CN1075141A - 1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸酯的制备及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的2，6-二甲基-1-正丙基-4-
(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二
甲酯、其制备方法及其药物用途，用于由微循环紊乱
引起的局部缺血症。该作用可以发生在外围和大脑
血管系统中。
Description
本发明涉及新的2，6-二甲基-1-正丙基-4-（4-三氟甲基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯、其制备方法及其药物用途，用于由微循环紊乱引起的局部缺血症。该作用可以发生在外围和大脑血管系统中。
人们知道，1，4-二氢吡啶二甲酸具有钙拮抗或钙紧张作用，从而可用作血管影响剂和循环影响剂。参见：
[cf.German Offenlegungsschrift 2，506，987;German Offenlegungsschrift 2，210，667]。
EP240828也描述了具有血液流变性质的具有降血压的1，4-二氢吡啶。
本发明涉及新的式（Ⅰ）的2，6-二甲基-1-正丙基-4-（4-三氟甲基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
它具有惊人的血液流变作用能力和改善循环（特别是微循环）的能力，同时对血压不产生影响。因而，它特别适用于急性和慢性局部缺血症的控制。
本发明的式（Ⅰ）化合物可按常规方法制备，例如，采用下述方法
[A]在惰性溶剂中，必要时在碱/酸存在下，将式（Ⅱ）的2-（4-三氟甲基亚苄基）乙酰乙酸甲酯直接与3-正丙基氨基巴豆酸甲酯反应，或者与乙酰乙酸甲酯和正丙基胺盐酸盐反应，式（Ⅱ）如下：
或者，
[B]在吡啶中，将式（Ⅲ）的4-三氟甲基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯和正丙基胺盐酸盐反应，或者与正丙基胺和吡啶盐酸盐反应。式（Ⅲ）如下：
或者
[C]首先，在保护性气氛中，用3-正丙基氨基巴豆酸甲酯在惰性溶剂中处理Lewis酸（最好是四氯化钛），同时使用碱（最好是哌啶），然后加入式（Ⅲ）的4-三氟甲基苯甲醛，或者
[D]在惰性溶剂中，在碱存下将式（Ⅳ）的2，6-二甲基-4-（4-三氟甲基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯与烷基化试剂（最好是正丙基碘或三氟甲磺酸正丙酯）反应。式（Ⅳ）如下：
本发明方法可用下列反应式举例说明：
可能的溶剂是水或在反应条件下不产生变化的有机溶剂。这些溶剂。这些溶剂最好包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇;醚类，例如乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇单甲醚或乙二醇二乙醚;或酰胺类，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;或冰乙酸、二甲基亚砜、乙腈或吡啶。优选1，2-二甲氧基乙烷、吡啶和丁醇。
根据具体的反应过程，可用的碱是氢化物，例如氢氢化钠;碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾;烷氧化物，例如叔丁醇钾;或吡啶。优选的是氢化钠和吡啶。
所用的酸通常是盐酸和硫酸。
反应温度可以在较宽的温度回变化，反应一般在+10℃到150℃间进行，最好在+20℃到+100℃间，尤其在相应溶剂的沸点下进行。
反应可以在常压，也可以在加压或减压下进行。通常在常压下进行。
当实施本发明的A、B、C、D各过程时，参加反应物质的比值可任意确定。但是，反应一般以反应物的摩尔量进行。本发明的物质最好用下述方法分离和纯化：即，真空蒸去溶剂，并将残余物重结晶，只经冰冷却后便可从适当的溶剂中得到结晶的本发明物质。有时必须用色谱法纯化本发明化合物。
式（Ⅱ）化合物是公知的，可按常规方法制备[Cf.H.Dornow and W.Sassenberg，Liebigs Ann.Chem.602，14（1957）]。
4-三氟甲基苯甲醛（Ⅲ）也是公知的[Cf.Beilstein 7（3），1013]。
反应中可用的烷基化试剂是：例如，正丙基囟化物，最好是正丙基碘、三氟甲磺酸正丙酯或硫酸二正丙酯。
烷基化是在常压下，于0℃至+150℃（最好在室温至+100℃），在上述溶剂中进行的。
该新化合物显示出不可预见的实用的药理作用谱。
在不超过10mg/Kg静注和30mg/Kg口服的剂量范围内对血管和血压的影响很小，同时它能够通过影响红细胞的变形性并抑制白红胞的粘着性和活性来增加循环，尤其是微循环。
对血压的影响很小可用下述模型测定，该模型对于二氢吡啶特别适用，即，SH大鼠口服给药后测定尾动脉（Riva Rocci法）;和麻醉的Wistar大鼠静脉给药后用导管测量颈动脉。由于该化合物在上述两种试验模型中在给定剂量下不降低血压，所以被称为缺乏对血压的影响。
治疗剂量和血压作用之间的差异因子至少为100。
因此，本发明化合物可用于制药，以治疗急性和慢性局部缺血症，例如间歇性跛行、心肌梗塞、大脑梗塞以及再灌注损伤和和休克。
下面的体内和体外试验表明了特别选择的本发明化合物的使人感兴趣的作用。
（Ⅰ）红细胞功能
红细胞的变形性在急性或慢性局部缺血症的发病起源和过程中起着重要的作用，它们决定了血液粘度，从而决定了在其微循环中的分布。
用下面的试验检测各测定物：
试验a）检测物质的抗溶血作用（ED50，mol/l）。在该试验中，将钙充满的红细胞在高剪切应力下压过小孔，使血红蛋白释放出来，并测定之，作为它们溶血的表达。测定量是血红蛋白释放的减少。
试验b）是在玻璃毛细管（25μm直径）中，在狭窄区后面的管内，产生低剪切应力下，检测红细胞混悬液的粘度。细胞外的钙增加该粘度。
a）在红细胞中的抗溶血作用
在高剪切应力下，正常的红细胞变成溶血性的。钙充满细胞的溶血特别明显。力学稳定性测量用来表征物质的性质。测定的量是在介质中游离血红蛋白的浓度。
b）在玻璃毛细管中的粘度
与循环有关的生物物理相互作用可以用玻璃毛细管（直径20-30μm）测定。最终粘度取决于细胞的状态。充满钙时，粘度增加。相对于受损份的但未处理的对照组在0.7Pa下的粘度增加百分数如下。试验剂量是10-8g/ml。
表Ⅰ
实施例号 效应(%)
本发明化合物(Ⅰ) 190
Ⅱ）白细胞作用
微循环可以在食鼠颊窝模型中直接观察到。测定的量是白细胞的粘连以及容器直径和红细胞沉降速率。粘连在局部缺血和非局部缺血试验条件下测定。在非局部缺血条件下，将粘连在小静脉中定量而在局部缺血条件下（循环停止10分钟），则在小动脉中定量。对照实验的结果调节至100%。每一种情况下选用的试验剂量是0.1mg/Kg静注，结果表示为与对照组比较降低的百分数。令人惊奇的是，在局部缺血条件下，0.03mg/Kg静注剂量的物质似乎仍起作用。这对于适应症的治疗特别有利。
表Ⅱ
实施例号 非局部缺血 局部缺血
对照组=100% 对照组=100%
本发明化合物(Ⅰ) 55% 37%
Ⅲ）血压
临床知识表明：二氢吡啶的抗局部缺血作用常常被血管舒张作用所掩蔽，因此，人们致力了寻找血压非活的（即：血流变性作用和降血压作用之差≥10）DHP，下表示出的是口服给药（SH大鼠）或静注给药（麻醉的Wistar大鼠）时出现血压降低的剂量。
表Ⅲ
实施例号 口服(mg/Kg) 静注(mg/Kg)
本发明化合物(Ⅰ) >30 >10
表Ⅲ说明，与模型Ⅱ比较，治疗作用和血压作用（静注）之差至少是100。
可以按已知方法，采用惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或溶剂，将新的活性物质转变为常规制剂，例如：片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、混悬剂和溶液。这时，治疗活性化合物在每一剂型中的浓度为混合物总重量的约0.5-90%，即用量应足以达到所示的剂量范围。
例如，可以用溶剂和/或赋形剂稀释活性物质，必要时使用乳化剂和/或分散剂来制剂。例如，当使用水作稀释剂时，可以用有机溶剂作辅助溶剂。
以常规方式给药，最好是口服或非肠道给药，尤其是舌下或静脉给药。
通常，已经证明，静脉给予约0.001-1mg/Kg，最好约0.01-0.5mg/Kg体重的剂量有利于达到效果，口服给药时剂量是约0.01-20mg/Kg，最好是10mg/Kg体重。
尽管如此，有时必须偏离上述剂量，这明确地取决于患者体重或用药途径的类型;取决于对药物的个体反映、制剂的方式和给药发生的地点和间隔。因此，有时用比上述剂量少的剂量便足够了，而在另一些情况下必须超过所述上限。当给药量相对较大时，最好将剂量分为一天数次。
制备实施例
实施例1
2，6-二甲基-1-正-丙基-4-（4-三氟甲基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
（方法D）
1）将2.95g（0.008mol）2，6-二甲基-4-（4-三氟甲基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯溶解于25ml 1，2-二甲氧基乙烷中，用浓度为80%的氢化钠（0.30g，0.01mol）处理，30分钟后，和1.70g（0.01mol）正丙基碘处理。混合物于室温下搅拌3小时，用稀盐酸稀释，真空蒸发。残余物经硅胶色谱纯化（二氯甲烷）。产量：1.02g（收率：31.0%）m.p.102-104℃。
（方法D）
2）在氩气氛中，用1.84g（0.005mol）2，6-二甲基-4-（4-三氟甲基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯在0℃下处理0.3g（0.01mol）浓度为80%的氢化钠的二甲基甲酰胺（30ml，p.a.）溶液。然后缓慢加入1.92g（0.01mol）三氟甲磺酸正丙酯的二氯甲烷（30ml）溶液（由三氟甲磺酸酐和正丙醇在等当量的吡啶存在下在二氯甲烷中制得），混合物于0℃搅拌1h。用水处理后，用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥，蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化，以二氯甲烷洗脱。
产量：1.16g（收率：56.6%）
m.p.100-103℃
（方法B）
3）将5.22g（0.03mol）4-三氟甲基苯甲醛，7.04g（0.06mol）乙酰乙酸甲酯和2.87g（0.03mol）正丙基胺盐酸盐[或1.78g（0.03mol）正丙基胺和3.47g（0.03mol）吡啶盐酸盐]的混合物在20ml吡啶中加热回流20小时。蒸去吡啶后，将混合物分配于水和二氯甲烷中，有机相用水洗，用硫酸镁干燥并蒸发，残留物用甲醇重结晶。
m.p.：102-104℃
产量：3.1g（收率：25.1%）
方法C
4）在氮保护下，先后将四氯化钛（0.55ml，5mmol）和派啶（1ml，10mmol）加到甲苯（20ml）中，搅拌5分钟。滴加3-正丙基氨基巴豆酸甲酯（3.14g，20mmol），再加入4-三氟甲基苯甲醛（1.36ml，10mmol），混合物于室温下搅拌3小时。为便于操作，加入100ml浓度为5%的盐酸，有机相用乙酸乙酯溶解，依次用5%盐酸和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯溶液，蒸发，残余物在正庚烷中搅拌，得产物1.59g（收率38.7%）。
m.p.100-102℃
方法A
5）将3.72g（0.039mol）正丙基胺盐酸盐加到由乙酰乙酸甲酯（3.9g，0.03mol）、2-（4-三氟甲基亚苄基）-乙酰乙酸甲酯（8.16g，0.03mol）和吡啶（50ml）组成的溶液中，加热回流5小时。将反应产物真空浓缩，残余物溶于二氯甲烷和水中，分去水相，二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，蒸发。残余物用硅胶色谱纯化，以二氯甲烷为溶剂。将其溶于正庚烷，静置重结晶得1.93产物（收率15.6%）。
m.p.：102-104℃
Claims (6)
1、式(Ⅰ)化合物2，6-二甲基-1-正丙基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯
2、权利要求1的化合物用于急性和慢性局部缺血症的控制。
3、式（Ⅰ）化合物2，6-二甲基-1-正丙基-4-（4-三氟甲基）-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二甲酯的制备方法
其特征在于：
[A]在惰性溶剂中，必要时在碱/酸存在下，将式（Ⅱ）的2-（4-三氟甲基亚苄基）乙酰乙酸甲酯直接与3-正丙基氨基巴豆酸甲酯反应，或者与乙酰乙酸甲酯和正丙基胺盐酸盐反应，式（Ⅱ）如下：
或者，
[B]在吡啶中，将式（Ⅲ）4-三氟甲基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯和正丙基胺盐酸盐反应，或者与正丙基胺和吡啶盐酸盐反应，式（Ⅲ）如下：
或者
[C]首先，在保护性气氛中，用3-正丙基氩基巴豆酸甲酯在惰性溶剂中处理Lenis酸（最好是四氯化钛），同时使用碱（最好是哌啶），然后加入式（Ⅲ）的4-三氟甲基苯甲醛，或者
[D]在惰性溶剂中，在碱存在下将式（Ⅳ）的2，6-二甲基-4-（4-三氟甲基苯基）-1，4-二氢吡啶-3，5-甲酸二甲酯与烷基化试剂（最好是正丙基碘或三氟甲磺酸正丙酯）反应，式（Ⅳ）如下：
4、含有权利要求1化合物的药物。
5、药物生产方法，其特征在于将权利要求1化合物转化为适当的给药剂型，必要时可使用常规助剂和赋形剂。
6、用权利要求1化合物来控制由微循环紊乱引起的局部缺血症。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication |