HUT70155A - 1,4-dihydropyridine-3,5-dikarboxylic acid ester derivative, pharmaceutical compositions comprising them and process for producing thereof - Google Patents
1,4-dihydropyridine-3,5-dikarboxylic acid ester derivative, pharmaceutical compositions comprising them and process for producing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70155A HUT70155A HU9300075A HU9300075A HUT70155A HU T70155 A HUT70155 A HU T70155A HU 9300075 A HU9300075 A HU 9300075A HU 9300075 A HU9300075 A HU 9300075A HU T70155 A HUT70155 A HU T70155A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- dimethyl
- trifluoromethyl
- dihydropyridine
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
A találmány tárgyát az új 2,6-dimetil-l-n-propil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter előállítási eljárása és mikrocirkulációs zavarokkal kapcsolatos ischémiás megbetegedéseknél gyógyászati készítményekként való alkalmazása képezi. A vegyület hatásos mind a perifériás, mind a cerebrális érrendszerben.
Ismert, hogy az 1,4-dihidropiridin-dikarbonsav-észterek kalcium-antagonista vagy kalcium-agonista hatásúak, és így alkalmazhatók az érrendszert és a keringési rendszert befolyásoló szerekként (25 06 987 és 22 10 667 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat).
A 240 828 számú európai szabadalmi leírásban vérnyomáscsökkentő hatású hemoreológiai tulajdonságokkal rendelkező 1,4-dihidropiridin-származékokat ismertetnek.
Találmányunk tárgyát képezi az új (I) képletű 2,6-dimetil-l-n-propil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter, amely meglepő módon erősebb hemoreológiai hatású és a véráramlást, különösen a mikrocirkulációt javítja, és egyidejűleg a vérnyomásra semleges hatású. A vegyület tehát különösen jól alkalmazható akut és krónikus ischémiás megbetegedések kezelésére.
A találmány szerinti (I) képletű vegyületet ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy (a) a (II) képletű 2-[4-(trifluor-metil)-benzilidén]-acetecetsav-metil-észtert vagy közvetlenül a 3-n-propil-amino-krotonsav-metil-észterrel vagy acetecetsav-metil-észterrel és n-propil-aminnal reagáltatjuk, inért oldószerben,
- 3 adott esetben bázis/sav jelenlétében, vagy (b) a (III) képletű 4-(trifluor-metil)-benzaldehidet vagy acetecetsav-metil-észterrel és n-propil-amin-hidrokloriddal vagy n-propil-aminnal és piridin-hidrokloriddal reagáltatjuk piridinben, vagy (c) védőgáz atmoszférában Lewis-savat, előnyösen titán-tetrakloridot bázissal, előnyösen piperidinnel, 3-n-propil-amino-krotonsav-metil-észterrel elegyítünk inért oldószerben, majd az elegyhez hozzáadjuk a (III) képletű 4-
-(trifluor-metil)-benzaldehidet, vagy (d) a (IV) képletű 2,6-dimetil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észtert alkilezőszerrel, előnyösen n-propil-jodiddal vagy trifluor-metánszulfonsav-n-propil-észterrel reagáltatjuk inért oldószerben, bázis jelenlétében.
A találmány szerinti eljárásokat az a), b), c) és d) reakcióvázlatok szemléltetik.
Oldószerként vizet vagy szerves oldószereket alkalmazhatunk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-monometil-éter és a glikol-dimetil-éter, az amidok, így a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid és a hexametil-foszforsav-triamid, valamint a jégecet, a dimetil-szulfoxid, az acetonitril és a piridin. Előnyösek az 1,2-dimetoxi-etán, a butanol és a piridin.
• · · · · · • ···♦· ··· · • · ···· · · ···· ·· · ··· ·
Bázisként az egyes eljárási lépésekben hidridek, így nátrium-hidrid, alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkoholátok, így kálium-terc-butilát vagy piridin alkalmazhatók. Előnyös a nátrium-hidrid és a piridin.
Savakként általában sósavat vagy kénsavat használunk.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában +10 °C és +150 °C, előnyösen +20 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, különösen az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk.
A reakciókat lefolytathatjuk normál nyomáson, vagy megemelt vagy csökkentett nyomáson. Általában normál nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti a), b), c) és d) eljárásban a reakcióban résztvevő anyagok mólaránya tetszés szerinti lehet. Általában moláris mennyiségekkel dolgozunk. A kívánt vegyület izolálását és tisztítását úgy végezzük, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az adott esetben csak jéghűtés után kristályosán kiváló visszamaradó anyagot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Bizonyos esetekben a találmány szerinti vegyületet kromatográfiásan kell tisztítani.
A (II) képletű vegyület ismert és ismert módon állítható elő [H. Dornow és W.Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)].
A (III) képletű 4-(trifluor-metil)-benzaldehid szintén ismert [Beilstein 7(3), 1013].
Az eljárásban alkilezőszerként például n-propil-halogeni• · · » » • ··· » · • · · · · · ···· ·· · ··· ;
- 5 deket, előnyösen n-propil-jodidot, trifluor-metánszulfonsav-n-propil-észtert vagy di-n-propil-szulfátot használunk.
Az alkilezést az előzőekben felsorolt oldószerekben folytatjuk le, 0 ’C és +150 °C, előnyösen szobahőmérséklet és 100 ’C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson.
Az új vegyület előre nem várt értékes farmakológiai hatásspektrumot mutat.
A vegyület az érrendszerre és vérnyomásra való hatás nélkül legalább 10 mg/kg i.v. és 30 mg/kg p.o. adagolási mennyiségben növeli a véráramlást, különösen a mikrocirkulációt, az eritrociták alakjának a befolyásolása és a leukociták aktiválásának és adhéziósának a gátlása révén.
A vegyületeknek a vérnyomással kapcsolatos semlegességét a dihidropiridinekre tipikus modellen vizsgáljuk SH-patkányokban p.o. adagolás után a farok artéria mérése révén (Riva Rocci módszer) és altatott Wistar-patkányokon i.v. adagolás után (A mérést az A. carotisba helyezett katéteren keresztül végezzük.) A vegyületet azért nevezzük a vérnyomásra semlegesnek, mivel mindkét vizsgálati modellben a megadott adagolási mennyiségben a vérnyomást nem csökkenti. A terápiás adag és a vérnyomásra kifejtett hatás közötti különbség legalább 100-as faktor.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók tehát olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek alkalmasak az akut és krónikus ischémiás megbetegedések, így a Claudicatio intermittens, a szívinfarktus, az agyi infarktus, valamint a reperfúziós károsodások és sokk esetén.
A következő in vitro és in vivő vizsgálatokban a • «·· speciálisan kiválasztott találmány szerinti vegyület különböző hatásait mutatjuk be.
I) Eritrocita funkció
Az eritrociták alakjának a változása lényeges szerepet játszik az akut és krónikus ischémiás megbetegedések kialakulásában és lefolyásában. Ezek meghatározzák a vér viszkozitását, és ennek kapcsán eloszlását a mikrocirkulációban. Az alkalmazott vizsgálatokban különböző jellemzőket vizsgálunk.
Az a) vizsgálatban a vegyületek antihemolitikus hatását (ED50, mól/1) vizsgáljuk. Ennek során a kalciummal töltött eritrocitákat nagy lökési feszültséggel kis pórusokon préseljük át úgy, hogy hemolízisük következtében hemoglobin válik szabaddá, amit mérünk. A hemoglobin szabaddá válás csökkenése a mértékadó.
A b) vizsgálatban az eritrocita szuszpenziók viszkozitását vizsgáljuk üvegkapillárisokban (25 pm átmérőjűek) , az érben egy szűkület után fellépő alacsony lökőfeszültségnél. Az extracelluláris kalcium mennyiségének növekedésével nő a viszkozitás.
a) Antihemolitikus hatás eritrocitákon
A normál eritrociták nagy tolófeszültségnél válnak hemolitikussá. Különösen kifejezett a kalciummal töltött sejtek hemolízise. A mechanikai stabilitásnak ezt a mértékét a vegyületek jellemzésére használjuk. A mértéket a közegben lévő szabad hemoglobin koncentrációja jelenti.
- 7 b) Viszkozitás üvegkapillárisokban
Az eritrociták biofizikai, a véráramlással kapcsolatos kölcsönhatását üvegkapillárisokban (20-30 Mm átmérőjűtek) vizsgáljuk. A viszkozitás függ a sejtek állapotától. Kalciummal való töltődés esetén a viszkozitás nő. Megadjuk a viszkozitás százalékos javulását a károsodott kezeletlen kontrolihoz viszonyítva 0,7 Pa nyomásnál. A vizsgált adagolási mennyiség 10*® g/ml.
I. táblázat
A példa száma__________________________Hatás (%) találmány szerinti (I) képletű vegyület 190
II) Leukocita funkció
A hörcsög pofazacskó modellen a mikrocirkuláció közvetlenül megfigyelhető. Mértékként a leukocita adhéziót és az ér átmérőt, valamint az eritrocita csökkenés sebességét használjuk. Az adhéziót ischémiás és nem ischémiás kísérleti körülmények között értékeljük. Nem ischémiás körülmények között az adhéziót a kis vénák területén értékeljük, ischémiás körülmények között (10 perc átáramlási stop) a kis artériákban. A kontroll kísérletek eredményeit 100 %-nak vesszük. Vizsgálati mennyiségként 0,1 mg/kg i.v. hatóanyagot használunk, az eredményeket a kontrolihoz viszonyított százalékos csökkenésben adjuk meg. Meglepő módon a vegyület ischémiás körülmények • · ·4 között még 0,03 mg/kg i.v. mennyiségben is hatásos. Ez különösen kedvező az említett indikációk esetén.
II. táblázat
Példa Nem-ischémiás ischémiás száma kontroll = 100 % kontroll = 100 % találmány szerinti (I) képletű vegyület 55 % 37 %
III) Vérnyomás
A klinikai tapasztalat alapján a dihidropiridinek antiischémiás hatása gyakran értágulattal kapcsolatos. Ezért olyan dihidropiridinekre volt szükség, amelyek a vérnyomásra nem hatnak (azaz a hemoreológiai hatás és a vérnyomás csökkentő hatás közötti különbség > 10). A következő táblázatban megadjuk azokat az adagolási mennyiségeket, amelyeknél p.o. adagolásnál (SH-patkányok) illetve i.v. adagolásnál (altatott Wistar patkányok) vérnyomáscsökkentő hatás fellép.
III. táblázat
Példa p.o. (mg/kg) i.v. (mg/kg) száma találmány szerinti (I) képletű vegyület >30 >10 ·· #
- 9 A táblázat azt mutatja, hogy a II modellhez képest a terápiás hatás és a vérnyomáscsökkentő hatás (i.v.) közötti különbség legalább 100.
Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk készítményekké, így tablettákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aerszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká inért, nem toxikus, gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel. A terápiái szempontból hatásos vegyületet a készítmény mintegy 0,5 és 90 tömeg % mennyiségbent tartalmazza az összkeverékre vonatkoztatva, ezek olyan mennyiségek, amelyek a megfelelő adagolás eléréséhez szükségesek. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük össze adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával. Ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószereket alkalmazhatunk.
Az adagolást ismert módon, előnyösen orálisan, parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán végezzük.
A hatóanyag mennyisége intravénás adagolásnál általában mintegy 0,001 és 1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01 és 0,5 mg/kg testtömeg közötti a kívánt hatás eléréséhez. Orális adagolás esetén ez a mennyiség mintegy 0,01 és 20 mg/kg, előnyösen 0,1 és 10 mg/kg testtömeg közötti.
