CZ396492A3 - Special ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, process of its preparation and its pharmaceutical application - Google Patents

Special ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, process of its preparation and its pharmaceutical application Download PDF

Info

Publication number
CZ396492A3
CZ396492A3 CS923964A CS396492A CZ396492A3 CZ 396492 A3 CZ396492 A3 CZ 396492A3 CS 923964 A CS923964 A CS 923964A CS 396492 A CS396492 A CS 396492A CZ 396492 A3 CZ396492 A3 CZ 396492A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
dimethyl
dihydropyridine
ester
propyl
Prior art date
Application number
CS923964A
Other languages
English (en)
Inventor
Otto Dr Behner
Hartmund Dr Wollweber
Siegfried Dr Goldmann
Bruno Dr Rosen
Siegfried Dr Zaiss
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ396492A3 publication Critical patent/CZ396492A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká nového dimethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-l-n-propyl-4- (4-trifluormethylfenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové, způsobu jeho výroby a jeho použití jako léčiva při ischemických onemocněních, která jsou spojena s mikrocirkulací. Tento účinek může nastávat jak v periferním, tak také v cerebrálním cévním systému.
Dosavadní stav techniky
Je již známo, že estery kyseliny 1,4-dihydropyridindikarboxylové mají kalciumantagonistické nebo kalciumagonistické účinky a mohou se tedy použít jako prostředky, ovlivňující cévy a krevní oběh (viz DOS 25 06 987 , DOS 32 10 667) .
V EP 240 828 jsou popsány také krevní tlak snižující 1,4-dihydropyridiny s hemorheologickými vlastnostmi.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je nový dimethylester kyseliny 2,6-dimethyl-l-n-propyl-4-(4-trifluormethylfenyl )—1,4-dihydropyridin—3,5-dikarboxylové vzorce I
CO2CH3 ch3 (D který ná překvapivě silný hemorheologický účinek a který zlepšuje prokrvení, obzvláště mikrocirkulaci a současné je neutrální pro krevní tlak. Je tedy obzvláště vhodný pro použití při léčení akutních a chronických ischemických onemocnění.
Sloučenina podle předloženého vynálezu vzorce I se může vyrobit pomocí běžných metod, například tak, že se [A] nechá reagovat methylester kyseliny 2-(4-trifluormethylbenzyliden)acetocotové vzorce II
CF3
II o
bud přímo s methylesterem kyseliny 3-n-propylaminokrotonové, nebo s methylesterem kyseliny acetoctové a s hydrochloridem n-propylaminu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base/kyseliny , nebo se [B] nechá reagovat 4-trifluorbenzaldehyd vzorce III
CF3
CHO buď s methylesterem kyseliny acetoctocé a hydrochloridem n-propylaminu, nebo s n-propylaminem a pyridin-hydrochloridem v pyridinu, nebo se [C] nejprve smísí pod ochrannou atmosférou Lewisovy kyseliny, výhodně chlorid titaničitý s basí, výhodně piperidinem a s methylesterem kyseliny 3-n-propylamino krotonové v inertních rozpouštědlech a potom se přivede 4-trifluormethylbenzaldehyd vzorce III , nebo se [D] nechá reagovat dimethylester kyseliny 2,6-dimethyl-4- ( 4-trif luormethylf enyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové vzorce IV
s alkylačními činidly, výhodně s n-propyljodidem nebo n-propylesterem kyseliny trifluormethansulfonové, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base .
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
[B]
ch2-co2ch3
1. TiCI4 / Piperidin ♦ 2x h3c-c=ch-co2ch3
HN-n-CjH?
CHO [D]
CO2CK3
Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu voda nebo organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří především alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether a glykoldimethylether, amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a dále ledová kyselina octová, dimethylsulfoxid, acetonitril nebo pyridin. Výhodný je 1,2-dimethoxyethan, butylalkohol a pyridin.
Jako base se mohou použít v závislosti na jednotlivých reakčních krocích hydridy, jako je například hydrid sodný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, alkoholáty, jako je například terc.-butylát draselný, nebo pyridin. Výhodný je hydrid sodný a pyridin.
Jako kyselina se používá obvykle kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 °C až 100 °C , obzvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se mohou provádět za normálního tlaku, je však možno pracovat také za zvýšeného nebo sníženého tlaku. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Při provádění variant A , B , C a D způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, účastnících se reakce, libovolný. Všeobecně se však pracuje s molárními množstvími reaktantů. Isolace a čištění látek podle předloženého vynálezu se provádí výhodně tak, že se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje a krystalický zbytek, získaný popřípadě teprve po ochlazení ledem, se nechá vykrystalisovat z vhodného rozpouštědla. V některých případech může být potřebné čistit sloučeniny podle předloženého vynálezu pomocí chromatograf ie.
Sloučeniny vzorce II jsou známé a mohou se vyrobit pomocí známých metod (viz H. Dornow a W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 /1957/) .
4-trifluormethylbenzaldehyd vzorce III je rovněž známý (viz Beilstein 7 /3/, 1013) .
Jako alkylační činidlo se při uvedeném způsobu mohou například použít n-propylhalogenidy, výhodně n-propyljodid, n-propylester kyseliny trifluormethansulfonové nebo di-n-propylsulfát.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplo tě místnosti až 100 cC , a za normálního tlaku.
Nová sloučenina vykazuje nepředpokládatelné cenné spektrum účinku.
Ve spojení s neutrálním chováním ve vztahu k cévám a krevnímu tlaku v oblasti dávek alespoň 10 mg/kg i.v. a 30 mg/kg p.o., stoupá prokrvení, obzvláště mikrocirkulace, ovlivněním tvarovatelnosti erytrocytů, jakož i inhibící aktivace a adhese leukocytů.
Neutralita se zřetelem ke krevnímu tlaku se zjistí na modelech, typických pro dihydropyridiny :
u SH-krys po p.o. dávce měřením na ocasní arterii (metoda Riva Rocci) a u narkotisovaných krys Wistar po i.v. dávce (měření se provádí přes katetr v A. carotis) . Tato slouče nina se označuje jako neutrální vzhledem ke krevnímu tlaku, neboť, v obou modelech testu s udanou dávkou neklesne krevní tlak. Rozdíl terapeutické dávky a účinku na krevní tlak je alespoň faktor 100 .
Sloučenina podle předloženého vynálezu se může proto používat pro výrobu léčiv pro ošetření akutních a chronických ischemických onemocněních, jako je Claudicatio intermittens, infarkt myokardu, mozkový infarkt, jakož i reperfusní poškození a šoky.
V následujícím ukazují testy in vitro a in vivo zajímavé účinky specielně zvolené sloučeniny podle předloženého vynálezu.
I) Funkce erythrocytů
Tvarovatelnost erythrocytů hraje při vzniku a průběhu akutních nebo chronockých ischemických onemocnění důležitou roli. Stanovuje viskositu krve a tedy její rozdělení do mikrocirkulace. Použité testy zachycují různé determinanty :
Test a) zachycuje antihemolytický účinek látek (ED50, mol/1) . Při tom se vápníkem nasycené erythrocyty protlačují za vysokého smykového napětí přes malé póry, takže se uvolňuje hemoglobin jako výraz jejich hemolysy a tento se měří. Měrnou veličinou je snížení uvolňování hemoglobinu.
Test b) zachycuje viskositu suspense erythrocytů ve skleněné kapiláře (průměr 25 μιη) při nízkém smykovém napětí, vyskytujícím se v oblastech cév za stenosou. Zvýšením extracelulárního vápníku se zvýší viskosita.
(a) Antihemolytický účinek na erythrocyty
Normální erythrocyty jsou za vysokých smykových napětí hemolytické. Obzvláště výrazná je hemolysa buněk nasycených vápníkem. Tato míra mechanické stability se vztahuje na charakterísování substance. Měrnou veličinou je koncentrace volného hemoglobinu v mediu.
(b) Viskosita ve skleněné kapiláře
Biofyzikální vzájemné účinky erythrocytů, relevantní pro prokrvení, se mohou zkoumat ve skleněných kapilárách (průměr 20 až 30 μη) . Resultující viskosita závisí na stavu buněk. Při nasycení vápníkem viskosita stoupne. V následující tabulce je uvedeno procentuální zlepšení visko10 šity, vztažené na poškozenou, avšak nezpracovanou kontrolu, při 0,7 Pa . Testovací dávka činí 10~8 g/ml .
Tabulka I
Příklad efekt (%)
sloučenina (I)
podle vynálezu 190
II) Funkce leukocytů
Na modelu Hamsterbackentasche se může mikrocirkulace přímo pozorovat. Měrnými veličinami jsou adhese leukocytů, jakož i průměr cév a rychlost poklesu erythrocytů. Adhese se kvantifikuje za ischemických a neischemických pokusných podmínek. Za neischemických podmínek se kvantifikuje adhese v oblasti malých žilek, za ischemických podmínek (10 minut stop prokrvení) v malých cévách. Výsledky kontrolních pokusů jsou přizpůsobeny 100 % . Jako testovaná dávka je zvoleno množství vždy 0,1 mg/kg i.v., výsledky představují pokles v % kontroly. Překvapivě se ukázalo, že za ischemických podmínek působila substance ještě při 0,03 mg/kg i.v. . Toto je obzvláště vhodné pro uvažované indikace.
Tabulka II
Příklad neischemická ischemická kontrola = 100 % kontrola = 100 %
sloučenina (I) podle vynálezu 55 % 37 %
III) Krevní tlak
Klinické znalosi ukazují, že antiischemické účinky dihydropyridinú jsou často překrývány vasodilatací. Cílem tedy bylo nalezení dihydropyridiny neúčinné na krevní tlak (to znamená rozdíl mezi hemorheologickým účinkem a tlak snižujícím účinkem > 10) . V následující tabulce jsou uvedeny dávky, při kterých nastává při p.o. dávce (SH-kry sy) , popřípadě i.v. dávce (narkotisované krysy Wistar) , pokles tlaku krve.
Tabulka III
Příklad p.o. (mg/kg) i.v. (mg(kg)
sloučenina (I) podle vynálezu >30 >10
Tabulka ukazuje, že ve srovnání s modelem II činí rozdíl terapeutických účinků a účinku na krevní tlak (i.v.) alespoň 100 .
Nová účinná látka se může pomocí známých způsobů převést na běžné přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom jsou terapeuticky účinné sloučeniny přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs, tedy v množství, které je dostatečné pro dosažení požadovaného účinku. Přípravky se například vyrobí smísením účinné látly s rozpouštědly a/nebo nosiči, popřípadě za použití emulgátorů a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřečťovacího činidla se může popřípadě použít jako pomocné rozpouštěcí činidlo organické rozpouštědlo.
Aplikace probíhá obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné pro dosažení účinných výsledků podávat při intravenosní aplikaci uvedenou sloučeninu v množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,1 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, a při orální aplikaci v množství asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné od uvedených množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě typu aplikace, na individuálním chování k medikamentu, typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém podávání probíhá. V některých případech tedy může být dostatečné vycházet z menších množství, než jsou uváděéá minimální dávky, zatímco v jiných případech se musí uvedená horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit rozdělení tohoto množství na větší počet jednotlivých dávek přes den.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dimethylester kyseliny 2,6-dimethyl-l-n-propyl-4-(4-trifluormethylfenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové
(Způsob D) :
1) 2,95 g (0,008 mol) dimethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4- (4-trifluormethylfenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové se rozpustí ve 25 ml 1,2-dimethoxyethanu a smísí se s 0,30 g (0,01 mol) 80% hydridu sodného a po 30 minutách s 1,70 g (0,01 mol) n-propyljodidu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zneutralisuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a ve vakuu se odpaří. Získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (methylenchlorid) .
Výtěžek : 1,02 g (31,0 % teorie) , teplota tání : 102 - 104 °C .
(Způsob D) :
2) Pod argonovou atmosférou se smísí při teplotě 0 °C 0,3 g (0,01 mol) 80% hydridu sodného v 50 ml dimethylf ormamidu (p.a. ) s 1,84 g (0,005 mol) dimethylesteru kyseliny 2,6-dimethyl-4-(4-trif luormethylf enyl) -1,4-d.ihydropyridin-3,5-dikarboxylové. Potom se přidá pomalu roztok 1,92 g (0,01 mol) n-propylesteru kyseliny trifluormethansulf onové ve 30 ml methylenchloridu (vyrobeno z anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a n-propanolu v methylenchloridu za přítomnosti ekvivalentního množství pyridinu) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Po smísení s vodou se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a odpaří. Získaný zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití methylenchloridu.
Výtěžek : 1,16 g (56,6 % teorie) , teplota tání : 100 - 103 °C .
(Způsob B) :
3) Směs 5,22 g (0,03 mol) 4-trifluormethylbenzaldehydu, 7,04 g (0,06 mol) methylesteru kyseliny acetoctové a 2,87 g (0,03 mol) n-propylamin-hydrochloridu [nebo 1,78 g (0,03 mol) n-propylaminu a 3,47 g (0,03 mol) pyridin-hydrochloridu] ve 20 ml pyridinu se míchá po dobu 20 h pod zpětným chladičem. Po oddestilování pyridinu se zbytek rozdělí mezi vodu a methylenchlorid, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Získaný zbytek se překrystalisuje z methylalkoholu .
