CN1038506C - 酰氨基吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents
酰氨基吲哚衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1038506C CN1038506C CN93104439A CN93104439A CN1038506C CN 1038506 C CN1038506 C CN 1038506C CN 93104439 A CN93104439 A CN 93104439A CN 93104439 A CN93104439 A CN 93104439A CN 1038506 C CN1038506 C CN 1038506C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- indoles
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Supply Devices, Intensifiers, Converters, And Telemotors (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Soft Magnetic Materials (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐,式中R1、R2、R6、n、m、W及Y的定义见说明书。它们可用于治疗偏头痛和其它疾病以及用于精神疗法并且是有效的5-羟色胺(5-HT1)激动剂,可用于治疗抑郁、焦虑、由饮食所致疾病、肥胖、药物滥用、集聚性头痛、偏头痛、疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管性疾病有关的头痛和由血清作用的神经递质缺乏所致的其它疾病;也可用作中枢性抗高血压和血管舒张药。
Description
本发明涉及吲哚衍生物,其制备方法及制备用中间体,含有它们的药用组合物以及其药用用途。本发明的活性化合物可用于治疗偏头痛及其它疾病。
美国专利第4839377号和第4855314号和欧洲专利申请公开第313397号涉及了5-取代的3-氨烷基吲哚,据称这些化合物可用于治疗偏头痛。
英国专利申请第040279号涉及了3-氨烷基-1H-吲哚-5-硫代酰胺及甲酰胺,据称这些化合物所用于治疗高血压,雷蒙氏(Raymond′s)病及偏头痛。
欧洲专利申请公开第303506号涉及了3-聚:氢-吡啶基-5-取代-1H-吲哚,认为这些化合物具有5-HT受体激动剂及血管收缩剂活性,可用于治疗偏头痛。
欧洲专利申请公开第354777号涉及了N-哌啶基:吲哚基:乙基-烷磺酰胺衍生物。据称,这些化合物具5-HT受体激动剂如血管收缩剂活性,可用于治疗头痛。
欧洲专利申请公开第438230号,第494774号及第497512号涉及了吲哚取代的5元芳香杂环化合物。据称这些化合物具有类5-HT受体激动剂活性,可用于治疗偏头痛以及所述受体的选择性激动剂适应的其它疾病。
国际专利申请PCT/GB91/00908及欧洲专利申请第313397A涉及了5-杂环吲哚衍生物。据称,这些化合物显示出可用于治疗和预防偏头痛,集聚性头痛(cluster headache)和与血管疾病相关的头痛的特性。据称,这些化合物也具有类5-HT1,受体兴奋作用。
欧洲专利申请公开第457701号涉及了某些芳氧基胺衍生物,它们对5-HTID 5-羟色胺受体具有很强的亲和力。据称,这些化合物可用于治疗与5-HT受体机能失常有关的疾病,特别是偏头痛。
本发明涉及式I化合物,及其药学上可接受的盐。式I化合物结构如下:式中n是0,1或2;m是0或1;Y和W各为氨基酸残基(包括天然存在的氨基酸,例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸或组氨酸);R1是氢,C1-C6烷基,C3-C6链烯基,C3-C6炔基,芳基,C1-C3烷基芳基或C1-C3烷基杂芳基,以及-(CH2)pR3,R2是CF3,C1-C6烷基,芳基,C1-C3烷基芳基,以及-OR5;R3是氰基,三氟甲基或-OR4;R4是氢,C1-C6烷基,C1-C3烷基芳基或芳基;R5是C1-C6烷基,芳基C1-C3烷基或芳基;R6是氢,-OR7或-NHCOR7;R7是氢,C1-C6烷基,芳基或C1-C3烷基芳基;P是1,2或3;所述芳基基团和烷基芳基基团中的芳基部分各自选自苯基和取代的苯基,其中所述取代的苯基可以有1-3个取代基,它们选自C1-C4烷基,卤素(例如氟、氯、溴或碘),羟基,氰基,甲酰胺,硝基和C1-C4烷氧基。这些化合物可用于治疗偏头痛及其它疾病。
本发明化合物包括式I所有的旋光异构体(例如,在任何手性位置的R和S立体异构体)及其外消旋、非对映或差向异构的混合物。当R6为氢时,式I中用星号表示的手性碳的绝对构型为R型的差向异构体是优选的。当R6是-OR7或-NHCOR7并且n为0或1时,优选式I中用星号表示的手性碳的绝对构型为S型的差向异构体。R6是-OR7或-NHCOR7并且n为2的差向异构体优选,其式I中用量号表示的手性碳的绝对构型为R型。R6是-OR7或-NHCOR7且n为0的顺式差向异构体(该氮杂环丁烷环的绝对构型为(2S,3S)]特别优选。R6是-OR7或-NHCO7且n为1的顺式差向异构体[该吡咯烷环的绝对构型为(2S,4R)]特别优选。R6是-OR7或-NHCOR7且n为2的顺式差向异构体[该哌啶环的绝对构型为(2R,5R)]特别优选。
除非另有说明,本文所涉及的烷基,链烯基和炔基,以及其它基团(如烷氧基)中的烷基部分均可以是直链或支链的,也可以是环状的(例如环丙基,环丁基,环戊基或环己基)或者是带有环状部分的直链或支链。
本发明优选的化合物是这样的式I化合物:其中n是1;m是0;氨基酸是天然存在的氨基酸;R1是氢,C1-C4烷基或-CH2CH2OCH2;R2是C1-C4烷基,-PH(PH=苯基),-CF3或-OR5。在上述优选化合物中,更优选的化合物有:R6是氢的差向异构体,其式I中用星号表示的手性碳的绝对构型为R型;在上述优选化合物中R6是-OR7或-NHCOR7的差向异构体,其式I中用星号表示的手性碳的绝对构型为S型。在上述优选化合物中R6是-OR7或-NHCOR7的顺式差向异构体[该吡咯烷环的绝对构型为(2S,4R)]特别优选。
下列化合物是特别优选的:5-(N-苄氧基羰基甘氨酰)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-(R)-基甲基)-1 H-吲哚;5-(N-苯氧基羰基-(S)-组氨酰)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-(R)-基甲基)-1H-吲哚;5-(N-苄氧基羰基-(S)-苯丙氨酰)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;和5-(N-苄氧基羰基-(S)-丙氨酰)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-(R)-基甲基)-1H-吲哚。
本发明也涉及式II化合物:式中n是0,1或2;R1是氢,C1-C6烷基,C3-C6链烯基,C3-C6炔基,芳基,C1-C3烷基芳基或C1-C3烷基杂芳基和-(CH2)pR3;R3是氰基,三氟甲基或-OR4;R4是氢,C1-C6烷基,C1-C3烷基芳基或芳基;R6是氢,-OR7或-NHCOR7;R7是氢,C1-C6烷基,芳基或C1-C3烷基芳基;P是1,2或3;手性碳用星号表示;以及上述芳基基团和烷基芳基基团中的芳基部分分别选自苯基和取代的苯基,其中所述取代的苯基所以为1 - 3个选自下述基团的基团所取代:C1-C4烷基,卤素(例如氟、氯、溴或碘),羟基,氰基,甲酰胺,硝基和C1-C4烷氧基。下列式II化合物是优选的:R6为氢的差向异构体,其式II中用星号表示的手性碳的绝对构型为R型;R6为-OR7或-NHCOR7且n为0或1的差向异构体,其式II中用量号表示的手性碳的绝对构型为S型;R6为-OR7或-NHCOR7且n为2的差向异构体,其式I I中用量号表示的手性碳的绝对构型为R型。下列式II化合物是特别优选的:R6是-OR7或-NHCOR7且n是0的顺式差向异构体[该氮杂环烷环的绝对构型为(2S,3S)];R6是-OR7或-NHCOR7且n是1的顺式差向异构体[该吡咯烷环绝对构型为(2S,4R)];R6是-OR7或-NHCOR7且n是2的顺式差向异构体[该哌啶的绝对构型为(2R,5R)]。这些化合物可用作制备式I化合物的中间体。
本发明也涉及治疗选自下述症状的药用组合物:高血压、抑郁症、焦虑症、由饮食所致疾病(eating disurders)、肥胖症、药物滥用、集聚性头痛、偏头痛、疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管性疾病有关的头痛。该药用组合物包括治疗上述症状的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明也涉及治疗选自下述症状的方法:高血压、抑郁症、焦虑症,由饮食所致疾病、肥胖症、药物滥用、集聚性头痛、偏头痛、疼痛和慢性阵发性偏头痛以及与血管性疾病有关的头痛。该方法包括给需要上述治疗的哺乳动物(例如人类)投以治疗该症状有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明涉及治疗由血清作用的神经递质缺乏所致疾病(例如抑郁症、焦虑症、由饮食所致疾病、肥胖症、药物滥用,集聚性头痛、偏头痛和慢性阵发性偏头痛和与血管性疾病有关的头痛)的药用组合物。该药用组合物包括投给需要治疗的哺乳动物(例如人类)用以治疗上述症状的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明涉及对由血清作用的神经递质缺乏所致疾病(例如抑郁症、焦虑症、由饮食所致疾病、肥胖症、药物滥用,集聚性头痛、偏头痛和慢性阵发性偏头痛和与血管性疾病有关的头痛)的治疗方法。该方法包括投给需要治疗的哺乳动物(例如人类)用以治疗上述症状的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
式I化合物可通过式II化合物与式III化合物的偶联反应制得。式I I中的n、R1和R3和式III中的m、R2、Y和W的定义同前,Y和W在各自残基的右侧有个C端,其左侧为N端,W的C端以羧酸形式存在。该反应在羧酸活化剂存在下在惰性溶剂中进行。适宜的羧酸活化剂包括草酰氯、亚硫酰氯、碳酰二咪唑、二环己基碳化二亚胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺,优选的羧酸活化剂是碳酰二咪唑。适宜的溶剂包括乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺,优选的溶剂是二氯甲烷。该反应于约0℃-6 5℃进行,优选的温度是约25℃(室温)。
式III化合物可以买到,或可按已知现有的方法制备,例如按M.Bodanszky,Peptide Synthesis,John Wiley and Sons,New York(1976)所述方法制备。
式II化合物可按以下反应设计制备:
式IIC化合物由式IIB化合物与烷基化试剂和碱在惰性溶剂中的烷基化制得,式IIC和IIB中的n、R6和R1的定义同前,但R1不是氢。适宜的烷基化试剂包括烷基卤化物(氯化物、溴化物或碘化物),甲苯磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯,alkyl triflates,α,β-不饱和酮,α,β-不饱和酯、α,β-不饱和醛、α,β-不饱和酰胺和α,β-不饱和腈,烷基囟化物(碘化物)是优选的。适宜的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、丙醇、甲醇,优选的溶剂是乙腈。该反应在大约0℃-150℃间进行,优选的温度约为0℃-25℃。
式IIA化合物由催化剂还原式IV化合物制得,式IIA和IV中的n和R6的定义同前。该反应在氢气气氛下,最好在大约1-3个大气压的压力下进行,或者使用诸如甲酰铵或甲酸这样的氢源,反应在惰性溶剂中进行。适宜的催化剂包括钯/碳、氢氧化钯/碳、阮内镍和一氧化钯,优选的催化剂是氢氧化钯/碳。适宜的溶剂包括C1-C6醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和乙腈,优选的溶剂是乙醇。该反应在大约0℃-100℃间进行,大约在50℃为最好。
式IIB化合物由催化剂还原式V化合物制得,式IIB和V中的的n和R6的定义同前。该反应在氢气气氛下,最好在大约1-3个大气压的压力下进行,或者使用诸如甲酰铵或甲酸这样的氢源,反应在惰性溶剂中进行。适宜的催化剂包括钯/碳、氢氧化钯/碳、阮内镍和一氧化钯,优选的催化剂是氢氧化钯/碳。适宜的溶剂包括C1-C6醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯和乙腈,优选的溶剂是乙醇。该反应在大约0℃-100℃间进行,大约在50℃为最好。
式IV化合物用现有技术已知的方法由式VI化合物的氢化物还原制得。例如按下述方法制备:W.A.Reimers“吲哚醛和酮”TheChemistry of Heterocyclic Compounds,25卷,第III部分,Weissberger,A.and Taylor,E.C.(eds),John Wiley and Sons,New York,403-405页(1979)。
式V化合物用现有技术已知的方法由式VI化合物的氢化物还原制得。例如按下述方法制备:W.A.Reimers,“吲哚醛和酮”TheChemistry of Heterocyclic Compounds,25卷,第III部分,Weissberger,A.and Taylor,E.C.(eds),John Wiley and Sons,New York,403-405页(1979)。
式VI化合物用现有技术已知的方法制得。例如按下述方法制备:W.A.Reimers,“吲哚醛和酮”The Chemistry of HeterocyclicCompounds,25卷,第III部分,Weissberger,A.and Taylor,E.C.(eds),John Wiley and Sons,New York,388-389页(1979)。
式VII化合物用现有已知的方法制备,例如按Aoyama,T.andShioiri,T.,Chem.Pharm.Bull,3249页(1981)所述方法制备。其它的卤素所以用来代替式VII中的氯化物,用现有技术已知的方法制备。然而,氯化物是优选的。
式VIII化合物用现有技术已知的方法制备,例如象实施例8中所述。
式VII化合物中的-CO2CH2Ph基团和式VIII化合物中的PhCH2-基团为各自化合物中氮原子的保护基,并且它们均是优选的。其它的保护基包括-COCF3,-COCH2CCl3,-CO2C(CH3)3和-CH2OCH2Ph。具这些其它保护基的式VII和式VIII化合物可用现有技术已知的方法制备。除去这些其它保护基生成式IIA、IIB和IV化合物,这也可用现有技术已知的方法来完成。例如按T.W.Greene,Protecting Groups inOrganic Synthesis,John Wiley and Sons,New York(1981),218-287页中所述。
碱性的式I化合物能与各种无机酸和有机酸形成广泛的各种不同的盐。尽管这样的盐必须是药学上可接受的以用于哺乳动物,但实际上常需要,先将式I化合物以药学上不能接受的盐形式从反应混合物中分离出,然后再将该盐经碱性试剂处理简易地转化回来成游离碱化合物,随后再将该游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐可通过在水性溶媒或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中用实际上等量的经挑选的无机酸或有机酸处理该碱性化合物而容易地制得。仔细地蒸出溶剂,可得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱性化合物药学上可接受的酸加成盐的酸是那些能形成无毒酸加成盐的酸。该无毒酸加成盐即为含药学上可接受的阴离子的盐,例如盐酸盐,氢溴酸盐、氢磺酸盐、硝酸盐,硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和帕马酸盐(pamoate)[即:1,1′-亚甲基-双-(2-羧基-3-萘甲酸盐)]。
式I化合物也可以有酸性,即其分子中W含羟酸酯基,这些化合物能与药学上可接受的阳离子生成碱盐,这种盐的例子包括碱金属盐或碱土金属盐,尤其是钠盐和钾盐。这些盐都按常规方法制备。能用作试剂来制备本发明药学上可接受的碱盐的碱在化学上是那些能与所述式I酸性化合物生成无毒性碱盐的一类碱。这些无毒性碱盐包括那些自诸如药学上可接受的阳离子,象钠、钾、钙、镁等衍生物而来的盐。这些盐可以用下述方法容易地制得:用含所需的药学上可接受的阳离子水溶液处理该相应的酸性化合物,然后将所得溶液蒸发至干,最好是在减压条件下。或者它们也可用以下方法制备:将该酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属醇盐混合在一起,然后按前述同样方法将所得溶液蒸发至干。在这两种方法中,最好都使用化学计算量的试剂以保证反应完全,使所需最终产物的产率最高。
式I化合物及共药学上可接受的盐(下文中也把它们称做本发明活性化合物)可用于精神疗法且它们是有效的5-羟色胺(5-HT1)激动剂,可用于治疗抑郁症、焦虑症、由饮食所致疾病、肥胖症、药物滥用,集聚性头痛、偏头痛、慢性阵发性偏头痛以及与血管性疾病有关的头痛、疼痛和由血清作用的神经递质缺乏所致的其它疾病。该化合物也可以作为中枢性抗高血压和血管舒张药。本发明活性化合物作为治偏头痛药可通过测验它们模拟sumatriptan对狗离体隐静脉带的收缩程度来评估[P.P.A.Humphrey et al.,Br.J.Pharmacol.,94,1128(1988)]。该效应可为甲硫噻平(methiothepin)所阻滞,甲硫噻平为已知的5-羟色胺拮抗剂。Sumatripton已知可用于治疗偏头痛并能选择性地增强麻醉狗的颈动脉血管阻力,有人认为这是其效能的基础[W.Fenwick et al.,Br.J.Pharmarol.,96,83(1989)]。
5-羟色胺(5-HT)激动剂活性在体外可用下述方法来评估:对5-HT受体的受体结合测定,用大鼠皮质为受体来源,[3H]-8-OH-DPAT为放射性配体[D.Hoyer et al.Eur.J.Pharm.,118卷,13页(1985)]和对5-HTID受体的受体结合测定,用牛尾为受体来源,[3H]5-羟色胺为放射性配体[R.E.Heuring and S.J.Peroutka,J.Neuroseience,7卷,894页(1987)]。5-HT1激动剂活性由在上述任一结合测定中试剂具有250nM或以下的亲和力(IC50)来定义。
本发明组合物可用一种或一种以上药学上可接受的载体按常规方法配制。因此,本发明活性化合物氢配制成口服、口腔、舌下、鼻内、肠道外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠用法的制剂或适于吸入或吹入给药的剂型。
就口服给药而言,该药用组合物可采取例如片剂或胶囊剂的形式,按常规方法用药学上可接受的载体制备。这样的载体有:例如粘合剂(例如预胶凝玉米淀粉,聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(例如乳糖,微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(例如硬脂酸镁,滑石粉或硅石);崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠);或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂所以用现有已知的方法包衣。用于口服的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬剂的形式,或可以是组分为干品,使用前用水或其它合适的溶媒再生。这样液体制剂可以按常规方法用药学上可接受的添加剂制备。所述添加剂为例如助悬剂(例如山梨醇糖浆,甲基纤维素或氢化食用脂肪);乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶);非水溶媒(例如杏仁油,油酯或乙醇);以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
就口腔和舌下给药而言,该组合物可以是按常规方法制备的片剂或锭剂。
本发明活性化合物可以配制成通过注射(包括用常规的导管插入技术或输注)的肠道外给药方式的制剂。注射剂可以是单剂包装,例如用安瓿;或多剂包装,内加防腐剂。该组合所采取诸如在油或水溶媒中的混悬剂,溶液或乳剂形式;并且可含有调配剂,例如助悬剂。稳定剂和(或)分散剂。另外,该活性成分所以是粉剂形式,使用前用适宜的溶媒如无菌无热原水将其再生。
本发明活性化合物也可以制成适于直肠给药的组合物剂型,例如控制或保留灌肠剂,其含常规的栓剂基质如可可脂或其它的甘油酯。
就鼻内给药或吸入给药而言,本发明活性化合物可方便地以溶液或混悬液的形式从唧筒喷雾器中释放出来,这由病人压出或唧出来,或使用适宜的推进剂以气雾剂形式从增压的容器或喷雾器中释放出来。所述推进剂有:例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。对于增压气雾剂,可用一个阀来释放规定的量,以测定剂量。该增压容器或喷雾器内所装入该活性化合物的溶液或混悬液。用作吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如用凝胶制得)内可装入本发明化合物和适宜的粉剂基质例如乳糖或淀粉的粉状混合物。
用本发明活性化合物经口、肠道外或口腔给药治疗前述病症(例如偏头痛)时的推荐剂量为:对于一般的成年人,单位剂量0.1-200mg该活性成分;该单位剂量所以投例如每天1-4次。
用气雾剂治疗前述病症(例如偏头痛)时,对于一般成年人,最好使每个给定剂量即每喷一次的气溶胶含20-1000μg本发明化合物。气雾剂全天的剂量在100μg-10mg范围内,一天可以分几次给药,例如每天2、3、4或8次,每次给例如1、2或3个剂量。
下列实施例描述本发明化合物的制备。所用市场购进的试剂未进一步纯化。层析指用32-63μm硅胶和氮气加压条件下的柱层析(闪柱层析)。室温指20-25℃。
实施例1
氨基酸衍生物与5-氨基吲哚衍生物偶联的通用方法。
将碳酰二咪唑(180mg,1,4mmol,1.leq)搅拌下加到N-保护的氨基酸(1.1mmol,1.4eq)在无水二氯甲烷(5ml)中的混合物中,于室温通氮气搅拌该反应混合物直至反应液澄清(15分钟-24小时,取决于使用物),这时将适当的5-氨基吲哚衍生物(0.80mmol)直接加到反应液中,通氮气室温搅拌2小时,然后将反应液直接用硅胶(约20g)层析,用二氯甲烷/甲醇/三乙胺[8∶1∶1]洗脱,得到偶联的氨基酸/5-氨基吲哚衍生物。
用该方法制备下列化合物。
A.5-(N-苄氧基羰基甘氨酰)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚
用N-苄氧基羰基甘氨酸和5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚。层析按上述方法,得标题化合物,为纯的粉红色泡沫体(74%):Rf=0.3[展开剂:二氯甲烷/甲醇/三乙胺(8∶1∶1)];
1H NMR(CDCl3 δ9.25(brs,NH),9.08(brs,NH),7.69(s,1H),7.28(brs,5H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.08(d,J=9.3Hz,1H),6.88(brs,1H),6.32(brt,NH),5.09(s,2H),3.99(brd,J=4.8Hz,2H),3.07-3.00(m,2H),2.56-2.36(m,2H),2.36(s,3H),2.16(dd,J=8.7 and 17.3Hz,1H),1.76-1.44(m,4H);LRMS(m/z,相对丰度)420(2),418(22),310(4),228(4),171(13),108(25),84(100);HRMS理论值 C24H28N4O3420.216,实测值420.208.