Bizonyos esetekben a megadott mennyiségektől el kell azonban térni, mégpedig a testtömeg, az adagolás módja, az egyénnek a gyógyszerrel szembeni viselkedése, a készítmény formája, és az adagolás időpontja és intervalluma függvényében. Egyes esetekben a megadott mennyiségeknél kisebb mennyiség is elegendő lehet, míg más esetekben a megadott felső határt is át kell lépni. Nagyobb adagolási mennyiségeknél célszerű ezt a mennyiséget napi több adagra elosztani.
Előállítási példák
1. példa
2,6-Dimetil-l-n-propil-4-[4-(trifluor-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter (I) képletű vegyület [d) eljárás]
1) 2,95 g (0,008 mól) 2,6-dimetil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észtert 25 ml 1,2-dimetoxi-etánban oldunk 0,30 g (0,01 mól) 80 %-os nátrium-hidriddel és 30 perc elteltével 1,70 g (0,01 mól) n-propil-jodiddal elegyítünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, híg sósav-oldattal semlegesítjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk (metilén-klorid).
Kitermelés: 1,02 g (31,0 %)
Op.: 102-104 °C.
[d) eljárás]
2) Argon légkörben 0,3 g (0,01 mól) 80 %-os nátrium-hidridet 50 ml dimetil-formamidban (p.a.) 0 °C hőmérsékleten 1,84 g (0,005 mól) 2,6-dimetil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,4-
- 11 -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észterrel elegyítünk. A kapott reakcióelegyhez lassan hozzáadjuk 1,92 g (0,01 mól) trifluor-metánszulfonsav-n-propil-észternek 30 ml metilén-kloridban készített oldatát (trifluor-metánszulfonsav-anhidridből és n-propanolból metilén-kloridban állítjuk elő ekvivalens mennyiségű piridin jelenlétében), és a kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet vízzel elegyítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk metilén-kloriddal. így 1,16 g (56,6 %) terméket kapunk.
Op.: 100-103 °C.
[b) eljárás]
3) 5,22 g (0,03 mól) 4-(trifluor-metil)-benzaldehidnek, 7,04 g (0,06 mól) acetecetsav-metil-észternek és 2,87 g (0,03 mól) n-propil-amin-hidrokloridnak [vagy 1,78 g (0,03 mól) n-propil-aminnak és 3,47 g (0,03 mól) piridin-hidrokloridnak] 20 ml piridinben készített elegyét 20 órán át visszafolyatás közben keverjük. A piridin ledesztillálása után a reakcióelegyet megosztjuk víz és metilén-klorid között, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 102-104 °C. Kitermelés: 3,1 g (25,1 %).
[c) eljárás]
4) Nitrogén légkörben 20 ml toluolhoz hozzáadunk 0,55 ml (5 mmól) titán-tetrakloridot, majd 1 ml (10 mmól) piperidint,
- 12 és a reakcióelegyet 5 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 3,14 g (20 mmól) 3-n-propil-amino-krotonsav-metil-észtert, majd hozzáadunk 1,36 ml (10 mmól) 4-(trifluor-metil-fenil)-benzaldehidet, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 100 ml 5 %-os sósav-oldattal elegyítjük, a szerves fázist etil-acetáttal felvesszük, az etil-acetátos oldatot egymást követően 5 %-os sósav-oldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot n-heptánban elkeverjük. így 1,59 g (38,7 %) terméket kapunk.
Olvadáspont: 100-102 °C.
[a) eljárás]
5) 3,9 g (0,03 mól) acetecetsav-metil-észternek és 8,16 g (0,03 mól) 2-[4-(trifluor-metil)-benzilidénj-acetecetsav-metil-észternek 50 ml piridinben készített oldatához hozzáadunk 3,72 g (0,039 mól) n-propil-amin-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük metilén-kloridban és vízben, a vizes fázist elválasztjuk, a metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kovasavgélen metilén-kloridot oldószerként alkalmazva kromatográfiásan tisztítjuk. n-Heptánban történő feloldás után 1,93 g (15,6 %) terméket kapunk. Olvadáspont: 102-104 °C.
Claims (6)
1. Az (I) képletű 2,6-dimetil-l-n-propil-4-[4-(trifluormetil) -fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület akut és krónikus ischémiás megbetegedések kezelésénél történő alkalmazásra.
3. Eljárás az (I) képletű 2,6-dimetil-l-n-propil-4-[4-
-(trifluor-metil)-fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) a (II) képletű 2-[4-(trifluor-metil)-benzilidén]-acetecetsav-metil-észtert vagy közvetlenül a 3-n-propil-amino -krotonsav-metil-észterrel vagy acetecetsav-metil-észterrel és n-propil-aminnal reagáltatjuk, inért oldószerben, adott esetben bázis/sav jelenlétében, vagy (b) a (III) képletű 4-(trifluor-metil)-benzaldehidet vagy acetecetsav-metil-észterrel és n-propil-amin-hidrokloriddal vagy n-propil-aminnal és piridin-hidrokloriddal reagáltatjuk piridinben, vagy (c) védőgáz atmoszférában Lewis-savat, előnyösen titán-tetrakloridot bázissal, előnyösen piperidinnel, 3-n-propil-amino-krotonsav-metil-észterrel elegyítünk inért oldószerben, majd az elegyhez hozzáadjuk a (III) képletű 4-
-(trifluor-metil)-benzaldehidet, vagy (d) a (IV) képletű 2,6-dimetil-4-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észtert alkilezőszerrel, előnyösen n-propil-jodiddal vagy trifluor-
-metánszulfonsav-n-propil-észterrel reagáltatjuk inért oldószerben, bázis jelenlétében.
4. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza.
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet adott esetben szokásos segéd- és hordozóanyagokkal megfelelő adasgolási formává alakítjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása a mikrocirkulációs zavarokkal kapcsolatos ischémiás megbetegedések leküzdésére.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4200714A DE4200714A1 (de) | 1992-01-14 | 1992-01-14 | Spezieller 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300075D0 HU9300075D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT70155A true HUT70155A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=6449473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300075A HUT70155A (en) | 1992-01-14 | 1993-01-13 | 1,4-dihydropyridine-3,5-dikarboxylic acid ester derivative, pharmaceutical compositions comprising them and process for producing thereof |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5342847A (hu) |
| EP (1) | EP0551663A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0616633A (hu) |
| KR (1) | KR930016399A (hu) |
| CN (1) | CN1075141A (hu) |
| AU (1) | AU3108393A (hu) |
| CA (1) | CA2087245A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ396492A3 (hu) |
| DE (1) | DE4200714A1 (hu) |
| HU (1) | HUT70155A (hu) |
| IL (1) | IL104357A0 (hu) |
| MX (1) | MX9300057A (hu) |
| PL (1) | PL297393A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA93210B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4223867A1 (de) * | 1992-07-20 | 1994-01-27 | Bayer Ag | Spezieller 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung |
| CH692199A8 (fr) | 1997-10-09 | 2002-06-14 | Cermol S.A. | Composes pyridiques et compositions pharmaceutique |
| CN102453242B (zh) * | 2010-10-27 | 2013-05-22 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种直接酯化聚合制备聚呋喃二甲酸酯的方法 |
| CN103998038A (zh) * | 2011-11-24 | 2014-08-20 | 里皮达特发展研究及咨询公司 | 具有hsp调节活性的1,4-二氢吡啶衍生物 |
| CN103044316A (zh) * | 2013-01-23 | 2013-04-17 | 石家庄学院 | 一种以咪唑离子液体为催化剂制备1,4-二氢吡啶的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3883543A (en) * | 1969-05-10 | 1975-05-13 | Bayer Ag | N-alkyl-1,4-dihydropyridines |
| DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US3956341A (en) * | 1974-02-21 | 1976-05-11 | Smithkline Corporation | 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines |
| US4975440A (en) * | 1984-09-28 | 1990-12-04 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Optically-active 1,4-dihydropyridine |
| EP0176956B1 (de) * | 1984-09-28 | 1994-06-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Diarylverbindungen |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| US4780538A (en) * | 1986-02-12 | 1988-10-25 | Merck & Co., Inc. | Process for 1,4-dihydropyridine compounds using a titanamine catalyst |
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-01-14 DE DE4200714A patent/DE4200714A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-29 CZ CS923964A patent/CZ396492A3/cs unknown
- 1992-12-31 EP EP92122179A patent/EP0551663A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-01-07 AU AU31083/93A patent/AU3108393A/en not_active Abandoned
- 1993-01-08 MX MX9300057A patent/MX9300057A/es unknown
- 1993-01-11 IL IL104357A patent/IL104357A0/xx unknown
- 1993-01-12 PL PL29739393A patent/PL297393A1/xx unknown
- 1993-01-13 CA CA002087245A patent/CA2087245A1/en not_active Abandoned
- 1993-01-13 ZA ZA93210A patent/ZA93210B/xx unknown
- 1993-01-13 KR KR1019930000354A patent/KR930016399A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-01-13 HU HU9300075A patent/HUT70155A/hu unknown
- 1993-01-13 JP JP5019454A patent/JPH0616633A/ja active Pending
- 1993-01-14 CN CN93101011A patent/CN1075141A/zh active Pending
- 1993-01-16 US US08/001,017 patent/US5342847A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9300075D0 (en) | 1993-04-28 |
| MX9300057A (es) | 1993-09-01 |
| PL297393A1 (en) | 1993-10-04 |
| AU3108393A (en) | 1993-07-15 |
| EP0551663A1 (de) | 1993-07-21 |
| ZA93210B (en) | 1993-09-09 |
| JPH0616633A (ja) | 1994-01-25 |
| DE4200714A1 (de) | 1993-07-15 |
| CZ396492A3 (en) | 1993-12-15 |
| KR930016399A (ko) | 1993-08-26 |
| IL104357A0 (en) | 1993-05-13 |
| CN1075141A (zh) | 1993-08-11 |
| US5342847A (en) | 1994-08-30 |
| CA2087245A1 (en) | 1993-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4154839A (en) | 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine | |
| NZ194805A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2174969C (en) | Short-acting dihydropyridines | |
| US5234935A (en) | N-alkylated 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid esters | |
| EP0217530B1 (en) | Dihydropyridines | |
| HU195833B (en) | Process for producing new pyridyl-carbonyl derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexites and pharmaceutics comprising such active ingredient | |
| HUT70155A (en) | 1,4-dihydropyridine-3,5-dikarboxylic acid ester derivative, pharmaceutical compositions comprising them and process for producing thereof | |
| US4556739A (en) | 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds | |
| HU218209B (hu) | 2,3-Ciklikusan kondenzált 1,4-dihidro-piridin-származékok alkalmazása a központi idegrendszer kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0207674B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use | |
| EP0220653B1 (en) | 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0095450A2 (en) | Processes for preparing therapeutically active dihydropyridines and intermediates for the processes | |
| US5559139A (en) | Specific 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester, and its pharmaceutical use | |
| EP0124777B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0276552A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and their production | |
| EP0160451A2 (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2515652A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridazine, leur preparation et medicaments contenant ces derives | |
| HU194210B (en) | Process for preparing novel diaryl-dihydropyridine compounds and pharmaceuticals comprising the same | |
| JPH0155268B2 (hu) | ||
| JPS6187679A (ja) | 化合物および医薬組成物 | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| NZ250085A (en) | Use of dihydropyridinedicarboxylic acid esters as pharmaceuticals | |
| JPS6092266A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体，その製造法及びそれを有効成分とする薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |