SK278182B6

SK278182B6 - Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these matters their use and semifinished products of preparation proces

Info

Publication number: SK278182B6
Application number: SK1207-94A
Authority: SK
Inventors: John E Macor
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-03-04
Publication date: 1996-03-06
Also published as: AU3782193A; NZ251047A; SK120794A3; NO309860B1; PL172232B1; UA34452C2; TW394769B; BR9306221A; DE69307875T2; JPH07501831A; CN1038506C; FI111256B; HRP930753A2; YU48916B; RU2110516C1; EP0635015A1; ATE148465T1; ZA932536B; CZ282653B6; FI931613A0

Description

Oblasť techniky

Uvedený vynález sa týka indolových derivátov, spôsobu prípravy týchto indolových derivátov, medziproduktov tohto postupu, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto indolové deriváty a použitia týchto indolových derivátov v mediáne. Tieto účinné zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečenie migrény a ďalších iných porúch.

Doterajší stav techniky

V patentoch Spojených štátov amerických č. 4 839 377 a 4 855 314 a v publikovanej európskej patentovej prihláške č. 313397 sú opísané 3-aminoalkylindolové zlúčeniny substituované v polohe 5. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že ide o látky vhodné na liečenie migrény.

V patentovej prihláške Veľkej Británie č. 040279 sa popisujú 3-aminoalkyl-lH-indol-5-tioamidové a karboxamidové zlúčeniny. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že ide o látky vhodné na liečenie hypertenzie, Raymondovej nemoci a na liečenie migrény.

V európskej publikovanej patentovej prihláške č. 303506 sa popisujú 3-polyhydro-pyridyl-5-substituované-lH-indoly. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že predstavujú agonisty 5-HT_rreceptora a tiež prejavujú vazokonstrikčný účinok, pričom okrem toho je možné tieto zlúčeniny použiť výhodne na liečenie migrény.

V publikovanej európskej patentovej prihláške č. 354777 sa opisujú N-piperidinyl-indolyl-etyl-alkán-sulfonamidové deriváty. Tieto zlúčeniny predstavujú agonisty 5-HT_rreceptora a látky s vazokonstrikčným účinkom, pričom je ich tiež možné použiť na liečenie bolestí hlavy.

Vo zverejnených európskych patentových prihláškach č. 438230, 494774 a 497512 sa opisujú päťčlenné heteroaromatické zlúčeniny substituované indolom. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že majú účinnosť podobnú ako agonista receptora 5-HT_b pričom sú vhodné pri liečení migrény a ďalších iných ochorení, pri ktorých je indikovaný selektívny agonista týchto receptorov.

V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB91/00908 a vo zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 313397 sa popisujú 5-heterocyklické indolové deriváty. O týchto zlúčeninách sa tu uvádza, že prejavujú vlastnosti, ktoré je možné vhodne použiť na liečenie a profylaxiu migrény, histamínovcj cefalalgie a bolestí hlavy súvisiacich s vaskulárnymi poruchami. Tiež sa tu o týchto zlúčeninách uvádza, že majú účinnosť podobnú ako agonista receptora 5-HT_b

Vo zverejnenej európskej patentovej prihláške č. 457701 sa opisujú aryloxyamínové deriváty, o ktorých sa tu uvádza, že majú vysokú afinitu na 5-HT|_D serotonínové receptory. O týchto zlúčeninách sa tu ďalej uvádza, že sú vhodné na liečenie chorôb súvisiacich s 5-HT receptorovou dysfunkciou, hlavne na liečenie migrény.

Podstata vynálezu

Podstatu uvedeného vynálezu predstavujú indolové deriváty všeobecného vzorca I.

v ktorom: n je 0, 1 alebo 2, m je 0 alebo 1, Y a W predstavujú každý zvyšok aminokyseliny (včítane v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín, ako je alanín, valín, leucín, izoleucín, prolín, fenylalanín, tryptofán, metionin, glycín, serín, treonin, cysteín, tyrozín, asparginín, glutamín, kyselina aspartová, kyselina glutamová, lyzín, arginín alebo histidín). R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúce v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkylheteroarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a skupinu -(CII₂)_pR³, R² predstavuje skupinu CF³, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a skupinu -OR⁵, R³ predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -OR⁴, R⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu, R⁵predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu I až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu, R⁶ znamená atóm vodíka, skupinu -OR⁷ alebo skupinu -NHCOR⁷, R⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, p je 1, 2 alebo 3, a vyššie uvedené arylové skupiny a arylové časti vyššie uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény (ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód), hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín. Uvedené zlúčeniny sú vhodné na liečenie migrény a ďalších ochorení.

Do rozsahu zlúčenín podľa uvedeného vynálezu patria všetky optické izoméry všeobecného vzorca I (ako sú napríklad R a S stereogénne látky na ľubovoľnom chirálnom mieste) a ich racemické, diastereoméme alebo epimérne zmesi. V prípade, že R⁶ znamená atóm vodíka, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci I. V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷ a n je 0 alebo 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci I. V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označe nom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci l. V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷ a n je 0, potom sú podľa uvedeného vynálezu zrejme výhodné cis epiméry ((2S, 3S) absolútnej konfigurácie v azetidínovom kruhu). V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷alebo -NHCOR⁷ a n je 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu najmä výhodné cis epiméry ((2S, 4R) absolútnej konfigurácie v pyrolidínovom kruhu). V prípade, že R⁶znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu hlavne výhodné cis epiméry ((2R, 5R) absolútnej konfigurácie v piperidínovom kruhu).

Pokiaľ nebude uvedené inak, potom sa termínom alkylová skupina, alkenylová skupina a alkinylová skupina, uvedené vyššie, rovnako tak ako alkylovou časťou obsiahnutou v iných vyššie uvedených skupinách (ako je napríklad alkoxyskupina), myslia v texte uvedeného vynálezu lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina, pričom môže tiež ísť o cyklickú skupinu (ako je napríklad cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina) alebo môže ísť o lineárnu alebo rozvetvenú skupinu obsahujúcu cyklické časti.

Výhodnými zlúčeninami vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú zlúčeniny, v ktorých n je 1, m je 0, uvedenou aminokyselinou je v prírode sa vyskytujúca aminokyselina, R¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu -CH2CH2OCH3, R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -Ph (Ph je fenylový zvyšok), skupinu -CF3 alebo skupinu -OR⁵. V prípade, že R⁶ znamená atóm vodíka, potom sú podľa z týchto výhodných zlúčenín podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci I. V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷, potom sú z týchto výhodných zlúčenín podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci I. V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷, potom sú z týchto výhodných zlúčenín podľa uvedeného vynálezu výhodné cis epiméry ((2S, 4R) absolútnej konfigurácie v pyrolidínovom kruhu).

Podľa uvedeného vynálezu sú najmä výhodné nasledujúce konkrétne zlúčeniny:

5-(N-benzyloxykarbonylglycyl)amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmety 1)-1 H-indol,

5-(N-benzyloxykarbonyl-(S)-histidyl)amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol, 5-(N-benzyloxykarbonyl-(S)-fenylalanyl)amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol, a 5-(N-benzyloxykarbonyl-(S)-alanyl)amino-3-(N-metyIpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria zlúčeniny všeobecného vzorca II:

v ktorom: n je 0, 1 alebo 2, R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, ary lovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúce v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkylheteroarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a skupinu -(CH₂)_pR³, R³ predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -OR⁴, R⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu, R⁶ znamená atóm vodíka, skupinu -OR⁷ alebo skupinu -NHCOR⁷, R⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, p je 1, 2 alebo 3, chirálny uhlík je označený hviezdičkou, a vyššie uvedené arylové skupiny a arylové časti vyššie uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až troma substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény (ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód), hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka. V prípade, že R⁶ znamená atóm vodíka, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci II. V prípade, že R⁶znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷ a n je 0 alebo 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s S absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci II. V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu výhodné epiméry s R absolútnou konfiguráciou na mieste chirálneho uhlíka označenom hviezdičkou vo všeobecnom vzorci II. V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷ a n je 0, potom sú podľa uvedeného vynálezu najmä výhodné cis epiméry ((2S, 3S) absolútnej konfigurácie v azetidínovom kruhu). V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷ alebo - NHCOR⁷a n je 1, potom sú podľa uvedeného vynálezu hlavne výhodné cis epiméry ((2S, 4R) absolútnej konfigurácie v pyrolidínovom kruhu). V prípade, že R⁶ znamená skupinu -OR⁷ alebo -NHCOR⁷ a n je 2, potom sú podľa uvedeného vynálezu hlavne výhodné cis epiméry ((2R, 5R) absolútnej konfigurácie v piperidínovom kruhu). Tieto zlúčeniny sú vhodné ako medziprodukty pre prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I,

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria farmaceutické prostriedky na liečenie chorôb vybrané zo skupiny, do ktorej patrí hypertenzia, stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov (drogová závislosť), histamínová cefalalgia, migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulámymi poruchami, pričom tieto farmaceutické prostriedky obsahujú zlúčeninu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, v množstve účinnom na liečenie vyššie uvedených chorôb a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patrí použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu liečiva na liečenie choroby vybranej zo skupiny, do ktorej patrí hypertenzia, stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov alebo drogová závislosť, histamínová cefalalgia, migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulámymi poruchami, pričom sa pri liečení podáva cicavcovi (ako je napríklad ľudská bytosť) vyžadujúcemu toto liečenie zlúčenina vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, alebo farmaceutický prijateľná soľ 5 odvodená od tejto zlúčeniny, v množstve účinnom na liečenie vyššie uvedených chorôb.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria farmaceutické prostriedky na liečenie porúch vyplývajúcich z deficitnej serotonergnej neurotransmisie (ako sú naprí- 10 klad stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov alebo drogová závislosť, histamínová cefalalgia, migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulámymi poruchami), pričom tieto prostriedky obsahujú 15 vyššie uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny, v množstve účinnom na liečenie vyššie uvedených chorôb, a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patrí použitie 20 zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu liečiva na liečenie porúch vyplývajúcich z deficitnej serotonergnej neurotransmisie (ako sú napríklad stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov alebo drogová závislosť, histamínová cefalalgia, 25 migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulámymi poruchami), pričom sa pri liečení podáva cicavcovi (ako je napríklad ľudská bytosť) vyžadujúcemu toto liečenie zlúčenina vyššie uvedeného všeobecného vzorca I alebo farmaceu- 30 ticky prijateľná soľ odvodená od tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie vyššie uvedených chorôb.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy I:

Reakčná schéma I:

vej kyseliny patrí oxalylchlorid, tionylchlorid, karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid a 1-ety 1-3-(3-dimetylaminopropyljkarbodiimid. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa ako aktivačné činidlo karboxylovej kyseliny používa karbonyldiimidazol. Medzi vhodné rozpúšťadlá na vykonanie tejto reakcie patrí dietyléter, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, chloroform, metylénchlorid a Ν,Ν-dimetylformamid. Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa používa metylénchlorid. Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0°C do asi 65°C, vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu pri teplote približne 25°C (teplota miestnosti).

Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca III predstavujú buď bežne obchodne dostupné látky, alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad uvedené v publikácii: M. Bodanszky, Peptide Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1976).

Zlúčeniny všeobecného vzorca Π sa pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy II:

Reakčná schéma II:

(Vili)

(FhCHjJjN

(VI)

Podľa tejto reakčnej schémy sa zlúčenina všeobecného vzorca I pripraví adičnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom n, R¹ a R⁴ sú definované rovnakým spôsobom, ako bolo uvedené hore, so zlúčeninou všeobecného vzorca III, v ktorom m, R², Y a W majú tiež rovnaký význam, ako bolo uvedené hore, pričom Y a W majú koncový uhlík na pravej strane a koncový dusík na ľavej strane každého uvedeného zvyšku a koncový dusík zvyšku W je vo forme karboxylovej kyseliny. Táto uvedená reakcia sa vykonáva v prítomnosti aktivačného činidla karboxylovej kyseliny v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné aktivačné činidlá karboxylo-

Zlúčeniny všeobecného vzorca IIC, v ktorých n a R⁶majú rovnaký význam, ako bolo uvedené hore a R¹ má tiež rovnaký význam, ako bolo uvedené hore, ale s výnimkou vodíka, sa pripravia alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca I1B, v ktorej n a R⁶ má rovnaký význam, ako bolo uvedené hore, za použitia alkylačného činidla a bázickej látky, pričom táto alkylácia prebieha v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné alkylačné činidlá je možné zaradiť alkylhalogenidy (ako napríklad chloridy, bromidy alebo jodidy), alkyltosyláty, alkylmezyláty, alkyltrifláty (alkyltrifluórmetylsulfonáty), α,β-nenasýtené ketóny, α,β-nenasýtené estery, α,β-nenasýtené aldehydy, α,β-nenasýtené amidy a α,β-nenasýtené nitrily. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa používajú alkylhalogenidy (hlavne jodidy). Medzi vhodné rozpúšťadlá je možné zaradiť metylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, acetonitril, tetrahydrofurán, dietyléter, dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, etanol, propanol a metanol. Vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu sa ako rozpúšťadlo používa acetonitril. Táto vyššie uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0°C do asi 150°C, vo výhodnom vyhotovení v rozmedzí od približne 0°C do asi 25°C.

Zlúčenina všeobecného vzorca HA, v ktorej n a R⁶majú rovnaký význam, ako bolo uvedené hore, sa pripraví katalytickou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorej n a R⁶ majú rovnaký význam, ako bolo uvedené hore, pričom reakcia prebieha v atmosfére vodíka, vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu pri tlaku pohybujúcom sa v rozmedzí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa, alebo je možné použiť vodíkový zdroj, ako je napríklad mravčan amonný alebo kyselina mravčia v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné katalyzátory patrí paládium na aktívnom uhlí, hydroxid paládia na uhlíku, Raneyov nikel a oxid platiny. Vo výhodnom vyhotovení sa používa hydroxid paládia na uhlíku ako katalyzátor.

Medzi vhodné rozpúšťadlá je možné zaradiť alkoholy obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, N,N-dimetylformamid, etylester kyseliny octovej a acetonitril. Vo výhodnom vyhotovení sa ako rozpúšťadlo používa etanol. Vyššie uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od asi 0°C do asi 100°C, vo výhodnom vyhotovení pri teplote asi 50°C.

Zlúčenina všeobecného vzorca ΠΒ, v ktorej n a R⁶majú rovnaký význam, ako bolo uvedené hore, sa pripravia katalytickou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorej n a R⁶ majú rovnaký význam, ako bolo uvedené hore, pričom reakcia prebieha v atmosfére vodíka, vo výhodnom vyhotovení podľa uvedeného vynálezu pri tlaku pohybujúcom sa v rozmedzí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa, alebo je možné použiť vodíkový zdroj, ako je napríklad mravčan amonný alebo kyselina mravčia v inertnom rozpúšťadle. Medzi vhodné katalyzátory patrí paládium na aktívnom uhli, hydroxid paládia na uhlíku, Raneyov nikel a oxid platiny. Vo výhodnom vyhotovení sa používa hydroxid paládia na uhlíku ako katalyzátor. Medzi vhodné rozpúšťadlá je možné zaradiť alkoholy obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, Ν,Ν-dimetylformamid, etylester kyseliny octovej a acetonitril. Vo výhodnom vyhotovení sa ako rozpúšťadlo používa etanol. Vyššie uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote v rozmedzí od 0°C do 100°C, vo výhodnom vyhotovení pri teplote 50°C.

Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa pripraví hydridovou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI za použitia metód bežne známych z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad postup opísaný v publikácii: W. A. Reimers, Indolc Aldehydes and Ketones” v sérii The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 25, Part lll, Weissberger, A. a Taylor, E. C. (eds), John Wiley and Sons, New York, str. 403 - 405 (1979),

Zlúčenina všeobecného vzorca V sa pripraví hydridovou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI za použitia metód bežne známych z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad postup opísaný v publikácii: W. A. Reimers, Indole Aldehydes and Ketones v sérii The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 25, Part lll, Weissberger, A. a Taylor, E. C. (eds.), John Wiley and Sons, New York, str. 403 - 405 (1979).

Zlúčenina všeobecného vzorca VI sa pripraví použitím metód bežne známych z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad postup opísaný v publikácii: W. A. Reimers, Indole Aldehydes and Ketones v sérii The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Volume 25, Part III, Weissberger, A. a Taylor, E. C. (eds.), John Wiley and Sons, New York, str. 388-389(1979).

Zlúčenina všeobecného vzorca VII sa pripraví za použitia metód bežne známych z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad postup opísaný v publikácii: Aoyma, T. a Shioiri, T. Chem. Pharm. Bull., 3249 (1981). Namiesto chloridu je možné v zlúčenine všeobecného vzorca VII použiť i iné halogény, pričom príprava týchto zlúčenín s inými halogénmi sa opäť vykonáva známymi metódami podľa doterajšieho stavu techniky, avšak výhodné je použitie chloridu.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa pripraví za použitia metód bežne známych z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad postup opísaný v príklade 8.

Skupina -CO₂CH₂ Ph v zlúčenine všeobecného vzorca VII a skupina PhCH₂ - v zlúčenine všeobecného vzorca VIII predstavujú chrániace skupiny dusíkových atómov v každej z týchto uvedených zlúčenín, pričom ide o výhodne použité chrániace skupiny. Medzi ďalšie chrániace skupiny je možné zaradiť -COCF₃, -COCH->-CCI₃, -CO₂C(CH₃)₃ a -CH₂OCH₂ Ph. Zlúčeniny všeobecných vzorcov VII a VIII, ktoré majú tieto iné vyššie uvedené chrániace skupiny, je možné pripraviť metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky. Odstránenie týchto chrániacich skupín za účelom získania zlúčenín všeobecných vzorcov IIA, 1IB a IV je možné tiež vykonať metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad postup opísaný v publikácii: T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York (1981), str. 218 -287.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa uvedeného vynálezu, ktoré sú povahou bázické zlúčeniny, sú schopné tvoriť širokú škálu najrôznejších navzájom rozdielnych soli s rôznymi anorganickými alebo organickými kyselinami. Vzhľadom na to, že tieto soli musia byť farmaceutický prijateľné pre podávanie zvieratám, je v praktických podmienkach veľmi často vhodné najprv izolovať zlúčeninu všeobecného vzorca I z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom jednoducho previesť túto farmaceutický neprijateľnú soľ naspäť na voľnú bázickú zlúčeninu spracovaním s alkalickým reakčným činidlom a v nasledujúcej fáze previesť túto voľnú bázu na farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou. Tieto adičné soli s kyselinami odvodené od bázických zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sa ľahko pripravia spracovávaním tejto bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny v prostredí vodného rozpúšťadla alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení použitého rozpúšťadla sa pripraví požadovaná soľ v pevnej forme.