Výtěžek : 3,1 g (25,1 % teorie) , teplota tání : 102 - 104 °C .
(Způsob C) :
4) Pod ochrannou atmosférou dusíku se ke 20 ml toluenu přidá 0,55 ml (5 mmol) chloridu titaničitého, potom ml (10 mmol) piperidinu a reakční směs se míchá po dobu 5 minut. Po přikapání 3,14 g (20 mmol) methylesteru kyseliny 3-n-propylaminokrotonové se přidá 1,36 ml (10 mmol) 4-trifluormethylfenylbenzaldehydu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 100 ml 5% kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a tento extrakt se postupně promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného, odpaření a rozmíchání zbytku v n-heptanu se získá 1,59 g (38,7 % teorie) produktu.
Teplota tání : 100 - 102 °C .
(Způsob A) :
5) K roztoku 3,9 g (0,03 mol) methylesteru kyseliny acetoctové a 8,16 g (0,03 mol) methylesteru kyseliny 2-(4-trifluormethylbenzyliden)-acetoctové v 50 ml pyridinu se přidá 3,72 g (0,039 mol) n-propylamin-hydrochloridu a reakční směs se zahřívá po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem. Reakční produkt se zahustí ve vakuu, získaný zbytek se vyjme do methylenchloridu a vody, vodná fáze se oddělí, methylenchloridový roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek se čistí chro matografií na silikagelu za pomoci methylenchloridu jako rozpouštědla. Po zpracování s n-heptanem se získá g (15,6 % teorie) produktu .

Claims (6)

  1. . plxTučeninaf Jiimethylester kyseliny
  2. 2,6-dimethyl-l-*, n-propyl-4- ( 4-trif luormethylf enyl) -1,4-dihydropyridin
  3. 3,5-dikarboxylové vzorce I
    CO2CH3 ch3 (D
    Sloučenina podle nároku 1 pro ošetření akutních chronických ischemických onemocnění.
    Způsob výroby |cloučoniny( dimethylester<7kyseliny , 6-dimethyl-l-n-propyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4dihydropyridin-3,5-dikarboxylové vzorce I
    CO2CH3 ch3 (I) vyznačující se tím, že se [A] nechá reagovat methylester kyseliny 2-(4-trifluormethylbenzylidenjacetocptové vzorce II
    CF3
    II H3C'czC'CO2CH3
    II o
    bud přímo s methylesterem kyseliny 3-n-propylaminokrotonové, nebo s methylesterem kyseliny acetoctové a s hydrochloridem n-propylaminu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base/kyseliny , nebo se [B] nechá reagovat 4-trifluorbenzaldehyd vzorce III
    CF, (III)
    CHO bud s methylesterem kyseliny acetoctocé a hydrochloridem n-propylaminu, nebo s n-propylaminem a pyridin-hydrochloridem v pyridinu, nebo se [C] nejprve smísí pod ochrannou atmosférou Lewisovy kyseliny, výhodné chlorid titaničitý s basí, výhodně piperidinem a s methylesterem kyseliny 3-n-propylaminokrotonové v inertních rozpouštědlech a potom se přivede 4-trifluormethylbenzaldehyd vzorce III , nebo [D] nechá reagovat dimethylester kyseliny 2,6-dimethyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové vzorce IV s alkylačními činidly, výhodně s n-propyljodidem nebo n-propylesterem kyseliny trifluormethansulfonové , v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base .
  4. 4. Léčivo, obsahující sloučeninu podle nároku 1 .
  5. 5 . Způsob výroby léčiva, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 převede popřípadě s běžnými pomocnými látkami a nosiči na vhodnou aplikační formu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro ošetření ischemických onemocnění, spojených s poruchami mikrocirkulace.