B.5-(N-苄氧基羰基-S-组氨酰)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚
用N-苄氧基羰基-S-组氨酸和5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚。层析按上述方法,得标题化合物(46%),为淡黄色泡沫体:Rf=0.4[展开剂:二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(8∶2∶0.1)];
13C NMR(CD3OD)δ172.3,158.3, 138.1,136.2,135.7,130.7,129.5,129.0,128.8,128.6,124.8,117.3,113.4,112.3,68.4,67.7,58.3,57.3,40.9,32.2,31.2,30.2,22.4; FAB LRMS(m/z,相对丰度
501([MH+],100),417(4),367(6),309(4),273(6).元素分析理论值C28H32N6O3·0.25H2O;C,66.58;H,6.49;N,16.63.实测值:66.47;H,6.56; N,16.48.
C.5-(N-苄氧基羰基-S-丙氨酰)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚
用N-苄氧基羰基-S-丙氨酸和5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚。层析按上述方法,得标题化合物(33%),为白色泡沫体:Rf=0.1[展开剂:二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(9∶1∶0.1)];
13C NMR(CDCl3)δ177.9,155.9,138.6,136.8,131.4,128.4,127.9,127.6,124.0,113.3,112.3,109.1,103.5,68.6,66.4,56.1,51.3,39.7,30.4,26.4,21.4,19.4.元素分析理论值C25H30N4O3·0.5 乙酸乙酯[C4H8O2]·0.5二氯甲烷[CH2Cl2]:C,63.42;H,6.77;N,10.75.实测值:C,63.45;H,6.72;N,10.79.
D.5-(N-苄氧基羰基-S-苯丙氨酰)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚
用N-苄氧基羰基-S-苯丙氨酸和5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚。层析按上述方法,得标题化合物(90%),为白色泡沫体:Rf=0.7[展开剂:二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(9∶1∶0.1)];
13C NMR(CDCl3)δ169.4,156.2,136.6,136.1,134.0,129.4,129.0,128.7,128.5,128.2,128.0,127.6,127.0,123.4,116.5,113.6,111.4,111.3,67.1,66.6,57.4,57.1,40.7,39.1,31.4,29.6,21.8;FAB LRMS(m/z,相对丰度,)511([MH+],77),281(11),147(100);HRMS,理论值[C31H34N4O3·H]+ 511.2712,实测值511.2687.元素分析理论值C31H34N4O3·0.75H2O:C,71.04;H,6.83;N,10.69.实测值:C,71.20;H,6.88;N,10.72.
实施例2
5-氨基-(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚烷基化生成5-氨基-(R)-3-(N-烷基吡咯烷基-2-基甲基)-1H-吲哚的通用方法。
在通氮气室温搅拌下,向5-氨基-(R)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(1.00mmol)和三乙胺(0.126g,1.25mmol,1.25eq)的无水二氯甲烷或无水乙腈、无水乙醇或异丙醇(10ml)溶液中滴加烷基化试剂(1.25mmol),然后将所得反应液通氮气室温搅拌1-20小时,这由作用物而定。所得反应混合物直接进行硅胶(约25g)柱层析,用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(9∶1∶0.l)洗脱,得4-氨基-(R)-3-(N-烷基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚。
实施例3
(R)-5-氨基-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
将(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚(7.90g,14.91mmol)和湿氢氧化钯(II)/碳(Pearlman′s催化剂,3.16g)于无水乙醇(100ml)的混合物于室温通氢气(3atm)振摇12小时。所得混合物用硅藻土过滤,滤液减压蒸发并干燥,得标题化合物,为白色泡沫体(3.20g,100%)。
1H NMR(CD3OD)δ 7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.08(s,1H),6.92(d,J=2.0Hz,1H),6.69(dd,J=1.9 and 8.5Hz,1H),3.81-3.69(m,1H),3.30-2.95(m,4H),2.09-1.55(m,4H);13C NMR(CD3OD)δ 140.1,133.4,129.1,125.0,114.6,113.1,109.8,105.1,62.1,46.0,31.1,29.1,24.3;LRMS(m/z,相对车度)215(M+,2),198(1),146(100),128(7),117(9),70(60).
实施例4
(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基甲基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚
将硼酸锂(0.24 g,11.0mmol,4.0eq)固体,搅拌下加到(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚(1.50g,2.75mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中,所得反应混合物加热回流4小时,然后加入碳酸氢钠饱和溶液(10ml),该混合物于室温搅拌30分钟,然后用乙酸乙酯(3×25ml)提取该含水混合物,合并有机提取液,用硫酸镁干燥,减压蒸除溶剂,残留物径硅胶(约50g)柱层析,乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱,得标题化合物(1.02g,70%,为白色泡沫体:FAB LRMS(m/z,相对半度)530(MH+,87,529(M+,100),439(10),409(10),325(32),235(20)。
实施例5
(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚
搅拌下向(R)-N-苄氧羰基脯氨酸(3.59g,14.41mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1ml)于二氯甲烷(45ml)的混合物中加草酰氯(1,87ml,21.62mmol,1.5eq)。所得泡腾混合物通氮气室温搅拌1.5小时,然后将反应液减压蒸发,剩余物[(R)-N-苄氧羰基脯氨酰氯]溶于无水乙醚(50ml),将该溶液搅拌下滴加到已于室温通氮气搅拌30分钟的5-二苄基氨基吲哚(9.00g,28.81mmol,2.0eq)和溴化乙基镁(3.0M乙醚液,10.08ml,30.25mmol,2.1eq)的无水乙醚(75ml)溶液中,所得反应混合物于室温通氮气搅拌30分钟,然后加入乙酸乙酯(100ml)和碳酸氢钠饱和溶液(75ml)。除去有机层,水层用乙酸乙酯(100ml)提取。合并有机提取液,用硫酸镁干燥,减压蒸出溶剂,得绿色油状物。在无水乙醚(50ml)中研磨该油状物得标题化合物,为白色固体(3.20g,21%):
m.p.,176.0-177.0℃;LRMS(m/z,相对丰度543(100,M+),453(10),407(7),339(40),307(10),247(10),154(38);[α]25=+112°四氢呋喃(THF),c=1.0);元素分析理论值C35H33N3O3:C,77.32;H,6.12;N,7.73.实测值 C,77.35;H,\6.30;N,7.66.
实施例6
(R)-5-氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
将(R)-5-二苄基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(1.08g,2.64mmol)和氢氧化钯(II)/碳(0.6g)与无水乙醇(25ml)的混合物于40℃通氢气(3atm)振摇4小时。所得混合物用硅藻土过滤,滤液减压蒸发,得标题化合物(0.60g,2.62mmol,99%),为白色泡沫体:
1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(brs,NH),7.14(d,J=2.2Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),6.60(dd,J=2.0 and 8.6Hz,1H),3.63-2.83(m,7H),2.78(s,3H),2.05-1.67(m,4H);[α]25=+9°(MeOH,c=1.0);HRMS 理论值:C14H19N3:229.1575;实测值:229.1593
实施例7
(R)-5-二苄基氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚
将(R)-3-(N-苄氧基羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-二苄基氨基-1H-吲哚(6.90g,12.69mmo1)的无水四氢呋喃(25m1)溶液于0℃搅拌下滴加到氢化铝锂(0.96g,25.2mmol,2.0eq)与无水四氢呋喃(125ml)的混合液中,所得反应混合物于室温通氮气搅拌30分钟,然后加入硼氢化锂(0.55g,25.2mmol,2.0eq),反应混合物通氮气加热回流(66℃)6小时。将反应混合物冷却,依次加入水(1.5ml),氢氧化钠溶液(20%,1.5ml,及更多的水(4.5ml)。反应混合物于室温通氮气搅拌1小时,用硅藻土过滤,滤液减压蒸发,得绿色油状物(8.8g)。将该油溶于无水乙醇(90ml)中,加入碳酸铯(8.0g)和碳酸钠(8.0g)。所得混合物加热回流12小时。该反应混合物减压蒸发,剩余物在碳酸氢钠饱和溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)间分配。除去有机层,水层用乙酸乙酯(100ml)提取。合并有机提取液,用硫酸镁干燥,减压蒸发,得棕色油状物。该油经硅胶(约200mg)柱层析,用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(9∶1∶0.1)洗脱,得标题化合物(4.63g,89%),为淡绿色泡沫体:
1H NMR(CDCl3)δ 7.82(brs,NH),7.35-7.19(m,10H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),6.95(d,J=2.1Hz,1H),6.85(dd,J=2.3 and 8.7Hz,1H),6.80(d,J=2.2Hz,1H),4.65(s,4H),3.25-3.02(m,2H),2.52(dd,J=9.5 and 13.9Hz,1H),2.39-2.15(m,2H),2.30(s,3H),1.85-1.40(m,4H);13C NMR(CDCl3)δ143.2,139.7,130.5,128.5,128.2,127.3,126.8,122.9,112.5,112.2,111.8,103.4,67.0,57.4,56.4,40.6,31.4,29.7,21.9;HRMS理论值 C28H31N3 409.2520,实测值;409.2475.
实施例8
4-二苄基氨基-1H-吲哚
将苄基溴(8.2ml,68.9mmol,3.0eq)搅拌下滴加到5-氨基吲哚(3.00g,22.7mmol)和三乙胺(10.5ml,74.9mmol,3.3eq)与乙腈(30ml)的混合物中,所得反应混合物通氮气加热回流3小时,过滤,滤液减压蒸发,残留物经硅胶(约200g)柱层析,用乙酸乙酯/己烷[梯度,从1∶9到1∶1]梯度洗脱,得标题化合物,为灰白色的固体(6.19g,87%):
m.p.,124.0-126.0℃;13C NMR(acetone-d6)δ144.3,140.8,131.8,129.9,129.2,128.3,127.5,125.7,113.5,112.4,106.4,101.9,57.0;TLC[15%乙酸乙酯的己烷溶液]:Rf=0.3.
Claims (7)
2.根据权利要求1的方法,其中所制备的式I化合物为:式中R1、R2、R6、W、n的定义如上所述。
3.根据权利要求2的方法,其中所制备的式(I)化合物为顺式差向异构体。
4.根据权利要求1的方法,其中所制备的式(I)化合物中的W为甘氨酰基,组氨酰基,丙氨酰基或苯丙氨酰基。
5.根据权利要求1的方法,其中所制备的式I化合物选自:5-(N-苄氧基羰基甘氨酰基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;5-(N-苄氧基羰基-S-组氨酰基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;5-(N-苄氧基羰基-S-苯丙氨酰基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚;和5-(N-苄氧基羰基-S-苯丙氨酰基)氨基-3-(N-甲基吡咯烷-2R-基甲基)-1H-吲哚。
7.根据权利要求6的方法,其中的式(II)化合物为顺式差向异构体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US86638292A | 1992-04-10 | 1992-04-10 | |
US866,382 | 1992-04-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1080288A CN1080288A (zh) | 1994-01-05 |
CN1038506C true CN1038506C (zh) | 1998-05-27 |
Family
ID=25347493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN93104439A Expired - Fee Related CN1038506C (zh) | 1992-04-10 | 1993-04-09 | 酰氨基吲哚衍生物的制备方法 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5498626A (zh) |
EP (1) | EP0635015B1 (zh) |
JP (1) | JP2544704B2 (zh) |
KR (1) | KR0179074B1 (zh) |
CN (1) | CN1038506C (zh) |
AT (1) | ATE148465T1 (zh) |
AU (1) | AU670270B2 (zh) |
BR (1) | BR9306221A (zh) |
CA (1) | CA2132706C (zh) |
CZ (1) | CZ282653B6 (zh) |
DE (1) | DE69307875T2 (zh) |
DK (1) | DK0635015T3 (zh) |
EG (1) | EG20466A (zh) |
ES (1) | ES2097496T3 (zh) |
FI (2) | FI111256B (zh) |
GR (1) | GR3022767T3 (zh) |
HR (1) | HRP930753B1 (zh) |
HU (1) | HUT64060A (zh) |
IL (1) | IL105309A0 (zh) |
MX (1) | MX9301996A (zh) |
MY (1) | MY115278A (zh) |
NO (1) | NO309860B1 (zh) |
NZ (1) | NZ251047A (zh) |
PL (1) | PL172232B1 (zh) |
RU (1) | RU2110516C1 (zh) |
SK (1) | SK278182B6 (zh) |
TW (1) | TW394769B (zh) |
UA (1) | UA34452C2 (zh) |
WO (1) | WO1993021180A1 (zh) |
YU (1) | YU48916B (zh) |
ZA (1) | ZA932536B (zh) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
UA27467C2 (uk) | 1992-04-07 | 2000-09-15 | Пфайзер Інк. | ПОХІДНІ ІНДОЛУ ЯК 5-НТ<sub>1</sub> АГОНІСТИ ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ |
US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
ES2070772B1 (es) * | 1993-08-09 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de acilaminoindol |
US5849739A (en) * | 1993-08-31 | 1998-12-15 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
GB9402011D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB9402016D0 (en) * | 1994-02-02 | 1994-03-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5965582A (en) * | 1994-08-03 | 1999-10-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9420503D0 (en) * | 1994-10-11 | 1994-11-23 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
WO1999053956A1 (fr) * | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre l'obesite |
US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
AU2004206909A1 (en) * | 2003-01-22 | 2004-08-05 | Gtx Inc. | Treating androgen deficiency in female (ADIF)-associated conditions with sarms |
RU2451016C2 (ru) * | 2007-12-07 | 2012-05-20 | Пфайзер Инк. | Тозилатная соль транс-n-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
CN103408535B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-03-02 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种依来曲普坦中间体-5-溴-3-(n-甲基吡咯啉-2-基甲基)-1h-吲哚合成工艺 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2083463A (en) * | 1980-08-12 | 1982-03-24 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB2185020A (en) * | 1986-01-08 | 1987-07-08 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
EP0313397A1 (en) * | 1987-10-23 | 1989-04-26 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
CN1062529A (zh) * | 1990-10-15 | 1992-07-08 | 美国辉瑞有限公司 | 吲哚衍生物 |
EP0497512A2 (en) * | 1991-02-01 | 1992-08-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
BE889931A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
MC2210A1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-11-26 | Wellcome Found | Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer |
US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
ES2143992T3 (es) * | 1991-11-25 | 2000-06-01 | Pfizer | Derivados de 5-(hetero- o carbociclilamino)-indol, su preparacion y uso como 5-ht1 agonistas. |
-
1993
- 1993-03-04 AU AU37821/93A patent/AU670270B2/en not_active Ceased
- 1993-03-04 BR BR9306221A patent/BR9306221A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-04 SK SK1207-94A patent/SK278182B6/sk unknown
- 1993-03-04 DK DK93907096.7T patent/DK0635015T3/da active
- 1993-03-04 EP EP93907096A patent/EP0635015B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 UA UA94105907A patent/UA34452C2/uk unknown
- 1993-03-04 WO PCT/US1993/001807 patent/WO1993021180A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-04 CZ CZ942477A patent/CZ282653B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 KR KR1019940703551A patent/KR0179074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 NZ NZ251047A patent/NZ251047A/en unknown
- 1993-03-04 AT AT93907096T patent/ATE148465T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 US US08/295,792 patent/US5498626A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 ES ES93907096T patent/ES2097496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-04 DE DE69307875T patent/DE69307875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 PL PL93305558A patent/PL172232B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-04 JP JP5518302A patent/JP2544704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 CA CA002132706A patent/CA2132706C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-04 RU RU94045902/04A patent/RU2110516C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-09 TW TW082101732A patent/TW394769B/zh active
- 1993-04-02 HR HR930753A patent/HRP930753B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-05 IL IL105309A patent/IL105309A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 MX MX9301996A patent/MX9301996A/es unknown
- 1993-04-07 EG EG21493A patent/EG20466A/xx active
- 1993-04-08 FI FI931613A patent/FI111256B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-04-08 MY MYPI93000646A patent/MY115278A/en unknown
- 1993-04-08 ZA ZA932536A patent/ZA932536B/xx unknown
- 1993-04-09 HU HU9301048A patent/HUT64060A/hu unknown
- 1993-04-09 YU YU25593A patent/YU48916B/sh unknown
- 1993-04-09 CN CN93104439A patent/CN1038506C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-07 NO NO943803A patent/NO309860B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-07 GR GR970400451T patent/GR3022767T3/el unknown
-
2001
- 2001-02-05 FI FI20010214A patent/FI20010214A/fi unknown
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2083463A (en) * | 1980-08-12 | 1982-03-24 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB2185020A (en) * | 1986-01-08 | 1987-07-08 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
EP0313397A1 (en) * | 1987-10-23 | 1989-04-26 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic heterocyclic compounds |
CN1062529A (zh) * | 1990-10-15 | 1992-07-08 | 美国辉瑞有限公司 | 吲哚衍生物 |
EP0497512A2 (en) * | 1991-02-01 | 1992-08-05 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1038506C (zh) | 酰氨基吲哚衍生物的制备方法 | |
CN1050841C (zh) | 吲哚衍生物及含有该衍生物的药物组合物 | |
KR100813740B1 (ko) | 3-아미노아제티딘 유도체, 신규 유도체 및 이의 제조방법 | |
CN1066445C (zh) | 芳酰基哌啶衍生物 | |
CN1044909C (zh) | 吲哚衍生物 | |
JP5611959B2 (ja) | C型肝炎ウイルス阻害剤 | |
CN1129933A (zh) | 5-芳基吲哚衍生物 | |
CN105263927B (zh) | 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂 | |
CN101903340B (zh) | 取代的n-苯基联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途 | |
CN1074414C (zh) | 作为5-ht1a受体配体的苯并二烷甲胺的吲哚基烷基衍生物 | |
CN1330653A (zh) | 作为蛋白激酶抑制剂的4-和5-吡嗪基羟吲哚 | |
CN1121689A (zh) | 吲哚衍生物作为5ht1拮抗剂的应用 | |
JPH0692366B2 (ja) | 非ペプチド性レニン阻害剤 | |
WO2018055550A1 (en) | Indazole compounds for use in tendon and/or ligament injuries | |
CN1083843C (zh) | 2-(氨基甲基)-3,4,7,9-四氢-2H-吡喃并[2,3-e]吲哚-8-酮及其衍生物和药物组合物 | |
CN1183769A (zh) | α-(取代的烷基苯基)-4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶丁醇衍生物,其制备和其用作抗组胺剂、抗变应性剂和支气管扩张药的用途 | |
CN1681803A (zh) | 芳酰基-哌啶衍生物 | |
CN1022243C (zh) | 吲哚衍生物的制备方法 | |
CN1740170A (zh) | 肽类hiv蛋白酶抑制剂的制备方法 | |
JP2007031396A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
CN1188478A (zh) | 氮杂环烷衍生物及其制备和在医疗中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |