CN1740170A - 肽类hiv蛋白酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I肽类HIV蛋白酶抑制剂的制备方法。肽类化合物及其药用酸加成盐，可用作HIV蛋白酶抑制剂。采用本发明的方法制备化合物I，工艺条件温和，原料易得，得率高，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种肽类HIV蛋白酶抑制剂的制备方法。
背景技术
下列结构的化合物I是一种有效的人体免疫缺乏病毒(HIV)的抑制剂之一，并在1996年被美国FDA批准用于临床中。
目前，中国专利ZL 901099317公开了该化合物的三种合成方法：
(1)由2-[3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-(4as，8as)-十氢异喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺和N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺(或其衍生物)反应制备：
(2)由2-[4-苯基-3(S)-[[N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]-2-丁酮基]-(4as，8as)-十氢异喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺还原，并从所得的混合物中分离出所需的化合物I：
(3)由2-[3(S)-[(L-天冬酰胺酰基)氨基]-2(R)-羟基-4-苯基丁基]-(4as，8as)-十氢异喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺和喹啉-2-甲酸(或其衍生物)反应制备：
上述专利提供的制备方法，由于原料来源困难、得率低和步骤多等原因，不适于工业上大规模生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种新的肽类HIV蛋白酶抑制剂的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷，满足工业化生产的需要。
本发明的方法，包括下列步骤：
(1)将式II化合物或其衍生物与式III化合物在惰性有机溶剂中、缩合剂的存在下进行反应，反应温度为-10～0℃，反应时间为1～2小时，获得式IV化合物；
所述及的惰性有机溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺，惰性有机溶剂的用量并非十分关键，通常只要能够溶解反应原料即可；
所述及的缩合剂包括羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺，缩合剂的用量与式II化合物的重量比为：
缩合剂∶式II化合物＝1～2∶1；
式II化合物的衍生物包括相对应的酰基卤、酸酐、混合酸酐、活化酯等，此时，反应时需加入有机碱，如：三乙胺，N-乙基吗啉等；
式II化合物一般可采用市售产品，活按照如下的制备进行制备：
将喹啉-2-甲酸和L-天冬酰胺按形成肽键的已知方法进行反应获得，反应优选在缩合剂(如羟基苯并唑或二环乙基碳化二亚胺)存在下进行，该反应通常在惰性有机溶剂中如：四氢呋喃、二甲基甲酰胺，且在低温下，通常-10～0℃间进行；
该反应中喹啉-2-甲酸也可用它的衍生物代替，如：相对应的酰基卤、酸酐、混合酸酐、活化酯等，此时，反应时需加入有机碱，如：三乙胺，N-乙基吗啉等；
式III化合物可采用市售产品，其反应通式如下：
式中：X为氯或溴；
(2)将式IV化合物与碱金属的硼氢化物在有机溶剂中(如：甲醇、乙醇、异丙醇等)进行还原，适宜的温度为-10～0℃，然后按常规的方法，从所得的反应产物中分离出式V化合物：2(R)-羟基异构体；
所述及的碱金属的硼氢化物选自KBH4或NaBH4，优选KBH4，式IV化合物与碱金属的硼氢化物的重量比为：
式IV化合物∶碱金属的硼氢化物＝2～5∶1，反应通式如下：
(3)将式V化合物在溶剂中与碱性物质进行环氧化反应，然后再加入(4as，8as)-十氢异喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺反应，然后从反应产物中收集所需的产物—化合物I；
反应温度为-10～0℃，反应时间为1～2小时：
所说的溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或其混合物；
所说的碱性物质选自氢氧化钠或/和氢氧化钾，最好为碱性物质的乙醇溶液，其浓度为10～20mg/ml；
溶剂的用量并非关键，只要能够溶解式V化合物即可；
其他原料的重量比为：
式V化合物∶碱性物质＝8～12∶1；
式V化合物∶(4as，8as)-十氢异喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺＝1∶0.8～2；
反应通
式如下：
采用本发明的方法制备化合物I，工艺条件温和，原料易得，得率高，适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
步骤(1)：
将199mg 3-氨基-4苯基-4苯基-1-氯-2-丁酮和287mg N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺溶于15ml四氢呋喃溶液中，冷至-10℃，再加入225mg二环己基碳化二亚胺和164mg 3-羟基苯并三唑和126mg N-乙基吗啉，温度为-10℃条件下搅拌反应2hr，室温搅拌20hr，随后用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏脱溶剂，残余物经层析分离(流动相为甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)得到261mg3(S)-[[N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]-4-苯基-1-氯-2-丁酮。
用于起始物的N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺如下述方法制备：
将172mg L-天冬酰胺和200mg三乙胺溶于15mL乙醇中冷至-5℃，滴加250mg溶在5ml四氢呋喃中的喹啉-2-甲酰氯，搅拌至反应结束，加乙酸乙酯稀释后，再用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩脱溶剂，残余物用柱层析分离(流动相为：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到317mg N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺。
步骤(2)：
234mg 3-(S)-[[N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]-4-苯基-1-氯-2-丁酮，溶于20ml乙醇中，冷至-10℃，搅拌下加入KBH4 50mg，反应结束后，加饱和盐水稀释，用盐酸调节溶液pH到3，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩脱溶剂，残余物用柱层析分离(流动相为二氯甲烷∶甲醇＝8∶2)，得到3(S)-[[N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]-4-苯基-1-氯-2(R)-丁醇135mg和3(S)-[[N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]-4-苯基-1-氯-2(S)-丁醇52mg。
步骤(3)：
280mg 3(S)-[[N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]-4-苯基-1-氯-2(R)-丁醇，10ml乙醇，加热搅拌溶解后，慢慢加入24mg氢氧化钠(溶于2ml乙醇中)搅拌0.5hr，待环氧化反应结束后加入143mg，(4as，8as)十氢异喹啉-3(S)-N-叔丁基-甲酰胺(溶在2ml乙醇中)搅拌并加热至60℃，10hr左右反应结束。加入10ml水搅拌成浆状，然后过滤、洗涤、干燥。所得白色粉状物，经硅胶层析(用二氯甲烷/甲醇为9/1的混合溶剂做流动相)得到308mg 2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(喹啉-2-甲酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4as，8as)-十氢异喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺。
实施例2
采用与实施例1相同的方法，其中，步骤(1)的溶剂以二甲基甲酰胺代替四氢呋喃，得到目标产物310mg。
实施例3
采用与实施例1相同的方法，其中：步骤(2)的碱金属的硼氢化物为NaBH4得到目标产物308mg。。
实施例4
采用与实施例3相同的方法，其中：步骤(1)的缩合剂为二环己基碳化二亚胺，步骤(3)的碱性物质为氢氧化钠，得到目标产物311mg。
实施例5
采用与实施例1相同的方法，其中，以3-氨基-4苯基-4苯基-1-溴-2-丁酮代替199mg 3-氨基-4苯基-4苯基-1-氯-2-丁酮。得到目标产物309mg。
Claims (10)
1.一种肽类HIV蛋白酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)将式II化合物或其衍生物与式III化合物在惰性有机溶剂中、缩合剂的存在下进行反应，获得式IV化合物；
所述及的缩合剂包括羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺；
其反应通式如下：
式中：X为氯或溴；
(2)将式IV化合物与碱金属的硼氢化物在有机溶剂中进行还原，然后从所得的反应产物中分离出式V化合物；
所述及的碱金属的硼氢化物选自KBH4或NaBH4，反应通式如下：
(3)将式V化合物在溶剂中与碱性物质进行环氧化反应，然后再加入(4as，8as)-十氢异喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺反应，然后从反应产物中收集所需的产物-化合物I；
反应通式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为-10～0℃，反应时间为1～2小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的惰性有机溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缩合剂的用量与式II化合物的重量比为：缩合剂∶式II化合物＝1～2∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式II化合物的衍生物包括相对应的酰基卤、酸酐、混合酸酐或活化酯，反应时需有机碱。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式IV化合物与碱金属的硼氢化物还原温度为-10～0℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式IV化合物与碱金属的硼氢化物的重量比为：式IV化合物∶碱金属的硼氢化物＝2～5∶1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的反应温度为-10～0℃，反应时间为1～2小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的碱性物质选自氢氧化钠或/和氢氧化钾，重量比为：式V化合物∶碱性物质＝8～12∶1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，重量比为：式V化合物∶(4as，8as)-十氢异喹啉-3(S)-N-叔丁基甲酰胺＝1∶0.8～2。
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