KR100912664B1 - 레르카니디핀 염산의 용매화물 및 레르카니디핀 염산의신규 결정형 - Google Patents

레르카니디핀 염산의 용매화물 및 레르카니디핀 염산의신규 결정형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레르카니디핀 염산의 신규한 유기 용매와의 용매화물, 그 용매화물로부터 용매화 용매를 제거함으로써 획득되는 신규한 결정형(Ⅲ)과 (Ⅳ), 그리고 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ) 및 (Ⅳ) 중 적어도 어느 하나를 활성성분으로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

레르카니디핀 염산의 용매화물 및 레르카니디핀 염산의 신규 결정형 {Solvates of lercanidipine hydrochloride and new crystalline forms of lercanidipine hydrochloride}
본 발명은 레르카니디핀 염산의 유기 용매와의 신규 용매화물, 그 용매와물로부터 얻어진 레르카니디핀 염산의 결정형(Ⅲ) 및 (Ⅳ), 상기 용매화물 및 탈용매화에 의한 레르카니디핀 염산의 결정형(Ⅲ)과 (Ⅳ)의 제조방법, 및 상기 결정형(Ⅲ) 및 (Ⅳ) 중 적어도 어느 하나를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure 112004004801001-pct00001
상기 화학식을 갖는 레르카니디핀(메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트), 및 특히 그 염산염은 작용시간이 길고 혈관 선택성이 높은 친유성이 큰 디하이드로피리딘 칼슘 길항제이다. 항고혈압 작용의 기전은 혈관 평활근에 대한 직접적인 이완작용에 의한 것이며, 이것은 총 말초 저항을 낮춘다. 단일 치료 로서 권유되는 레르카니디핀의 개시 용량은 경구투여로 10 mg/일이며, 필요하다면 약물 적정에 의해 20 mg/일로 용량을 늘릴 수 있다. 레르카니디핀은 경구투여 후 신속하게 흡수되어 최고 혈장농도가 투여한 지 2-3 시간 후에 나타난다. 배설은 반드시 간을 통해 이루어진다.
높은 친유성과 높은 막 계수(membrane coefficient)로 인하여, 레르카니디핀은 작용지속시간은 길지만 혈장 반감기가 짧다. 실제로, 약물의 평활근 세포막으로의 우선적인 분포로 인해 연장된 약물학적 효과가 특징인 막에 의해 조절되는 약물동역학적 특성이 나타난다. 다른 칼슘 길항제와 비교하여, 레르카니디핀은 점진적인 발현과, 혈장 농도의 감소에도 불구하고 오랫동안 유지되는 작용의 지속이 특징이다. in vitro 연구에 따르면, 약물이 대동맥 조직 주위에서 제거된 이후 조차도, 분리된 렛트 대동맥의 K+에 대한 반응이 6 시간동안 레르카니디핀에 의해 약화될 수 있는 것으로 나타났다.
레르카니디핀은 Recordati S.p.A(밀란, 이탈리아)에서 구입할 수 있으며, 레르카니디핀 및 그 제조방법과 거울상 이성질체의 분리방법이 미국특허 4,705,797; 5,767,136; 4,968,832; 5,912,351; 및 5,696,139에 기재되어 있다.
상기 약제학적 활성성분의 제조는 서로 다른 합성 개요로부터 얻어질 수 있다.
미국특허 4,705,797에 기재되어 있는 레르카니디핀의 제조방법의 개요는 다 음과 같다:
Figure 112004004801001-pct00002
농축건조시킨 후에, 최종 반응의 혼합물은 용리액으로서 아세톤의 양을 증가시켜가면서 함유하는 클로로포름을 이용하여 속성 크로마토그래피로 정제되어야 하는 오일 잔사가 된다. 그런 다음, 용매를 용리액으로부터 증발시켜 건조시키고, 남게 되는 잔사를 에탄올 중의 염산용액을 소량 가하면서 메탄올에 용해시킨다. 용매를 증발시킨 뒤, 묽은 염산 및 염화나트륨 포화용액으로 처리함으로써 반 수화된(hemi-hydrated) 염산염을 제조한다.
미국특허 4,705,797에 기재되어 있는 레르카니디핀 제조방법의 주요 단점은 고리화 반응(4)(Hantsch 합성)이 여러 가지 부산물을 생성시키고, 이로 인해 원하는 생성물의 수율이 낮아진다는 것이다.
더욱이, 반응 혼합물로부터 레르카니디핀을 정제하고 분리하는 작업은 서로 다른 용매에 의한 일련의 처리를 필요로 하므로 매우 복잡하며, 또한 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하는 작업이 절대적으로 필요하므로, 반응 혼합물로부터 레르카니디핀을 정제 및 분리하는 것을 산업적 규모로 수행하기 어렵다. 어떠한 경우든, 획득되는 생성물은 흡습성이며 불안정한 반-수화물인 무정형의 레르카니디핀 염산이다.
그러한 단점을 극복하기 위해, 미국특허 5,912,351에는 다음과 같은 개요를 갖는 레르카니디핀을 제조하는 보다 간단한 방법이 기재되어 있다:
Figure 112004004801001-pct00003
디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 중의 티오닐 클로라이드 중에서 -4℃ 내지 1℃ 사이의 온도에서 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 클로라이드를 생성시킨 뒤, 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로필 알콜과 함께 -10℃ 내지 0℃ 사이의 온도에서 에스테르화 반응를 수행한다.
상기 방법으로 무수의 비흡습성의 결정형인 레르카니디핀 염산을 더 높은 수율로 생성시키는 것이 가능하고, 원치 않는 부산물의 생성을 억제하는 것이 가능하며, 그 이후의 크로마토그래피 컬럼 상에서의 정제 단계가 필요하지 않다. 그러나, 결정형 레르카니디핀 염산의 분리, 특히 분리 및 정제 단계가 매우 복잡하다. 용매를 반응 혼합물로부터 증발시키고 그리하여 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 용해시킨 뒤, 그 용액을 우선 함수(brine)로 세척한 다음, 탄산나트륨 10% 용액으로 다섯 번, 1N 염산으로 다섯 번, 그리고 함수로 다시 한 번 더 세척한다.
그러므로, 현재 사용되고 있는 방법의 어떠한 단점도 갖지 않는 레르카니디핀 염산의 제조방법이 당해 기술분야에서 필요하다.
또한, 함께 계류중인 본 출원인이 출원한 이탈리아 특허출원 WO03/014084는 레르카니디핀 염산의 두 가지의 신규 결정형(I)과 (Ⅱ)를 획득할 수 있는 새로운 정제 방법과 그 제조방법을 개시하고 있다.
발명의 요약
본 출원인은 놀랍게도 레르카니디핀 염산이 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 아니솔, 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 이소프로판올, 2-부탄올, 헵탄, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트로 구성된 그룹에서 선택된 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, 본 출원인은 놀랍게도 서로 다른 조건에서 작업함으로써 레르카니디핀 염산 및 아니솔로부터 두 가지의 서로 다른 용매화물: 아니솔-레르카니디핀 용매화물(A 형) 및 (B 형)를 획득하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
아니솔-레르카니디핀 염산 용매화물(A 형) 및 터부틸 메틸 에테르-레르카니디핀 염산 용매화물을 탈용매화함으로써, 본 출원인이 출원한 함께 계류 중인 WO03/014084에 기재되어 있는 레르카니디핀 염산 결정형(I)를 획득하는 것이 가능하다. 본 출원인은 또한 질소 흐름 또는 진공 하에서 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 헵탄, 아니솔, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 및 2-부탄올 용매를 해당 용매화물로부터 증발시킴으로써 신규한 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)를 획득하는 것이 가능하며, 아세톤을 해당 용매화물로부터 제거함으로써 신규한 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ)를 획득하는 것이 가능하다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ) 및 (Ⅳ)중 적어도 어느 하나를 적절한 부형제 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 있다.
발명의 상세한 설명
여기에 사용된 용어 "조결정형(crude form)"은 존재 가능한 불순물을 제거하기 위해 세척되지 않고/거나 재결정되지 않은 화합물의 결정을 말한다.
본 발명에서, 결정형은 세척하고 재결정하여 불순물을 제거한 화합물 결정을 말한다. 본 발명에서의 레르카니디핀 염산 결정형(I) 및 (Ⅱ)는 상기한 본 출원과 함께 계류 중인 이탈리아 특허 출원 WO03/014084에 개시되어 있다.
결정형 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)를 또한 X-선 구조로서 확인하였으며, 아래에 나타내었다.
여기에서 사용된 "용매화물"은 레르카니디핀 염산 분자당 특정 숫자의 용매를 함유하는 매우 안정한 용매화물 및 레르카니디핀 염산 분자당 가변하는 숫자의 용매를 함유하는 보다 안정성이 약한 내포 복합체(inclusion complex) 모두를 말한다. 본 출원에서, 용매화물은 "분자-용매"로서 기재한다. 즉, 하이픈(-)은 전체 적인 용매화물을 생성하는 분자 및 용매를 분리하기 위해 사용한다.
상기 지적한 바와 같이, 본 발명은 레르카니디핀 염산의 유기 용매와의 신규 용매화물에 관한 것이며, 그러한 용매화물을 제조하는 특정 방법을 개시하고 있다. 이러한 용매화물은 특정 조건 하에서 용이하게 획득할 수 있다는 장점이 있다.
레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물은 레르카니디핀 염산 결정형(I)(함께 계류중인 상기 이탈리아 특허출원 WO03/014084에서 확인)을 메틸렌 클로라이드에 현탁시키는 단계, 그리하여 얻어진 혼합물을 20 내지 50℃의 온도에서 서서히 교반하는 단계, 및 그리하여 형성된 침전물을 여과하는 단계를 포함하는 방법으로 제조한다.
또한, 레르카니디핀 염산의 메틸 에틸 케톤과의 용매화물은 레르카니디핀 염산 결정형(I)를 5% 이하의 물을 함유하는 메틸 에틸 케톤에 80℃에서 용해하는 단계, 그리하여 얻어진 용액을 교반 하에 실온에서 냉각한 다음, 상기 온도에서 2 일동안 유지하는 단계, 형성된 침전물을 여과하는 단계, 및 그것을 60℃의 오븐에서 24 시간동안 진공 하에 건조하는 단계를 포함하는 방법으로 제조한다.
본 발명의 목적을 구성하는 다른 용매화물은 레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드 용매화물을 아세톤, 아니솔, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 이소프로판올, 2-부탄올, 헵탄으로 구성된 그룹에서 선택된 용매에 현탁시키는 단계, 20 내지 50℃의 온도에서 서서히 교반하는 단계; 그리하여 얻어진 고체를 여과하는 단계를 포함하는 방법으로 획득할 수 있다. 아니솔을 상기 방법에서 용매로서 사용할 경우, 아니솔-레르카니디핀 염산 용매화물(B 형)가 얻어진다.
또 다른 방법으로서, 본 발명의 목적을 구성하는 용매화물은 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)를 아니솔, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 아세톤으로 구성된 그룹에서 선택된 용매에 현탁시키는 단계, 밀폐된 용기 내에서 서서히 교반하면서 20 내지 50℃의 온도로 유지하는 단계, 및 그리하여 얻어진 생성물을 여과하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 결정형(Ⅲ) 및 아니솔 간의 용매화로부터 생성되는 용매화물은 아니솔-레르카니디핀 염산 용매화물(A 형)이다.
또 다른 방법에 따르면, 본 발명의 목적을 구성하는 용매화물은 레르카니디핀 염산 조합성물 (A 형) 또는 (B 형)를 아니솔, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 아세톤, 메틸렌 클로라이드로 구성된 그룹에서 선택된 용매에 현탁시키는 단계, 밀폐된 용기 내에서 서서히 교반하면서 20 내지 50℃로 유지하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
또한 이러한 경우에, 아니솔을 출발물질로 하면 용매화물 (A 형)를 획득하는 것이 가능하다.
레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)의 용매화물을 원료로 하거나 또는 조합성물 (A 형) 또는 (B 형)를 원료로 하는 모든 경우에, 상기 용매화물의 제조는 바람직하게는 실온에서 수행한다. 또한, 상기 방법은 용매를 레르카니디핀 염산에 부가한 후에 수행하는 일련의 열주기를 포함할 수 있다. 온도뿐 아니라 냉각 및 가열 단계의 길이 및 수는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 구현예에서 상기 단계는 각각 약 3시간 동안 지속시킨다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 가열 단계는 35℃에서 수행하며, 냉각 단계는 25℃에서 수행한다. 가장 바람직한 구현예에서, 열 주기는 25℃에서의 냉각 단계, 35℃에서의 가열 단계, 및 25℃에서의 냉각 단계(25-35-25℃)로 구성되며, 각각의 열 주기는 약 3 시간동안 지속시키며, 주기의 수는 10 내지 20이다. 바람직하게는, 최종 주기의 완료 후에, 샘플을 25℃의 온도에서 적절한 시간동안, 보다 바람직하게는 24 내지 240 시간 동안 교반한다. 결정형(Ⅲ)의 제조방법은 바람직하게는 질소 흐름 하에서 또는 0.01 내지 1 mbar의 잔여 압력하에서, 50 내지 90℃의 온도에서, 20 내지 30 시간동안 용매화물로부터 용매를 증발시킴으로써 수행한다.
본 발명의 목적을 구성하는 신규 화합물은 아래에서 X-선 스펙트럼으로 확인하였다.
레르카니디핀 염산의 신규 결정형(Ⅲ)는 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 1 및 도 2의 이미지를 나타낸다.
[표 1]
Figure 112004004801001-pct00004
레르카니디핀 염산의 신규 결정형(Ⅳ)는 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 2 및 도 7의 이미지를 나타낸다.
[표 2]
Figure 112004004801001-pct00005
레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 3 및 도 1과 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드 함량은 1:1(몰/몰)이다.
[표 3]
Figure 112004004801001-pct00006
레르카니디핀 염산의 아니솔과의 용매화물(A 형)는 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 4 및 도 12과 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-아니솔 함량은 1:0.4(몰/몰)이다.
[표 4]
Figure 112004004801001-pct00007
레르카니디핀 염산의 아니솔과의 용매화물(B 형)는 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 5 및 도 13과 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-아니솔 함량은 1:0.4(몰/몰)이다.
[표 5]
Figure 112004004801001-pct00008
레르카니디핀 염산의 아세톤과의 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 6 및 도 8과 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-아세톤 함량은 1:1.2(몰/몰)이다.
[표 6]
Figure 112004004801001-pct00009
레르카니디핀 염산의 에틸 아세테이트와의 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 7 및 도 9와 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트 함량은 1:1(몰/몰)이다.
[표 7]
Figure 112004004801001-pct00010
레르카니디핀 염산의 터부틸 메틸 에테르와의 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 8 및 도 11과 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르 함량은 1:0.8(몰/몰)이다.
[표 8]
Figure 112004004801001-pct00011
레르카니디핀 염산의 이소프로판올과의 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 9 및 도 14와 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-이소프로판올 함량은 1:1(몰/몰)이다.
[표 9]
Figure 112004004801001-pct00012
레르카니디핀 염산의 2-부탄올과의 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 10 및 도 15와 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-2-부탄올 함량은 1:0.8(몰/몰)이다.
[표 10]
Figure 112004004801001-pct00013
레르카니디핀 염산의 헵탄과의 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 11 및 도 16와 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-헵탄 함량은 1:0.9(몰/몰)이다.
[표 11]
Figure 112004004801001-pct00014
레르카니디핀 염산의 테트라하이드로퓨란과의 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 12 및 도 10과 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란 함량은 1:0.9(몰/몰)이다.
[표 12]
Figure 112004004801001-pct00015
레르카니디핀 염산의 메틸 에틸 케톤과의 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 표 13 및 도 38과 같은 이미지를 나타낸다.
레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤 함량은 1:0.7(몰/몰)이다.
[표 13]
Figure 112004004801001-pct00016
본 발명의 결정형(Ⅲ) 및 (Ⅳ)는 약제학적 조성물로 제제화 될 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제, 방향제, 감미제, 보존제, 색소, 결합제, 현탁화제, 분산화제, 착색제, 붕해제, 부형제, 필름형성제, 활택제, 가소제, 식용 오일, 또는 그들의 둘 이상의 조합과 같은 선택적인 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 목적을 구성하는 레르카니디핀 염산의 신규한 결정형, 즉 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)는 바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조에 사용하기 전에 통상적인 기술에 따라 미분화시킨다. 상기 입자의 크기는 바람직하게는 D(50%) 2-8 ㎛, D(90%) < 15㎛ 이다.
적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제로는 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 알로에 베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비탄민 A 및 E 오일, 광유, PPG2 미리스틸 프로피오네이트, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 식물유, 동물유, 및 솔케탈(solketal)이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연당(예: 글루코오스, 설탕, 및 젖당), 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검(예: 아카시아, 트라가칸트, 식물검, 및 알긴산나트륨), 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 왁스 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 붕해제로는 예를 들어 옥수수 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄검, 소듐 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 크로스포비돈(crosspovidone) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 활택제의 예로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 소듐 스테아릴 퓨마레이트, 스테아르산 마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염산 나트륨 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 현탁화제로는 벤토나이트, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨, 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 그들의 둘 이상의 조합이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 분산 및 현탁화제로는 식물 검, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈, 및 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 필름 형성제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 폴리메타크릴레이트가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 가소제로는 분자량이 서로 다른 폴리에틸렌 글리콜(예: 200-8000 Da) 및 프로필렌 글리콜이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 색소로는 페릭 옥사이드, 이산화티타늄, 그리고 천연 및 합성 레이크(lake)가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 식용 오일로는 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 및 땅콩유가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
추가 첨가제의 예로는 솔비톨, 탈크, 스테아르산, 이산이칼슘, 및 폴리덱스트로오스가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정제, 환제, 캅셀제, 카플렛, 볼루스, 산제, 과립제, 멸균 주사액, 멸균 주사현탁액, 멸균 주사유액, 엘릭실제, 틴크제, 정량식 에어로졸(metered aerosol) 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰퓰제, 자동주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 제형으로서 제제화할 수 있다. 단위 제형은 경구, 주사, 경비, 설하, 또는 직장 투여, 또는 흡입이나 살포에 의한 투여, 경피 팻치, 및 동결건조 조성물로 사용될 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 이용될 수 있도록 하는 활성성분의 투여방법 모두가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 단위 제형은 경구 제형이며, 가장 바람직하게는 고체 경구 제형이므로, 바람직한 제형은 정제, 환제, 카플렛, 및 캅셀제이다. 그러나, 비경구 제제 또한 바람직하다.
고체 단위 제형은 본 발명의 활성성분을 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 다른 상기한 바와 같은 바람직한 첨가제와 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 상기 혼합물은 전형적으로 본원 발명의 활성성분 및 담체 그리고 임의의 다른 첨가제가 균질한 혼합물을 형성할 때까지, 즉 활성성분이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산될 때까지 혼합한다. 이러한 경우, 상기 조성물은 건조한 또는 습한 과립제로서 형성될 수 있다.
정제 또는 환제는 시간에 따른 방출 및 서방성 단위 제형과 같은 지연된 및/또는 지속적인 작용을 갖는 단위 제형을 형성하기 위해 코팅되거나 달리 구성될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여성분 및 외부 투여성분을을 포함할 수 있으며, 후자(외부 투여성분)는 전자와 함께 층을 형성하거나 전자의 외피를 형성할 수 있다. 두 가지 성분을, 위에서의 붕해를 억제하는 역할을 하는 장용성 코팅에 의해 분리시켜 내부 성분이 손상되지 않고 십이지장으로 통과되거나 방출이 지연되도록 할 수 있다.
활성성분의 방출을 조절하기 위한 생분해 가능한 폴리머로는 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로-피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 교차-결합되거나 양쪽성의 블록 코폴리머 하이드로겔이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
액체 제형으로는, 활성 성분 또는 그 생리학적으로 허용 가능한 염을 가용화제, 유화제 또는 그 이외의 보조제와 같은 통상적으로 사용되는 물질과 함께 용액, 현탁제 또는 유제로 제조한다. 활성성분의 조합 및 그 생리학적으로 허용 가능한 염에 사용되는 용매로는 예를 들어 물, 생리학적 염 용액, 또는 에탄올, 프로판디올, 또는 글리세롤과 같은 알콜이 있다. 또한, 글루코오스 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액을 사용할 수도 있다. 언급된 다양한 용매의 혼합물 또한 본 발명에서 사용할 수 있다.
경피 제형 또한 본 발명에서 의도하는 제형이다. 경피 제형은 액체 저장고 또는 약물함유점착증(drug-in-adhesive) 매트릭스 시스템 중 어느 하나를 이용하는 확산-구동 경피 시스템(diffusion-driven transdermal system)일 수 있다. 그 이외의 경피 제형의 예로는 국소용 겔, 로숀, 연고, 경점막 시스템 및 장치, 및 이온토포레시스(전기적 확산) 전달 시스템이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 경피 제형은 본 발명의 활성성분의 시간에 따른 방출 및 서방(sustained release)을 위해 이용될 수 있다.
비경구적 투여, 특히 주사용의 본 발명의 약제학적 조성물 및 단위 제형은 전형적으로 상기한 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 바람직한 액상 담체는 식물유이다. 주사는 예를 들어 정맥주사, 경막내 주사(intrathecal), 근육주사, 인트라루미날(intraruminal), 기관삽관주사(intratracheal), 또는 피하주사가 있다.
활성성분은 또한 작은 단일 라멜라 소포(SUVETs), 큰 단일 라멜라 소포(LUVETs), 및 다중 라멜라 소포(MLVs)와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로도 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 결정형은 또한 표적 가능한 약물 담체로서 용해 가능한 폴리머와 함께 결합될 수 있다. 그러한 폴리머로는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시프로필메타크릴-아미드페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파타미드페놀, 및 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸-엔옥사이드폴리라이신이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 단위 제형은 정맥, 기관, 피하, 경구, 점막, 구강, 설하, 눈, 폐, 경점막, 경피, 및 근육과 같은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 단위 제형은 또한 적절한 경비 담체를 국소적으로 이용하여 경비 제형으로, 또는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 공지되어 있는 경피 패치의 제형을 이용하여 경피로 투여될 수 있다. 바람직하게는 경구로 투여된다.
본 발명의 약제학적 조성물 또는 단위 제형은 항고혈압 치료가 필요한 동물, 특히 인간에게 투여할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물 또는 단위 제형은 특정 환자에 있어 독성 또는 부작용을 최소화하면서 최적의 항고혈압 작용 및 혈압의 감소를 획득하기 위해 상기 지침을 고려하여 통상적인 테스트에 의해 정해지는 투여량 및 투여 요법에 따라 투여할 수 있다. 그러나, 그러한 치료 요법의 변경은 여기 나타낸 지침의 견지에서 통상적이다.
본 발명의 다형 또는 혼합물을 함유하는 조성물의 투여량은 앓고 있는 질환, 개개인의 상태, 체중, 성별과 나이, 및 투여방법에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여의 경우에는, 약제학적 조성물은 스코어(score)되거나 스코어되지 않은 고체 단위 제형의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명은 (1) 분리된 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ), 분리된 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ), 또는 미리 결정된 다형 조성물인 그들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 레르카니디핀 염산; 및 (2) 약제학적으로 혀용가능한 담체 또는 희석제, 방향제, 감미제, 보존제, 색소, 결합제, 현탁화제, 분산화제, 착색제, 붕해제, 부형제, 희석제, 활택제, 가소제, 및 식용 오일로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 제형은 0.1 내지 400 mg의 레르카니디핀 염산을 포함한다. 바람직하게는, 상기 약제학적 조성물 또는 제형은 1 내지 200 mg의 레르카니디핀 염산을 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 조성물 또는 제형은 5 내지 40 mg의 레르카니디핀 염산을 포함한다.
약제학적 조성물 또는 제형은 매일 1 회 투여하거나, 총 1 일 투여량은 나누 어서 투여할 수도 있다. 또한, 그 이외의 다른 약물을 같이 투여하거나 순서를 정해 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 다형 및 그 혼합물은 임의의 공지된 약물 요법, 바람직하게는 고혈압 요법과 병용할 수 있다. 예를 들어, 이뇨제, β-수용체 차단제, ACE 억제제, 또는 안기오텐신 Ⅱ 수용체 길항제를 연루하는 쌍봉 치료(bimodal therpy)가 본 발명의 대상이 된다(예를 들어, 2001년 8월 23일 출원된 U.S.가출원 60/344,601 및 본 출원인이 출원한 이탈리아 출원 MI 2001 A 002136 참조).
복합요법을 위해, 화합물을 최적의 투여량 조합 및 투여 요법이 도달될 때까지 개별적인 제형으로 제공할 수 있다. 그러므로, 환자에게 그의/그녀의 특정 고혈압 상태에 적합한 투여량으로 적정할 수 있다. 부작용 없이 혈압의 하강을 이루는데 적절한 화합물 각각의 투여량을 결정한 후에는, 각각의 활성성분의 적절한 투여량을 함유하는 단일 제형으로 바꿔 환자에게 투여하거나, 두 가지의 제형으로 계속 투여할 수도 있다.
본 발명의 복합치료를 이용하는 정확한 투여량 및 투여요법은 체형(type), 인종, 나이, 체중, 성별과 환자의 의학적 상태; 치료받아야 할 고혈압의 정도 및 원인; 투여경로; 환자의 신장 및 간 기능; 환자의 치료 내역; 및 환자의 반응도를 포함한 다양한 인자에 따라 선택된다. 최적으로 정확하게 독성 없이 효능을 나타내는 범위 내로 화합물의 농도를 이루기 위해서는, 표적 부위에서의 약물의 이용율에 대한 동역학에 기초한 요법(regimen)이 필요하다. 이것은 약물의 흡수, 분포, 대산, 배설, 및 투여요법에 대한 환자의 반응도를 연루한다. 그러나, 그러한 치료 요법에 대한 섬세한 변화는 여기에 기재된 지침의 견지에서 통상적이다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 약제학적 조성물 총 중량에 대하여 본 발명의 다형 또는 그 혼합물을 0.1 중량% 이상, 바람직하게는 0.5 내지 30 중량%를 함유한다. 개별적인 분리된 다형은 비경구 투여에 적절하다.
일반적으로, 경피 제형은 투여량 전체에 대하여 약 0.01 내지 100 중량%의 활성성분을 함유한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 환자에게 매일 투여한다. 더 바람직한 구현예에서, 약제학적 조성물은 0.1 내지 400 mg의 레르카니디핀 염산을 함유하는 제형을 갖는다. 바람직하게는, 상기 조성물 또는 제형은 1 내지 200 mg의 레르카니디핀 염산을 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 조성물 또는 제형은 5 내지 40 mg의 레르카니디핀 염산을 포함한다.
본 발명을 구성하는 용매화물을 제조하기 위한 하기 실시예 및 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 제조 실시예는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이며, 이와 함께 DSC 결과, 열무게측정, 및 흡습성 분석을 상기 신규 화합물에 대해 수행하였다.
도 1은 레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드 함량을 1:1(몰/몰)로 갖는, 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물의 파장 Kα에서의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다. 종축은 초당 계수(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ 각도를 나타낸다.
도 2는 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)의 파장 Kα에서의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 3 및 도 4는 각각 레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드를 1:1(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물 및 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)의, 실시예 36B에 기재한 작업 모드에 따라 수행한 열무게측정 분석 결과를 도시한 그래프이다. 종축은 %질량 변화를 나타내고, 횡축은 온도를 나타낸다.
도 5 및 도 6은 각각 레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드를 1:1(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물 및 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)의 라만 스펙트럼을 나타낸다: 종축은 라만 유닛을 나타내고 횡축은 파수(cm-1)을 나타낸다.
도 7은 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ)의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 레르카니디핀 염산-아세톤을 1:1.2(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-아세톤 용매화물의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트를 1:1(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트 용매화물의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란을 1:0.9(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란 용매화물의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르를 1:0.8(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르 용매화물의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 레르카니디핀 염산-아니솔을 1:0.4(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-아니솔 용매화물(A 형)의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 13은 레르카니디핀 염산-아니솔을 1:0.4(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-아니솔 용매화물(B 형)의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 14는 레르카니디핀 염산-이소프로판올을 1:1(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-이소프로판올 용매화물의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 레르카니디핀 염산-이소부탄올을 1:0.8(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-이소부탄올 용매화물의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 레르카니디핀 염산-헵탄을 1:0.9(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-헵탄 용매화물의 X-선 회절 스펙트럼을 나타낸다.
도 17은 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ)의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 18은 레르카니디핀 염산-아세톤을 1:1.2(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-아세톤 용매화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 19는 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트를 1:1(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트 용매화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란을 1:0.9(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란 용매화물의 라만 스펙트럼을 나타낸 다.
도 21은 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르를 1:0.8(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르 용매화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 22는 레르카니디핀 염산-아니솔을 1:0.4(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-아니솔 용매화물(A 형)의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 23은 레르카니디핀 염산-아니솔을 1:0.4(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-아니솔 용매화물(B 형)의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 24는 레르카니디핀 염산-이소프로판올을 1:1(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-이소프로판올 용매화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 25는 레르카니디핀 염산-이소부탄올을 1:0.8(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-이소부탄올 용매화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 26은 레르카니디핀 염산-헵탄을 1:0.9(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-헵탄 용매화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 27은 레르카니디핀 염산-아니솔을 1:0.4(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-아니솔 용매화물(B 형)의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 28은 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트를 1:1(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트 용매화물의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 29는 레르카니디핀 염산-아세톤을 1:1.2(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카 니디핀 염산-아세톤 용매화물의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 30은 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란을 1:0.9(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란 용매화물의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 31은 레르카니디핀 염산-아니솔을 1:0.4(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-아니솔 용매화물(A 형)의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 32는 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르를 1:0.8(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르 용매화물의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 33은 레르카니디핀 염산-이소프로판올을 1:1(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-이소프로판올 용매화물의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 34는 레르카니디핀 염산-이소부탄올을 1:0.8(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-이소부탄올 용매화물의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 35는 레르카니디핀 염산-헵탄을 1:0.9(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-헵탄 용매화물의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 36은 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ)의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 37은 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤을 1:0.7(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤 용매화물의 열무게측정 분석의 결과를 나타낸다.
도 38은 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤을 1:0.7(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤 용매화물의 X-선 스펙트럼을 나타낸다.
도 39는 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤을 1:0.7(몰/몰)의 함량으로 갖는 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤 용매화물의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
실시예 1 - 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물 제조
계류중인 이탈리아 특허출원 MI2001A001726에 기재된 바와 같이 제조한 레르카니디핀 염산 결정형(I) 5.34 g을 메틸렌 클로라이드 20 ml와 함께 밀폐된 용기에 도입하고, 그리하여 획득한 현탁제를 서서히 교반하였다. 유리 필터 G4로 여과하고 신선한 메틸렌 클로라이드로 세척한 후에, 레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드의 용매화물 7.4 g을 획득하였다(레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드 함량은 1:1(몰/몰)이다).
실시예 2 - 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)의 제조
레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물 3.9 g을 주위 온도에서 일정한 질소 흐름(25 l/h) 하에서 글로브 후드에 두었다. 그런 다음, 샘플을 90℃ 및 1 mbar에서 건조한 다음, 플라스크에 두고, 파라필름으로 막았다.
실시예 3-27 - 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드 이외의 용매와의 용매화물 제조
실시예 3, 4, 5, 6 - 레르카니디핀 염산의 아니솔, 에틸 아세테이트, 및 터부틸 메틸 에테르와의 용매화물 제조
실시예 1에서와 같이 제조된 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물, 또는 실시예 2에서 기재된 바와 같이 획득된 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ), 또는 조합성물(A 형) 또는 (B 형)를 아니솔, 에틸 아세테이트, 터부틸 메틸 에테르에서 선택된 용매와 함께 서서히 교반하면서 밀폐된 용기에 도입하였으며, 여러 열주기:25℃-35℃-25℃(3시간 냉각, 3시간 가열)를 가하였다. 이러한 열 주기 후에, 샘플을 25℃로 유지하였다. 사용한 출발물질 및 용매를 용매화 용매에서의 출발 물질의 농도와 함께 표 14에 열거하였다.
실시예 7-9 - 레르카니디핀 염산의 이소프로판올, 2-부탄올, 헵탄과의 용매화물 제조
실시예 1에서와 같이 제조된 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물을 이소프로판올, 2-부탄올, 헵탄에서 선택된 용매와 함께 서서히 교반하면서 밀폐된 용기에 도입하였으며, 10-20의 열주기:25℃-35℃-25℃(3시간 냉각, 3시간 가열)를 가하였다. 이러한 열 주기 후에, 샘플을 25℃로 유지한 다음 여과하였다. 사용한 출발물질 및 용매화 용매에서의 출발 물질의 농도를 표 14에 열거하였다.
실시예 10-11 - 레르카니디핀 염산의 아세톤 및 테트라하이드로퓨란과의 용매화물 제조
실시예 1에서와 같이 제조된 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물을 아세톤 및 테트라하이드로퓨란에서 선택된 용매와 함께 서서히 교반하면서 밀폐된 용기에 도입하였으며, 10-20의 열주기:25℃-35℃-25℃(3시간 냉각, 3시간 가열)를 가하였다. 이러한 열 주기 후에, 샘플을 25℃로 유지하한 다음 여과하였다. 사용한 출발물질 및 용매화 용매에서의 출발 물질의 농도를 표 14에 열거하였다. 모든 용매를 밀폐된 용기에 두었다. 이러한 제조는 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ) 또는 조합성물(A 형) 또는 (B 형)로부터 수행할 수도 있다.
[표 14]
Figure 112004004801001-pct00017
실시예 12-19 - 출발물질로서 레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드의 용매화물을 이용하여 레르카니디핀 염산의 2-프로판올, 2-부탄올, 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 아니솔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 헵탄에서 선택된 용매와의 용매화물의 제조
밀폐된 용기 내에서 실시예 1에서와 같이 획득된 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물을 레르카니디핀 염산의 2-프로판올, 2-부탄올, 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 아니솔, 아세톤, 에틸 아세테이트, 헵탄에서 선택된 용매에 현탁시키고, 그리하여 획득된 현탁액을 20 내지 50℃의 일정한 온도에서 교반하고; 그리하여 획득된 용매화물을 여과하였다. 사용한 용매, 용매화 용매 중에서의 출발 물질의 농도, 및 얻어진 용매화물을 하기 표 15에 나타내었다.
[표 15]
Figure 112004004801001-pct00018
실시예 20-24 - 레르카니디핀 염산의 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 아니솔, 아세톤, 에틸 아세테이트를 포함하는 그룹에서 선택된 용매와와 용매화물의 제조
실시예 2에서 획득된 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)를 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 아니솔, 아세톤, 에틸 아세테이트 중에서 선택된 용매에 현탁시키고, 그리하여 얻어진 현탁액을 20 내지 50℃의 일정한 온도에서 교반하였다. 사용한 용매, 용매 중에서의 출발 물질의 농도, 및 얻어진 용매화물을 하기 표 16에 나타내었다.
[표 16]
Figure 112004004801001-pct00019
실시예 25-33 - 실시예 3-11에서 얻어진 용매화물의 탈용매화
진공 하에서 가열에 의해 용매를 제거하였다.
출발 용매화물(또한 제조 실시예의 번호로 나타내었음), 혼입 용매의 제거에 적용한 작업 조건, 및 그리하여 얻어진 레르카니디핀 염산 결정형을 표 17에 나타내었 다.
[표 17]
Figure 112004004801001-pct00020
실시예 34 - 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤 용매화물의 제조
레르카니디핀 염산 결정형(I) 100 g을 메틸 에틸 케톤/물 95/5 250 ml에 현탁시키고, 80℃로 가열하여 완전히 용해시켰다. 그 용액을 자기적 교반 하에서 저절로 냉각시키고, 실온으로 유지한 다음, 여과하였다. 전체를 진공 하에서(약 200 mmHg) 60℃의 오븐에서 건조시켜 원하는 생성물(레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케 톤 함량이 1:0.7(몰/몰)임) 93 g을 수득하였다.
실시예 35- X-선 회절 연구
다음과 같은 전형적인 조건 하에서 Philips PW 1710 및 Philips X pert PW 3040 파우더 회절분석기(구리 Kα 방사선)을 이용하였다: 평평한 표면을 얻기 위해 약한 압력을 가한 약 5-70 mg의 샘플(미리 아무런 처리도 하지 않음). 주위온도 대기. 0.02o 2θ 스텝사이즈(stepsize), 2 초 스텝-1, 2-50 2θ.
본 발명에 따른 결정형 및 용매화물에 대해 얻은 스펙트럼을 도 1, 2, 7-16에 나타내었으며, 가장 유의성 있는 피크들을 표 1-13에 나타내었다.
실시예 36 - 결정형 및 그 열적 특성의 기재
실시예 36 A - 열현미경 분석(thermomicroscopic analysis)
샘플을 각각 몇 mg 현미경 슬라이드에 놓고 덮개 스트라이프로 덮은 다음 10℃/분의 가열속도를 갖는 뜨거운 플레이트 Mettler FP82에 위치시키고, Leitz 현미경으로 분석하였다. 열현미경(thermomicroscope) 하에서의 작업 조건은 통상적인 Buchi 용융 장치의 그것과 유사하다. 샘플은 밀봉하듯이 봉하지 않아, 기체상의 탈용매화 산물 또는 분해 산물이 샘플에서 나올 수 있다.
상기 분석은 다음과 같은 결과를 나타내었다.
□ 실시예 1에 따라 제조된 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물: 샘플은 불규칙한 가는 홈이 있는 복굴절성 결정으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 상기 용매화물을 가열하면 138 내지 150℃ 범위에서 파우더의 용 융이 일어난다. 그 이외의 전이상은 관찰되지 않았다.
□ 실시예 2에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ): 샘플은 불규칙한 형태를 가지며 파손과 균열이 있는 작고 매우 작은 복굴절성 결정으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 결정형(Ⅲ)를 가열하면 137 내지 150℃ 범위에서 용융이 일어난다. 그 이외의 전이상은 관찰되지 않았다.
□ 실시예 3에 따라 얻어진 아니솔-레르카니디핀 염산 용매화물(B 형): 샘플은 파손과 균열이 있는 작은 복굴절성 원기둥으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 전이상은 144-146℃의 용융 온도 이하에서 관찰할 수 없었다.
□ 실시예 4에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트 용매화물: 샘플은 파손과 균열이 있는 작은 복굴절성 원기둥으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 몇몇 작은 방울(drop)이 106℃에서 형성된다. 135-145℃의 용융 온도 이하에서는 아무런 전이상도 관찰할 수 없었다.
□ 실시예 5에 따라 얻어진 아니솔-레르카니디핀 염산 용매화물(A 형): 샘플은 복굴절성 결정층으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 95℃에서 여러 미세 결정의 존재와 함께 미세방울의 형성을 관찰할 수 있다; 188℃의 용융온도로 가열할 때까지 아무런 변형도 관찰할 수 없었다.
□ 실시예 6에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르 용매화물: 샘플은 비복굴절성 결정으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 샘플을 약수저로 누르면 몇몇 작은 방울이 형성된다. 172-190℃의 용융 온도 이하에서는 아무런 전이상도 관찰할 수 없었다.
□ 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤 용매화물(실시예 34): 샘플은 작은 원기둥 모양의 복굴절성 결정으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 샘플을 융점(135-155℃)으로 가열할 때까지는 아무런 전이상도 관찰할 수 없었다.
□ 레르카니디핀 염산-이소프로판올 용매화물(실시예 7): 샘플은 파손과 균열이 없는 작은 복굴절성 원기둥으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 결정은 135-148℃의 범위에서 탈용매화하여 액체에 담겨진 상태가 된다. 결정은 177-200℃에서 용융된다.
□ 레르카니디핀 염산-2-부탄올 용매화물(실시예 8): 샘플은 여러 파손과 균열을 갖는 복굴절성 원기둥으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 결정을 125-145℃의 용융온도로 가열할 때까지 아무런 전이상도 관찰할 수 없었다.
□ 레르카니디핀 염산-헵탄 용매화물(실시예 9): 샘플은 작은 불규칙한 복굴절성 결정으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 결정을 125-150℃의 용융온도로 가열할 때까지 아무런 전이상도 관찰할 수 없었다.
□ 레르카니디핀 염산-아세톤 용매화물:(실시예 10): 샘플은 큰 불규칙한 복굴절성 결정으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 결정을 125-135℃의 용융온도로 가열할 때까지 아무런 전이상도 관찰할 수 없었다.
□ 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란 용매화물(실시예 11): 샘플은 파손 및 균열을 갖는 불규칙한 복굴절성 결정으로 구성되어 있다(교차 편광기로 검사). 결정을 125-160℃의 용융온도로 가열할 때까지 아무런 전이상도 관찰할 수 없었다.
□ 레르카니디핀 염산 결정형 Ⅳ(실시예 29): 샘플은 여러 파손 및 균열을 갖는 큰 결정으로 구성되어 있으며, 교차 편광기로 검사 시 실질적으로 비복굴절성 이었다. 결정을 116-135℃의 용융온도로 가열할 때까지 아무런 전이상도 관찰할 수 없었다. 195℃에서 거의 모든 결정이 고체형태를 유지하지 못하고 용융되었다.
실시예 36B - 열무게측정 분석(TG 및 TGFTIR)
다음 작업 모드에 따라 열무게측정 분석을 수행하였다. 각각의 샘플 2 내지 5 mg을 PERKIN ELMER TGS-2 Thermogravimetric System 장치의 알루미늄 도가니에 넣고 10℃/분의 속도로 질소 흐름 하에서 가열하였다.
푸리엔 전환 IR 분석과 함께 열무게측정 분석을 다음 작업 모드에 따라 수행하였다. 각각의 샘플 2 내지 5 mg을 푸리에 전환 BRUKER FTIR Vector 22의 분광계와 결합된 Netzsch Thermomicrobalance의 알루미늄 도가니에 넣고 10℃/분의 속도로 질소 흐름 하에서 가열하였다.
상기 분석 결과는 다음과 같다:
□ 실시예 1에 따라 제조된 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물: 10.1%의 무게 손실이 25 내지 150℃의 온도 범위에서 관찰되었다(도 3).
휘발성 화합물이 해당 IR 스펙트럼으로 확인되었으며 메틸렌 클로라이드인 것으로 밝혀졌다. 화학양론적 단일 화합물 용매화물은 11.6%의 무게 손실에 해당한다. 메틸렌 클로라이드는 높은 증기압을 가지고 샘플은 25℃에서 이미 소량의 디클로로메탄을 소실하였기 때문에, 실시에 1에서 얻어진 생성물은 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드 1 분자와의 용매화물에 해당한다는 것을 유추할 수 있 다.
□ 실시예 2에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ): 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 해당 IR 스펙트럼에서 확인된 바와 같이 디클로로메탄의 존재에 해당하는 0.3%의 무게 손실이 25-165℃의 온도범위에서 관찰되었다.
□ 실시예 3에 따라 얻어진 아니솔-레르카니디핀 염산 용매화물(B 형): 6.1%의 무게 손실이 25-170℃의 범위에서 관찰되었다(도 27). 아니솔은 주로 기체상으로 존재한다.
□ 실시예 4에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트 용매화물: 11.4%의 무게 손실이 25-160℃의 온도범위에서 관찰되었다(도 28). IR 스펙트럼에서 확인된 휘발성 화합물은 에틸 아세테이트인 것으로 밝혀졌다.
□ 실시예 5에 따라 얻어진 아니솔-레르카니디핀 염산 용매화물(A 형): 5.9%의 무게 손실이 25-175℃의 온도범위에서 관찰되었다(도 31). 휘발성 화합물은 아니솔인 것으로 밝혀졌다.
□ 실시예 6에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르 용매화물: 10%의 무게 손실이 25-130℃의 온도범위에서 관찰되었다(도 32). IR 스펙트럼으로 확인된 휘발성 화합물은 터부틸 메틸 에테르인 것으로 밝혀졌다. 180℃가 넘는 온도에서 분해를 관찰할 수 있었다(단지 CO2만이 존재).
□ 실시예 7에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산-이소프로판올 용매화물: 8.4%의 무게 손실이 25-160℃의 온도범위에서 관찰되었다(도 33). 휘발성 성분은 이소프로판올인 것으로 밝혀졌다.
□ 실시예 8에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산-2-부탄올 용매화물: 8.6%의 무게 손실이 25-155℃의 온도범위에서 관찰되었다(도 34). 휘발성 성분은 2-부탄올로 구성된 것임이 밝혀졌다.
□ 실시예 9에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산-헵탄 용매화물: 12.4%의 무게 손실이 25-160℃의 온도범위에서 관찰되었다(도 35).
□ 실시예 10에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산-아세톤 용매화물: 10.1%의 무게 손실이 25-175℃의 온도범위에서 관찰되었다(도 29).
□ 실시예 34에 따라 얻어진 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤 용매화물: 7.4%의 무게 손실이 25-160℃의 온도범위에서 관찰되었다(도 37). 확인된 휘발성 화합물은 메틸 에틸 케톤인 것으로 밝혀졌다.
□ 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란 용매화물(실시예 11): 9.3%의 무게 손실이 25-180℃의 온도범위에서 관찰되었다. 휘발성 성분은 THF인 것으로 밝혀졌다(도 35).
□ 레르카니디핀 염산 결정형 Ⅳ(실시예 29): 0.3%의 무게 손실이 25-140℃에서 관찰되었다; 휘발성 성분은 물이었다(도 36). 일부 샘플에서는, 질량 손실이 화학양론적 값에 일치하지 않았으며, 이는 내포 복합체의 존재로 인한 것일 수 있다.
실시예 37: 라만 스펙트럼
다음과 같은 전형적인 조건 하에서 Bruker FT-Raman RFS100 분광광도계를 이 용하였다: 샘플 약 10 mg(사전에 아무런 처리도 하지 않음), 64 스캔 2 cm-1 해상도, 100 mW 레이저 파워, Ge-검출기.
본 발명에 따른 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ) 및 레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드 용매화물의 스펙트럼을 도 5, 6, 17-26, 및 39에 나타내었다.

Claims (45)

  1. 레르카니디핀 염산의, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 아니솔, 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 이소프로판올, 2-부탄올, 헵탄, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트로 구성된 그룹에서 선택된 유기 용매와의 용매화물,
    여기에서:
    - 용매화물이 메틸렌 클로라이드와의 용매화물일 경우, 레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드 함량은 1:1이고, 상기 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절이 하기 표 3에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내고:
    [표 3]
    Figure 112007053743913-pct00084
    - 상기 용매화물이 아니솔과의 용매화물일 경우, 그것은 다음 두가지 형태중 어느 하나이고:
    □ 레르카니디디핀 염산-아니솔 함량이 1:0.4(몰/몰)이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 4에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내는 용매화물(A 형):
    [표 4]
    Figure 112007053743913-pct00085
    □ 레르카니디디핀 염산-아니솔 함량이 1:0.4(몰/몰)이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 5에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내는 용매화물(B 형):
    [표 5]
    Figure 112007053743913-pct00073
    - 상기 용매화물이 아세톤과의 용매화물일 경우, 레르카니디핀 염산-아세톤 함량은 1:1.2(몰)이고, 상기 용매화물은 파장 Kα에서의 X-선 회절이 하기 표 6에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내고:
    [표 6]
    Figure 112007053743913-pct00074
    - 상기 용매화물이 에틸 아세테이트와의 용매화물일 경우, 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트 함량은 1:1(몰/몰)이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 7에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내고:
    [표 7]
    Figure 112007053743913-pct00075
    - 상기 용매화물이 터부틸 메틸 에테르와의 용매화물일 경우, 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르 함량은 1:0.8(몰/몰)이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 8에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내고:
    [표 8]
    Figure 112007053743913-pct00076
    - 상기 용매화물이 이소프로판올과의 용매화물일 경우, 레르카니디핀 염산-이소프로판올 함량은 1:1(몰/몰)이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 9에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내고:
    [표 9]
    Figure 112007053743913-pct00077
    - 상기 용매화물이 2-부탄올과의 용매화물일 경우, 레르카니디핀 염산-2-부탄올 함량은 1:0.8(몰/몰)이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 10에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내고:
    [표 10]
    Figure 112007053743913-pct00078
    - 상기 용매화물이 헵탄과의 용매화물일 경우, 레르카니디핀 염산-헵탄 함량은 1:0.9(몰/몰)이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 11에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내고:
    [표 11]
    Figure 112007053743913-pct00079
    - 상기 용매화물이 메틸 에틸 케톤과의 용매화물일 경우, 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤 함량은 1:0.7(몰/몰)이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 13에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내고:
    [표 13]
    Figure 112007053743913-pct00080
    - 상기 용매화물이 테트라하이드로퓨란과의 용매화물일 경우, 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란 함량은 1:0.9(몰/몰)이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 12에 열거한 바와 같은 이미지를 나타낸다.
    [표 12]
    Figure 112007053743913-pct00081
  2. 융점이 137-150℃이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 1에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내는 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ):
    [표 1]
    Figure 112004004801528-pct00082
  3. 융점이 116-135℃이고, 파장 Kα에서의 X-선 회절에서 하기 표 2에 열거한 바와 같은 이미지를 나타내는 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ):
    [표 2]
    Figure 112004004801528-pct00083
  4. 제 2 항에 있어서, 미분화 형태(micronized form)인 것을 특징으로 하는 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ).
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 미분화 형태의 평균 크기는 D(50%) 2-8㎛, D(90%)<15㎛인 것을 특징으로 하는 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ).
  6. 활성성분으로서 제 2 항에 따른 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)을 적절한 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 활성성분을 0.1 내지 400 mg 함유하며, 경구투여에 적절한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 활성성성분을 1 내지 200 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 수용액 또는 현탁제의 형태로서 비경구적 투여에 적합하며, 활성성분을 수용액 또는 현탁제 총 중량에 대하여 0.1 중량% 이상의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 활성성분의 농도는 수용액 또는 현탁제 총 중량에 대하여 0.5 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 활성성분으로서 제 3 항에 따른 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ)를 적절한 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 활성성분을 0.1 내지 400 mg 함유하며, 경구투여에 적절한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 활성성성분을 1 내지 200 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 수용액 또는 현탁제의 형태로서 비경구적 투여에 적합하며, 활성성분을 수용액 또는 현탁제 총 중량에 대하여 0.1 중량% 이상의 농도로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 활성성분의 농도는 수용액 또는 현탁제 총 중량에 대하여 0.5 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 활성성분으로서 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ) 및 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ)의 혼합물을 적절한 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 레르카니디핀 염산 결정형(I)를 메틸렌 클로라이드에 현탁시키는 단계;
    그리하여 얻어진 혼합물을 20 내지 50℃의 온도에서 서서히 교반하는 단계;
    그리하여 형성된 침전물을 여과하여, 레르카니디핀 염산의 메틸렌클로라이드와의 용매화물을 획득하는 단계;
    선택적으로 전 단계에서 획득된 레르카니디핀 염산의 메틸렌 클로라이드와의 용매화물을 아세톤, 아니솔, 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 이소프로판올, 2-부탄올, 헵탄, 에틸 아세테이트로 구성된 그룹에서 선택된 용매에 현탁하는 단계;
    그 현탁액을 20 내지 50℃의 온도에서 114 내지 420 시간동안 부드럽게 교반하는 단계;
    그 현탁된 생성물을 여과하여 원하는 용매화물을 분리하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 레르카니디핀 염산 용매화물의 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 교반은 실온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 3시간의 냉각 및 가열 단계를 갖는 일련의 열 주기 25℃-35℃-25℃를 포함하는 온도에서 교반을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 주기의 수는 10 내지 20이고, 그 후에 샘플을 25℃의 최종 온도에서 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 18 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항에 따른 레르카니디핀 염산의 아니솔과의 용매화물(B 형)를 제조하기 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
  22. 레르카니디핀 염산 조결정형(A 형) 또는 (B 형)을, 아니솔, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 터부틸 메틸 에테르, 아세톤, 메틸렌 클로라이드로 구성된 그룹에서 선택된 용매 중에서 현탁시키는 단계;
    상기 얻어진 현탁액을 밀폐된 용기 중에서 20 내지 50℃의 온도에서 부드럽게 교반하는 단계를 포함하는,
    레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드, 레르카니디핀 염산-아니솔 용매화물(A 형), 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트, 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르, 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란, 레르카니디핀 염산-아세톤으로 구성된 그룹에서 선택된 제 1 항에 따른 용매화물을 제조하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 3시간의 냉각 및 가열 단계를 갖는 일련의 열 주기 25℃-35℃-25℃를 포함하는 온도에서 교반을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 주기의 수는 10 내지 20이고, 그 후에 샘플을 25℃의 최종 온도에서 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1 항에 따른 해당 용매화물로부터 진공 하에서 또는 질소 흐름 하에서 증발에 의해 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 헵탄, 아니솔, 에틸 아세테이트, 2-부탄올, 2-프로판올, 터부틸 메틸 에테르로 구성된 그룹에서 선택된 용매화 용매를 제거하는 단계를 포함하는, 제 2 항에 따른 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)의 제조방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 용매 증발은 0.01 내지 1 mbar의 잔여 압력의 진공 하에서 50℃ 내지 90℃의 온도로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅲ)을, 메틸렌 클로라이드, 아니솔, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 에틸 아세테이트, 터부틸 메틸 에테르로 구성된 그룹에서 선택된 용매 중에서 현탁시키는 단계;
    상기 얻어진 현탁액을 밀폐된 용기 중에서 20 내지 50℃의 온도에서 부드럽게 교반하고, 그리하여 얻어진 생성물을 여과하는 단계를 포함하는,
    레르카니디핀 염산-메틸렌 클로라이드, 레르카니디핀 염산-아니솔 용매화물(A 형), 레르카니디핀 염산-에틸 아세테이트, 레르카니디핀 염산-터부틸 메틸 에테르, 레르카니디핀 염산-테트라하이드로퓨란, 레르카니디핀 염산-아세톤으로 구성된 그룹에서 선택된 제 1 항에 따른 레르카니디핀 염산 용매화물을 제조하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 교반 단계는 실온에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 3시간의 냉각 및 가열 단계를 갖는 일련의 열 주기 25℃-35℃-25℃에서 수행하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 주기의 수는 10 내지 20이고, 그 후에 샘플을 25℃의 최종 온도에서 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 1 항에 따른 레르카니디핀 염산의 아세톤과의 용매화물로부터 진공 또는 질소의 흐름 하에서 아세톤을 증발에 의해 제거하는 단계를 포함하는, 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ)의 제조방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 상기 용매 증발은 0.01 내지 1 mbar의 잔여 압력의 진공 하에서 50℃ 내지 90℃의 온도로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 80℃에서 레르카니디핀 염산 결정형(I)를 5% 이하의 물을 함유하는 메틸 에틸 케톤에 용해하는 단계;
    그리하여 얻어진 용액을 전자기적 교반(electromagnetic stirring) 하에 실온에서 냉각하는 단계;
    침전된 고체를 상기 온도에서 2 일동안 유지하는 단계;
    형성된 침전물을 여과하는 단계; 및
    그것을 60℃의 오븐에서 24 시간동안 건조하는 단계를 포함하는, 레르카니디핀 염산-메틸 에틸 케톤 용매화물의 제조방법.
  34. 제 3 항에 있어서, 미분화 형태(micronized form)인 것을 특징으로 하는 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ).
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 미분화 형태의 평균 크기는 D(50%) 2-8㎛, D(90%)<15㎛인 것을 특징으로 하는 레르카니디핀 염산 결정형(Ⅳ).
  36. 제 8 항에 있어서, 활성성성분을 5 내지 40 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  37. 제 13 항에 있어서, 활성성성분을 5 내지 40 mg을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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