CN1188478A - 氮杂环烷衍生物及其制备和在医疗中的应用 - Google Patents
氮杂环烷衍生物及其制备和在医疗中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1188478A CN1188478A CN 96194900 CN96194900A CN1188478A CN 1188478 A CN1188478 A CN 1188478A CN 96194900 CN96194900 CN 96194900 CN 96194900 A CN96194900 A CN 96194900A CN 1188478 A CN1188478 A CN 1188478A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenmethyl
- dihydro
- oxo
- formula
- carbon atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
通式(Ⅰ)的表示的氮杂环烷衍生物,其中R1和R2表示一个氢原子,一个烷基或一个苯基,或R1和R2一起构成一个氧代基,R3表示一个氢原子或一个烷基,或R3形成一个亚甲基,R4表示一个芳基,或当R3形成一个亚甲基时,R4表示一个亚苯基,该亚苯基的一个碳原子连接于Y,与该碳原子相邻的另一碳原子连接于所述亚甲基,R5或是一个OR7基,其中R7为一氢原子或一苯甲基,R5或是一个N4－甲基—哌嗪基,或是一个NHR8基,其中R8为一羟基,一吡啶基甲基或一苯甲基,A为一芳环,有时为被取代了的芳环,n等于1或2,X为CH,O或N,Y为CH2,O或S。这些衍生物的制备方法和在治疗中的应用。
Description
本发明涉及一些氮杂环烷的衍生物及其制备和在医疗(特别是治疗糖尿病，肥胖症和高血糖)中的应用。
本发明的这些氮杂环烷衍生物如通式(I)所示：
其中
*R1和R2相同或者不相同，各表示一个氢原子，一个直链、支链或环状的含有1～6个碳原子的烷基，或一个苯基，该苯基任选被取代，所述取代基是直链或支链的含有1～6个碳原子的烷基，一个或两个卤原子，或一个COOR6基，其中R6为一个氢原子或一个直链的或支链的含有1～6个碳原子的烷基；
或者R1与R2一起构成一个氧代基，
*R3表示一个氢原子或一个直链的或支链的含有1～4个碳原子的烷基，或R3形成一个亚甲基，
*R4表示一个选自苯基，萘基或吡啶基的芳香基团，所述芳基任选被取代，所述取代基是一个直链或支链的含1～6个碳原子的烷基，一个或两个卤原子，一个硝基，或一个COOR6基，其中R6如前所定义，
或者，当R3构成一个亚甲基时，则R4表示一个亚苯基，该亚苯基的一个碳原子连接在Y上，另一个与这个碳原子相邻的碳原子连接于所述的亚甲基，
*R5或是一个OR7基，其中R7是一个氢原子或一个苄基；或R5是一个N4-甲基-哌嗪基，或一个NHR8基，其中R8为羟基，吡啶基甲基，或苯甲基，
*n等于1或2，
*A为一个芳环，该芳环任选被取代，所述取代基为一个或两个卤原子，一个或两个直链或支链的含有1～4个碳原子的烷基，一个硝基，一个基团COOR6，其中R6如前面所定义，或是一个或两个直链或支链的含有1～6个碳原子的烷氧基，或是一个亚甲二氧基，
*X表示CH，O或N，和
*Y表示CH2，O或S。
通式(I)代表的化合物与药学上可以接受的酸和碱生成的盐构成本发明一部分。按照本发明，优选的盐是钠盐和钙盐，这时R7代表钠原子、钙原子。
通式(I)化合物有一个不对称碳原子，因此它可以呈对映体形式。这些对映体及其混合物，其中包括其外消旋混合物构成本发明的部分。
在本发明的范围内，后面的一些术语具有如下含义：
*氧代基表示＝O基。
*一个芳基由一个含有3～14个碳原子的不饱和环组成，有时带有一个选自硫，氧和氮的杂原子，考虑到不饱和环可能的取代基，所述环具有最大的不饱和数。
此外要指出的是，当n等于1或2时，意味着括号中的碳原子数等于1或2。当n等于1时，按照本发明的氮杂环烷是一个二氢-1H-吡咯的衍生物。当n等于2时，按照本发明的氮杂环烷是一个四氢吡啶衍生物。
按照本发明的一个优选实施方式，A选自噻吩，苯，呋喃和萘，如上所述，这些芳基可被取代或未被取代。
按照本发明另一个有利的特点，n等于1，R5是一个羟基。此外，R4优选为一个不带取代基的苯基。
作为本发明的一组化合物，主要可以列举出γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸的衍生物，其化学式II为：
式中：R5如化学式(I)中的定义，R9和R10相同或不同，表示一个氢原子，一个卤原子或一个含有1～4个碳原子的直链或支链烷基。
化学式(II)所表示的化合物的纯对映体，对映体的混合物，其中包括外消旋的混合物，以及其作为药学上可接受的盐构成本发明的部分。
可以按照附录1中的反应路线1表示的方法制备化学式(I)的化合物。按照此法，使化学式(III)所示化合物与化学式(IV)所示化合物进行反应：
式中的R1，R2，A及n如式(I)中所定义，
式中的R3，R4，X和Y如式(I)所定义，R11为一个卤原子或一个羟基，R12为一个含1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基，或为一个苯基烷氧基，其中的烷氧基部分含1～4个碳原子，例如苯甲氧基。
在三乙胺和/或一种酸功能团活化剂[例如氯甲酸异丁酯或羰基二咪唑(CDI)]存在下，上述反应可以在一种溶剂(如二氯甲烷)中进行。如此制备式(Ia)所示的化合物，式(Ia)中R1，R2，R3，R4，R12，A，n，X和Y与上述含义相同。如选择R12为一苯甲氧基，即可直接得到R5为苯甲氧基的式(I)所示的化合物。
例如在氢氧化钠或盐酸的作用下对式(Ia)所示化合物进行氢解或水解，可以得到R5为羟基的、式(Ib)所示的本发明化合物。
在羰基二咪唑的存在下使式(Ia)所示化合物作用于用式HZ表示的一个胺，可得到本发明(I)式所示的化合物。所述的式HZ中的Z表示一个N4-甲基-哌嗪基或一个基团NHR8，其中R8为一羟基，一吡啶基甲基或一苯基甲基。所得式(I)所示化合物中的R5或为一个N4-甲基-哌嗪基，或为一个NHR8基团，R8的定义如上所述。
按照本技术领域的技术人员熟知的方法，特别是按照法国专利申请9307538号或按照例如文献“四面体通讯(Tetrahedron Letters)，36，5877-5880(1955)”中描述的方法制备式(III)所示的化合物。
更具体地，当A为一苯基(有时是取代的苯基)，n等于1，R1和R2各表示一个氢原子时，式(III)所示化合物主要可按附录2中的反应路线2和反应路线3的方法进行制备。
根据反应路线2的方法，使式(V)所示化合物作用于尿素，得到式(VI)所示的一个酰亚胺，式(V)中的R13代表一个卤原子，一个NO2，或是一个含1～4个碳原子的直链或支链的烷基。式(VI)中的R13具有上面所指出的意义。然后在三氟化硼合乙醚存在下用硼氢化钠还原式(VI)所示化合物的酰亚胺基团，得到式(IIIa)所示的化合物，(IIIa)中的R13具有上面所指出的意义。
根据反应路线3，使R14为一卤原子的式(VII)所示的化合物先作用于一种强碱，如正丁基锂，所用溶剂例如是四氢呋喃，然后作用于N，N-二甲基甲酰胺再作用于硼氢化钠，最后作用于盐酸，得到式(VIII)所示的化合物。使式(VIII)所示的化合物先作用于氢化钠，而后在水的存在下作用于叔丁醇钾，得到式(IIb)所示的化合物，其中的R14为一个卤原子。
可以按文献的方法制备式(IV)所示的化合物，例如J.Am.Chem.Soc.，90，3495-3502(1986)，或J.Med.Chem.，36，2788-2797(1993)中所描述的那样。
下述实施例说明本发明。各种分析证实了所述化合物的结构。
实施例1：γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸
1.1呋喃-3，4-二甲醇
向95ml(95mmol)1M氢化铝锂四氢呋喃溶液中，在0℃的温度下加入7.2g(39mmol)呋喃-3，4-二甲酸二乙酯溶于95ml四氢呋喃的溶液。室温下搅拌16小时后，在0℃下加入3.8ml水和3.8ml浓度为15％的NaOH溶液。过滤生成的沉淀，用100ml四氢呋喃洗涤3次。再用盐水洗涤合并了的有机相，用硫酸钠干燥，过滤后蒸干。最后得到油状产物4.26g，产率85％。
1.2 3，4-二(氯甲基)呋喃
在0℃下，向5.3g(41.36mmol)呋喃-3，4-二甲醇溶于30ml氯仿的溶液中加入7.5ml(105.3mmol)亚硫酰氯溶于30ml氯仿的溶液，于室温下搅拌2小时后，将混合物倒入100ml冰水中。倾析出有机相，每次用50ml冷水洗涤2次，用硫酸钠干燥后蒸干。得3.97g油状产物，产率为58％。
1.3 5-苯甲酰基-5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]-吡咯
将0.75g(6mmol)苯甲酰胺溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，于0℃下向所得到的溶液加入0.72g(18mmol)氢化钠在油中的分散液，在室温下搅拌90分钟，然后加入1g(6mmol)3，4-二(氯甲基)呋喃溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌2.5小时后，冷却至0℃，加入50ml水，每次用50ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后再用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸干。其残余物以乙酸乙酯/己烷(1∶4)混合物作洗脱液，通过硅胶色谱柱纯化，得到4.2g白色固体，产率为32％。
产物熔点：84.5～85.5℃。
1.4 5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯
将30ml(67.5mmol)2.5M的氢氧化钠水溶液加入到2.7g(12.6mmol)5-苯甲酰基-5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯溶于20ml乙醇的溶液中，在回流下搅拌此混合物6.5小时后，蒸出乙醇，再每次用30ml二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤。用硫酸钠干燥后蒸干。得到1.25g油状产物，可将此产物用于下面的反应。
1.5γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯
在0℃下将1.48g(9mmol)羰酰二咪唑加入到2.5g(8.3mmol)3-羧基-2(R，S)-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯在40ml四氢呋喃的溶液中，室温下搅拌90分钟后，加入1g(9mmol)5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯在40ml四氢呋喃中的溶液，2小时后将混合物倒入冰水中，搅拌30分钟，过滤形成的沉淀，每次用20ml水洗涤二次，真空干燥。得到2.85g白色固体，产率为88％。
熔点：101～102℃。
1.6γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸
向1g(2.56mmol)γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯在10ml四氢呋喃的溶液中，先加入10ml乙醇，而后在0℃下加入0.308g(7.7mmol)氢氧化钠在10ml水中的溶液，在0℃下搅拌混合物溶液2小时后，再在室温下搅拌2小时。浓缩所得的溶液，再加入30ml水，每次用35ml乙醚洗涤2次。冷却水相后，向其中加入2M盐酸使溶液pH值达到2。过滤生成的沉淀，每次用20ml水洗涤两次，再在真空下干燥得到0.47g白色固体，产率为61％。
熔点：135-137℃。
实施例2：5-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2.3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸
2.1N-[(4-氟-2-甲酰苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺
在-78℃下将22.9ml(57.3mmol)2.5M正丁基锂己烷溶液加入到5g(23.9mmol)N-[(4-氟苯基)甲基]-2，2-二甲基甲酰胺在60ml四氢呋喃的溶液中。在0℃下搅拌1小时，再冷却到-78℃后，加入2ml N，N-二甲基甲酰胺，在0℃下搅拌2小时。加入20ml饱和氯化铵溶液。室温下搅拌30分钟后，加入50ml水和100ml乙酸乙酯。用盐水洗涤有机相，再以硫酸钠进行干燥。蒸干。其残余物在乙酸乙酯/己烷混合物中结晶。最后得到3g白色固体，产率为53％。
熔点：62-64℃。
2.2N-[[4-氟-2-(羟甲基)苯基]甲基]-2，2-二甲基丙酰胺
在0℃下将0.08g(2.1mmol)硼氢化钠加入到0.5g(2.1mmol)N-[(4-氟-2-甲酰基苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺在15ml甲醇的溶液中。室温下搅拌4小时后除去溶剂，加入20ml碳氢酸钠饱和溶液，然后每次用30ml二氯甲烷萃取2次。用盐水洗涤合并在一起的有机相，用硫酸钠干燥后，蒸干。在乙酸乙酯/己烷混合溶剂中结晶，得到0.27g白色固体状产物，产率为54％。
熔点：102～103℃。
2.3 N-[[2-(氯甲基)-4-氟苯基]甲基]-2，2-二甲基丙酰胺
将2.77g(11.57mmol)N-[[4-氟-2-(羟甲基)苯基]甲基]-2，2-二甲基丙酰胺和20ml浓盐酸的混合物于60℃下加热20小时后除去溶剂，得到3g白色固体，为定量产率。
熔点：99-103℃。
2.4 2-(2，2-二甲基-l-氧代丙基)-5-氟-2，3-二氢-lH-异引哚
在0℃下将0.49g(12.3mmol)60％氢化钠在油中的分散液加入到2.9g(11.25mmol)N-[(2-氯甲基-4-氟苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺在70ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。在0℃搅拌1小时后加入2ml的6N盐酸。除去溶剂后，以乙酸乙酯/己烷(1/9)混合溶剂洗脱，在硅胶色谱柱上纯化其残余物，得到2.1g白色固体产物，产率为85％。
熔点：80～82℃。
2.5 5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚
将0.3ml(16.7mmol)水加入到6.6g(54mmol)叔丁醇钾在140ml四氢呋喃中的悬浮液中。搅拌5分钟后加入1.8g(8.13mmol)2-(2，2-二甲基-1-氧代丙基)-5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚，于70℃下搅拌48小时。用硅藻土(Celite)过滤，每次用50ml四氢呋喃洗涤2次。蒸干滤液。加入20ml 6N盐酸。每次用20ml乙酸乙酯洗涤所得溶液2次后，用6N氢氧化钠碱化所得到的水溶液至pH＝14。每次用30ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸干，最后得到0.69g油状产物，产率为61％。
2.6 5-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异引哚-2-丁酸苯甲酯
按照实施例1中步骤1.5所述的方法，以3-羧基-2(S)-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯和5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚为原料制得呈油状的这种化合物。
2.7 5-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸
在1.18g(2.83mmol)5-氟-γ-氧代-α(S)-苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸苯甲酯在5ml乙酸乙酯的溶液中，加入10％披钯木炭(palladized carbon)150mg，在20psi(137921 Pa)压力下氢化2.5小时。用硅藻土过滤后蒸干溶剂。用乙醚作溶剂对产品进行结晶，最后得到0.6g白色固体，产率为65％。
熔点：136-138℃。
实施例3：5-甲基-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸
3.1 5-甲基-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮
在170℃下将8.1g(50mmol)5-甲基异苯并呋喃-1，3-二酮和6g(100mmol)尿素组成的混合物加热45分钟后，将熔融混合物倒入水中，过滤所生成的沉淀，将其溶于250ml二氯甲烷后，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水进行洗涤，最后用硫酸钠干燥，蒸干。得到5.7g微黄色固体，产率为71％。
熔点：196-197℃。
3.2 5-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
在2g(12.4mmol)5-甲基-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮于50ml四氢呋喃的悬浮液中，加入1.87g(49.6mmol)硼氢化钠。冷却所得混合物至0℃，加入6.25ml(49.6mmol)三氟化硼合乙醚在15ml四氢呋喃中形成的溶液，加热回流5小时。冷却后加入25ml甲醇，于室温下搅拌1小时，然后加入25ml 6N盐酸，加热回流1小时。过滤其混合物，浓缩滤液，每次用40ml乙醚洗涤滤液2次后蒸干。加入20ml5N氢氧化钠溶液，再每次用100ml二氯甲烷萃取2次。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥后蒸干。最后得到0.65g油状产物。
3.3 5-甲基-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异引哚-2-丁酸苯甲酯
按照实施例1中步骤1.5所述的方法，以3-羧基-2(S)-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯和5-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚为原料得到呈油状的这种化合物。
3.4 5-甲基-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚丁酸
按照实施例2中步骤2.7的方法，以5-甲基-γ-氧代-α(S)-苯甲基-2，3-二氢-1H-异引哚-2-丁酸苯甲酯为原料得呈油状的本步骤化合物。
该化合物的钠盐的熔点高于250℃。
重复本实施例的方法，若以1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮为原料，则可得到γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸，γ-氧代-α(R)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异引哚-2-丁酸和γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异引哚-2-丁酸。
实施例4：α(R，S)-[[(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)羰基]氨基]苯丙酸
4.1α(R，S)-[[(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)羰基]氨基]苯丙酸苯甲酯
将0.71g(4.39mmol)羰基二咪唑溶于10ml四氢呋喃，向所得溶液中加入1.09g(4.26mmol)α-氨基苯丙酸苯甲酯在10ml四氢呋喃中的溶液。30分钟后加入0.45g(3.76mmol)2，3-二氢异吲哚在5ml四氢呋喃中的溶液，在60℃下搅拌16小时。除去溶剂后将残留物溶于100ml二氯甲烷，再用2N盐酸进行洗涤。用硫酸钠干燥后蒸干。以乙酸乙酯/己烷(1/4)混合溶剂洗脱，在硅胶色谱柱中纯化其残余物后得1.25g油状产物，产率为83％。
4.2α(R，S)-[[(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)羰基]氨基]苯丙酸
按照实施例2中步骤2.7所述的方法，以α(R，S)-[[(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)羰基]氨基]苯丙酸苯甲酯为原料，得呈白色固体状的该化合物。
熔点：185～187℃。
实施例5：反-3-[(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸
5.1反-1，2，3，4-四氢化萘-2，3-二羧酸乙·苯甲酯
在1.84g(45mmol)氯化铬于20ml四氢呋喃和20ml六甲基磷酰胺的混合物中的悬浮液，在1小时时间内加入1.32g(5mmol)1，2-二溴甲基苯和3.42g(15mmol)反丁烯二酸乙·苯甲酯在20ml四氢呋喃中的溶液。搅拌48小时后，将反应混合物倒入100ml 1N盐酸中，再以乙酸乙酯萃取4次，每次用50ml。合并有机相，依次用100ml水，100ml5N氯化锂溶液，100ml水和盐水进行洗涤。用硫酸钠干燥。蒸干后，以乙酸乙酯/己烷(5/95)混合溶剂洗脱，在硅胶色谱柱上纯化残余物，最后得0.91g油状产物，产率为47％。
5.2反-1，2，3，4-四氢化萘-2，3-二羧酸-2-乙酯
将0.9g(2.7mmol)反-1，2，3，4-四氢化萘-2，3-二羧酸乙·苯甲酯的溶液，在0.4g 10％披钯木炭存在下，在20psi(137921 Pa)压力下进行氢化反应5小时。用硅藻土过滤所得混合物后，蒸干。得0.65g白色固体，产率为97％。
熔点：100～103℃。
5.3反-3-[(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸乙酯
在0.65g(2.6mmol)反-1，2，3，4-四氢化萘-2，3-二羧酸-2-乙酯于10ml二氯甲烷的溶液中，在0℃下，加入0.38ml(5.2mmol)亚硫酰氯。在室温下搅拌2小时后蒸干。将残余物溶于10ml二氯甲烷。将所得溶液加入到0.31g(2.6mmol)2，3-二氢-1H-异吲哚在10ml二氯甲烷和0.72ml(5.2mmol)三乙胺混合物的、冷却到0℃的溶液中。该混合物在室温下搅拌4小时后加入10ml水，倾析出有机相，用盐水洗涤后用硫酸钠干燥，蒸干。以乙酸乙酯/己烷(1/4)混合溶剂进行洗脱，于硅胶色谱柱中纯化残余物，最后得0.55g白色固体，产率为61％。
熔点：119～121℃。
5.4反-3-[(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸
按照实施例1中步骤1.6所描述的方法，以反-3-[(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸乙酯为原料得到呈白色固体状的这种化合物。
熔点：224-226℃(该化合物在下表中编号为23)
实施例6：γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯
6.1 2-(苯甲基)-1，4-丁二酸苯甲·1，1-二甲基乙酯
在1.66ml(12mmol)二异丙胺于15ml无水四氢呋喃的溶液中，于-5℃加入5ml(12mmol)2.5M丁基锂己醇溶液。维持此温度30分钟后，冷却至-70℃，然后加入2.40g(10mmol)3-苯基丙酸苯甲酯于15ml四氢呋喃的溶液。30分钟后，加入2.26ml(14mmol)溴乙酸-1，1-二甲基乙酯，在0℃下搅拌反应混合物2小时后，倒入100ml饱和氯化钠溶液中。倾析出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸干。用乙酸乙酯/己烷(1/10)混合溶剂洗脱，在硅胶色谱柱中纯化残余物，最后得2g油状产物。
6.2 3-羧基-2-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯
在0℃下向2g(5.6mmol)2-(苯甲基)-1，4-丁二酸苯甲·1，1-二甲基乙酯在16ml二氯甲烷中的溶液里加入8ml三氟醋酸，在室温下反应7小时后蒸干，然后在环己烷中结晶，得1.05g白色产物。
熔点：86～87℃。
6.3γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯
在1.01g(3.4mmol)3-羧基-2-(苯甲基)-1-丙酸苯甲酯于15ml二氯甲烷的溶液中，在0℃下加入0.49ml(6.8mmol)亚硫酰氯，再加入2滴N，N-二甲基甲酰胺。室温下反应2小时后蒸干反应混合物，将残余物溶于25ml二氯甲烷。将所得溶液冷却至0℃后，加入0.81g(3.4mmol)5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯的三氟醋酸酯和1.42ml(10.2mmol)三乙胺在25ml二氯甲烷的溶液。室温下反应16小时后加入25ml水，倾析出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相后用硫酸钠干燥，蒸干。用乙酸乙酯/己烷(3/7)混合溶剂洗脱，在硅胶色谱柱中纯化其残余物，最后得0.52g白色固体。
熔点：122-124℃。
实施例7：γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸
在1.22g(3mmol)γ-氧代-α-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯于15ml四氢呋喃的溶液中，加入15ml乙醇后，冷却至0℃，然后加入0.36g(9mmol)氢氧化钠的溶液。室温下反应1小时后浓缩反应介质至约15ml。加入15ml水后，用2N盐酸酸化至pH＝2。每次用25ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后，用饱和氯化钠溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥，蒸干。向残余物中加入乙醚，研成粉末后得0.71g白色固体。
熔点：161～163℃。
实施例8：5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基]-1，4-二氧代-3-(苯甲基)丁基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯
在1g(3.17mmol)γ-氧代-α-苯甲基-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸于15ml干燥四氢呋喃的溶液中，加入0.55g(3.39mmol)羰酰二咪唑。在室温下搅拌1小时后加入0.42ml(3.8mmol)4-甲基哌嗪，在室温下搅拌20小时。蒸干所得混合物，将残余物溶于50ml二氯甲烷后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，每次用50ml，再用20ml饱和氯化钠溶液洗涤1次。用硫酸钠干燥后，蒸干。用乙醇结晶后得1g白色固体。
熔点：156～158℃。
在下面的表中列出了本发明的化合物及其物理特征，可以按照上述的方法制备这些化合物。
表 
表中*d＝表示分解*符号
表示碳-碳键的位置
用本发明的化合物做了不同的生物学试验。
具体地用鼠对这些化合物做了降血糖活性试验。
这样的试验是以空腹20小时的鼠为对象，这些待试验的产品以口服形式给药。按照H.Ohnota在《Journal of Pharmacology and experimentaltherapeutics，269，No.2，489-495(1994)》中所述的方法，分别在服用本发明产品后0.5，1，2，3，5和7小时于尾部采血样。
在1～10mg/kg的剂量下，本发明化合物降低基础血糖30～40％。
试验结果表明本发明化合物具有活体内降血糖性能，因此可以用作治疗高血糖，糖尿病和肥胖症的药物。
与任何适当的赋形剂一起，可将本发明化合物制成适合于口服或非肠道给药的各种药物形式，或药物组合物形式，例如制成药片，胶囊剂，糖衣丸剂或口服的及注射用的溶液。
本发明化合物的成年人日用剂量，口服可在5～100mg，非肠道用药可在1～100mg之间。
附录1反应路线1
附录2反应路线3
Claims (20)
1.通式(I)表示的氮杂环烷衍生物：
式中：
*R1和R2可相同或不同，各表示一个氢原子，一个直链、支链或环状的含1～6个碳原子的烷基，或是一个任选被取代的苯基，所述取代基可以是直链或支链的含有1～6个碳原子的烷基，一个或两个卤原子，或一个COOR6取代基，其中R6是一个氢原子或一个直链或支链的含有1～6个碳原子的烷基；
或是R1与R2一起构成一个氧代基，
*R3表示一个氢原子或一个直链的或支链的含有1～4个碳原子的烷基，或R3形成一个亚甲基，
*R4表示一个选自苯基，萘基或吡啶基的芳香基团，所述芳基任选被取代，所述取代基是一个直链或支链的含有1～6个碳原子的烷基，一个或两个卤原子，一个硝基，或一个COOR6基，其中R6同前所定义，
或者，当R3形成一个亚甲基时，则R4表示一个亚苯基，该亚苯基的一个碳原子连接在Y上，而另一个与这个碳原子相邻的碳原子连接到所述的亚甲基上，
*R5或是一个OR7基，其中R7为一个氢原子或一个苄基；或R5是一个N4-甲基-哌嗪基，或是一个NHR8基，其中R8为一个羟基，吡啶基甲基或苯甲基，
*n等于1或2，
*A为一个任选被取代的芳环，所述取代基为一个或两个卤原子，一个或两个直链或支链的含有1～4个碳原子的烷基，一个硝基，一个基团COOR6，其中R6如上所定义，或是一个或两个直链或支链的含有1～6个碳原子的烷氧基，或一个亚甲二氧基，
*X表示CH，O或N，和
*Y表示CH2，O或S，
所述氮杂环烷衍生物可以是纯的对映体形式，也可以是对映体的混合物，其中包括外消旋混合物，以及可药用的酸或碱的加成盐。
2.根据权利要求1所述的衍生物，其特征在于A为一个任选被取代的选自于噻吩、苯、呋喃或萘的芳环。
3.根据权利要求1或2所述的衍生物，其特征在于n等于1，R5为一个羟基。
4.根据权利要求1～3中任何一项权利要求所述的衍生物，其特征在于这些衍生物为通式II所表示的衍生物：
式中：R5如权利要求1所定义，R9和R10相同或不同，表示一个氢原子，一个卤原子，或一个直链或支链的含有1～4个碳原子的烷基。
5.根据权利要求1～4中任何一项权利要求所述的衍生物，其特征在于这些衍生物呈钠盐或钙盐形式，这时R7为钠原子或钙原子。
6.γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸。
7.γ-氧代-α(R)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸。
8.γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸。
9. 5-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸。
10. 4-氟-γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-丁酸。
11.γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸。
12.γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-丁酸。
13.γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸。
14.γ-氧代-α(R)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸
15.γ-氧代-α(R，S)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸
16.γ-氧代-α(S)-(苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-丁酸苯甲酯
17.根据权利要求1～16中任何一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(i)使一种式(III)的化合物作用于一种式(IV)的化合物：
其中R1，R2，A和n如权利要求1所定义，其中R3，R4，X和Y如权利要求1所定义，R11为一卤原子或一羟基，R12为一直链或支链的含1～4个碳原子的烷氧基，或为一苯基烷氧基，其中的烷氧基部分含有1～4个碳原子，如苯甲氧基，得到一种式(Ia)表示的化合物：式中R1，R2，R3，R4，R12，A，n，X和Y具有上述的意义；
(ii)如有必要，可氢解或水解式(Ia)所示化合物的基团R12，以制备R5为一羟基的式(I)所示的化合物；
(iii)然后，必要时，在羰基二咪唑的存在下，使R5为一羟基的式(I)所示的化合物作用于一种式HZ的胺，以制备式(I)所示的化合物，其中式HZ中的Z为一个N4-甲基-哌嗪基或一个基团NHR8，其中R8为羟基，吡啶基甲基，或苯甲基，所得式(I)所示化合物中的R5或是一个N4-甲基-哌嗪基，或是一个NHR8基，其中的R8如所述所定义。
18.一种药物，其特征在于这种药物含有至少一种权利要求1～16中任何一项权利要求所述的氮杂环烷衍生物。
19.药物组合物，其特征在于这种组合物含有至少一种根据权利要求1～16中任何一项权利要求所述的氮杂环烷衍生物以及任何适当的赋形剂。
20.权利要求1～16中任何一项权利要求所述的氮杂环烷衍生物在制备治疗糖尿病，高血糖或肥胖症的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 96194900 CN1188478A (zh) | 1995-05-03 | 1996-04-12 | 氮杂环烷衍生物及其制备和在医疗中的应用 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR95/05260 | 1995-05-03 | ||
| CN 96194900 CN1188478A (zh) | 1995-05-03 | 1996-04-12 | 氮杂环烷衍生物及其制备和在医疗中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1188478A true CN1188478A (zh) | 1998-07-22 |
Family
ID=5128887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 96194900 Pending CN1188478A (zh) | 1995-05-03 | 1996-04-12 | 氮杂环烷衍生物及其制备和在医疗中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1188478A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112028816A (zh) * | 2020-09-11 | 2020-12-04 | 江阴迈康升华医药科技有限公司 | 一种取代异吲哚啉的合成方法 |
-
1996
- 1996-04-12 CN CN 96194900 patent/CN1188478A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112028816A (zh) * | 2020-09-11 | 2020-12-04 | 江阴迈康升华医药科技有限公司 | 一种取代异吲哚啉的合成方法 |
| CN112028816B (zh) * | 2020-09-11 | 2022-10-14 | 江阴迈康升华医药科技有限公司 | 一种取代异吲哚啉的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1095835C (zh) | 三环取代异羟肟酸衍生物 | |
| EP1481976B1 (en) | 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient | |
| CN1026322C (zh) | 苯并哑唑衍生物的制备方法 | |
| CN1044909C (zh) | 吲哚衍生物 | |
| CN1429200A (zh) | 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用 | |
| CN1301260A (zh) | 烟曲霉醇衍生物及其制备方法 | |
| CN1143629A (zh) | 芪衍生物和含有它们的药物组合物 | |
| CN1882581A (zh) | N－[杂芳基(哌啶－2－基)甲基]苯甲酰胺衍生物及其制备方法和它们的治疗应用 | |
| CN1065459A (zh) | 哌啶衍生物及其制备方法和治疗应用 | |
| CN1080288A (zh) | 酰氨基吲哚衍生物 | |
| CN1037332A (zh) | 哌啶类化合物和它们的制备及用途 | |
| CN1071754C (zh) | 嘧啶基吡唑衍生物 | |
| CZ346697A3 (cs) | Deriváty azacykloalkanů, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
| CN1053605A (zh) | 具有局部麻醉和止痛作用的新取代4-苯基-4-哌啶甲酰胺的制备方法 | |
| CN87107723A (zh) | 二氢吡啶抗变应性剂和抗炎性剂 | |
| CN1113493A (zh) | 含硼的肽衍生物及其制备和治疗学上的应用 | |
| CN1227538A (zh) | 含有4－氧代－丁酸的药物组合物 | |
| CN1188478A (zh) | 氮杂环烷衍生物及其制备和在医疗中的应用 | |
| Porcs-Makkay et al. | New routes to oxindole derivatives | |
| CN1289333A (zh) | 用作血清素－1a受体激动剂的噁唑衍生物 | |
| CN1159806A (zh) | 咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮 | |
| CN1349520A (zh) | 用作5－羟色胺能药物的新型二唑衍生物 | |
| CN87105791A (zh) | 喹唑啉二酮和吡啶并嘧啶二酮及其制备方法 | |
| CN1304409A (zh) | 用于治疗抑郁症的吲哚－3－基－环己胺衍生物(5－ht1受体拮抗剂) | |
| CN1039010C (zh) | 噁二唑基取代的二氮杂萘衍生物、其中间体、其制法及其药物组合物和其在制药中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |