UA34452C2

UA34452C2 - Похідні ациламіноіндолу, що проявляють серотонінову 5-нт1 агоністичну активність та похідні аміноіндолу як проміжні сполуки

Info

Publication number: UA34452C2
Application number: UA94105907A
Authority: UA
Inventors: І. Мейкор Джон; И. Мейкор Джон
Original assignee: Пфайзер Інк.; Пфайзер Инк.
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-03-04
Publication date: 2001-03-15
Also published as: FI111256B; AU670270B2; MX9301996A; HU9301048D0; NO309860B1; CZ282653B6; JPH07501831A; YU48916B; HRP930753A2; CA2132706C; CA2132706A1; CN1080288A; BR9306221A; IL105309A0; WO1993021180A1; EP0635015B1; US5498626A; NO943803D0; EP0635015A1; CN1038506C

Abstract

Даний винахід належить до сполук формули: де n приймає значення 1; m приймає значення 0 або 1; кожний з Y і W представляє аланіл, гістиділ, фенілаланіл, гліцил; замісник R1 являє собою атом водню, C1-С6-алкіл, R2 представляє -OR5, де R5 представляє C1-С3-алкіларил; R6 представляє атом водню, або їх фармацевтично прийнятних солей. Ці сполуки можуть бути використані при лікуванні мігрені та інших захворювань.

Description

Настоящее изобретение относится к производньім ациламиноиндола и промежуточньім продуктам для их получения. Активнье соединения настоящего изобретения могут бьіть использованьі! для лечения мигре- ней и других заболеваний.

В патентах США 4839377 и 4855314 и европейской патентной заявке 313397 описаньі! 5-замещенньє 3- аминоалкилиндоль!. Зти соединения, как указьіваєется, могут бьіть использованьї при лечениий мигреней.

Британская заявка 040279 относится к З-аминоалкил-1Н-индол-5-тиосамидам и карбоксамидам. Зти сое- динения, как говорится в заявке, могут бить использовань! при лечении гипертензии, синдрома Раймонда и мигрени.

Евр. патент 303506 относится к 3-поли: гидро-пиридил-5-замещенньїм 1Н-индолам. Указаннье соедине- ния являются агонистами 5-НТІі рецепторов, обладают сосудосуживающим действием и могут бьіть использо- вань! при лечений мигрени.

Евр. патент 354777 относится к М-пиперидинил: индопил: зтилалкансульфамидньім производньім. Зти соединения, как указьітваєтся, являются агонистами 5-НТІ рецепторов, обладают сосудосуживающим дейст- вием и могут бьіть использовань! при лечений головной боли.

Евр. патенть! 438230, 494774 и 497512 относятся к индолзамещенньм пятичленньїм гетероароматичес- ким соединениям. Зти соединения обладают агонистической активностью по отношению к 5-НТі рецепторам и могут бьіть использовань! при лечении мигрени и других заболеваний, для которьїх определень! селектив- ньге агонисть зтих рецепторов.

Международная заявка РСТ/2891/00908 и евр. заявка 313397А относятся к производньім 5-гетероцик- лилиндола. Зти соединения, как указьівается, обладают свойствами, которье могут бьіть использовань! при лечений и профилактики мигрени, "гистаминовой" головной боли и головной боли, связанной с сосудисть!ми заболеваниями. Зти соединения также обладают агонизмом по отношению к 5-НТі-подобньїм рецепторам.

Евр. патент 457701 относится к некоторьім производньі!м арилоксиамина, которье имеют вьісокое сродство к 5-

НТіо серотониновьм рецепторам. Указьввается, что зти соединения могут бьіть использовань! при лечений заболе- ваний, связанньїх с дисфункцией 5-НТ рецепторов, особенно мигрени.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формуль!:

Кк.

Н ! о Н :

М -я--- І : Іде 2 в 6

Н ' где п принимаєт значение 1; т принимаеєет значение 0 или 1; каждьй из У и М/ представляєт аланил, гистидил, фенилаланил, глицил; заместитель Ві представляєт собой атом водорода, Сі-Св-алкил, Ко представляет -

ОН», где Н5 представляет С1і-Сз-алкиларил; Кє представляет атом водорода, или их фармацевтически приєм- лемьїм солям. Зти соединения могут бьіть использовань при лечениий мигрени и других заболеваний.

Соединения настоящего изобретения включают все оптические изомерь! соединений формульі І (напри- мер, А и 5 стереоизомерия при любом хиральном центре) и их рацемать, диастереоизомерь или зпимернье смеси. Предпочтительньі! зпимерь! с абсолютной К конфигурацией при хиральном атоме углерода, обозна- ченном звездочкой в формуле І.

Если не оговорено особо, алкильная группа, упоминаемая в настоящем описаний, а также алкильнье фрагменть других групп (например, алкиларил) могут представлять собой линейнье или разветвленньсе груп- пь, и они также могут бьіть циклическими (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или цикло- гексил) или могут бьіть линейньїми или разветвленньіми и содержать линейньій фрагмент.

Предпочтительньми соединениями настоящего изобретения являются соединения формульі І, где п принимаєт значения 1, т принимаеєт значение 0, заместитель Ві представляєт собой атом водорода, С1-С4- алкильную группу, заместитель Н2 представляеєт собой -ОНВ»5.

Следующие соединения являются особенно предпочтительньми: 5-(М-бензилоксикарбонилглицил)амино-3-(М-метилпирролидин-2В-илметил)-1Н-индол, 5-(М-бензилоксикарбонил-5-гистидил)амино-3-(М-метилпирролидин-2В-илметил)-1Н-индол, 5-(М-бензилоксикарбонил-5-аланил)амино-3-(М-метилпирролидин-2В-илметил)-1Н-индол и 5-(М-бензилоксикарбонил-5-фенилаланил) амино-3-(М-метилпирролидин-2 А-илметил)-1 Н-индол.

Настоящее изобретение также касаєтся соединений формуль! ІІ:

Кк.

Н ї

Ке ;

І! где п равно 1; Ві представляет атом водорода, Сі-Св - алкил; Нє представляет атом водорода. Предпочти- тельньї зпимерь! с абсолютной А конфигурацией при хиральном атоме углерода, обозначенном звездочкой в формуле ІІ. Зти соединения могут бьіть использовань! в качестве промежуточньїх соединений при получений соединений формуль! І.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояний из числа гипертензии, депрессии, тревоги, расстройств приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли и хронических пароксизмальньїх гемикраний и головной боли, сопутствующих сосудисть!м заболеваниям, которая содержит соединение формульї І или его фармацевтичес- ки приемлемую соль в количестве, зффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемле- мьІй носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояний из числа гипертензии, депрес- сии, тревоги, расстройств приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли и хронических пароксизмальньїх гемикраний и головной боли, сопутствующих сосудис- тьім заболеваниям, которьій включаєт применение млекопитающим (например, человеком), нуждающимся в таком лечении, соединения формульі І или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, зффектив- ном для лечения такого состояния.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, возникающих из-за недостаточной нейротрансмиссии серотонина (например, депрессия, тревога, расстройст- ва процесса приема пищи, ожирение, злоупотребления лекарствами, "гистаминовая" головная боль, мигрень, боль и хронические пароксизмальнье гемикрания и головная боль, сопутствующие сосудистьм заболе- ваниям, которая содержит соединение формуль | или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, зффективном для лечения таких состояний, и фармацевтически приемлемьій носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний, возникающих из-за недоста- точной нейротрансмиссии серотонина (например, депрессия, тревога, расстройства процесса приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гистаминовая" головная боль, мигрень, боль и хронические парок- сизмальнье гемикрания и головная боль, сопутствующие сосудистьмм заболеваниям, которьій включаєт при- менение млекопитающим (например, человеком), нуждающимся в таком лечении, соединения формуль | или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, зффективном для лечения такого состояния.

Подробное описание изобретения

Соединения настоящего изобретения могут бьіть получень по схеме, представленной ниже:

Кк. (о) -

НІ зн я оС ІІ щ Що; ке СА ве

Н

І, 0 н Н у /- ша І

Ве У по я

Н

Соединения формуль! | получают реакцией сопряжения соединения формульі ІЇ, где п, Ві и Кеє при- нимают значения, определеннье вьіше, с соединением формульі ПІ, где т, Н2, ХУ и М/ принимают значения, оп- ределенньсє вьіше, с У и М/, содержащими концевой атом углерода на правой стороне и концевой атом азота на левой стороне каждого остатка, причем концевой атом С заместителя М/ находится в форме карбоновой кислотьі. Реакцию проводят в присутствийи агента, активирующего карбоновую кислоту, в инертном раство- рителе. Приемлемьми агентами, активирующими карбоновую кислоту, являются оксалилхлорид, тионилхло- рид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид и 1-зтил-3-(З3-диме-тиламинопропил)-карбодиимид.

Предпочтительньім агентом, активирующим карбоновую кислоту, является карбонилдиимидазол. Приемле- мьіми растворителями являются дизтиловьй зфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, хлороформ, метиленхло- рид или М,М-диметилфор-мамид. Реакция протекаєет при температуре от приблизительно 0 до приблизитель- но 65"С, предпочтительно при температуре около 25"С (комнатная температура).

Соединения формульі Ії являются или коммерчески доступньіми продуктами или могут бьіть получень с помощью хорошо известньїх способов, например, в соответствии со способами, описанньми в книге

М.Водапз2Кку Рерііде 5упіпевів, Ююпп У/іеу апа 5оп, Мем Моїк (1976).

Соединения формульї ІЇ могут бьіть получень в соответствии со следующей реакционной схемой:

созснаРА

СРАСНадаН з он і

Ми пФ; И Д М со.снаРА он і "еко МІ чер в

Нн

Ла о СогснеРь ні ні

СРНСНо М У Ка еко но Ф Ве К у б

Снз н ні | ні «Со ес па с Н ве НОВ й вк. що ї я

КІ- не Ке означаєет Н водород 11с

Соединения формульїі ІС, где п и заместитель Не принимаєт значения, определенньвєе вьіше, а замести- тель Ві также принимаєт значения, определеннье вьіше, кроме атома водорода, получают алкилированием соединения формульі ІІВ, где п и заместитель Нє принимают значения, определенньве вьіше, с помощью алки- лирующего агента в присутствий основания в инертном растворителе. Приемлемьми алкилирующими агента- ми являются алкилгалогенидь(хлоридь, бромидь, йодидьї), алкилтозилатьї, алкилмезилать, алкилтрифлать, ос, Д - ненасьшщенньє кетонь, є, ДЗ - ненасьщеннье зфирь, о, Др - ненасьшщеннье альдегидь, с, р - ненась- щенннье амидь и с, Д - ненасьлщеннье нитрильі. Предпочтительньї алкилгалогенидь! (йодидь!). Приемлемьми растворителями являются метиленхлорид, хлороформ, четьіреххлористьй углерод, ацетонитрид, тетрагидро- фуран, дизтиловьйй зфир, диоксан, М,М-диметилформамид, зтанол, пропанол, метанол. Предпочтителен в ка- честве растворителя ацетонитрил. Реакцию проводят при температуре между приблизительно 0 и 1502С, предпочтительно приблизительно при температуре от 0 до 2576.

Соединения формульі ІА, где п и заместитель Не принимают значения, определеннье вьіше, готовят при каталитическом восстановлении соединения формуль! ІМ, где п и заместитель Не принимают значения, определеннье вьіше, в атмосфере водорода , предпочтительно при давленийи приблизительно от 1 до 3 ат- мосфер, или при использований источника водорода, такого как формиат аммония или муравьиная кислота в инертном растворителе. Приемлемьми катализаторами являются палладий на угле, гидроксид палладия на угле, никель Ренея и оксид платиньі. Предпочтительньїм катализатором является гидроксид палладия на уг- ле. Приемлемьми растворителями являются С1-Св-спирть!, М,М-диметил-формамид, зтилацетат и ацетонит- рил. Предпочтительнь!м растворителем является зтанол. Реакцию проводят при температуре приблизитель- но 0-100"С, найболее предпочтительно при температуре приблизительно 507С.

Соединения формульі ІІВ, где п и заместитель Ке принимают значения, определеннье вьіше, готовят каталитическим восстановлением соединения формуль; МУ, где п и заместитель Кеє принимают значения, опре- деленньсе вьіше, в атмосфере водорода, предпочтительно при давленийи приблизительно от 1 до З атмосфер или при использованийи источника водорода, такого как формиат аммония или муравьиная кислота в инерт- ном растворителе. Приемлемьми катализаторами являются палладий на угле, гидроксид палладия на угле, никель Ренея и оксид платиньі. Предпочтительньмм катализатором является гидроксид палладия на угле.

Приемлемьми растворителями являются С1-Св-спирть!, М,М-диметилформамид, зтилацетат и ацетонитрил.

Предпочтительньім растворителем является зтанол. Реакцию проводят при температуре приблизительно 0- 100"С, найболее предпочтительно при температуре приблизительно 507С.

Соединения формуль ІМ получают при гидридном восстановлении соединения формульї! МІ с использо- ванием способов, известньїх в данной области, например, с использованием способов, описанньїх в книге

М/.А.Аеітегз "Упдоіе АІдепудез апа Ккеюпев" из серии Те Спетівігу ої Неїегосусіїс Сотроипав, Мої. 25, Рай ПП,

М/єізврегоег А. апа Тауїог Е.С. (веде), допп УМіеу апа опе, Мем/ ХогКк, рр. 403-405 (1979).

Соединение формуль! МІ получают использованием способов, известньїх в данной области, например, с использованием способов, описанньїх в книге М/.А.Неїтег5 "Упдоіє АІденуде5 апа Кепев" из серии Те

Спетівігу ої Нейегосусіїс Сотроицпавз, Мої. 25, Рагі Ії, М/еізврегдег А. апа Тауїюог Е.С. (єдв»), допп УМ/ієу апа 5опв,

Мем мок, рр. 388-389 (1979).

Соединение формуль! Мі! получают по способам, известньім в данной области, например, с помощью способов, описанньх в книге Аоуата Т. апа Зпіоїй Т., Спет. Рпагт. Виї!., 3249 (1981). Другие атомь! галогена могут бьіть использовань! вместо хлора в соединении формуль! Мі! и их получают с помощью способов, из- вестньїх в данной области, однако использование соединений с атомом хлора предпочтительно.

Соединение формуль! МІ готовят с использованием способов, известньїх в данной области, например, способа, описанного в примере 8.

Группа -СО2СНеРИ в соединениий формуль! МІ! и группьі РиИСНе - в соединении формуль! МІІ! представ- ляет собой защитньсе группь! для атомов азота в каждом соответствующем соединений и они являются пред-

почтительньми. Другими защитньми группами являются -«СОСЕз, СОСНоССІз, -СО»С(СНз)з и -СНгОСНгРИ.

Соединения формул МІ и МІ, содержащие защитнье группь!ї, могут бьіть приготовленьі с использованием способов, известньїх в данной области. Удаление зтих других защитньх групп с целью получения соединений формул ПА, ІВ и ІМ может бьіть также проведено с использованием известньїх способов, например, по спо- собам, описанньїм в книге Т.М. (згеепе, Ргоїесіїпд Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевзіз, дхопп УМієу апа опе, Мем/ Хогк (1981), рр. 218-287.

Соединения формульї І, которне являются по природе основньми, способнь! образовьівать большое ко- личество различньїх солей с различньми органическими и неорганическими кислотами. Хотя такие соли должнь! бьіть фармацевтически приемлемьми для использования животньїми, на практике часто желательно вначале вьіделять соединение формульї | из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой со- ли и затем просто превращать последнееє в свободное основание путем обработки щелочньїм реагентом с последующим превращением свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивнье соли основньїх соединений настоящего изобретения легко получают при обработ- ке основания зквивалентньім количеством вьібранной минеральной или органической кислоть! в водном раст- ворителе или в приемлемом органическом растворителе, таком как метанол или зтанол. При осторожном упариваний растворителя получают желаемую соль.

Кислотьі, которне используются для получения фармацевтически приемлемьх кислотно-аддитивньх солей основньїх соединений настоящего изобретения, вьібираются из числа таких кислот, которне образуют нетоксичнье кислотно-аддитивнье соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемье анионь, например, такие как хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кисльй фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кисльй цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат (то есть 1,1"-метилен-бис-(2-гидрокси-З-нафтоат)|.

Те соединения формуль! І, которне также являются кисльіми по природе, то есть, когда М/ содержит карбоксильную группу, способньії образовьшвать основнье соли с различньми фармацевтически приемле- мьіми катионами. Примерами таких солей являются соли щелочньїх и щелочноземельньх металлов и особен- но соли натрия и калия. Зти соли получают по обьічньім методикам. Химические основания, которье исполь- зуются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемьїх основньїх солей настоящего изоб- ретения, внібираются из числа тех, которне образуют нетоксичнье основньсе соли с описаннь!ми вьіше кисль- ми соединениями формульї І. Зти нетоксичнье основнье соли представляют собой соли, которне получают из таких фармацевтически приемлемьїх катионов, как натрий, калий, кальций, магний и др. Зти соли могут бьіть легко полученьі при обработке соответствующих кисльїх соединений водньім раствором, содержащим необходимье фармацевтически приемлемье катионьї с последующим упариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давленийи. По другой методике они могут бьіть получень! при сме- шениий растворов кисльїх соединений в низших спиртах и желаємьх алкоксидов щелочньїх металлов с после- дующим упариванием полученного раствора досуха аналогично способу, описанному вьіше. В любом случає предпочтительно использование стехиометрических количеств реагентов для того, чтобь! обеспечить полное протекание реакции с образованием максимального вьіїхода необходимого конечного продукта.

Соединения формульі І и их фармацевтически приемлемньге соли (в данном описаний назьваются также активньіми соединениями настоящего изобретения) являются полезньіми психотерапевтическими средствами и потенциальньїми агонистами серотонина (5-НТІ) и могут бьіть использовань! при леченийи депрессии, тре- вожного состояния, расстройства функций приема пищи, ожирения, злоупотребления лекарствами, "гиста- миновой" головной боли, мигрени, хронически пароксизмальньїхх гемикраний и головной боли, сопутствующие сосудистьім заболеваниям, а также других заболеваний, вьізванньїх недостаточной нейротрансмиссией се- ротонина. Соединения также могут бьіть использовань! в качестве действующих центрально антигипертензив- ньїх и сосудорасширяющих средств. Активнье соединения настоящего изобретения могут бьіть оценень! как средства против мигрени при проверке степени, до которой они имитируют суматриптан при сокращений изолированной полоски подкожной ножной вень собаки (Р.Р.А.Нитрпгеєу еї а)!., В.).РНагтасої., 94, 1128, 1988).

Зтот зффект может бьіть блокирован с помощью метиотепина, известного антагониста серотонина. Сумат- риптан, как известно, может бьіть использован при лечениий мигрени и вьізьіваєт селективное повьішение ка- ротидного сосудистого сопротивления у анестезированньїх собак. Предполагается, что зто действие состав- ляет основу его зффективности (М/.Репуміск еї аї!., Вг.). Рпаптасої!., 96, 83, 1989).

Серотониновая 5-НТІ агонистическая активность измеряется при оценке связьівания рецептора іп міо, которое описано для 5-НТід-рецептора с использованием корь! головного мозга крьіс в качестве источника ре- цепторов и (ЗН)-8-ОН-О РАТ в качестве радиолиганда (О.Ноуег еї., Еиг. ).РНапт., моі.118, 13(1985) и как опи- сано для 5-НТіо рецептора с использованием бьчьего хвоста в качестве источника рецептора и ІЗНІ серотина в качестве радиолиганда (В.Е.Нешйгіпд апа 5.9. Регоціка, 9. Меигозсіепсе, мої. 7, 894, 1987). 5-Нті. Агонистичес- кая активность приписьівается агентам, имеющих сродство (ІСво) 250 нМ или ниже при любом связьіваниий.

Ниже приводятся даннье фармакологических испьітаний на связьівание рецепторов 5-НТаА и 5-НТІо. примера зьіванию (Со) | зьіванию (Со) 5-НТ.А, ММ 5-НТ.в, ММ

Пример 1А 73 бо

Пример 18 67 93

Пример 1С 420 170

Пример 10 17 20

Композиции настоящего изобретения могут бить рецептурировань! обьічньми способами с использо- ванием одного или нескольких фармацевтически приемлемьїх носителей. Следовательно, активнье соедине- ния настоящего изобретения могут бить рецептурировань! для орального, трансбуккального, подьязьічного, внутриназального, парентерального (например, внутривенного, внутримьсшечного или подкожного) или рек- тального введения, или в форме, приемлемой для введения путем ингаляции или вдувания.

Следующие примерьі! иллюстрируют соединения настоящего изобретения. Коммерческие реагенть! ис- пользуются без дополнительной очистки. Под хроматографией понимают колоночную хроматографию, ко- торую проводят с использованием 32-63 мкм силикагеля и под давлением азотом (бьістрое хроматографиро- вание). Комнатная температура означаєт температуру 20-2576.

Пример 1

Общая методика сопряжения производньіїх аминокислот с производньіми 5-аминоиндола

К смеси, защищенной по атому азота аминокислоть (1,1 ммоля, 1,4 зкв.) в безводном метиленхлориде (5 мл) при перемешиваний добавляют карбонилдиимидазол (180 мг, 1,4 ммоля, 1,1 зкв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота до тех пор, пока реакционная смесь не станет прозрачной (от 15 мин до 24 ч в зависимости от субстрата) , и в зтот момент добавляют непосредственно в реакционную смесь соответствующее производное 5-аминоиндола (0,80 ммоля). Полученньій раствор пе- ремешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч и затем непосредственно хро- матографируют с использованием силикагеля (приблизительно 20 г, злюент метиленхлорид/метанол/триз- тиламин, 8:1:1) и получают продукт реакции аминокислоть с 5-аминоиндолом.

С использованием зтой методики полученьї следующие соединения .

А. 5-(М-Бензилоксикарбонилглицил)амино-3-(М-метилпирролидин-2А-илметил)-1Н-индол

В качестве реагентов используются М-бензилоксикарбонилглицин и 5-амино-3-(М-метилпирролидин-2 В- илметил)-їІН-индол. После хроматографирования по методике, описанной вьіше, получают названное сое- динение в виде светло-красной пень (7495):Аь - 0,3 метиленхлорид/метанол/тризтиламин 8:1:1.

Спектр ПМР (СОСІз), 5 м.д.: 9.25 (уш.с, МН), 9.08 (уш.с, МН), 7.69 (с, 1Н), 7.28 (уш.с, 5Н), 7.12 (д, 9-8.8

ГЦ, 1Н), 7.08 (д, У-9.3 Гц, 1Н), 6.88 (уш.с, 1Н), 6.32 (уш.т, МН), 5.09 (с, 2Н), 3.99 (уш.д, 9У-4.8 Гц, 2Н), 3.07-3.00 (м, 2Н), 2.56-2.36 (м, 2Н), 2.36 (с, ЗН), 2.16 (дд, 9У-8.7 и 17.3 Гц, 1Н), 1.76-1.44 (м, 4Н).

Масс-спектр (І А)(т/2, относительная интенсивность) 420 (2), 418 (22), 310 (4), 228 (4), 171 (13), 108 (25), 84 (100).

Масс-спектр (НК): вьічислено для Сг«НгвНаОз: 420.216.

Найдено: 420.208.

В. 5-(М-Бензилоксикарбонил-5-гистидил) амино-3-(М-метилпирролидин-2А-илметил)-1Н-индол

В качестве реагентов используются М-бензилоксикарбонил-5-гистидин и 5-амино-3-(М-метилпирро- лидин-2А-илметил)-1 Н-индол. После хро- матографирования по методике, описанной вьіше, получают названное соединениеє в виде светло-желтой пе- нь! (4696):Ре-0.4, метилхлорид/метанол/гидроксид аммония, 8:2:0.1.

Спектр ЯМР ЗС(СОзО0), 6 м.д.: 172.3, 158.3, 138.1, 136.2, 135.7, 130.7, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 124.8, 117.3, 113.4, 112.3, 68.4, 67.7, 58.3, 57.3, 40.9, 32.2, 31.2, 30.2, 22.4.

Масс-спектр (ЕАВ):(т/727, относительная интенсивность) 501 (ЇМ'У|, 100), 417 (4), 367 (6), 309 (4), 273 (6).

Злементньй анализ:

Вьічислено для СгвНгагМеОз. 0.25Н20:

С 66.58, Н 6.49, М 16.63,

Найдено: С 66.47, Н 6.59, М 16.48,

С. 5-(М-Бензилоксикарбонил-5-аланил) ами-но-3-(М-метилпирролидин-2В-илметил)-1Н-индол

В качестве реагентов используются М-бензилоксикарбонил-5-аланин и 5-амино-3-(М-метилпирролидин- 2В-илметил)-1Н-индол. После хроматографирования по методике, описанной вьіше, получают названное сое- динениє в виде белой пень! (3396): Ае-0.1, метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1.

Спектр ЯМР "ЗО (СОСІз), б м.д. : 177.9, 155.9, 138.6, 136.8, 131.4, 128.4, 127.9, 127.6, 124.0, 113.3, 112.3, 109.1, 103.5, 68.6, 66.4, 56.1, 51.3, 39.7, 30.4, 26.4, 21.4, 19.4.

Злементньй анализ:

Вьічислено: для С25НзоМаОз.0.5 зтилацетат (СаНеО»2).0.5 метиленхлорид(СНеСі»): С 63.42, Н 6.77, М 10.75.

Найдено: С 63.45, Н 6.72, М 10.79.

О. 5-"«М-Бензилоксикарбонил-З-фенилала-нил) амино-3-(М-метилпирролидин-2А-илметил)-1Н-индол

В качестве реагентов используются М-бензилоксикарбонил-5--фенилаланин и 5-амино-3-(М-метилпирро- лидин-2А-илметил)-1Н-индол. После хроматографирования по методике, описанной вьіше, получают назван- ное соединение в виде белой пень (9095): Не0.7, метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1,

Спектр ЯМР "30 (СОСІз), 6 м.д.:169.4, 156.2, 136.6, 136.1, 134.0, 129.4, 129.0, 128.7, 128.5, 128.2, 128.0, 127.6, 127.0, 123.4, 116.5, 113.6, 111.4, 111.3, 67.1, 66.6, 57.4, 57.1, 40.7, 39.1, 31.4, 29.6, 21.8.

Масс-спектр (ЕАВ):(т/27, относительная интенсивность) 511 (МУ), 77), 281 (11), 147 (100).

Масс-спектр (НЕ) : внічислено для (СзіНзаМаОз.Н)" 511.2712, найдено 511.2687.

Злементньй анализ:

Вьічислено для СзіНзаМаОз . 0.75:

С 71.04, Н 6.83, М 10.69

Найдено: С 71.20, Н 6.88, М 10.72.

Пример 2

Общая методика алкилирования 5-амино-(А)-3-«(пирролидин-2-илметил)-1Н-индола с образованием 5-а- мино-(Н)-3-(М-алкилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индола

К раствору 5-амино-(НА)-3-(пирролидин-2-илметил)-1 Н-индола (1.00 ммоля) и тризтиламина (0.126 г, 1.25 ммоля, 1.25 зкв.) в безводном метиленхлориде, безводном ацетонитриле, абсолютном зтаноле или изо-про- паноле (10 мл) при перемешиваний и при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляют алкилирующий агент (1.25 ммоля). Полученньй раствор затем перемешивают в атмосфере азота при комнат- ной температуре в течение от 1 до 20 ч в зависимости от субстрата. Полученную смесь сразу же хроматогра- фируют на силикагеле (приблизительно 25 г, злюент метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1) и получают 5-амино- (Н)-3-(М-алкилпирролидин-2-илметил)-1Н-индол.

Пример З (А)-5-Амино-3-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индол

Смесь (к)-3-(М-бензилоксикарбонилпир- ролидин-2-илметил)-5-дибензиламино-1 Н-индола (7.90г,, 14.91 ммоля) и влажного гидроксида палладия (Ії) на углероде (катализатор Парлмана, 3.16 г) в абсолютном зтаноле (100 мл) встряхивают в атмосфере водорода (З атм) в течение 12 ч при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают и сушат при пониженном давлений. Получают названное соединение в виде белой пень! (3.20 г, 10095).

Спектр ПМР (СОзОБ), 5 м.д., 7.18 (д. 9-8.5 Гц, 1Н), 7.08 (с, 1Н), 6.92 (д. 9У-2.0 Гц, 1Н), 6.69 (дд, 9У-1.9 и 8.5 Гц, 1Н), 3.81-3.69 (м, 1Н), 3.30-2.95 (м, 4Н), 2.09-1.55 (М, 4Н).

Спектр ЯМР "30 (СОзО0), 5 м.д.: 140.1, 133.4, 129.1, 125.0, 114.6, 113.1, 109.8, 105.1, 62.1, 46.0, 31.1, 29.1, 24.3.

Масс-спектр (ІН)(т/7, относительная интенсивность) 215 (М" 2), 198 (1), 146 (100), 128 (7), 117 (9), 70 (60).

Пример 4 (В) -3- (М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илметил) -5-дибензиламино-1Н-индол

К раствору (Н8)-3-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-дибензиламино-1Н-индола (1.50 г, 2.75 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавляют твердьй литийборгидрид (0.24 г, 11.0 ммоля, 4 зкв.). Полученную реакционную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 4 ч. За- тем добавляют насьіщенньй водньй раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь перемешивают при ком- натной температуре в течение 30 мин. Полученную водную смесь озкстрагируют зтилацетатом (3 х 25 мл), органические зкстрактьї обьеединяют, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. После колоночной хроматографии полученного остатка на силикагеле (приблизительно 50 г, злюент зтила- цетат/гексан, 1:3) получают названное соединение 1.02 г, 70905) в виде белой пень.

Масс-спектр (ЕАВ):(т/7, относительная интенсивность) 530 (МН", 87), 529 (М, 100), 439 (10), 409 (190), 325 (32), 235 (20).

Пример 5 (8)-3-(М-Бензилоксикарбонилпирролидин-2-илкарбонил)-5-дибензиламино-1 Н-индол

К смеси (Н)-М-карбобензилоксипролина (3.59 г, 14.41 ммоля) и М.М-диметилформамида (0.1 мл) в ме- тиленхдориде (45 мл) медленно по каплям при перемешиваний добавляют оксалилхлорид ( 1.87 мл, 21.62 ммоля, 1.5 зкв.). Полученную смесь, в которой наблюдаеєтся вьіделение пузьірьков газа, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1.5 ч. Реакционную массу затем упаривают в вакуу- ме, виіделяют ангидрид (Н)-М-карбобензилоксипролина, которьій растворяют в безводном зфире (50 мл).

Полученньй раствор медленно по каплям при перемешиваний добавляют к заранее приготовленному раст- вору 5-дибензиламиноиндола (9.00 г, 28.81 ммоля, 2.0 зкв.) и зтилмагнийбромида (3.0 М раствор в зфире, 10.08 мл, 30.25 ммоля, 2.1 зкв.) в безводном зфире (75 мл), которьій перемешиваеєется при комнатной тем- пературе в атмосфере азота в течение 30 мин до добавления раствора ангидрида (К)-М-карбобензилоксип- ролина. Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин и затем добавляют зтилацетат (100 мл) и насьщенньй раствор бикарбоната натрия (75 мл). Органический слой отделяют, а водньйй слой зкстрагируют зтилацетатом (100 мл). Органические зкст- рактьї обьединяют, сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме. Получают масло зеленого цвета, при растираний которого с безводньім зфиром (50 мл) получают названное соединение в виде белого твердого продукта (3.20 г, 2190): т.пл. 176.0-177.076.

Масс-спектр (І А) (т/7, относительная интенсивность) 543 (М", 100), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38). (оси? 2 1122 (тетрагидрофуран (ТГФ), с - 1.0.3).

Злементньй анализ:

Вьічислено для Сз5НззМзОз : С 77.32, Н 6.12, М 7.73.

Найдено: С 77.35, Н 6.30, М 7.66.

Пример 6 (21)-5-Амино-3-(М-метилпирролидин-2-илме-тил)-1Н-индол

Смесь (К)-5-дибензиламино-3-(М-метилпирролидин-2-илметил)-1Н-индола (1.08 г, 2.64 ммоля) и гидрок- сида палладия (Ії) на угле (0.6 г) в абсолютном зтаноле (25 мл) встряхивают в атмосфере водорода (3 атм) при 40"С в течение 4 ч. Полученную смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают в ва- кууме. Получают названное соединение (0.60 г, 2.62 ммоля, 9995) в виде белой пень.

Спектр ПМР (ДМСО-дйв), 65 м.д. : 10.65 (уш.с, МН), 7.14 (д, 9-2.2 ГЦ, 1Н), 7.12 (д, У -8.6 Гц, 1Н), 6.85 (д, 91.6 ГЦ, 1), 6.60 (дд, 9У-2.0 и 8.6 Гц, 1Н), 3.63-2.83 (м, 7Н), 2.78 (с, ЗН), 2.05-1.67 (м, 4Н). (ЯР? - 4-99 (МеОНн, с : 1.0).

Масс-спектр (НЕ):

Вьічислено для Сі4НіоМз : 229.1575.

Найдено: 229.1593.

Пример 7 (8)-5-Дибензиламино-3-(М-метилпирроли-дин-2-илметил) -1Н-индол

К смеси литийалюмогидрида (0.96 г, 25.2 ммоля, 2.0 зкв.) и безводного тетрогидрофурана (125 мл) при перемешиваний и при 0"С добавляют по каплям раствор (К)-3-(М-бензилоксикарбонилпирролидин-2-илме- тил)-5--дибензиламино-1Н-индола (6.90 г, 12.69 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере ззота в течение зо мин. Затем добавляют литийборгидрид (0.55 г, 25.2 ммоля, 2.0 зкв.) и реакционную массу кипятят с обратньім холодиль- ником (66"С ) в атмосфере азота в течение 6 ч. Реакционную массу охлаждают и последовательно добавляют воду (1.5 мл), раствор гидроксида натрия (2095-ньй, 1.5 мл) и еще одну порцию водь! (4.5 мл). Смесь переме- шивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч, фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают в вакууме, получают зеленое масло (8.8 г). Полученное масло растворяют в абсолютном зтаноле (90 мл) и добавляют карбонат цезия (8.0 г) и карбонат натрия (8.0 г.). Полученную смесь кипятят с об- ратньїм холодильником в течение 12 ч. Реакционную массу упаривают в вакууме и остаток распределяют между насьіщенньм раствором бикарбоната натрия (50 мл) и зтилацетатом (100 мл). Органический отделяют, а водньїй слой зкстрагируют зтилацетатом (100 мл). Органические зкстрактьї обьеединяют, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают коричневое масло. После колоночной хроматографии вьіделенного масла на силикагеле (приблизительно 200 г, злюент метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония, 9:1:0.1) по- лучают названное соединение (4.63 г, 8995) в виде светло-зеленой пень.

Спектр ПМР (СОСІ»з), 6 м.д. : 7.82 (уш.с, МН), 7.35-7.19 (м, ТОН), 7.20 (д, 9-8.6 Гц, 1Н), 6.95 (д, 9-21 Гц, 1Н), 6.85 (дд, 9У-2.3 и 8.7 Гц, 1Н), 6.80 (д, 9-2.2 Гц, 1Н), 4.65 (с, 4Н), 3.25-3.02 (м, 1Н), 2.52 (дд, 9У-9.51и 13.9 Гу, 1Н), 2.39-2.15 (м, 2Н), 2.30 (с, 3), 1.85-1.40 (м.4Н).

Спектр ЯМР "С (СОСІз), б м.д.: 143.2, 139.7, 130.5, 128.5, 128.2, 127.3, 126.8, 122.9, 112.5, 112.2, 111.8, 103.4, 67.0, 57.4, 56.4, 40.6, 31.4, 29.7, 21.9.

Масс-спектр (НЕ):

Вьічислено для СгвНзіМз: 409.2520.

Найдено 409.2475.

Пример 8 5-Дибензиламино-1 Н-индол

К смеси 5-аминоиндола (3.00 г, 22.7 ммоля) и тризтиламина (10.5 мл, 74.9 ммоля, 3.3 зкв.) в ацетонит- риле (30 мл) при перемешиваний и при комнатной температуре в атмосфере азота добавляют по каплям бензилбромид (8.2 мл, 68.9 ммоля, 3.0 зкв.).

Полученную смесь кипятят с обратньмм холодильником в атмосфере азота в течение З ч. Затем полученную реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме. После колоночной хроматографии на силика- геле (приблизительно 200 г, злюент зтилацетат/гексан, градиент от 1:9 до 1:1) получают названное соедине- ние в виде почти белого твердого продукта (6.19 г, 8790): т.пл. 124.0-126.0260.

Спектр ЯМР "30 (ацетон-дв), 6 м.д.: 144.3, 140.8, 131.8, 129.9, 129.2, 128.3, 127.5, 125.7, 113.5, 112.4, 106,4, 101.9, 57.0,

ТОХ (1595 зтилацетата в гексане): Ні - 0.3.