Na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami odvodenými od bázických zlúčenín sa podľa uvedeného vynálezu používajú také kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, to znamená soli obsahujúce farmakologicky prijateľné anióny, ako sú napríklad chloridy, bromidy, jodidy, dusičnany, sírany alebo hydrogénsírany, fosforečnany alebo hydrogénfosforečnany, acetáty, laktáty, citronany alebo kyslé citronany, vínany alebo kyslé vínany, jantarany, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty a pamoáty (to znamená 1, ľ-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca I, ktoré sú tiež acidickej povahy, to znamená, napríklad také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom W obsahuje karboxylátovú skupinu, sú schopné tvoriť bázické soli s rôznymi farmakologicky prijateľnými katiónmi. Ako príklad týchto solí je možné uviesť soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemin a hlavne sodné a draselné soli. Tieto soli sa všetky pripravia bežnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky. Týmito chemickými bázami, ktoré sa používajú ako reakčné činidlá na prípravu farmaceutický prijateľných bázických solí podľa uvedeného vynálezu, sú také látky, ktoré tvoria netoxické bázické soli s vyššie uvedenými acidickými zlúčeninami podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca I. Medzi tieto netoxické bázické soli je možné zaradiť také látky, ktoré sú odvodené od farmakologicky prijateľných katiónov, akými sú napríklad sodík, draslík, vápnik, horčik, atď. Tieto soli je možné ľahko pripraviť spracovaním zodpovedajúcich acidických zlúčenín vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky prijateľné katióny a potom odparením takto získaného výsledného roztoku do sucha, vo výhodnom vyhotovení za zníženého tlaku. V alternatívnom vyhotovení je možné tieto látky tiež pripraviť spoločným zmiešaním nižšieho alkanolického roztoku acidickej zlúčeniny a požadovaného alkoxidu alkalického kovu, pričom potom nasleduje odparenie takto získaného výsledného roztoku do sucha rovnakým spôsobom, ako to bolo uvedené vyššie. V každom prípade je výhodné použitie stechiometrických množstiev reakčných činidiel na zaistenie úplného prebehnutia reakcie a rovnako tak na dosiahnutie maximálneho výťažku požadovaného konečného produktu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín (v tomto texte označované tiež ako účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu) sú vhodnými a významnými psychoterapeutickými látkami a serotonínovými (5-HT|) agonistami, pričom je možné ich použiť na liečenie stavov depresie, úzkosti, porúch stravovacích návykov, obezity, drogovej závislosti (zneužívanie liekov), histamínovej cefalalgie, migrény, chronickej paroxysmálnej hemikranie a bolestí hlavy súvisiacich s vaskulámymi poruchami, ďalej bolestí a iných ďalších porúch súvisiacich s deficitnou serotonergnou neurotransmisiou. Tieto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné tiež použiť ako centrálne pôsobiace antihypertenzíva a vazodilatátory.

Účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné vyhodnotiť ako látky účinné proti migréne pomocou testu, pri ktorom sa určuje, do akej miery sú tieto zlúčeniny schopné simulovať sumatriptan pri kontrahovaní pásky izolovanej vény safena od psa (pozri: P. P. Λ. Humphrey a kol., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)). Tento účinok je možné blokovať metiotepínom, čo je známy serotonínový antagonista. Uvedený sumatriptan predstavuje známu látku, ktorá je účinná pri liečení migrény a ktorá vyvoláva selektívne zvýšenie vaskulámej rezistencie v karotitíde u anestezovaného psa. Podľa doterajšieho stavu techniky bolo zistené (pozri W. Fenwick a kol., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)), že toto je podstata účinnosti tejto látky.

Serotonínovú 5-HT₁ agonistickú účinnosť je možné zisťovať pomocou in vitro testu na receptorové väzby, ako je to uvádzané pre 5-HT|_A receptor, ak sa použije kortex krýs ako receptorový zdroj a [³H]-8-OH-DPAT ako rádioaktívne značený ligand (pozri D. Hoyer a kol., Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)) a ako je to uvádzané pre 5-HTid receptor, ak sa použije bovinný caudát ako receptorový zdroj a [³H]-serotonin ako rádioaktívne značený ligand (pozri R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)). 5-ΗΪ! agonistická účinnosť je definovaná danými činidlami afinitami (hodnotami 1C_5O) s hodnotami 250 nM alebo nižšími pri vykonávaní ľubovoľného z uvedených testov.

Prostriedky podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť bežným spôsobom známym z doterajšieho stavu techniky, pri ktorom sa používa jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičových látok. Podľa týchto metód je možné účinnú zlúčeninu podľa uvedeného vynálezu formulovať do formy prostriedku pre perorálne, bukálne, intranasálne, parenterálne (ako je napríklad intravenózne, intramuskuláme alebo subkutánne podávanie) alebo rektálne podávanie, alebo je možné ich formulovať do formy vhodnej pre podávanie inhalácii alebo insuflácií.

V prípade orálneho podávania môžu mať tieto farmaceutické prostriedky formu napríklad tabliet alebo kapsúl, ktoré sa pripravia bežným spôsobom spojením účinnej látky s farmaceutický prijateľným vehikulom, ako sú napríklad spojivá (napríklad vopred želatínovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza), ďalej plnivá (ako je napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo fosforečnan vápenatý), mazivá (ako napríklad stearát horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý), rozvoľňovacie látky (ako je napríklad zemiakový škrob alebo sodná soľ škrobového glykolátu) alebo zmáčacie činidlá (ako je napríklad laurylsulfát sodný). Tablety je možné opatriť povlakom, čo je možné vykonať metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky. Kvapalné prípravky pre orálne podávanie môžu mať formu napríklad roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo je možné prostriedkami podľa vynálezu pripraviť vo forme produktu v suchej forme pre riedenie alebo suspendovanie vo vode alebo v inom vhodnom vehikule pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky je možné pripraviť bežnými prostriedkami známymi z doterajšieho stavu techniky, pričom sa pri ich príprave používajú bežné farmaceutický prijateľné aditíva, ako sú napríklad suspendačné činidlá (ako napríklad sorbitolový sirup, metylcelulóza alebo hydrogénovaný jedlý tuk), emulgačné činidlá (ako je napríklad lecitín alebo akácia), nevodné vehikulá (ako je napríklad mandľový olej, olejové estery alebo etylalkohol) a konzervačné prísady (ako je napríklad p-hydroxybenzoát metylnatý alebo propylnatý alebo kyselina sorbová).

V prípade bukálneho podávania môžu mať prostriedky formu tabliet alebo pastiliek, ktoré je tiež možné pripraviť normálnym spôsobom.

Účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné formulovať pre parenterálne podávanie pomocou injekcií, pričom do skupiny týchto metód je možné zaradiť i bežné vykonávanú katetrizáciu alebo infúziu. Prostriedky, ktoré sú určené pre injekcie, môžu byť vo forme jednotkovej dávkovej formy, ako sú napríklad ampuly alebo obal na viac dávok, ktoré obsahujú konzervačnú prísadu. Tieto prostriedky môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií, pričom môže ísť o emulzie v olejovom alebo vo vodnom vehikule a tieto prostriedky môžu tiež obsahovať formulačné činidlá, ako sú napríklad suspendačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. V alternatívnom vyhotovení môžu byť účinné látky podľa uvedeného vynálezu vo forme prášku, ktorý sa potom pred použitím riedi alebo sa suspenduje vhodným vehikulom, ako je napríklad sterilná voda neobsahujúca pyrogénne látky.

Účinné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné tiež formulovať do formy prostriedkov pre rektálne použitie, ako sú čapíky alebo klystíry, napríklad do formy prostriedkov obsahujúcich bežné prísady pre čapíky, ako je napríklad kakaové maslo alebo iné glyceridy.

Pre intranazálne podávanie alebo pre podávanie pomocou inhalovania je možné účinné zlúčeniny podľa vynálezu bežným spôsobom formulovať do formy roztokov alebo suspenzií, ktoré sa uvoľňujú z obalu s čerpacím mechanizmom (pumpou), z ktorého si pacient prostriedok vytláča, alebo čerpá, alebo sa tento prostriedok aplikuje vo forme aerosólového spreja z tlakového obalu alebo rozprašovača za použitia vhodného hnacieho plynu, ako je napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo podobný iný vhodný plyn. V prípade natlakovaného aerosólu môže byť dávkovaná jednotka určená tak, že sa nádoba opatrí ventilom regulujúcim uvoľnenie odmeraného množstva. Tento natlakovaný obal alebo rozprašovač môže obsaho vať roztok alebo suspenziu účinnej látky. Kapsuly alebo cartridge (pripravené napríklad za použitia želatíny), ktoré sa používajú v inhalátore alebo v insulfátore, môže byť formulované ako práškové zmesi obsahujúce zlúčeninu podľa uvedeného vynálezu a vhodnú práškovú základnú látku, ako je napríklad laktóza alebo škrob.

Vhodná dávka účinnej zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu pre orálnu, parenterálnu alebo bukálnu aplikáciu určená pre priemerného dospelého človeka pri liečení vyššie uvedených chorôb alebo stavov (ako je napríklad migréna) sa pohybuje v rozmedzí od 0,1 do 200 miligramov účinnej látky na jednotkovú dávku, ktorá môže byť podávaná napríklad raz až štyrikrát za deň.

Aerosólové prostriedky na liečenie vyššie uvedených chorôb alebo stavov (ako je napríklad migréna) v prípade priemerného dospelého človeka sa vo výhodnom vyhotovení pripravujú tak, aby odmeraná dávka alebo vypustený podiel aerosólu obsahoval 20 pg až 1 000 pg zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu. Celková denná dávka sa pri aerosóle pohybuje v rozmedzí od 100 pg do 10 miligramov. Podávanie je možné vykonať niekoľkokrát denne, napríklad dvakrát, trikrát, štyrikrát alebo osemkrát denne, pričom sa zakaždým použije napríklad jedna, dve alebo tri dávky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcich príkladoch je bližšie objasnená podstata uvedeného vynálezu, to znamená, zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu všeobecného vzorca I, postup ich prípravy a nové medziprodukty používané pri tomto postupe, pričom tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah uvedeného vynálezu. Pri vykonávaní týchto postupov boli použité bežné reakčné látky bez prečisťovania. Použitou chromatografickou metódou bola stĺpcová chromatografická metóda, pri ktorej bola kolóna naplnená silikagélom s rozmermi častíc v rozmedzí od 32 do 63 pm, pričom postup bol vykonávaný za tlaku dusíka (okamihová chromatografická metóda). Teplotou miestnosti sa mieni teplota v rozmedzí od 20 do 25°C.

Príklad 1

Všeobecný postup adície aminokyselinových derivátov na 5-aminoindolové deriváty.

Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala N-chránenú aminokyselinu (v množstve 1,1 mmólu, čo predstavuje 1,4 ekvivalentu) v bezvodom metylénchloride (5 mililitrov), pridaný karbonyldiimidazol (v množstve 180 miligramov, čo predstavuje 1,4 mmólu alebo 1,1 ekvivalentu). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka tak dlho, pokiaľ nebola táto reakčná zmes číra (čo trvalo 15 minút až 24 hodín v závislosti od použitého substrátu), pričom po tomto časovom intervale bol ihneď do získaného reakčného roztoku pridaný vhodný 5-aminoindolový derivát (v množstve 0,80 mmólu). Takto pripravený reakčný roztok bol potom premiešavaný pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka počas 2 hodín a potom bol ihneď spracovaný chromatografickým spôsobom za použitia silikagélu (v množstve približne 20 gramov), pričom eluovanie bolo vykonané zmesou dichlórmetánu CH₂CI₂, metanolu CH₃OH a trietylamínu v pomere 8:1:1, čím bol získaný adovaný produkt aminokyse liny a 5-aminoindolového derivátu.

Použitím tohto postupu boli pripravené nasledujúce zlúčeniny.

A. 5-(N-Benzyloxykarbonylglycyl)amino-3-(N-metylpyrolidín-2R- ylmetyl)-lH-indol.

Na prípravu tohto produktu boli použité 5-(N-benzyloxykarbonylglycín a 5-amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol. Chromatografické spracovanie bolo vykonané rovnakým spôsobom, ako je uvedené hore, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme čistej, svetločervenej peny.

Výťažok: 74 %

Rf = 0,3 v zmesi CH->Cl₂/CH₃OH/trietylamín v pomere 8:1:1.

‘H NMR (CDClj) S: 9,25 (br s, NH), 9,08 (br s, NH), 7,69 (s, 1H), 7,28 (br s, 5H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=9,3 Hz, IH), 6,88 (br s, 1H), 6,32 (br t, NH), 5,09 (s, 2H), 3,99 (br d, J=4,8 Hz, 2H), 3,07 - 3,00 (m, 2H), 2,56 - 2,36 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (dd, J=8,7 a 17,3 Hz, 1H), 1,76- 1,44 (m, 4H).

LRMS (m/z, relatívna intenzita): 420 (2), 418 (22), 310 (4), 228 (4), 171 (13), 108 (25), 84 (100).

HRMS pre C₂₄H₂₈N₄O₃:

Vypočítané: 420,216

Nájdené: 420,208.

B. 5-(N-Benzyloxykarbonyl-S-histidyl)amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-1 H-indol.

Na prípravu tohto produktu boli použité N-benzyloxykarbonyl-S-histidín a 5-amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-l H-indol. Chromatografické spracovanie bolo vykonané rovnakým spôsobom, ako je uvedené hore, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetložltej peny.

Výťažok: 46 %

R_f = 0,4 v zmesi CH₂CL/CH₃OH/hydroxid amónny v pomere 8 : 2 : 0,1.

¹³C NMR (CDjOD) δ: 172,3, 158,3, 138,1, 136,2, 135,7, 130,7, 129,5, 129,0, 128,8, 128,6, 124,8, 117,3, 113,4, 112,3, 68,4, 67,7, 58,3, 57,3, 40,9, 32,2, 31,2, 30,2,

22.4.

FAB LRMS (m/z, relatívna intenzita): 501 ([MH⁺], 100), 417 (4), 367 (6), 309 (4), 273 (6).

Analýza pre C-,₈H₃-,N₆O₃ . 0,25 H₂O:

(%) C HN

Vypočítané: 66,58 6,4916,63

Nájdené: 66,47 6,5616,48

C. 5-(N-Benzyloxykarbonyl-S-alanyl)amino-3-(N-metyípyrolidín- 2R-ylmetyl)-l H-indol.

Na prípravu tohto produktu boli použité N-benzyloxykarbonyl-S-alanín a 5-amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol. Chromatografické spracovanie bolo vykonané rovnakým spôsobom, ako je uvedené hore, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.

Výťažok: 33 %

R_r = 0,1 v zmesi CH₂Cl₂/CHjOH/hydroxid amónny v pomere 9 : 1 : 0,1.

¹³C NMR (CDjOD) δ: 177,9, 155,9, 138,6, 136,8, 131A

128.4, 127,9, 127,6, 124,0, 113,3, 112,3, 109,1, 103,5,

68,6, 66,4, 56,1, 51,3, 39,7, 30,4, 26,4, 21,4, 19,4.

Analýza pre C₂₅H₃₀N₄O3 . 0,5 etylacetát [C₄H₈O₂] . 0,5 metylénchlorid [CH->C1₂]:

(%) Č HN

Vypočítané: 63,42 6,7710,75

Nájdené: 63,45 6,7210,79

D. 5-(N-Benzy loxy karbony 1-S-feny lalany l)amino-3-(N-mety lpy rolidín-2R-y lmetyl)-1 H-indol.

Na prípravu tohto produktu boli použité N-benzyloxykarbonyl-S-fenylalanín a 5-amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-l H-indol. Chromatografické spracovanie bolo vykonané rovnakým spôsobom, ako je uvedené hore, čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.

Výťažok: 90 %

Rf = 0,7 v zmesi CH₂CL/CH₃OH/hydroxid amónny v pomere 9 :1 .0,1.

¹³C NMR (CD₃OD) δ: 169,4, 156,2, 136,6, 136,1, 134,0, 129,4, 129,0, 128,7, 128,5, 128,2, 128,0, 127,6, 127,0, 123,4, 116,5, 113,6, 111,4, 111,3, 67,1, 66,6,

57,4, 57,1, 40,7, 39,1, 31,4, 29,6, 21,8.

FAB LRMS (m/z, relatívna intenzita): 511 ([MH⁺], 77),218(11), 147(100).

HRMS pre [C₃₁H₃₄N₄O₃. H]⁺ : Vypočítané: 511,2712

Nájdené: 511,2687. Analýza pre C₃|H₃₄N₄O₃.0,75 H₂O:

	C	H	N
Vypočítané:	71,04	6,83	10,69
Nájdené:	71,20	6,88	10,72
Príklad 2

Všeobecný postup alkylácie 5-amino-(R)-3-(pyrolidín-2-yl-metyl)-lH-indolu za vzniku 5-amino-(R)-3-(N-alkyl-pyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indolov.

Podľa tohto vyhotovenia bolo k premiešavanému roztoku, ktorý obsahoval 5-amino-(R)-3-(pyrolidln-2-ylmetyl)-1 H-indol (v množstve 1,00 mmól) a trietylamín (v množstve 0,126 gramu, čo predstavuje 1,25 mmólov, alebo 1,25 ekvivalentu) buď v bezvodom metylénchloride, bezvodom acetonitrile, absolútnom etanole alebo v i-propanole (10 mililitrov), pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka pridané po kvapkách alkylačné činidlo (v množstve 1,25 mmólov). Takto získaný výsledný reakčný roztok bol potom premiešavaný v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti počas 1 až 20 hodín, čo záviselo od použitého substrátu. Pripravená reakčná zmes bola potom ihneď spracovaná chromatografickým spôsobom, pri ktorom bola použitá náplň silikagélu (v množstve približne 25 gramov) a ako elučné činidlo zmesi metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amonného v pomere 9 : 1 : 0,1, čím bol získaný požadovaný 5-amino(R)-3-(N-alkylpyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indol.

Príklad 3

Postup prípravy (R)-5-amino-3-(pyrolidín-2-ylmetyl)-IH-indolu.

Podľa tohto príkladu bola zmes, ktorá obsahovala (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2-ylmetyl)-5-dibenzylamino-lH-indol (v množstve 7,90 gramu, čo predstavuje 14,91 mmólu) a vlhký hydroxid paladnatý na uhlíku (Pearlmansov katalyzátor; v množstve 3,16 gramu) v absolútnom etanole (100 mililitrov), pretrepávaná v atmosfére vodíka (0,3 MPa) počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Takto získaná výsledná reakčná zmes bola sfiltrovaná cez kremelinu, pričom filtrát bol odparený a usušený za zníženého tlaku, Čím bola pripravená požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.

SK 278182 Β6

Výťažok: 3,20 gramu (100 %).

'H NMR (CD₃OD) δ: 7,18 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92 (d, >2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=1,0 a 8,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,69 (m, 1H), 3,30 2,95 (m, 4H), 2,09 - 1,55 (m, 4H).

”C NMR (CD₃OD) δ: 140,1, 133,4, 129,1, 125,0, 114,6, 113,1, 109,8, 105,1,62,1,46,0 31,1,29,1,24,3.

LRMS (m/z, relatívna intenzita): 215 (M⁺, 2), 198 (1), 146(100), 128 (7), 117(9), (60).

Príklad 4 Postup prípravy (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2-ylmetyl)-5-dibenzylamino-lH-indolu.

Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2-yl-karbonyl)-5-dibenzylamino-lH-indoI (v množstve 1,50 gramu, čo predstavuje 2,75 mmólov) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 mililitrov) pridaný litiumborohydrid (v množstve 0,24 gramu, čo predstavuje 11,0 mmólov alebo 4,0 ekvivalenty) vo forme pevnej látky. Takto získaná výsledná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. V ďalšej fáze tohto postupu bol potom pridaný nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (10 mililitrov) a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 30 minút. Táto vodná zmes bola potom extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (vo forme troch podielov po 25 mililitroch), pričom organické extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol usušený (síranom horečnatým MgSO₄) a odparený za zníženého tlaku. Chromatografickým spracovaním v kolóne naplnenej silikagélom (v množstve približne 50 gramov), kde ako elučné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánov v pomere 1 : 3, bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny. Výťažok: 1,02 gramu (čo je 70 %).

FAB LRMS (m/z, relatívna intenzita): 530 (MH⁺, 87), 529 (M⁺, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 135 (20).

Príklad 5

Postup prípravy (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidin-2- y 1-karbony l)-5-dibenzylamino-1 H-indolu.

Podľa tohto príkladu bol k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala (R)-N-karbobenzyloxyprolín (v množstve 3,59 gramu, čo predstavuje 14,41 mmólu) a N,N-dimetylformamid (0,1 mililitra) v metylénchloride (45 mililitrov), pridaný po kvapkách oxalylchlorid (v množstve 1,87 mililitra, čo predstavuje 21,62 mmólov alebo 1,5 ekvivalentu). Takto získaná reakčná zmes, v ktorej prebiehal búrlivý vývoj plynu, bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka počas l ,5 hodiny. Tento reakčný roztok bol potom odparený za zníženého tlaku, čím bol získaný zvyšok, to znamená chlorid (R)-Nkarbobenzyloxyprolínovej kyseliny, ktorý bol potom rozpustený v bezvodom étere (50 mililitrov). Tento roztok bol potom pridaný po kvapkách k premiešavanému vopred pripravenému roztoku obsahujúcemu 5-dibenzylaminoindol (v množstve 9,00 gramov, čo predstavuje 28,81 mmólu alebo 2,0 ekvivalenty) a etylmagnéziumbromid (3,0 M roztok v éteri, v množstve 10,08 mililitra, čo predstavuje 30,25 mmólu alebo 2,1 ekvivalentu) v bezvodom éteri (75 mililitrov) a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka počas 30 minút, načo bol pridaný éterický roztok chloridu (R)-N-karbobenzyio-xyprolínovej kyseliny. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka počas 30 minút, načo bol pridaný etylester kyseliny octovej (v množstve 100 mililitrov) a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (75 mililitrov). Vzniknutá organická vrstva bola odstránená a vodná vrstva bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (100 mililitrov). Organické extrakty boli spojené a tento spojený podiel bol usušený (síranom horečnatým MgSO₄) a odparený za zníženého tlaku, čím bol získaný zelený olej. Trituráciou tohto oleja v bezvodom étere (50 mililitrov) bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky.

Výťažok: 3,20 gramu (21 %)., teplota topenia: 176,0 -177,0°C.

LRMS (m/z, relatívna intenzita): 543 (100, M⁺), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38). [a]²⁵ = +112° (THF, c= 1,0).

Analýza pre C₃₅H₃₃N₃O₃:

(%) C HN

Vypočítané: 77,32 6,127,73

Nájdené: 77,35 6,307,66

Príklad 6

Postup prípravy (R)-5-amino-3-(N-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-l H-indolu.

Podľa tohto vyhotovenia sa postupovalo tak, že zmes obsahujúca (5)-5-dibenzylamino-3-(N-metylpyrolidín-2-ylmetyl)-lH-indol (v množstve 1,08 gramu, čo predstavuje 2,64 mmólu) a hydroxid paladnatý na uhlíku (v množstve 0,6 gramu) v absolútnom etanole (25 mililitrov) bola pretrepávaná v atmosfére vodíka (0,3 MPa) pri teplote 40°C počas 4 hodín. Táto výsledná reakčná zmes bola potom sfiltrovaná cez kremelinu, pričom získaný filtrát bol odparený za zníženého tlaku , čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme bielej peny.

Výťažok: 0,60 gramu (čo je 2,62 mmólu, alebo 99 %). 'H NMR (DMS0-d₆) δ: 10,65 (br s, 1H), 7,14 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, >1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J=2,0 a 8,6 Hz, 1H), 3,63 - 2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05- 1,67 (m, 4H).

[a]²⁵ = +9° (MeOH, c= 1,0).

HRMS pre C₁₄H|₉N₃: Vypočítané: 229,1575, Nájdené: 229,1593.

Príklad 7

Postup prípravy (R)-5-dibenzylamino-3-(N-metylpyrolidín- 2-ylmetyl)-l H-indolu.

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu bolo k premiešavanej reakčnej zmesi obsahujúcej lítiumalumíniumhydrid (v množstve 0,96 gramu, čo predstavuje 25,2 mmólu alebo 2,0 ekvivalenty) v bezvodom tetrahydrofuráne (125 mililitrov) pri teplote 0°C pridaný po kvapkách roztok obsahujúci (R)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrolidín-2-yl-karbonyl)-5-dibenzylamino-1 H-indol (v množstve 6,90 gramu, čo predstavuje 12,69 mmólu) v bezvodom tetrahydrofuráne (25 mililitrov). Získaná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka počas 30 minút. V ďalšom postupe bol k tejto reakčnej zmesi pridaný borohydrid lítny (v množstve 0,55 gramu, čo predstavuje 25,2 mmólu alebo 2,0 ekvivalenty) a táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom (to znamená pri teplote 66°C) v atmosfére dusíka počas 6 hodín. Táto reakčná zmes bola ochladená, načo bola k nej pridaná voda (1,5 mililitra), potom roztok hydroxidu sodného (20 %-ný roztok, v množstve

1,5 mililitra) a potom ďalšia voda(4,5 mililitra). Takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka počas 1 hodiny, potom bola sfilmovaná cez kremelinu a filtrát bol odparený za 5 zníženého tlaku, čím bol získaný zelený olej (8,8 gramu). Tento olej bol potom rozpustený v absolútnom etanole (90 mililitrov) a ďalej bol pridaný uhličitan cézny (8,0 gramov) a roztok uhličitanu sodného (8,0 gramov). Táto výsledná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote 10 varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Vzniknutá reakčná zmes bola potom odparená za zníženého tlaku a zvyšok bol rozdelený medzi nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 mililitrov) a etylester kyseliny octovej (100 mililitrov). Organická vrstva bola oddelená 15 a vodná vrstva bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (100 mililitrov). Organické extrakty boli potom spojené a tento spojený podiel bol usušený (síranom horečnatým MgSO₄) a odparený za zníženého tlaku , čím bol získaný hnedý olej. Chromatografickým spracovaním 20 tohto oleja v kolóne naplnenej silikagélom (použitý v množstve približne 200 gramov) a eluovaním zmesou metylénchloridu, metanolu a hydroxidu amonného v pomere 9 ; 1 : 0,1 bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetlozelenej peny.25

Výťažok: 4,63 gramu (čo je 89 %).

'H NMR (CDClj) δ: 7,82 (br s, NH), 7,35 - 7,19 (m, 10H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=2,1 Hz, 1H),

6,85 (dd, J=2,3 a 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 4H), 3,25 - 3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J=9,5 a 13,930

Hz, 1H), 2,39 - 2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 - 1,40 (m, 4H).

¹³C NMR (CDClj) δ: 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2 111,8, 103,4, 67,0, 57,4,56,4,40,6,31,4,29,7,21,9.

HRMS pre C_MH₃iN₃: Vypočítané: 409,2520, Nájdené: 409,2475.

Príklad 8

Postup prípravy 5-dibenzylamino-lH-indolu.

Podľa tohto vyhotovenia bol k premiešavanej zmesi, ktorá obsahovala 5-aminoindol (v množstve 3,00 gramov, čo predstavuje 22,7 mmólu) a trietylamín (v množstve 10,5 mililitra, čo predstavuje 74,9 mmólu, alebo 3,3 ekvivalenty) v acetonitrile (30 mililitrov), pridaný pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka benzylbromid (v množstve 8,2 mililitra, čo predstavuje 68,9 mmólu, alebo 3,0 ekvivalenty), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách. Takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom a v atmosfére dusíka počas 3 hodín. Táto výsledná reakčná zmes bola sfiltrovaná a filtrát bol odparený za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok bol spracovaný v chromatografickej kolóne naplnenej silikagélom (v množstve približne 200 gramov) pričom ako elučné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu (gradient 1 : 9 až 1 : 1), čím bola získaná požadovaná titulná zlúčenina vo forme svetlošedej pevnej látky.

Výťažok: 6,19 gramu (87 %); teplota topenia: 124,0 - 126,0°C.

¹⁵C NMR (acetón - d₆) δ: 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 113,5, 112,4, 106,4 101,9, 57,0. TLC (15 % etylacetát v hexáne): R_f = 0,3.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:

v ktorom: n je 0, 1 alebo 2, m je 0 alebo 1, Y a W predstavujú každý zvyšok aminokyseliny, R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkylheteroarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a skupinu -(CH2)PR³, R²predstavuje skupinu CF3, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a skupinu -OR⁵, R⁵ predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -OR⁴, R⁴predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu, R⁵ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu, R⁶ znamená atóm vodíka, skupinu -OR⁷ alebo skupinu -NHCOR⁷, R⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, β je 1, 2 alebo 3, a vyššie uvedené arylové skupiny a arylové časti vyššie uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituované fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, a farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca I je zlúčenina:
3. Zlúčenina podľa nároku 2, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde uvedenou aminokyselinou je v prírode sa vyskytujúca aminokyselina.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca 1 je zlúčenina:

SK 278182 Β6
6. Zlúčenina podľa nároku 5, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.
7. Zlúčenina podľa nároku 4, kde uvedenou v prírode sa vyskytujúcou aminokyselinou je alanín, valín, leucin, izoleucín, prolín, fenylalanín, tryptofan, metionín, glycín, serín, treonín, cystein, tyrozín, asparginín, glutamín, kyselina aspartová, kyselina glutamová, lyzín, arginín alebo histidín.
8. Zlúčenina podľa nároku 7, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca I je zlúčenina:
9. Zlúčenina podľa nároku 8, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej n je 1, m je 0, aminokyselinou je v prírode sa vyskytujúca aminokyselina, R¹ znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupinu CH₂CH₂OCH₃a R₂ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, skupinu -Ph, -CF₃ alebo -OR⁵.
11. Zlúčenina podľa nároku 10, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca I je zlúčenina:
12. Zlúčenina podľa nároku 11, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.
13. Zlúčenina podľa nároku 10, kde uvedenou v prírode sa vyskytujúcou aminokyselinou je alanín, valín, leucín, izoleucín, prolín, fenylalanín, tryptofan, metionín, glycín, serín, treonín, cystein, tyrozín, asparginín, glutamín, kyselina aspartová, kyselina glutamová, lyzín, arginín alebo histidín.
14. Zlúčenina podľa nároku 13, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca I je zlúčenina:
15. Zlúčenina podľa nároku 14, pričom touto zlúčeninou je cis epimér.
16. Zlúčenina podľa nároku 1, pričom touto zlúčeninou je zlúčenina zo súboru: 5-(N-benzyloxykarbonylglycyl)amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol, 5-(N-benzyloxykarbonyl-(S)-histidyl)amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-ylmetyl)-lH-indol, 5-(N-benzyloxykarbonyl-(S)-alanyl)amino-3-(N-metylpyrolidín-2R-y Imetyl)-1 H-indol, 5-(N-benzyloxykarbonyl-(S)-fenylalanyl)amino-3-(N-mety lpyrolidín-2R-ylmetyl)-1 H-indol.
17. Farmaceutický prostriedok na liečenie chorôb vybraných zo skupiny, do ktorej patrí hypertenzia, stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov alebo drogová závislosť, histamínová cefalalgia, migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulárnymi poruchami, vyznačujúci sa tým, že tento prostriedok obsahuje zlúčeninu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečenie vyššie uvedených chorôb a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
18. Farmaceutický prostriedok na liečenie porúch vyplývajúcich z deficitnej serotonergnej neurotransmisie, vyznačujúci sa tým, že tento prostriedok obsahuje zlúčeninu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v množstve účinnom na liečenie vyššie uvedených chorôb, a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku.
19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie stavu vybraného zo súboru, do ktorého patrí hypertenzia, stavy depresie, úzkosti, poruchy stravovacích návykov, obezita, zneužitie liekov alebo drogová závislosť, histamínová cefalalgia, migréna, bolesti a chronická paroxysmálna hemikrania a bolesti hlavy súvisiace s vaskulámymi poruchami.
20. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca 1 podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie porúch vyplývajúcich z deficitnej serotonergnej neurotransmisie.
21. Zlúčenina všeobecného vzorca II:

v ktorom: n je 0, 1 alebo 2, R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, alkinylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka alebo alkylheteroarylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka a skupinu -(CH₂)_PR³, R³ predstavuje kyanoskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo skupinu -OR⁴, R⁴ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylarylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo arylovú skupinu, R⁶ znamená atóm vodíka, skupinu -OR⁷ alebo skupinu -NHCOR⁷, R⁷ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu ob11 sahujúcu v alkylovej časti 1 až 3 atómy uhlíka, g je 1, 2 alebo 3, a vyššie uvedené arylové skupiny a arylové časti vyššie uvedených alkylarylových skupín sú nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho fenylovú skupinu a substituované fenylové skupiny, kde uvedené substituo- 5 vané fenylové skupiny môžu byť substituované jedným až tromi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, halogény, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, karboxamidovú skupinu, nitroskupinu a alkoxyskupiny obsahujúce 10 1 až 4 atómy uhlíka, ktorá je medziproduktom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 1.
22. Zlúčenina podľa nároku 21, pričom touto zlúčeninou všeobecného vzorca II je zlúčenina:

ktorá je medziproduktom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 1.
23. Zlúčenina podľa nároku 22, pričom touto zlúčeninou je cis epimér, ktorý je medziproduktom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 1.