirolidinskom prstenu]. Kada R11 je –OR12 ili –NHCOR12 i n je 2, posebno su poželjni cis epimeri [(2R, 5R) apsolutne konfiguracije u piperidinskom prstenu]. Spojevi formule XIV su korisni kao međuproizvodi u pripremanju spojeva formule XVII.
Podroban opis izuma
Spojevi ovoga izuma se pripremaju putem slijedeće reakcijske sheme.
[image]
Spojevi formule III mogu se pripremiti pomoću Mitsunobu reakcije spajanja formula IV i V gdje W, n, m, R5, R6 (poželjno bromid ili jodid), i R7 (poželjno trifluoroacetil [-COCF3]) i R11 su kao što je definirano gore uz korištenje fosfina i azidokarboksilata u inertnom otapalu. Prikladni fosfini uključuju trialkil fosfine i triarilfosfine, poželjno trifenilfosfine. Prikladni azodikarboksilati uključuju dialkil azodikarboksilate, poželjno dietil diazodikarboksilate.
Prikladna otapala uključuju metilen klorid, etere, (tetrahidrofuran, dietil eter, i 1,4 dioksane), N,N-dimetilformamide i acetonitrile. Poželjno otapalo je tetrahidrofuran. Reakcija se izvodi na temperatura od oko 0°C do oko 65°C, najpoželjnije na oko 25°C.
Spojevi formule II mogu se pripremiti pomoću tranzicije metalom katalizirane ciklizacije spojeva formule III, gdje W, n, m, R5, R6 (poželjno bromin ili jodin), i R7 (poželjno trifluoroacetil [-COCF3]) i R11 su kao što je gore definirano, u prikladnom inertnom otapalu sa fazno prenosivim katalizatorom i bazom. Prikladni tranzicijski metalni katalizatori uključuju paladijeve soli kao što su paladij(II)acetat ili paladij(II)klorid i rodijeve soli, kao što su tris(trifenil)rodij(I)klorid. Poželjan katalizator je paladij(II)acetat. Prikladna otapala uključuju N,N-dimetilformamid, acetonitril, i N-metilpirolidinon. Poželjno otapalo je N,N-dimetilformamid. Prikladan fazno prenosivi katalizator uključuje tetraalkilamonij haloide, poželjno tetra-n-butilamonij klorid. Prikladne baze uključuju tercijarne amine, natrij hidrogen karbonat, i natrijev karbonat. Poželjna baza je trietilamin. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 60°C do oko 180°C, poželjno od oko 80oC do oko 100°C.
Spojevi formule IA gdje R1 je vodik se pripremaju pomoću katalitičke redukcije spoja formule II, gdje W, n, m, i R5 su kao što je definirano gore, R5 je poželjno benzil, pod vodikovom atmosferom, poželjno pod tlakom od oko 1 do oko 3 atmosfere, ili korištenjem vodikova izvora kao što je amonij format ili formična kiselina u inertnom otapalu. Prikladni katalizatori uključuju paladij na ugljiku, Raney nikel, i platinijev oksid. Poželjan katalizator je paladij na ugljiku. Prikladna otapala uključuju C1 do C6 alkohole, N,N-dimetilformamide, etil acetat, i acetonitrile. Poželjno otapalo je etanol. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 60°C, poželjno oko 25°C.
Spojevi formule IB gdje R1 nije vodik mogu se pripremiti pomoću alkilacije spoja formule IA gdje R1 je vodik, i W, n, i m su kako je gore definirano sa alkilirajućim sredstvom formule R1-LG i bazom u inertnom otapalu, gdje LG je prikladna ostatna skupine i R1 je kao što je gore opisano osim za vodik. Primjeri prikladnih ostatnih skupina uključuju -I, Br, -Cl, -OSO2Ph, -OSO2CH3, i –OSO2CF3. Prikladna alkilirajuća sredstva uključuju alkil haloide (kloride, bromide ili jodide), alkil tosilate, alkil mesilate, alkil triflate, alfa, beta-nezasićene ketone, alfa, beta-nezasićene estere, alfa, beta-nezasićene aldehide, alfa, beta-nezasićene amide, alfa, beta-nezasićene nitrile, alfa, beta-nezasićene sulfone, i alfa, beta-nezasićene sulfonamide. Poželjni su alkil haoidi (na pr. jodidi). Prikladne baze uključuju trietilamine, natrijev karbonat, natrij hidrogen karbonat, i natrij hidroksid. Poželjna baza je trietilamin. Prikladna otapala uključuju metilen klorid, kloroform, ugljikov tetraklorid, acetonitril, tetrahidrofuran, dietil eter, dioksan, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, etanol, propanol, metanol. Poželjno otapalo je acetonitril. Reakcija se izvodi između temperature od oko 0°C do oko 150oC poželjno od oko 25°C do oko 65°C.
Spojevi formule IV mogu se pripremiti putem slijedeće reakcijske sheme:
[image]
Spojevi formule IX mogu se pripremiti pomoću reakcije spoja formule XI gdje W i m su kao što je gore definirano sa jednim od klorina, bromina ili jodina u inertnom otapalu sa bazom. Poželjna je reakcija sa brominom. Prikladna otapala uključuju C1 do C6 alkohole, metilen klorid, kloroform ili ugljikov tetraklorid. Poželjno otapalo je matanol. Prikladne baze uključuju trietilamin, piridin, natrijev karbonat, i natrij hidrogen karbonat. Poželjna baza je natrij hidrogen karbonat. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 65°C, poželjno na oko 25°C.
Spojevi formule IV mogu se pripremiti reakcijom spoja formule IX gdje W, m, i R6 su kao što je gore definirano sa kiselim kloridom ili simetričnim anhidiridom formule R7OH u inertnom otapalu sa bazom. Poželjan kiseli klorid ili anhidirid je trifluoroacetatni anhidrid. Prikladna otapala uključuju metilen klorid, kloroform jednako kao i etere, uključujući tetrahidrofuran, dietil eter i 1,4-dioksane. Poželjno otapalo je metilen klorid. Prikladne base uključuju trietilamine, piridine, i natrij hidrogen karbonat. Poželjna baza je piridin. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 0°C do oko 65°C, poželjno na oko 25°C.
Spojevi formule XI mogu se pripremiti korištenjem metoda poznatih u struci, kao što su, na pr. kako je naglašeno u International Patent Application No. PCT/GB91/00908 i European Patent Application No. 313397A.
Spojevi formule V mogu se pripremiti korištenjem slijedeće reakcijske sheme:
[image]
Spojevi formule VI mogu se pripremiti korištenjem Wittig reakcije u inertnom otapalu uključujući spojeve formula VII i VIII gdje n, R5 i R11 su kao što je gore definirano i R8 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkilaril. Prikladna otapala uključuju etere kao što su dietil eter, tetrahidrofuran, i 1,4-dioksan. Poželjno otapalo je tetrahidrofuran. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko -78°C do oko 80°C poželjno na 25°C.
Spojevi formule V mogu se pripremiti iz hidridne redukcije spoja formule VI gdje n, R5, R8, i R11 su kao što je gore definirano sa hidrid reducirajućim sredstvom u inertnom otapalu. Prikladna hidrid reducirajuća sredstva uključuju litij aluminij hidrid, litij borohidrid, natrij borohidrid, i diizobutilaluminij hidrid. Poželjan reagens je diizobutilaluminij hidrid. Poželjna otapala uključuju etere, kao što je dietil eter, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, i 1,2-dimetoksietan. Poželjno otapalo je tetrahidrofuran. Redukcija se izvodi na temperaturi od oko -100°C do oko 0°C, poželjno od oko -80°C do oko -70°C.
Spojevi formule VII mogu se pripremiti korištenjem metoda poznatih u struci, kao što su, na pr., kako je istaknuto u S. Kiyooka, et al., J. Org. Chem., 5409(1989) i Y. Hamada, et al., Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982).
Spojevi formule VIII su ili komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti korištenjem metoda poznatih u struci, kao što je, na pr., istaknuto u L. Fieser i M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, Vol. 1, p. 112 (1967).
Spojevi formule I gdje W je (i), Z je 0, m=1, R3 i R2 su svaki vodik također se mogu pripremiti putem slijedeće sheme:
[image]
gdje W je (i), Z =0, m=1, R3=H, R2=H.
Spojevi formule XII, gdje n, R1 i R11, su kao što je gore opisano i K je kloro, bromo, ili jodo (poželjno bromo) mogu se pripremiti korištenjem metoda poznatih u struci, kao što je, na. pr., opisano u WO 9206973.
Spojevi formule XIV, gdje n, R1, R11, i R5 su kao što je gore opisano i R13 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkilaril, mogu se pripremiti spajanjem spoja formule XII sa dehidroalaninskim derivatom formule XIII gdje R5 je kako je gore definirano (poželjno benzil) i R13 je kako je gore definirano (poželjno metil), korištenjem Heck reakcije poznate u struci. Prikladni paladijevi katalizatori za Heck reakciju uključuju paladijeve soli kao što je paladij(II)acetat, u prisutnosti fosfina kao što je trifenilfosfin ili tri-o-tolilfosfin, poželjno tri-o-tolilfosfin. Prikladne baze za Heck reakciju uključuju trialkilamine, poželjno trietilamine, i prikladna inertna otapala uključuju acetonitril i N,N-dimetilformamid, poželjno acetonitril.
Reakcija se izvodi na temperaturi refluksa otapala.
Spojevi formule XV, gdje R13, R1, R11 i n su kao što je gore definirano, mogu se pripremiti iz spojeva formule XIV gdje R5 je poželjno benzil, pomoću katalitičke redukcije pod vodikovom atmosferom, poželjno pod tlakom od oko 1 do 3 atmosfere, ili korištenjem vodikova izvora kao što je amonij format ili formička kiselina u inertnom otapalu. Prikladni katalizatori za svaku od gornjih reakcija uključuju paladij na ugljiku, Raney nikel i platninijev oksid, poželjno paladij na ugljiku. Prikladna otapala za svaku od gornjih reakcija uključuju C1 do C6 alkohole, N,N-dimetilformamid, etil acetat i acetonitril. Poželjno otapalo je etanol. Izborno reakcija se može izvoditi u prisutnosti kiseline. Prikladne kiseline uključuju hidroklornu kiselinu. Prikladna otapala za korištenje sa kiselinom uključuju sva ona ranije spomenuta u ovom poglavlju, poželjno etanol. Sve ove reakcije se izvode na temperaturi od oko 0°C do 60°C, poželjno na oko 25°C.
Spojevi formule XVI, gdje n, R, R14 su kao što je ranije definirano, mogu se pripremiti iz spoja formule XV redukcijom u inertnom otapalu. Prikladna redukcijska sredstva uključuju alkalijeve metalne borohidride, kao natrijev borohidrid ili litijev borohidrid, ili litij aluminij hidride kao što je litijev aluminij hidrid. Poželjno reducirajuće sredstvo je natrijev borohidrid. Prikladna otapala za borohidrid reducirajuća sredstva uključuju C1 do C6 alkohole, poželjno etanol. Prikladna otapala za aluminij hidridne redukcije uključuju etere, kao što je tetrahidrofuran i dietil eter, poželjno tetrhidrofuran. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko 25°C do oko 80°C, poželjno na temperaturi refluksa otapala.
Spojevi formule I, gdje W je (i), Z je 0, m=1, R3 i R2 su svaki H i Y je kao što je gore definirano, mogu se pripremiti kondenzacijom spojeva formule XVI sa fosgenom ili fosgenskim ekvivalentom u inertnom otapalu u prisutnosti baze. Prikladni fosgenski ekvivalenti gdje Y je 0 uključuju N,N-karbonildimidazol, dietil karbonat i triklorometil kloroformat. Poželjan reagens je sam format. Prikladna otapala uključuju ugljikovodike i etere, poželjno toluen. Prikladne baze uključuju anorganske baze kao što je natrij hidroksid, kalij hidroksid i natrij karbonat. Reakcija se također može izvoditi sa prikladnim tio-fosgenskim ekvivalentima gdje Y je S, kao što je N,N-tiokarbonildiimidazol. Isti reakcijski uvjeti koji se koriste sa fosgenom također se koriste sa tio-fosgenom.
Spojevi formule I koji su po prirodi bazični sposobni su stvarati mnoge različite soli sa različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, u praksi je često poželjno prvo izolirati spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol i zatim je jednostavno pretvoriti u slobodnu bazu obradom sa alkalnom reagencijom, i nakon toga pretvoriti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu sol sa kiselim dodatkom. Soli sa kiselim dodatkom iz bazičnih spojeva ovog izuma se lako pripremaju obradom bazičnog spoja sa bitno jednakom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom mediju za otapanje ili u prikladnom organskom otapalu kao što je metanol ili etanol. Pažljivom evaporacijom otapala, dobije se željena kruta sol.
Kiseline koje se koriste za pripremanje farmaceutski prihvatljivih soli sa kiselim dodatkom iz bazičnih spojeva ovog izuma su one koje oblikuju ne-toksične soli sa kiselim dodatkom, na pr. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat [na pr. 1,1-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatne)] soli.
Oni spojevi formule I koji su također kiseli po prirodi na pr., gdje R1 sadrži karboksilate, su sposobni oblikovati bazične soli sa različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju alkalne metale ili soli alkalinih zemljinih metala i posebno, natrijeve i kalijeve soli. Sve ove soli se pripremaju uobičajenim tehnikama. Kemijske baze koje se koriste kao reagencije za pripremanje farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli ovog izuma su one koje oblikuju netoksične bazične soli sa ovdje opisanim kiselim spojevima formule I.
Ove netoksične bazične soli uključuju one koje se dobiju iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij itd. Ove se soli mogu lako pripremiti obradom odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i zatim evaporacijom do sušenja otopine koja nastaje, poželjno pod smanjenim tlakom. Alternativno, također se mogu pripremiti miješanjem niže alkalnih otopina kiselih spojeva i željenog alkalnog metalnog alkoksida zajedno, i zatim evaporacijom do sušenja otopine koja nastaje na isti način kao i ranije. U svakom slučaju, poželjno je koristiti stehiometrijske količine reagencija da bi se osigurala potpunost reakcije i da se dobije maksimalna količina željenog konačnog proizvoda.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (dalje u tekstu, također se navode kao aktivni spojevi izuma) su korisni psihoterapeutici i snažni serotonin (5-HT1) agonisti i mogu se koristiti u liječenju depresije, anksioznosti, poremećaja uzimanja hrane, debljine, uživanja droge, glavobolje, migrene, kronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje udružene sa vaskularnim poremećajima, boli, i drugih poremećaja koji nastaju iz deficijentne serotnonergičke neurotransmisije. Spojevi se također mogu koristiti kao antihipertenzivi i vazodilatatori sa središnjim djelovanjem.
Aktivni spojevi izuma mogu se evaluirati kao sredstva protiv migrene testiranjem do koje mjere oni oponašaju sumatriptan u kontrakciji izoliranog uzorka pseće v . saphenae [P.P.A . Humphrey i sur., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Ovaj učinak može se blokirati metiotepinom, poznatim serotoninskim antagonistom. Sumatriptan je poznat kao koristan u liječenju migrene i proizvodnji selektivnog povećanja karotidne vaskularne rezistencije u anesteziranog psa. Predloženo je [W. Fenwick i sur., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)] da je ovo osnova njegove učinkovitosti.
Aktivnost serotonin 5-HT1 agonista spojeva ovog izuma može se izmjeriti u in vitro testu vezanja receptora kako je opisano za 5-HT1A. receptor korištenjem korteksa štakora kao izvora receptora i [3H]-8-OH-DPAT kao radioliganda [D. Hoyer i sur., Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985) kako je opisano za 5-HT10 receptor korištenjem goveđeg repa kao izvora receptora i [3H] serotonina kao radioliganda [R. E. Heuring I S. J. Peroutka, J. Neuroscience. Vol. 7, 894 (1987)] aktivnost 5-HT1 agonista je definirana pomoću sredstava koja imaju afinitet (IC50 s) od 250 nM ili manji u svakom testu vezivanja.
Sastojci ovog izuma mogu biti oblikovani na uobičajen način korištenjem jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Tako, aktivne tvari izuma mogu biti oblikovane za oralnu, bukalnu, sublingvalnu, intranazalnu, parenteralnu (na pr., intravensku, intramuskularnu ili subkutanu) ili rektalnu primjenu ili u obliku prikladnom za primjenu inhalacijom ili insuflacijom.
Za oralnu primjenu, farmaceutski sastojci mogu imati oblik, na pr., tableta ili kapsula pripremljenih uobičajenim sredstvima sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su sredstva za vezanje (na pr. preželatinizirani kukuruzni škrob, polivinilpirolidin ili hidroksipropil metilceluloza); sredstva za punjenje (na pr. laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcij fosfat): masne tvari (na pr. magnezijev stearat, talk ili silika); sredstva za razdvajanje (na pr. krumpirov škrob ili natrijev škrobni glikolat); ili sredstva za vlaženje (na pr. natrijev lauril sulfat). Tablete se mogu prsvući pomoću metoda dobro poznatih u struci. Tekući pripravci za oralnu primjenu mogu imati oblik , na pr. otopine, sirupa ili suspenzije, ili mogu biti predstavljene kao suhi proizvod za miješanje sa vodom ili drugim prikladnim vehiklom prije upotrebe. Takvi tekući pripravci mogu se pripremiti pomoću uobičajenih sredstava sa farmaceutski prihvatljivim dodatcima kao što su sredstva za suspendiranje (na pr. sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenizirane jestive masti); emulgirajuća sredstva (na pr. lecitin ili akacija); ne-vodeni vehikli (na pr. bademovo ulje, uljni esteri ili etil alkohol); i prezervativi (na pr. metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbična kiselina).
Za bukalnu i sublingvalnu primjenu sastojak može imati oblik tableta ili lozenga oblikovanih na uobičajen način.
Aktivni spojevi izuma mogu biti oblikovani za parenteralnu primjenu pomoću injekcija, uključujući upotrebu uobičajenih tehnika za kateterizaciju ili infuziju. Oblici sa injekcije mogu biti predstavljeni u obliku jedinice doze na pr. u ampulama ili u multi-doznim kontejnerima, sa dodatkom prezervativa. Sastojci mogu imati takve oblike kao što su suspenzije, otopine, ili emulzije u uljnom ili vodenom vehiklu, i mogu sadržavati sredstva za oblikovanje kao što su suspendirajuća, stabilizirajuća i/ili dispergirajuća sredstva. Alternativno, aktivna tvar može biti u obliku praha za miješanje sa prikladnim vehiklom prije upotrebe, na pr. sterilna apirogena voda.
Aktivni spojevi izuma mogu također biti oblikovani u sastojke za rektalnu upotrebu kao što su čepići ili rektalne klizme, na pr. sadržavajući uobičajenu bazu za čepiće kao što je kakao maslac ili drugi gliceridi.
Za intranazalnu primjenu ili primjenu pomoću inhalacije, aktivni spojevi izuma se uobičajeno nalaze u obliku otopine ili suspenzije u spreju ili u obliku aerosola sa upotrebom prikladnog propelanta, na pr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, ugljičnog dioksida ili drugih prikladnih plinova. U slučaju aerosola na pritisak, jedinica doze može biti određena pomoću valvule koja određuje potrebnu količinu. Takav kontejner može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule (napravljene, na pr. od želatine) sa upotrebu u inhlalatoru ili insuflatoru mogu biti oblikovane tako da sadrže smjesu praha od spoja izuma i prikladnog praha baze kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnih spojeva izuma za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu za prosječnu odraslu osobu za liječenje stanja kakao se gore navodi (na pr. migrene) je 0.1 do 200 mg aktivne tvari po jedinici doze koja se može primijeniti, na pr. 1 do 4 puta dnevno.
Aerosolni oblici za liječenje stanja kako se gore navodi (na pr. migrene) kod prosječne odrasle osobe su poželjno tako pripremljeni da svaka doza ili pritisak na aerosol sadrži 20 μg do 1000 μg spoja iz izuma. Dnevna doza aerosola će biti u rasponu od 100 μg do 10 mg. Primjenjivati se može nekoliko puta dnevno, na pr. 2,3,4 ili 8 puta, dajući na pr. 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Slijedeći primjeri ilustriraju kako se mogu pripremiti spojevi ovog izuma. Komercijalne reagencije se mogu koristiti bez daljeg pročišćavanja. Sobna temperatura se odnosi na 20-25°C.
Primjer 1
Opći postupak za alkilaciju (R)-3-pirolidin-2-ilmetil-1H-indola
Promiješanoj otopini (R)-3-(pirolidin-2-ilmetil)-1H-indola (1.00 mmol) i trietilamina (0.126 g, 1.25 mmol, 1.25 eq) u jednom od anhidridnog metilen klorida, anhidridnog acetonitrila, apsolutnog etanola, ili i-propanola (10 ml) na sobnoj temperaturi pod dušikom kapajući se doda alkilirajuće sredstvo (1.25 mmol). Reakcijska otopina koja nastaje se zatim miješa pod dušikom na sobnoj temperaturi ili zagrijava na refluksu kroz 1 do 20 sati, ovisno o substratu. Reakcijska mješavina koja nastaje se izravno obradi kromatografijom na stupcu uz korištenje silika gela (približno 25 g) i elucije sa metilen klorid: metanol: amonij hidroksid [9:1:0.1] da se dobije naslovni spoj.
Korištenjem ovoga postupka, priprema se slijedeći spoj:
3-[(N-2-metoksietil)pirolidin-2R-ilmetil]-5-(2-okso-1.3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1H-indol.
Korišteni su 5-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)-3-(pirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol i 2-bromoetil metil eter. Reakcijsko otapalo je acetonitril/etanol (1:1), i reakcija se zagrijava na refluksu kroz 3 sata. Kromatografija na stupcu daje naslovni spoj (36%) u obliku pjene svijetle boje kože. 13C NMR (CD3OD) δ 160.9, 135.9, 127.2, 126.3, 123.8, 123.1, 118.5, 111.3, 109.2, 69.1, 68.1, 67.6, 60.9, 57.8, 54.6, 53.8, 40.4, 29.5, 27.2, 21.3; [α]25 =+12° c=1, MeOH; FAB LRMS (m/z, relativni intenzitet) 359 (23), 358 (MH+, 100), 188 (26); EI LRMS (m/z, relativni intenzitet) 357 (0.1), 355 (2), 143 (25), 128 (100); HRMS izračunato za C20H27N3O3, 357.2054 nađeno 357.2062.
Primjer 2
Opći postupak za katalitičku redukciju 3- (N-benziloksikarbonil-pirolidin-2-ilmetil)-1H-indola oblikujući 3-(pirolidin-2-ilmetil)-1H-indola
Mješavina 3-(N-ben2iloksikarbonilpirolidin-2-ilmetil)-1H-indola (2.00 mmol) i 10% paladija na ugljiku (0.20 g) u apsolutnom etanolu (15 ml) miješa se pod vodikovom atmosferom (3 atm) kroz 4 do 24 sata, ovisno o substratu. Reakcijska smjesa koja nastaje filtrira se kroz dijatomejsku zemlju, i filtrat se evaporira pod smanjenim tlakom. Ostatak se prenese na kromatografiski stupac uz korištenje silika gela (približno 50 g) i eluira sa otopinom metilen klorid: metanol: amonijev hidroksid [8:2:0.2.] ili drugim prikladnim sistemom otapala da se dobije odgovarajući 3-(pirolidin-2-ilmetil)-1H-indol.
Upotrebom ovog postupka, priprema se slijedeći spoj:
5-(2-okso-1,3-oksaolidin-4S-ilmetil)-3-(pirolidin-2r-ilmetil)-1H-indol.
Korišten je 3-(N-benziloksikarbonilpirolidin-2R-ilmetil)-5-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1H-indol.
Kromatografija na stupcu daje naslovni spoj (89%) u obliku amorfne bijele krutine: Rf = 0.30 u metilen klorid/ metanol/ amonij hidroksid [6:2:0.2]; 1H NMR (CD3OD) δ 7.43 (br s, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (dd., J=1.4 i 8.3 Hz, 1H), 4.90 (približno 3H, promjenjivo), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.10-2.82 (m, 6H), 2.01-1.74 (m, 3H), 1.58-1.46 (m, 1H); 13C NMR (CD3OD) δ 162.3, 137.3, 129.2, 127.5, 124.5, 124.0, 119.9, 112.8, 112.6, 70.7, 61.2, 47.0, 46.7, 42.2, 32.1, 31.1, 25.5; LRMS (m/z, relativni intenzitet) 299 (3, M+), 230 (31), 144 (18), 70 (100); HRMS izračunato za C17H21N3O2 299.1635 nađeno 299.1628.
Primjer 3
Opći postupak za oblikovanje 3-(pirolidin-2-ilmetil)-1H-indola preko paladijem katalizirane ciklizacije 1-(N-pirolidin-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino)propena
Mješavina 1-(pirolidin-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetilamino)propena (2.00 mmol) tetrabutilamonij klorida (2.00 mmol), i paladij(II)acetata (0.089 g, 0.40 mmol, 0.2 eq) u otopini trietilamina (8 ml) i anhidridnog N,N-dimetilformamida (4 ml) se zagrijava na refluksu pod dušikom kroz 2 sata. Mješavina koja nastaje se evaporira pos smanjenim tlakom, i ostatak se razdijeli između etil acetata (25 ml) i vode (25 ml). Sloj etil acetata se odstrani, i vodeni sloj se ekstrahira sa etil acetatom (25 ml). Organski ekstrakti se spoje, osuše (MgSO4) i evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se prenese na kromatografski stupac uz upotrebu silika gela (približno 50 g) i elucijom sa prikladnim sistemom otapala dobije se odgovarajući 3-(pirolidin-2-ilmetil)-1H-indol.
Korištenjem ovog postupka, priprema se slijedeći spoj:
3-(N-benziloksikarbonilpirolidin-2R-ilmetil)-5-(2-okso-1.3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1H-indol.
Korišten je 1-(N-benzoloksikarbonilpirolidin-2R-il)-3-[N-(2-bromo-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)fenil)-N-trifluoroacetilamino] propen. Kromatografija na stupcu korištenjem 1:1 etil acetat/heksani daje naslovni spoj (40%) u obliku bistrog, bezbojnog ulja: Rf= 0.50 u etil acetatu; LRMS (m/z, relativni intenzitet) 433 (10, M+), 298 (4), 229 (18), 204 (31), 160 (67), 143 (20), 91 (100); HRMS izračunato za C25H27N3O4 433.2003, nađeno 433.2018.
Primjer 4
Opći postupak za oblikovanje 1-(pirolidin-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-triflouroacetilamino)propena iz Mitsunobu spajanja 2-halo-N-trifluoroacetilanilina sa -(pirolidin-2-il)-3-hidroksipropena
Promiješanoj otopini trifenilfosfina (0.655 g, 2.50 mmol, 1.25 eq) i dietilazodikarboksilata (0.39 ml, 2.48 mmol, 1.25 eq) u anhidridnom tetrahidrofuranu (15 ml) na 0°C pod dušikovom atmosferom kapajući se doda otopina 2-halo-N-trifluoroacetilanilina (2.5 mmol, 1.25 eq) u anhidridnom tetrahidrofuranu (5 ml). Zatim se kapajući dodaje otopina 1-(pirolidin-2-il)-3-hidroksipropena (R, ili S, ili racemata, 2.00 mmol) u anhidridnom tetrahidrofuranu (5 ml). Reakcijska otopina se polako zagrijava do 25°C preko 2 sata, i zatim miješa na 25°C pod dušikovom atmosferom kroz dodatnih 12 sati. Reakcijska otopina koja nastaje se evaporira pod smanjenim tlakom, i ostatak se prenese na kromatografski stupac korištenjem silika gela (približno 150 g) i elucijom sa prikladnim sistemom otapala dobije se odgovarajući 1-(pirolidin-2-il)-3-(N-(2-halofenil)-N-trifluoroacetil-amino) properi.
Korištenjem ovog postupka, priprema se slijedeći spoj: 1-(N-benziloksikarbonilpirolidin-2R-il)-3-[N-(2-bromo-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)fenil)-N-trifluoroacetilamino]propen.
Korišten je (R)-1-(N-benziloksikarbonilpirolidin-2-il)-3-hidroksipropen i 2-bromo-4-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1-trif luoroacilaminobenzen. Kromatografija na stupcu daje naslovni spoj (100%) u obliku bistrog, bezbojnog ulja; Rf=0.45 u etil acetatu; FAB LRMS (m/z, relativni intenzitet) 612 (5, MH+ sa 81 Br ), 610 (8,[MH+ sa 79Br]), 568 (5), 566 (8), 502 (3), 476 (4), 279 (100); HRMS izračunato za C27H27BrF3N3O5 609.1087, nađeno 609.0952.
Primjer 5
(R)-3-hidroksi-1-(N-metilpirolidin-2-il)propen
Promiješanoj otopini litijeva aluminij hidrida (0.73 g, 19.24 mmol, 2.2 eq) u anhidridnom tetrahidrofuranu (20 ml) na O°C kapajući se doda (R)-1-(N-benziloksikarbonilpirolidin-2-il)-3-hidroksipropen (2.30 g, 8.80 mmol) u anhidridnom tetrahidrofuranu (20 ml). Reakcijska mješavina koja nastaje se zagrijava na refluksu pod dušikom kroz 3.5 sati. mješavina koja nastaje se zatim ohladi, i polagano sa oprezom se doda natrij sulfat dekahidrat (10 g). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi pod dušikom kroz 1 sat, i zatim se doda etil acetat (100 ml) i voda (l ml). Smjesa koja nastaje se miješa na sobnoj temperaturi pod dušikom preko noći. Smjesa se zatim filtrira kroz Celit, i filtrat se evaporira pod smanjenim tlakom. Kromatografija na stupcu rezidualnog ulja uz korištenje silika gela (približno 200 g) i elucija sa metilen kloird/metanol/amonij hidroksidom (9:1:0.1) daje naslovni spoj (1.13 g, 8.00 mmol, 91%) u obliku bistre, bezbojne tekućine: 13C NMR (CDCl3) δ 132.6, 132.5, 69.0, 62.7, 56.6, 40.2, 31.8, 22.1; Anal. kalkul. za C8H15NO•0.175 H2NO [amonij hidroksid]: C, 65.21; H, 10.88; N, 11.34. Nađeno: C, 65.01; H, 10.71; N, 10.81.
Primjer 6
(R)-1-(N-benziloksikarbonilpirolidin-2-il)-3-hidroksipropen
Promiješanoj otopini etil(R)-3-(N-benziloksikarbonilpirolidin-2-il)-2-propenoata (3.03 g, 10.00 mmol) u anhidridnom tetrahidrofuranu (75 ml) na -78°C pod dušikom kapajući se doda diizobutilaluminij hidrid (1.0 M u heksanima, 22.0 ml, 22.0 mmol, 2.2 eq) . Otopina koja nastaje se miješa na -78°C pod dušikom kroz 30 minuta. Reakcijska otopina se zatim ostavi zagrijati do sobne temperature u trajanju preko 2 sata. Doda se zasićena otopina natrij hidrogen karbonata (50 ini), i vodena mješavina se ekstrahira sa etil acetatom (3 x 50 ml). Ekstrakti se spoje, osuše (MgSO4), i evaporiraju pod smanjenim tlakom. Kromatografija na stupcu ostatka sa dietil eter/heksani [1:1] daje naslovni spoj u obliku bistrog bezbojnog ulja (1.41 g, 5.40 mmol, 54%): 1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.25 (m, 5H), 5.75-5.53 (m, 2H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.38 (br m, 1H), 4.06 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.45 (br t, J=7.0 Hz, 1H), 2.03-1.68 (m, 4H); [α]25 = +34° (MeOH, c=1.0); HRMS izračunato za C15H19 NO3 261.1365, nađeno 261.1356.
Primjer 7
Etil(R)-3-(N-benziloksikarbonilpirolidin-2-il)-2-propenoat
Promiješanoj otopini N-karbobenziloksipirolidin-2-karboksaldehida (1.17 g, 5-00 mmol) u anhidridnom tetrahidrofuranu na -78°C doda se (karboetoksimetilen)-trifenilfosforan (2.09 g, 6.00 mmol, 1.2 eq) u obliku krutine. Reakcijska smjesa koja nastaje se miješa na sobnoj temperaturi pod dušikom kroz 2 sata, i zatim zagrijava na refluksu pod dušikom kroz 1 sat. Reakcijska smjesa se evaporira pod smanjenim tlakom i ostatak prenese na kromatografski stupac korištenjem silika gela (približno 100 g) i elucijom sa 20% dietil etera u heksanima dobije se naslovni spoj u obliku bistrog, bezbojnog ulja (1.11 g, 3.65 mmol, 73%): 1H NMR (CDCl3-d6) δ 7.34-7.25 (m, 5H), 6.89-6.76 (m, 1H), 5.88-5.74 (m, 1H), 5.18-5.05 (m, 2H), 4.60-4.43 (m, 1H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (CDCl3) [Pozor: zbog spore inverzije dušika pomoću NMR spektroskopije se vide dva konformera proizvoda] δ 166.3, 154.7, 147.9, 147.4, 136.6, 128.4, 127.9, 120.9, 66.9, 65.8, 60.4, 58.1, 57.7, 46.8, 46.4, 31.6, 30.8, 23.6, 22.8, 22.6, 15.3, 14.2.
Primjer 8
Opća sinteza 2-halo-N-trifluoroacetilanilina
Promiješanoj smjesi N-trifluoroacetilanilina (2.00 mmol) i natrij hidrogen karbonata (0.21 g, 2.50 mmol, 1.25 eq) u metanolu (10 ml) na 0°C doda se kapajući bromin (0.113 ml, 2-19 mmol, 1.1 eq). Reakcijska smjesa koja nastaje se zatim miješa na 25oC kroz 30 minuta. Reakcijska smjesa se zatim evaporira pod smanjenim tlakom, i ostatak se stavi u vodu zakiseljenu na pH 3 pomoću HC1 (10 ml). Vodena smjesa se ekstrahira sa etil acetatom (3 x 15 ml). Ekstrakti se spoje, osuše (MgSO4), i evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak se prenese na kromatografski stupac korištenjem si lika gela (približno 50 g) i elucija sa prikladnim sistemom otapala daje odgovarajući 2-bromo-N-trifluoroacetilanilin.
Upotrebom ovog postupka, priprema se slijedeći spoj:
2-bromo-4-(2-okso-1.3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1-trifluoroacetilaminobenzen
Korišten je 4-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1-trifluoroacetilaminobenzen. Kromatografija na stupcu upotrebom 7% acetona u metilen kloridu daje naslovni spoj (45%) u obliku bijele krutine: mp 157.0-160.0°C, 13C NMR (aceton-d6) δ 159.3, 139.5, 134.6, 132.9, 130.3, 128.1, 119.9, 113. 3. 115.0, 69.4, 53.7, 40.7;[α]25 = -28° (MeOH, c=1); HRMS izračunato za C12H10BrF3N2O3 356.9827, nađeno 365.9824.
Primjer 9
Opća sinteza N-trifluoroacetilaminobenzena
Promiješanoj otopini anilina (2.oo mmol) i piridina (0.18 ml, 2.22 mmol, 1.1 eq) u anhidridnom metilen kloridu (10 ml) na 0°C pod dušikovom atmosferom doda se kapajući trifluoroacetatni anhidrid (0.31 ml, 2.19 mmol, 1.1 eq). Reakcijska smjesa koja nastaje se miješa na 0°C pod dušikovom atmosferom kros 3 sata. Doda se voda (15 ml), i ova vodena mješavina se ekstrahira sa etil acetatom (3 x 15 ml ). Ekstrakti se spoje, osuše (MgSO4), i evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ako je neophodno, ostatak se prenese na kromatografski stupac uz upotrebu silika gela (približno 50 g) i elucija sa gradijentom etil acetata u heksanima dobije se odgovarajući N-trifluoroacetilaminobenzen.
Korištenjem ovog postupka priprema se slijedeći spoj:
4-(2-okso-1.3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1-trifluoroacetilaminobenzen
Korišten je 4-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1-aminobenzen (W091/18897). Kromatografija na stupcu korištenjem 1:1 etil acetat/heksani nakon čega slijedi etil acetat daje naslovni spoj (70%) u obliku bijele kristalne krutine: mp 132.0-136.0°C; Rf=0.35 u etil acetatu; [α]25=-14° (MeOH, c=1); Anal. kalkul. za C12H11N2F3O3; C, 50.01; H, 3.85; N,.72. Nađeno: C, 50.29; H, 3.81; N, 9.67.
Primjer 10
5-(2-benziloksikarbonilamino-2-metoksikarbonileten-1-il)-3-(N-metilpirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol
5-bromo-3-(N-metilpirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol (4.65 g, 15.9 mmol), N-benziloksikarbonil-dehidroalanin metil ester (5.0 g, 21.3 mmol), tri-O-tolilfosfin (1.4 g, 4.6 mmol), paladij(II)acetat (350 mg, 1.6 mmol) i trietilamin (4.7 ml, 33.8 mmol) se otope u acetonitrilu (50 ml) i zagrijavaju na refluksu miješajući pod dušikom preko noći. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se razdijeli između etil acetata i 2M vodenog natrij karbonata. Organska faza se ispere sa slanom vodom, osuši (Na2SO4) i evaporira pod smanjenim tlakom. Ostatak koji nastaje se pročisti pomoću kromatografije na stupcu na silika gelu, elucijom sa gradijentom diklorometan: etanol (100:0 do 80:15), da se dobije 1.4 g naslovnog spoja u obliku pjene: Rf = 0.3 diklorometan:metanol:0.880 vodeni amonijak (90:10:1); 1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40-7.28 (m, 6H), 7.04 (d, IH), 6.40 (br s, 1H), 5.30 (s, 0.2H, CH2Cl2), 5.20-5.06 (m, 2H) , 3.90-3.75 (br s, 3H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.75-2.45 (m, 5H), 2.32-2.20(m, 1H9, 1.90-1.54 (m, 4H). Anal. kalkul. za C26H29N3O4•0.1 CH2Cl2 0.25:H2O:C, 68.07; H, 6.50; N, 9.12 nađeno: C, 67.94; H, 6.51; N, 9.29.
Primjer 11
5-(2-R,S-amino-2-metoksikarboniletil)-3-(N-metilpirolidin-2(R)-ilmetil)-1H-indol
5-(2-benziloksikarbonilamino-2-metoksikarbonileten-1-il)-3-(N-metilpirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol (150 mg, 0.34 mmol) se otopi u etanolnom hidrogen kloridu (priređen iz etanola (4 ml) i acetil klorida (0.048 ml, 0.68 mmol)) i otopina koja nastaje se hidrogenizira preko 10% paladija na ugljiku (100 mg) na sobnoj temperaturi pod tlakom vodika od 15 psi preko noći. Reakcijska smjesa se filtrira kroz Arbacell-ov filter i evaporira pod smanjenim tlakom. Ostatak se rezdijeli između etil acetata i 2M vodenog natrij karbonata, vodena faza reekstrahira sa etil acetatom i spojene organske faze isperu slanom vodom, osuše (Na2SO4) i evaporiraju pod smanjenim tlakom. Ostatak koji nastaje se pročisti pomoću kromatografije na stupcu na silika gelu, elucijom sa diklorometan:etanol gradijentom (90:10 do 80:20), nadalje gradijentom diklorometan:metanol:0.880 vodeni amonijak (80:20:0 do 80:20:1), dajući 60 mg naslovnog spoja u obliku gume: Rf = 0.2 diklorometan:metanol:0.880 vodeni amonijak (90:10:1); [α]25D +73°(c=0.1, CH3OH); 1H NMR (CDCl3) δ 8.78 (br s, 1K), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.28 (s, 0.2H, CH2Cl2), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.5-2.4 (m, 4H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.9-1.5 (m, 6H). Anal. kalkul. za C18H25N3O2•0.1 CH2Cl2: C, 67.11, H, 7.84; N, 12.97. Nađeno: C, 67.57; H,7.90; N,12.77.
Primjer 12
5-(2R,S-amino-3-hidroksiprop-1-il)-3-(N-metilpirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol
5-(2R,S-amino-2-metoksikarboniletil)-3-(N-metilpirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol (0.57 g, 1.8 mmol) se otopi u etanolu (2.5 ml) i vodi (2.5 ml) i otopina koja nastaje se polako doda promiješanoj suspenziji natrij borohidrida (72 mg, 1.9 mmol) u vodi (2.5 ml ) i etanolu (2.5 ml) na OoC. Otopina se zagrijava na refluksu kroz 3 sata i ohladi do sobne temperature. Nakon evaporacije pod smanjenim tlakom, ostatak koji nastaje se ekstrahira sa diklorometanom (8 x 30 ml), ekstrakt filtrira da se odstrani kruta tvar, i filtrat se evaporira pod smanjenim tlakom. Ostatak koji nastaje se azeotropira sa diklorometanom (2x) da se dobije 130 mg naslovnog spoja u obliku bijele pjene: Rf = 0.1 diklorometan:etanol:0.880 vodeni amonijak (25:8:1); 1H NMR (CDCl3) δ 8.02 (br s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.30 (s, 0.66H, CH2Cl2), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 4H), 2.26-2.18(m, 1H), 1.90-1.00 (m, 7H). Anal. kalkul. za C17H25N3O•0.33 CH2Cl2:C, 65.94; H, 8.19; N, 13.31. Nađeno: C, 65.75; H,8.28; N,12.93.
Primjer 13
5-(2-okso-1,3-oksaolidin-4R,S-ilmetil)-3-(N-metilpirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol
5-(2R,S-amino-3-hidroksiprop-1-il)-3-(N-metilpirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol (50 mg, 0.17 mmol) se otopi u toluenu (2.5 ml). Kalijev hidroksid (50 mg) se otopi u vodi (0.8 ml) i ova otopina se doda gornjoj otopini toluena. Smjesa koja nastaje se ohladi (ledena kupka) i miješajući se doda otopina fosgena u toluenu (12.5%, 0.56 ml). Nakon hlađenja u ledenoj kupki kroz 15 minuta, reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Organska faza se odvoji, vodeni sloj ekstrahira sa etil acetatom i zatim diklorometanom, i sve organske faze se evaporiraju pod smanjenim tlakom, da se dobije bijela pjena. Pročišćavanje pomoću kromatografije na stupcu na silika gelu, elucija sa diklorometanom zatim sa gradijentom diklorometan: metanol: 0.880 vodeni amonijak (90:10:1 do 70:30:2) daje 15 mg naslovnog spoja: Rf = 0.7 u diklorometan:metanol: 0.880 vodeni amonijak (70:30:2); 1H NMR (CDCl3) δ 8.35 (br s, 1H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.42 (br d, 1H); 5.30 (s, 1H, CH2Cl2), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.75-2.40 (m, 5H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 4H). Anal. kalkul. za C18H23N3O2•0.5 CH2Cl2: C, 62,43; H, 6.80; N, 11.81. Nađeno: C, 62.66; H, 6.26; N, 11.71.

Claims (35)

1. Spoj čija je formula [image] gdje W je [image] n je 0, 1, ili 2; m je 0, 1, 2, ili 3; Y i G su svaki nezavisno kisik ili sumpor, Z je -O-, -S-, -NH, ili –CH2; R1 je vodik, C1 do C8 alkil, substituirani C1 do C8 alkil substituiran sa jednim hidroksi, C3 do C8 alkenil, C3 do C8 alkinil, aril, C1 do C3 alkilaril, C1 do C3 alkilheteroaril, ili-Q-R4; R2 i R3, su svaki nezavisno vodik, C1 do C6, alkil, aril, C1 do C3 alkilaril, ili C1 do C3 alkilheteroaril; R4 je cijano, trifluorometil, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -OR9, -SO2NR9R10, ili S(O)2R9; R9i R10 su svaki nezavisno vodik, C1 do C8 alkil, C1 do C3 alkilaril, aril, ili R9 i R10 mogu zajedno oblikovati tri do sedmeročlani alkilski prsten ili tri do sedmeročlani heteroalkilski prsten koji ima jedna heteroatom 0; Q je C1 do C3 alkil; R11 je vodik, -OR12, ili –NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril; q je 0, 1, ili 2; prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice; drugi kiralni ugljik je označen pomoću #; i gornje arilske skupine i arilske polovice gornjih alkil-aril skupina su nezavisno izabrane između fenila i substituiranog fenila, gdje navedeni substituirani fenil može biti substituiran sa jednom do tri skupine izabrane između C1-C4 alkil, halogen, hidroksi, cijano, karboksamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
2. Spoj iz zahtjeva 1, gdje spoj formule I je [image]
3. Spoj iz zahtjeva 2, gdje spoj je cis epimer.
4. Spoj iz zahtjeva 1, gdje spoj formule I je S epimer koji ima kiralni ugljik označen pomoću #.
5. Spoj iz zahtjeva 1, gdje G je kisik.
6. Spoj iz zahtjeva 1, gdje W je (i), (ii), ili (iv); R1 je vodik, C1 do C6 alkil, aril, C1 do C3 alkilaril, C1 do C3 alkilheteroaril, ili -Q-R4; i R4 je cijano, trifluorometil, -CO2CH3, -CONH2, -OH, -OCH3 ili -0-fenil.
7. Spoj iz zahtjeva 6, gdje spoj formule I je [image]
8. Spoj iz zahtjeva 7, gdje spoj je cis epimer.
9. Spoj iz zahtjeva 6, gdje spoj formule I je S epimer koji ima kiralni ugljik označen pomoću #.
10. Spoj iz zahtjeva 1, gdje W je (i), (ii), ili (iii); n je 1; m je 1; R1 je vodik, C1 do C3 alkil, ili –CH2CH2OCH3; R2 je vodik; i R3 je vodik ili –CH2Ph.
11. Spoj iz zahtjeva 10, gdje spoj formule I je [image]
12. Spoj iz zahtjeva 11, gdje spoj je cis epimer.
13. Spoj iz zahtjeva 10, gdje spoj formule I je S epimer koji ima kiralni ugljik označen pomoću #.
14. Spoj iz zahtjeva 1, navedeni spoj je izabran između 3-[(N-2-metoksietil)pirolidin-2-R-ilmetil]-5-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)-1H-indol; 5-(2-okso-1,3-oksazolidin-4S-ilmetil)-3-(pirolidin-2R-ilmetil)-1H-indol; i 3-(N-metilpirolidin-2R-ilmetil)-5-(2-okso-l,3-oksazolidin-4R,S-ilmetil)-1H-indol:
15. Farmaceutski sastojak za liječenje stanja izabranih između hipertenzije, depresije, anksioznosti, poremećaja uzimanja hrane, debljine, uživanja droge, glavobolje, migrene, boli, i kronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje udružene sa vaskularnim poremećajima obuhvaćajući količinu spoja u skladu sa zahtjevom 1 učinkovitu u liječenju takvih stanja i farmaceutski prihvatljivog nosača.
16. Farmaceutski sastojak za liječenje poremećaja koji nastaju iz deficijentne serotonergičke neurotransmisije obuhvaćajući količinu spoja u skladu sa zahtjevom 1 učinkovitu u liječenju takvih poremećaja i farmaceutski prihvatljivog nosača.
17. Metoda za liječenje stanja izabranih između hipertenzije, depresije, anksioznosti, poremećaja uzimanja hrane, debljine, uživanja droge, glavobolje, migrene, boli, i kronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje udružene sa vaskularnim poremećajima obuhvaćajući primjenu na sisavcu koji zahtijeva takvo liječenje količine spoja u skladu sa zahtjevom 1 učinkovitu u liječenju takvog stanja.
18. Metoda liječenja poremećaja koji nastaju iz deficijentne serotonergičke neurotransmisije obuhvaćajući primjenu na sisavcu koji zahtijeva takvo liječenje količine spoja u skladu sa zahtjevom 1 učinkovitu u liječenju takvog stanja.
19. Spoj čija formula [image] gdje W je [image] n je 0, 4, ili 2; m je 0, 1, 2, ili 3 ; Y i G su svaki nezavisno kisik ili sumpor; Z je -O-, -S-, -NH, ili –CH2; R2 i R3 su svaki nezavisno vodik, C1 do C6 alkil, aril, C1 do C3 alkilaril, ili C1 do C3 alkilheteroaril; R5 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkilaril; R11 je vodik, -OR12, ili –NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril; prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice; drugi kiralni ugljik je označen pomoću #; i gornje arilske skupine i arilske polovice gornjih alkil-aril skupina su nezavisno izabrane između fenila i substituiranog fenila, gdje navedeni substituirani fenil može biti substituiran sa jednom do tri skupine izabrane između C1 do C4 alkil, halogen, hidroksi, cijano, karboksamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi.
20. Spoj iz zahtjeva 19, gdje spoj formule II je [image]
21. Spoj iz zahtjeva 20, gdje spoj je cis epimer.
22. Spoj iz zahtjeva 19, gdje spoj formule II je S epimer koji ima kiralni ugljik označen pomoću #.
23. Spoj riz zahtjeva 19, gdje G je kisik.
24. Spoj čija je formula [image] gdje W je [image] n je 0, 1, ili 2; m je 0, 1,2, ili 3; Y i G su svaki nezavisno kisik ili sumpor; Z je -O-, -S-, -NH, ili –CH2; R2 i R3 su svaki nezavisno vodik, C1 do C6 alkil, aril, C1 do C3 alkilaril, ili C1 do C3 alkilheteroaril; R5 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3, alkilaril; R6 je halogen; R7 je COCF3, -SO2CH3, -SO2Ph, ili –CO2C(CH3)3; R11 je vodik, -OR12, ili –NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril, prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice; drugi kiralni ugljik je označen pomoću S; i gornje arilske skupine i arilske polovice i gornje alkil-aril skupine su nezavisno izabrane između fenila i substituiranog fenila, gdje navedeni substituirani fenil može biti substituiran sa jednom do tri skupine izabrane između C1 do C4 alkil, halogen, hidroksi, cijano, karboksamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi.
25. Spoj iz zahtjeva 24, gdje spoj formule III je [image]
26. Spoj iz zahtjeva 25, gdje spoj je cis epimer.
27. Spoj iz zahtjeva 24, gdje spoj formule III je S epimer koji ima kiralni ugljik označen pomoću #.
28. Spoj iz zahtjeva 24, gdje G je kisik.
29. Spoj čija je formula [image] n je 0, 1, ili 2; R1 je vodik, C1 do C6 alkil, substituirani C1 do C8 alkil substituiran sa jednim hidroksi, C3 do C8 alkenil, C3 do C8 alkinil, aril, C1 do C3 alkilaril, C1 do C3 alkilheteroaril, ili -Q-R4; R5 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkilaril; R4 je cijano, trifluorometil, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -OR9, -SO2NR9R10, ili -S(O)2R9; R9 i R10 su svaki nezavisno vodik, C1 do C8 alkil, C1 do C3 alkilaril, aril, ili R9 i R10 mogu zajedno oblikovati tri do sedmeročlani alkilski prsten ili tri do sedmeročlani heteroalkilski prsten koji ima jedan heteroatom 0; R11 je vodik, -OR12, ili –NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril; R13 je C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3, alkil-aril; q je 0, 1, ili 2; Q je C1 do C3 alkil; prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice; i gornje arilske skupine i arilske polovice gornjih alkil-aril skupina su nezavisno izabrane između fenila i substituiranog fenila, gdje navedeni substituirani fenil može biti substituiran sa jednom do tri skupine izabrane između C1 do C4 alkil, halogen, hidroksi, cijano, karboksamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi.
30. Spoj iz zahtjeva 29, gdje spoj formule XIV je [image]
31. Spoj iz zahtjeva 30, gdje spoj je cis epimer.
32. Spoj čija je formula [image] n je 0, 1, ili 2; J je -OH ili –CO2R13; R1 je vodik, C1 do C8 alkil, substituirani C1 do C8 alkil substituiran sa jednim hidroksi, C3 do C8 alkenil, C3 do C8 alkinil, aril, C1 do C3 alkilaril, C1 do C3 alkilheteroaril, ili -Q-R4; R4 je cijano, trifluorometil, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -OR9, -SO2NR9R10, ili -S(O)2R9; R9 i R10 su svaki nezavisno vodik, C1 do C8 alkil, C1 do C3 alkilaril, aril, ili R9 i R10 mogu zajedno oblikovati tri do sedmeročlani alkilski prsten ili tri do sedmeročlani heteroalkilski prsten koji ima 1 heteroatom O; R11 je vodik, -OR12, ili –NHCOR12; R12 je vodik, C1 do C6 alkil, aril, ili C1 do C3 alkil-aril; R13 je C1 do C6 alkil. aril, ili C1 do C3 alkil-aril: q je 0, 1, ili 2; Q je C1 do C3 alkil; prvi kiralni ugljik je označen pomoću zvjezdice; drugi kiralni ugljik je označen #; i gornje arilske skupine i arilske polovice gornjih alkil-aril skupina su nezavisno izabrane između fenila i substituiranog fenila, gdje navedeni substituirani fenil može biti substituiran sa jednom do tri skupine i zabrane između C1 do C4 alkil, halogen, hidroksi, cijano, karboksamido, nitro, i C1 do C4 alkoksi.
33. Spoj iz zahtijeva 32, gdje spoj formule XVII je [image]
34. Spoj iz zahtjeva 33, gdje spoj je cis epimer.
35. Spoj iz zahtjeva 32, gdje spoj formule XVII je S epimer koji ima kiralni ugljik označen pomoću #.
HR930752A 1992-04-07 1993-04-02 Indole derivatives HRP930752A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86473792A 1992-04-07 1992-04-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP930752A2 true HRP930752A2 (en) 1994-10-31

Family

ID=25343950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR930752A HRP930752A2 (en) 1992-04-07 1993-04-02 Indole derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (7) US5747501A (hr)
EP (1) EP0635017A1 (hr)
JP (1) JP2644088B2 (hr)
KR (1) KR0179072B1 (hr)
CN (2) CN1050841C (hr)
AU (1) AU670579B2 (hr)
BR (1) BR9306201A (hr)
CA (1) CA2133413C (hr)
CZ (1) CZ281763B6 (hr)
EG (1) EG20226A (hr)
FI (1) FI931558A (hr)
HR (1) HRP930752A2 (hr)
HU (1) HUT64062A (hr)
IL (1) IL105206A (hr)
MX (1) MX9302011A (hr)
MY (1) MY108909A (hr)
NO (1) NO303388B1 (hr)
NZ (1) NZ251086A (hr)
PL (1) PL172405B1 (hr)
RU (1) RU2101283C1 (hr)
SK (1) SK280193B6 (hr)
TW (1) TW341565B (hr)
UA (1) UA27467C2 (hr)
WO (1) WO1993020073A1 (hr)
YU (1) YU48931B (hr)
ZA (1) ZA932440B (hr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5747501A (en) * 1992-04-07 1998-05-05 Pfizer, Inc. Indole derivatives
ES2070087B1 (es) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer Derivados de indol
CZ59996A3 (en) * 1993-08-31 1996-06-12 Pfizer 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
AU694226B2 (en) * 1994-05-19 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives ofindol-3-ylalkyl as 5-HT1D-alpha agonists
GB9415575D0 (en) * 1994-08-02 1994-09-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9417310D0 (en) 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2207201A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Caroline Henry Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists
EP0848004B1 (en) * 1995-07-31 2003-04-02 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
GB9519558D0 (en) * 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
CA2334897A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Eli Lilly And Company Pyrrolidine and pyrroline derivatives having effects on serotonin related systems
EP1103552A4 (en) * 1998-08-07 2003-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US7041697B2 (en) * 2002-09-12 2006-05-09 Wyeth Antidepressant cycloalkylamine derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7781426B2 (en) * 2005-12-30 2010-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
RU2517181C2 (ru) * 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
US20100217013A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Wenge Li Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
ES2903416T3 (es) 2016-04-28 2022-04-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co Método de preparación de un inhibidor de tirosina quinasa y de un derivado del mismo
KR20220137085A (ko) * 2020-02-04 2022-10-11 마인드셋 파마 인크. Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 3-피롤리딘-인돌 유도체

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2601008B1 (fr) * 1986-07-03 1990-03-30 Sanofi Sa Procede de synthese stereospecifique de derives de l'indole
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SI21560B (sl) * 1990-06-07 2005-04-30 Astrazeneca Ab 3,5-disubstituirani indolni derivati kot "5-HT1-podobni" receptorski agonisti
US5559129A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5545644A (en) 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
WO1992006973A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-30 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
TW263508B (hr) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
EP0619805B1 (en) 1991-11-25 2000-03-15 Pfizer Inc. 5-(hetero- or carbocyclylamino)-indole derivatives, their preparation and their use as 5-ht1 agonists
CA2083891A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5409941A (en) 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
TW288010B (hr) 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
US5747501A (en) * 1992-04-07 1998-05-05 Pfizer, Inc. Indole derivatives
UA34452C2 (uk) 1992-04-10 2001-03-15 Пфайзер Інк. Похідні ациламіноіндолу, що проявляють серотонінову 5-нт1 агоністичну активність та похідні аміноіндолу як проміжні сполуки

Also Published As

Publication number Publication date
KR950700906A (ko) 1995-02-20
PL172405B1 (en) 1997-09-30
ZA932440B (en) 1994-10-05
IL105206A0 (en) 1993-07-08
US5747501A (en) 1998-05-05
HUT64062A (en) 1993-11-29
FI931558A0 (fi) 1993-04-06
CA2133413A1 (en) 1993-10-14
HU9301003D0 (en) 1993-06-28
JPH07504919A (ja) 1995-06-01
US6150388A (en) 2000-11-21
IL105206A (en) 1999-04-11
US6465500B1 (en) 2002-10-15
WO1993020073A1 (en) 1993-10-14
US6436957B1 (en) 2002-08-20
CZ281763B6 (cs) 1997-01-15
RU2101283C1 (ru) 1998-01-10
SK120694A3 (en) 1995-05-10
AU670579B2 (en) 1996-07-25
CZ246494A3 (en) 1995-06-14
YU48931B (sh) 2002-12-10
CN1082543A (zh) 1994-02-23
AU3789893A (en) 1993-11-08
NO943762D0 (no) 1994-10-06
CA2133413C (en) 2001-04-10
KR0179072B1 (ko) 1999-03-20
CN1083443C (zh) 2002-04-24
EG20226A (en) 1997-12-31
UA27467C2 (uk) 2000-09-15
FI931558A (fi) 1993-10-08
US6387941B1 (en) 2002-05-14
NO943762L (no) 1994-10-06
SK280193B6 (sk) 1999-09-10
RU94045897A (ru) 1996-09-10
MX9302011A (es) 1994-03-31
TW341565B (en) 1998-10-01
NO303388B1 (no) 1998-07-06
YU23893A (sh) 1996-10-09
EP0635017A1 (en) 1995-01-25
US6410739B1 (en) 2002-06-25
NZ251086A (en) 1996-09-25
JP2644088B2 (ja) 1997-08-25
US6387937B1 (en) 2002-05-14
MY108909A (en) 1996-11-30
CN1225362A (zh) 1999-08-11
BR9306201A (pt) 1998-06-23
CN1050841C (zh) 2000-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP930752A2 (en) Indole derivatives
EP0629199B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1 agonists
EP0635015B1 (en) Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists
ES2257168B1 (es) Ligandos del receptor 5-ht7.
ES2370877T3 (es) Antagonistas del receptor 5-ht7
US6380233B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 agonists
KR101174980B1 (ko) Ｎｋ３ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체
IL121326A (en) N-substituted pyrolidin-2-yl methyl indole derivatives
RU2059623C1 (ru) Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста
IL118910A (en) Intermediates for the synthesis of indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040102

Year of fee payment: 12

ODBI Application refused