    i Vzorec pro anotaci (I)
CS923964A 1992-01-14 1992-12-29 Special ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, process of its preparation and its pharmaceutical application CZ396492A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4200714A DE4200714A1 (de) 1992-01-14 1992-01-14 Spezieller 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeureester, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ396492A3 true CZ396492A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=6449473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923964A CZ396492A3 (en) 1992-01-14 1992-12-29 Special ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, process of its preparation and its pharmaceutical application

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5342847A (cs)
EP (1) EP0551663A1 (cs)
JP (1) JPH0616633A (cs)
KR (1) KR930016399A (cs)
CN (1) CN1075141A (cs)
AU (1) AU3108393A (cs)
CA (1) CA2087245A1 (cs)
CZ (1) CZ396492A3 (cs)
DE (1) DE4200714A1 (cs)
HU (1) HUT70155A (cs)
IL (1) IL104357A0 (cs)
MX (1) MX9300057A (cs)
PL (1) PL297393A1 (cs)
ZA (1) ZA93210B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4223867A1 (de) * 1992-07-20 1994-01-27 Bayer Ag Spezieller 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, Verfahren zu seiner Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung
CH692199A8 (fr) 1997-10-09 2002-06-14 Cermol S.A. Composes pyridiques et compositions pharmaceutique
CN102453242B (zh) * 2010-10-27 2013-05-22 中国科学院大连化学物理研究所 一种直接酯化聚合制备聚呋喃二甲酸酯的方法
WO2013076516A1 (en) * 2011-11-24 2013-05-30 Lipidart Kutató Fejlesztő És Tanácsadó Kft. 1,4- dihydropyridine derivatives with hsp modulating activity
CN103044316A (zh) * 2013-01-23 2013-04-17 石家庄学院 一种以咪唑离子液体为催化剂制备1,4-二氢吡啶的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3883543A (en) * 1969-05-10 1975-05-13 Bayer Ag N-alkyl-1,4-dihydropyridines
DE2210667A1 (de) * 1972-03-06 1973-09-20 Bayer Ag Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3956341A (en) * 1974-02-21 1976-05-11 Smithkline Corporation 1,3,5-Tricarbo-1,4-dihydropyridines
ATE107284T1 (de) * 1984-09-28 1994-07-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue diarylverbindungen.
US4975440A (en) * 1984-09-28 1990-12-04 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Optically-active 1,4-dihydropyridine
US4771057A (en) * 1986-02-03 1988-09-13 University Of Alberta Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties
US4780538A (en) * 1986-02-12 1988-10-25 Merck & Co., Inc. Process for 1,4-dihydropyridine compounds using a titanamine catalyst
DE4011695A1 (de) * 1990-04-11 1991-10-17 Bayer Ag Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
CN1075141A (zh) 1993-08-11
HU9300075D0 (en) 1993-04-28
EP0551663A1 (de) 1993-07-21
MX9300057A (es) 1993-09-01
CA2087245A1 (en) 1993-07-15
JPH0616633A (ja) 1994-01-25
IL104357A0 (en) 1993-05-13
HUT70155A (en) 1995-09-28
PL297393A1 (en) 1993-10-04
DE4200714A1 (de) 1993-07-15
AU3108393A (en) 1993-07-15
ZA93210B (en) 1993-09-09
KR930016399A (ko) 1993-08-26
US5342847A (en) 1994-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4154839A (en) 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
EP0060674A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
EP0290211B1 (en) Dihydropyridines
KR0180741B1 (ko) 약제로서 n-알킬화 1,4-디히드로피리딘디카르복실산 에스테르의 용도, 신규 화합물 및 그의 제조 방법
US6121284A (en) 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments
CZ396492A3 (en) Special ester of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid, process of its preparation and its pharmaceutical application
JP2632877B2 (ja) 置換１ｈ−イミダゾール化合物
EP0220653B1 (en) 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same
EP0138492A2 (en) Process for preparing substituted 4-alkyl-2(1H) quinazolinone-1-alkanoic acid derivatives
KR100912664B1 (ko) 레르카니디핀 염산의 용매화물 및 레르카니디핀 염산의신규 결정형
EP1694645B1 (en) Amlodipine gentisate and a method of its preparation
GB2233974A (en) Dihydropyridine antiinflammatory agent
JPH0686436B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US5559139A (en) Specific 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester, and its pharmaceutical use
AU619049B2 (en) New 1,4-dihydropyridinederivative, namely (-)-2-{(2- aminoethoxy) ethoxy)-4-(2,3-dichlorophenyl)-3- ethoxycarbonyl-50methoxycarbonyl-6-methyl}-1,4- dihydropyridine, process for preparing it and pharmaceutical compositions containing it
US4675329A (en) Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators
HU194210B (en) Process for preparing novel diaryl-dihydropyridine compounds and pharmaceuticals comprising the same
EP0176053B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2028394A1 (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2528899B2 (ja) ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体
NZ207716A (en) 3-(2-furoyl)-5-alkoxy-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
EP0101633A1 (en) Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives
EP0463407B1 (en) Use of dihydropyridins in cardiotonic pharmaceutical compositions
EP0165032A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat