HRP20040157A2 - Solvates of lercanidipine hydrochloride and new crystalline forms of lercanidipine hydrochloride - Google Patents
Solvates of lercanidipine hydrochloride and new crystalline forms of lercanidipine hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040157A2 HRP20040157A2 HR20040157A HRP20040157A HRP20040157A2 HR P20040157 A2 HRP20040157 A2 HR P20040157A2 HR 20040157 A HR20040157 A HR 20040157A HR P20040157 A HRP20040157 A HR P20040157A HR P20040157 A2 HRP20040157 A2 HR P20040157A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- lercanidipine hydrochloride
- mol
- solvate
- lercanidipine
- methyl
- Prior art date
Links
- WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 226
- 229960002162 lercanidipine hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 219
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 128
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 42
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 30
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 22
- 229940032007 methylethyl ketone Drugs 0.000 claims description 22
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 22
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 6
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 claims 5
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 13
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 12
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 11
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- -1 color Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- KBMDBLCFKPRPOC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,3,3-trifluoro-2-(trifluoromethyl)propanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C(Br)(C#N)C(F)(F)F KBMDBLCFKPRPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-Butyl ethyl ether Natural products CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CC(C)(C)O)C1=CC=CC=C1 MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AHRVBVXGIXUOBR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-carbonochloridoyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(Cl)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AHRVBVXGIXUOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 231100000324 minimal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940078555 myristyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YRZGMTHQPGNLEK-UHFFFAOYSA-N tetradecyl propionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC YRZGMTHQPGNLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na nove solvate lerkanidipin hidroklorida s organskim otapalima, na nove kristalne Oblike (III) i (IV) lerkanidipin hidroklorida dobivenih od rečenih solvata, na postupak priprave rečenih solvata i Oblika (III) i (IV) lerkanidipin hidroklorida postupkom desolvatacije, te na farmaceutske pripravke koji sadrže barem jedan od kristalnih Oblika (III) i (IV).
Dosadašnje spoznaje
Lerkanidipin (metil-1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)piridin-3,5-dikarboksilat) ima formulu
[image]
i posebno u obliku hidroklorida djeluje kao antagonist vrlo lipofilnog dihidropiridin kalcija s dugim vremenom trajanja i visokom vaskularnom selektivnosti. Mehanizam njegove antihipertenzivne aktivnosti se pripisuje izravnom efektu relaksacije glatkih vasularnih mišića, što slabi ukupnu perifernu otpornost. Preporučena početna doza lerkanidipin hidroklorida u monoterapiji je 10 mg po danu, oralnim putem, s titrom lijeka od 20 mg dnevno. Lerkanidipin se brzo apsorbira nakon oralnog davanja a najviša razina u plazmi se postiže 2-3 sata nakon doziranja, a eliminacija je u osnovi putem jetre.
Zbog dobrih svojstava, visoke lipofilnosti i velikog membranskog koeficijenta, kod lerkandipina je kombinirano kratko poluvrijeme u plazmi i dugo djelovanja. U stvari, dobra raspodjela lijeka u membrane stanica glatkih mišića ima kao rezultat kontrolirane farmakokinetike u membrani koja je karakterizirana produljenim farmakološkim efektom. U usporedbi s ostalim antagonistima kalcija, lerkanidipin je karakteriziran postupnim nastupanjem dugog djelovanja usprkos smanjivanju razine u plazmi. In vitro ispitivanja pokazuju da odgovor izolirane aorte štakora na visoku razinu K+ može biti smanjen lerkanidipinom, čak i nakon što je lijek uklonjen iz sredine tkiva aorte kroz 6 sati. Lerkanidipin je komercijalno pristupačan od Recordati S.p.A. (Milano, Italija) i opisan je skupa s metodama priprave i izolacije pojedinih enantiomera u US 4,705,797; 5,705,797; 5,767,136; 4,968,832; 5,912,351; te 5,696,139.
Priprava rečenog farmaceutskog sredstva se može izvesti prema različitim sintetskim shemama.
US Patent 4,705,797 opisuje postupak priprave rečenog lijeka prema sljedećoj shemi:
[image]
Nakon uparavanja do suha, iz smjese konačne reakcije je dobiveno ulje koje je čišćeno flash kromatografijom upotrebom kloroforma kao eluensa s povećavajućom količinom acetona. Otapalo je upareno iz eluata i ostatak je otopljen u metanolu uz dodatak male količine klorovodične kiseline u etanolu. Nakon uparavanja otapala semihidratizirani hidroklorid je pripravljen djelovanjem s razrijeđenom klorovodičnom kiselinom i zasićenom otopinom natrijeva klorida.
Postupak priprave lerkanidipina opisan u US 4,705,797 ima nedostatak što u reakciji ciklizacije (4) (Hantschova sinteza) nastaje nekoliko nuzprodukata, pa je stoga iskorištenje željenog produkta nisko.
Štoviše, pročišćavanje i izolacija lerkanidipina iz reakcijske smjese je doista kompleksno, jer se sastoji od serije djelovanja s različitim otapalima, te ga je također teško izvesti na industrijskoj skali jer je u izvođenje pročišćavanja neophodna korak kolonska kromatografija. U bilo kojem slučaju je dobiveni produkt lerkanidipin hidroklorid u amorfnom obliku te hidgroskopan i nestabilan semihidrat.
Da se nadvladaju takve poteškoće, US Patent br. 5,912,351 opisuje jednostavniji postupak za pripravu lerkanidipina, a prema sljedećoj shemi
[image]
Ova esterifikacija se izvodi nakon tvorbe klorida 2,6-dimetil-5-metoksikarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3-karboksilne kiseline s tionil-kloridom u diklormetanu i dimetilformamidu pri temperaturi između -4 i +1°C, a zatim reakcijom s 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propanolom pri temperaturi između -10 i 0°C.
Stoga je u rečenom postupku moguće dobiti lerkanidipin hidroklorid u boljem iskorištenju i u kristaliničnom bezvodnom obliku; dalje je moguće izbjegavati tvorbu neželjenih nuzpordukata i stoga čišćenje kolonskom kromatografijom. Međutim, izolacija lerkanidipin hidroklorida u kristalnom obliku je opet vrlo kompleksna, posebice faza izolacije i pročišćavanja. Nakon uparavanja otapala iz reakcijske smjese i otapanja tako dobivenog ostatka u etil-acetatu, otopina je prana prvo otopinom soli, zatim je dalje prana pet puta 10% otopinom natrijevog karbonata, pet puta 1M HCl, a može još jedanput otopinom soli.
Stoga postoji potreba u struci za postupak priprave lerkanidipin hidroklorida u kristaliničnom obliku koji nema poteškoće sada korištenih postupaka.
Istovremena talijanska patentna aplikacija WO03/014084 prijavljena od ovih prijavitelja prikazuje nove postupke pročišćavanja kojim se dobivaju dva nova kristalinična Oblika (I) i (II) lerkanidipin hidroklorida i postupci njihove priprave.
Sažetak izuma
Prijavitelji su sada iznenađujuće našli da lerkanidipin hidroklorid može tvoriti solvate s otapalima odabranim iz sljedeće skupine: metilen-klorid, aceton, anisol, tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, izopropanol, 2-butanol, heptan, metil-etil-keton, etil-acetat.
Štoviše, prijavitelji su iznenađujuće našli da je djelovanjem pri različitim uvjetima moguće iz lerkanidipin hidroklorida i anisola dobiti dva različita oblika solvata: anisol-lerkanidipin hidroklorid Oblika (A) i (B).
Postupkom desolvatacije solvata anisola i lerkanidipin hidroklorida Oblika (A) i solvata lerkanidipin hidroklorida i tert-butil-metil-etera, moguće je dobiti lerkanidipin hidroklorid u kristaliničnom Obliku (I), kao što je opisano u istovremenoj talijanskoj patentnom aplikaciji WO03/013084 prijavljene od prijavitelja. Prijavitelji su tkaođer našli da uklanjanjem otapala metilen-klorida, tetrahidrofurana, heptana, anisola, etil-acetata, izopropanola i 2-butanola, a uparavanjem u struji dušika ili pod sniženim tlakom (u slučaju anisola iz solvata Oblika (B)), moguće je dobiti novi kristalinični Oblik (III) lerkanidipin hidroklorida, dok je uklanjanjem acetnona iz odgovarajućeg solvata moguće dobiti novi kristalinični Oblik (IV) lerkanidipin hidroklorida.
Daljnji objekt ovog izuma su farmaceutski pripravci koji sadrže aktivno sredstvo barem jedan kristalinični Oblik (III) i (IV) lerkanidipin hidroklorida u kombinaciji s pogodnim ekscipijensom i/ili razrjeđivačima.
Opis slika
Slika 1 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα solvata lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/metilen-klorid 1:1 (mol/mol). Ordinata pokazuje brojanje po sekundi a apscisa je vrijednost kuteva 2θ.
Slika 2 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα kristaliničnog Oblika (III) lerkanidipin hidroklorida.
Slike 3 i 4 prikazuju krivulje koje se odnose na solvat lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/metilen-klorida 1:1 (mol/mol) te na kristalinični Oblik (III) i odnosi se na termogravimetrijsku analizu izvedenu prema operativnomm modelu opisanom u Primjeru 36B. Ordinata pokazuje % promjene mase, a apscisa temperaturu.
Slike 5 i 6 prikazuju Raman spektare koji se odnose na solvat lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/metilen-klorida 1:1 (mol/mol) te na kristalinični Oblik (III); ordinata pokazuje Raman jedinice a apscisa valin broj u cm-1.
Slika 7 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku kristaliničnog Oblika (IV) lerkanidipin hidroklorida.
Slika 8 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/acetona koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/aceton 1:1.2 (mol/mol).
Slika 9 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/etil-acetat koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/etil-acetat 1:1 (mol/mol).
Slika 10 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/tetrahidrofurana koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tetrahidro-furan 1:0.9 (mol/mol).
Slika 11 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-metil-etera koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-metil-eter 1:0.8 (mol/mol).
Slika 12 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/anisola Oblik (A) koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisol 1:0.8 (mol/mol).
Slika 13 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/anisola Oblik (B) koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisol 1:0.4 (mol/mol).
Slika 14 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/izopropanola koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/izopropanol 1:1 (mol/mol).
Slika 15 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/izobutanola koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/izobutanol 1:0.8 (mol/mol).
Slika 16 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/heptana koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/heptan 1:0.9 (mol/mol).
Slika 17 prikazuje Raman spektar lerkanidipin hidroklorida s metilen- kristaliničnog Oblika (IV).
Slika 18 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/acetona koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/aceton 1:1.2 (mol/mol).
Slika 19 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/etil-acetata koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/etil-acetat 1:1 (mol/mol).
Slika 20 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/-tetrahidrofurana koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tetrahidrofuran 1:0.9 (mol/mol).
Slika 21 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-metil-etera koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-metil-eter 1:0.8 (mol/mol).
Slika 22 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/anisola Oblika (A) koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisol 1:0.4 (mol/mol).
Slika 23 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/anisola Oblika (B) koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisol 1:0.4 (mol/mol).
Slika 24 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/izo-propanola koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/izopropanol 1:1 (mol/mol).
Slika 25 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/izo-butanola koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/izobutanol 1:0.8 (mol/mol).
Slika 26 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/heptana koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/heptan 1:0.9 (mol/mol).
Slika 27 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/anisola Oblika (B) koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisol 1:0.4 (mol/mol).
Slika 28 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/etil-acetata koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/etil-acetat 1:1 (mol/mol).
Slika 29 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/acetona koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/aceton 1:1.2(mol/mol).
Slika 30 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/tetrahidrofurana koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tetrahidrofuran 1:0.9 (mol/mol).
Slika 31 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/anisola Oblika (A) koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anizol 1:0.4 (mol/mol).
Slika 32 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-etil-etera koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-etil-eter 1:0.8 (mol/mol).
Slika 33 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/izopropanola koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/izopropanol 1:1 (mol/mol).
Slika 34 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/izobutanola koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/izobutanol 1:0.8 (mol/mol).
Slika 35 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/heptana koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/heptan 1:0.9 (mol/mol).
Slika 36 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na lerkanidipin hidrokloridu kristaliničnog Oblika (IV).
Slika 37 prikazuje rezultate termogravimetrijske analize izvedene na solvatu lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-ketona koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/mtil-etil-keton 1:0.7 (mol/mol).
Slika 38 prikazuje rendgensku difrakcijsku sliku solvata lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-ketona koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/mtil-etil-keton 1:0.7 (mol/mol).
Slika 39 prikazuje Raman spektar solvata lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-ketona koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/mtil-etil-keton 1:0.7 (mol/mol).
Detaljni opis izuma
Kako je ovdje korišteno, termin "sirovi oblik" se odnosi na kristalinični spoj koji nije pran i/ili prekristaliziran da se uklone nečistoće koje mogu biti prisutne. U ovoj aplikaciji, sirovi oblici se navode kao Oblik (A) i (B) lerkanidipin hidroklorida.
Kako je ovdje korišteno, termin "kristalinični oblik" se odnosi na kristale spoja koji je pran i prekristaliziran da se uklone nečistoće. U ovoj aplikaciji su prikazani kristalinični Oblici (I) i (II) lerkanidipin hidroklorida prikazani u prethodno spomenutoj istovremenoj talijanskoj patentnoj prijavi WO03/014084.
Kristalinični Oblici (III) i (IV) su dalje opisani njihovom Rendgenskom strukturom koja je niže diskutirana.
Kako je ovdje korišteno, "solvati" se odnose na stvarne solvate koji sadrže specifičan broj molekula otapala po molekuli lerkanidipin hidroklorida, te inkluzijske komplekse koji su manje stabilni i sadrže različiti broj molekula otapala po molekuli lerkanidipin hidroklorida. U ovoj prijavi su solvati pisani kao "molekula/otapalo". Drugim riječima je kosa crta korištena za razdvajanje molekule i otapala koji čine cjelinu solvata.
Kako je gore naznačeno, u ovom izumu se razmatraju novi solvati lerkanidipin hidroklorida s organskim otapalima i specifične metode priprave tih solvata. Ti solvati su pogodni jer se mogu lako dobiti pod definiranim uvjetima.
Solvat lerkanidipin hidroklorida s metil-kloridom je pripravljen prema metodi koja sadrži suspendiranje kristaliničnog Oblika (I) lerkanidipin hidroklorida (kao što je identificiran u prethodno spomenutoj istovremenoj talijanskoj patentnoj prijavi WO03/014084) u metilen-kloridu, održavanje tako dobivene smjese u zatvorenoj posudi uz blago miješanje pri temperaturi između 20 i 50°C, te filtriranje tako dobivenog taloga.
Također je pripravljen solvat lerkanidipin hidroklorida s metil-etil-ketonom prema postupku koji se sastoji od sljedećeg: otapanje lerkanidipin hidroklorida kristaliničnog Oblika (I) pri 80°C u rečenom otapalu koje sadrži do 5% vode, te zatim hlađenje tako dobivene otopine uz miješanje do sobne temperature, koja je zatim čuvana pri rečenoj temperaturi dva dana, istaložena krutina je filtrirana, te je sušena pri 60°C kroz 24 sata u vakuumu.
Ostali solvati koji su objekt ovog izuma se mogu dobiti prema postupku koji se sastoji od slijedećeg: suspendiranje lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom u otapalu koje je odabrano is skupine koju čine: aceton, anisol, etil-acetat, tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, izopropanol, 2-butanol, heptan, a uz blago miješanje pri temperaturi između 20-50°C, te filtraranja tako dobivene krutine. Kada se koristi anisol u rečenom postupku, dobiva se solvat anisol/lerkanidipin hidroklorida Oblika B.
Alternativno se solvati koji su objekt ovog izuma se mogu dobiti prema postupku koji se sastoji od slijedećeg: suspendiranje lerkanidipin hidroklorida kristaliničnog Oblika (III) u otapalu koje je odabrano iz skupine koju čine: anisol, etil-acetat, tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, aceton, uz blago miješanje u zatvorenoj posudi pri temperaturi između 20-50°C, te filtriranja dobivenog produkta. Solvat koji nastaje od kristaliničnog Oblika (III) i anisola u je solvat anisol/lerkanidipin hidroklorida Oblika (A).
Prema sljedećem alternativnom postupku, solvati koji su objekt ovog izuma se mogu dobiti prema postupku koji se sastoji od slijedećeg: suspendiranje sirovog lerkanidipin hidroklorida Oblika A ili B u otapalu koje je odabrano iz skupine koju čine: anisol, etil-acetat, tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, aceton, metilen-klorid, a uz blago miješanje u zatvorenoj posudi pri temperaturi između 20-50°C.
Također je u jednom slučaju, a kada se polazi od anisola, moguće dobiti Oblik A solvata.
Priprava prethodno spomenutih solvata polazeći iz solvata lerkanidipin hidroklorida kristaliničnog Oblika (III) ili iz sirovog Oblika A ili B, preferirano se izvodi pri sobnoj temperaturi. Alternativna metoda može uključivati seriju termičkih ciklusa izvedenih nakon dodavanja otapala lerkanidipin hidrokloridu. Duljina i broj koraka grijanja i hlađenja kao i temperature može odrediti stručnjak. U preferiranoj cjelini koraci traju oko 3 sata svaki. U sljedećoj cjelini, korak zagrijavanja se izvodi pri 35°C a korak hlađenja se izvodi pri 25°C. U najpreferiranijoj cjelini se termički ciklus sastoji od koraka hlađenja pri 25°C, koraka zagrijavanja pri 35°C, te koraka hlađenja pri 25°C (25-35-25°C), pri čemu svaki termički ciklus traje oko 3 sata, a broj ciklusa je u rasponu od 10 do 20. Preferirano se nakon završetka konačnog ciklusa uzorak miješa pri temperaturi od 25°C u dovoljnom periodu vremena, preferirano između 24 i 240 sati. Postupak priprave kristaliničnog Oblika (III) se preferirano izvodi uparavanjem otapala iz solvata u struji dušika ili pod sniženim tlakom između 0.01 i 1 bar, pri temperaturama između 50 i 90°C u periodu vremena od 20 do 30 sati.
Novi spojevi koji čine predmet ovog izuma su niže identificirani pomoću njihovih rendgenskih difrakcijskih slika.
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα novog kristaliničnog Oblik (III) lerkanidipin hidroklorida prikazana je na Tablici 1 i Slici 2.
TABLICA 1
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα novog kristaliničnog Oblik (IV) lerkanidipin hidroklorida prikazana je na Tablici 2 i Slici 7.
TABLICA 2
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα solvata lerkanidipin hidroklorida i metilen-klorida prikazana je na Tablici 3 i Slici 1.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/metil-klorida je 1:1 (mol/mol)
TABLICA 3
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα anisola s lerkanidipin hidrokloridom Oblika A prikazana je na Tablici 4 i Slici 12.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisola je 1:0.4 (mol/mol)
TABLICA 4
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα anisola s lerkanidipin hidrokloridom Oblika B prikazana je na Tablici 5 i Slici 13.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisola je 1:0.4 (mol/mol)
TABLICA 5
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα lerkanidipin hidroklorida i acetona prikazana je na Tablici 6 i Slici 8.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisol je 1:1.2 (mol/mol)
TABLICA 6
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα lerkanidipin hidroklorida s etil-acetatom prikazana je na Tablici 7 i Slici 9.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/etil-acetat je 1:1 (mol/mol)
TABLICA 7
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα lerkanidipin hidroklorida s tert-butil-metil-eterom prikazana je na Tablici 7 i Slici 9.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-etil-eter je 1:0.8 (mol/mol)
TABLICA 8
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα lerkanidipin hidroklorida s izopropanolom prikazana je na Tablici 9 i Slici 14.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/izopropil je 1:1 (mol/mol)
TABLICA 9
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα lerkanidipin hidroklorida s 2-butanolom prikazana je na Tablici 10 i Slici 15.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/2-butanol je 1:0.8 (mol/mol)
TABLICA 10
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα lerkanidipin hidroklorida s hepranom prikazana je na Tablici 10 i Slici 15.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/heptan je 1:0.9 (mol/mol)
TABLICA 11
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα lerkanidipin hidroklorida s tetrahidrofuranom prikazana je na Tablici 12 i Slici 10.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tetrahidrofuran je 1:0.9 (mol/mol)
TABLICA 12
[image]
Rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα lerkanidipin hidroklorida s metil-etil-ketonom prikazana je na Tablici 13 i Slici 138.
Sadržaj lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-keton je 1:0.7 (mol/mol)
TABLICA 13
[image]
Kristalinični Oblici (III) i (IV) u ovom izumu se mogu formulirati u farmaceutski pripravak. Farmaceutski pripravak također može uključivati aditive, kao što su farmaceutski prihvatljiv razrjeđivač, sredstvo za poboljšanje okusa, zaslađivač, prezevativ, boja, vezivo, sredstvo za suspendiranje, sredstvo za tvorbu disperzije, bojilo, dezintegrirajuće sredstvo, ekscipijens, sredstvo za tvorbu filma, lubrikant, omekšivač, jestivo ulje ili bilo koju kombinaciju dvaju ili više prethodno spomenutih sredstava.
Oba nova kristalinična oblika lerkanidipin hidroklorida, tj. (III) i (IV) koji predstavljaju objekt ovog izuma se preferirano prema ovom izumu podvrgavaju usitnjavanju prema uobičajenim tehnikama, a prije upotrebe za prirpavu farmaceutskog pripravka. Veličina rečenih čestica je preferirano D(50%) 2-8 μm, D(90%)<15 μm.
Pogodni farmaceutski prihvatljivi nosači ili razrjeđivači uključuju bez ograničenja sljedeće: etanol, voda, propilenglikol, gel aloe vera, alantoin, glicerin, ulja vitamina A i E, mineralno ulje, PPG2 miristil-propionat, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, biljno ulje, životinjsko ulje i solketal.
Pogodna veziva uključuju, ali bez ograničenja, sljedeće: škrob, želatina, prirodni šećeri kao što je glukoza, saharoza i laktoza, kukuruzni zaslađivač, prirodne i sistetske gume, kao što je akacija, tragakant, biljna guma i natrijev alginat, karboksimetilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, polietilenglikol, povadon, voskovi i slično.
Pogodni dezintegratori uključuju, ali bez ograničenja sljedeće: škrobovi, npr. kukuruzni škrob, metil-celuloza, agar, bentonit, ksantan guma, natrijev škrob glukonat, krospovidon i slično.
Pogodni lubrikanti jesu, ali bez ograničenja, natrijev oleat, natrijev stearat, natrijev stearil-fumarat, magnezijev stearat, natrijev benzoat, natrijev acetat, natrijev klorid i slično.
Pogodna sredstva za suspenziju jesu, ali bez ograničenja: bentonit, etoksiliran izostearilni alkoholi, polioksietilen-sorbitol i sorbiranski esteri, mikro-ristalna celuloza, alluminijev metahidroksid, agar-agar i tragakant ili smjese dviju ili više tih tvari i slično.
Pogodna sredstva za disperziju i suspenziju jesu, ali bez ograničenja: sintetske i prirodne gume kao što je biljna guma, tragakant, akacija, alginat, dekstran, natrijeva karboksimetilceluloza, metilceluloza, polivinil-pirolidon i želatina.
Pogodna sredstva za tvorbu filma jesu, ali bez ograničenja, hidroksipropilmetilceluloza, etilceluloza i polimetilakrilati.
Poznati omekšivači jesu, ali bez ograničenja, polietilenglikoli različitih molekulskih masa (npr. 200-8000 Da) i propilenglikol.
Pogodne boje jesu, bez ograničenja, željezni(III) oksidi, titanov dioksid i prirodni i sintetski lakovi.
Pogodna jestiva ulja jesu, ali bez ograničenja ulje sjemenki pamuka, sezamovo ulje, ulje kokosa i ulje kikirikija.
Primjeri dodatnih aditiva jesu, ali bez ograničenja, sorbitol, talk, stearinska kiselina, dikalcijev fosfat i polidekstroza.
Farmaceutski pripravci mogu biti formulirani u oblicima jedinice doze kao što su tablete, pilule, kapsule, tablete, bole, prašci, granule, sterilne parenteralne otopine, parenteralne suspenzije, sterilne parenteralne emulzije, eliksiri, tinkture, odmjereni aerosolni ili tekući sprejevi, kapi, ampule, autoinjekcijske naprave ili supozitoriji. Oblici jedinice doze mogu biti korišteni oralno, parenteralno, intranazalno, sublingvalno ili rektalno, inhalacijski, transdermalnim flasterima i liofilizirani pripravak. Općenito se može koristiti bilo koji način isporuke aktivnih tvari koji kao rezultat ima sistemsku raspoložljivost tvari. Preferirano je oblik jedinice doze u oralnom obliku doze, preferiranije u čvrstom oralnom obliku doze i stoga su preferirani oblici doze tablete, pilule, višeslojne tablete i kapsule. Međutim, parenteralni pripravci su također preferirani.
Čvrsto oblici doze mogu biti pripravljeni miješanjem aktivnog sredstva iz ovog izuma s farmaceutski prihvatljivim nosačem i ostalim željenim aditivima, kako je gore opisano. Smjesa se tipično miješa do stvaranja homogene smjese aktivne tvari iz ovog izuma i nosača i drugog željenog aditiva, tj. kad je aktivno sredstvo dispergirano ravnomjerno u pripravku. U tom slučaju pripravak može biti u obliku suhih ili vlažnih granula.
Tablete ili pilule mogu biti presvučene ili spoj tvori jedinicu doze koja na drugi način odgađa i/ili produljuje djelovanje, kao što su oblici doze s odgođenim i zadržanim oslobađanjem. Primjerice, tablete ili pilule mogu sadržavati unutarnju komponentu doze i vanjsku komponentu doze, pa vanjska tvori sloj preko unutarnje. Dvije komponente mogu biti odvojene gastrorezistentnim slojem koji služi za sprječavanje dezintegracije u želucu i dozvoljava unutarnjoj komponenti prolaz u dvanaesterac ili oslobađanje uz odgađanje.
Biorazgradni polimeri za kontrolu oslobađanja aktivnih tvari jesu, bez ograničenja, polimliječna kiselina, poliepsilon-kaprolakton, polihidroksimaslač-na kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polihidropirani, policijanoakrilati i unakrsno povezani ili amfilaktički blok kopolimera hidrogela.
Za tekuće oblike doze je od aktivne tvari ili njihovih fiziološki prihvatljivih soli pripravljena otopina, suspenzija ili emulzija kojoj mogu biti dodane tvari kao što su solubilizatori, emulgatori ili ostale pomoćne tvari. Otapala aktivne kombinacije i odgovarajućih fiziološki prihvatljivih soli mogu uključivati vodu, fiziološku otopinu soli ili alkohole npr. etanol, propandiol ili glicerol. Uz to mogu se koristiti otopine šećera kao što je otopina glukoze ili manitola. Dalje se u ovom izumu mogu koristiti različite smjese raznih spomenutih otapala.
Također je u ovom izumu razmatran transdermalni oblik doze. Trandermalni oblici mogu biti transdermalni sustavi pokretani difuzijom (transdermalni flaster) koji koriste rezervoar tekućine ili sustav matrice lijek-u-adhezivu. Ostali transdermalni oblici doze jesu, ali bez ograničenja, topički gelovi, losioni, masti, transmuzni sustavi i naprave, te iontohoretski (električna difuzija) sustavi za isporuku. Transdermalni oblici doze mogu biti korišteni za oslobađanje u određeno vrijeme i za odgođeno oslobađanje aktivnih tvari u ovom izumu.
Farmaceutski pripravci aktivnih tvari u ovom izumu za parenteralno davanje, a posebno injekcijom, tipično uključuju farmaceutski prihvatljiv nosač, kako je gore opisano. Preferirani tekući nosač je biljno ulje. Injekcije mogu, primjerice, biti intravenozne, intratranalne, intramuskularne, intrauminalne ili subkutalne.
Aktivno sredstvo može također biti isporučeno u obliku liposomskog sustava za isporuku, kao što su mali unilamelarni vezikuli, veliki unilamelarni vezikuli i mililamelarni vezikuli. Liposomi mogu nastati od raznih fosfolipida kao što je kolesterol, stearilamin ili fosfatidilkolini.
Kristalinični oblici iz ovog izuma se također mogu vezati na netopljive polimere kako nosače lijeka koji se može ciljati. Takvi polimeri jesu, ali bez ograničenja, polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropil-metilakrilamid-fenol, polihidroksietil-aspartamidfenol, te polietilenoksideokpolisin supstituiran palmitolinim ostacima.
Farmaceutski pripravak ili oblici jedinice doze iz ovog izuma se mogu dati raznim putevima kao što je intravenoznom intratrahenalno, subkutalno, oralno, sluznicom parenteralno, bukalno, sublingvalno, okularno, pulmonarno, preko sluznice, transdermalno i intramuskularno. Oblici jedinice doza također mogu biti dani intranazalno putem topičke primjene pogodno intranazalnog vezikula ili transdermalnim putem upotrebom tih oblika transdermalnih flastera na kožu poznatih stručnjacima. Oralno davanje je preferirano.
Farmaceutski pripravci ili oblici jedinice doze iz ovog izuma mogu biti dani životinji, preferirano čovjeku koji ima potrebu za antihipertenzivnim tretmanom. Farmaceutski pripravak ili oblik jedinice doze iz ovog izuma se može dati prema dozi i režimu davanja definirano rutinskim testom u svjetlu gore danih uputa, a da se dobije optimalna antihipertenzivna aktivnost i smanjivanje krvnog tlaka uz minimalne toksičnost i nuspojave kod određenog pacijenta. Međutim, fino doziranje u režimu terapije je rutinsko u svjetlu ovdje danih uputa.
Doza pripravka koji sadrži polimorfnu ili smjesu tvari iz ovog izuma se može mijenjati prema razni faktorima kao što ovisi o stanju bolesti, stanju pojedinca, težini, spolu i starosti, te načinu davanja. Za oralno davanje se farmaceutski pripravak može koristiti u obliku čvrstih jedinca doze.
Farmaceutski pripravak sadrži (1) lerkanidipin hidroklorid pri čemu je lerkanidipin hidroklorid odabran iz sljedeće skupine: izolirani lerkanidipin hidroklorid kristaliničnog Oblika (III), izolirani lerkanidipin hidroklorid kristaliničnog Oblika (IV) ili njihova kombinacija u prethodno određenom polimorfnom pripravku; te (2) barem jedna komponenta je odabrana iz skupine koju čini farmaceutski prihvatljiv nosač ili razrjeđivač, sredstvo za poboljšanje okusa, zaslađivač, konzervans, boja, vezivo, sredstvo za tvorbu suspenzije, sredstvo za tvorbu disperzije, bojilo, dezintegrirajuće sredstvo ekscipijsns, razrjeđivač, lubrikant i omekšivač, te jestivo ulje. U preferiranoj cjelini farmaceutski pripravak ili oblik doze sadrži od 0.1 do 400 mg lerkanidipin hidroklorida. Preferirano, pripravak ili oblik doze sadrži od 1 do 200 mg lerkanidipin hidroklorida. Preferiranije, pripravak ili oblik doze sadrži od 5 do 40 mg lerkanidipin hidroklorida.
Farmaceutski pripravak ili jedinica doze može biti dana u jednoj dnevnoj dozi ili se ukupna dnevna doza može davati u podijeljenim dozama. Uz to, istovremeno davanje ili davanje jedan za drugim ostalih aktivnih sredstava može biti poželjno. Kristalinični oblici ili njihove smjese iz izuma se mogu kombinirati s dobro poznatim lijekovima za terapiju, preferirano za tretman hipertenzije. Primjerice, u ovom izumu je razmatrana bimodalna terapija koja obuhvaća dodatak diuretika, blokatora β-receptora, ACE inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II (vidi npr. U.S. prijavu br. 60/344.601 prijavljeno 23 rujna 2001.; Talijansku prijavu br MI 2001 A 002136 prijavljenu od prijavitelja).
Za kombinacijsku terapiju spojevi početno mogu biti u odvojenim oblicima doze dok nije nađena optimalna kombinacija za davanje. Stoga pacijent može biti titriran do odgovarajuće doza za njegovo/njeno određeno stanje tlaka. Nakon određivanja odgovarajuće doze za svaki od spojeva kojim se posluže smanjivanje krvnog tlaka bez neželjenih nuzefekata, pacijent tada može preći na jedan oblik doze koji sadrži odgovarajuće doziranje aktivnih tvari ili može nastaviti s dvostrukim oblikom doze.
Točna doza i režim davanja kombinacijske terapije iz ovog izuma su odabrani u skladu s raznim faktorima uključujući tip, vrstu, godine, težinu, spol i medicinsko stanje pacijenta; ozbiljnost i etiologiju tretiranog povišenog tlaka; način davanja; bubrežnu u jetranu funkciju pacijenta; povijest tretmana pacijenta; te odgovor pacijenta. Optimalna točnost postizanja koncetracija spojeva u rasponu koji su učinkoviti bez toksičnosti zahtjeva tretman zasnovan na kinetici raspoložljibosti lijeka na ciljanim mjestima. To obuhvaća razmatranje apsorpcije, razdiobe, metabolizma, izlučivanja lijeka, te odgovora pacijenta na režim tretmana. Međutim, takvo fino podešavanje terapijskog režima je rutinsko u svjetlu ovdje danih uputa.
Farmaceutski pripravci za parenteralno davanje sadrže ne manje od 0.1%, preferirano maseni udio polimorfne tvari ili smjese iz ovog izuma od oko 0.5% do oko 30%, zasnovano na ukupnoj masi farmaceutskog pripravka. Pojedine polimorfne izolirane tvari su preferirane za parenteralno davanje.
Općenito, transdermalni oblici doza sadrže maseni udio sredstava od oko 0.01% do oko 100%, a zasnovano na 100% ukupne mase doze.
U preferiranoj cjelini ovog izuma pripravak se pacijentu daje dnevno. U daljnjoj cjelini, farmaceutski pripravak ili oblik doze sadrži od 0.1 mg do 400 mg lerkanidipin hidroklorida. Preferirano pripravak ili oblik doze sadrži 1 do 200 mg lerkanidipin hidroklorida. Preferiranije, pripravak ili oblik doze sadrži 5 do 40 mg lerkanidipin hidroklorida.
Sljedeći primjeri priprave solvata koji čine objekt ovog izuma, te primjeri priprave lerkanidipin hidroklorida u njegovom kristaliničnom Obliku (III) i (IV) su sada prikazani samo za ilustraciju a ne u svrhu ograničavanja, a skupa s rezultatima DSC, termogravimetrijskom i higroskopnom analizom izvedenom na novim spojevima.
PRIMJER 1
Priprava solvata lerkanidipin hidroklorida s metiln-kloridom
5.34 g lerkanidipin hidroklorida Oblika (I) je pripravljen kako je opisano u istovremenoj talijanskoj patentnoj prijavi MI2001A001726, je smješten skupa s 20 mL metilen-klorida u zatvorenu posudu i tako dobivena suspenzija je održavana uz blago miješanje. Nakon filtracije preko staklenih vlakana G4 i pranja sa svježim metilen/kloridom, dobiveno je 7.4 g solvata lerkanidipin hidroklorid/metilen-klorida (sadržaj lerkanidipin hidroklorid/metilen-klorid je 1:1 (mol/mol)).
PRIMJER 2
Priprava solvata lerkanidipin hidroklorida Oblika (III)
3.9 g solvata lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom je smješteno u zatvoreni digestor snabjeven rukavicom za ruke, a pod stalnom strujom dušika (25 L/h) pri sobnoj temperaturei. Uzorak je zatim sušen pri 90°C i 1 mbar, te je smješten u tikvicu i zaštićen parafilnmom.
PRIMJERI 3-27
Priprava solvata lerkanidipin hidroklorida s ostalim otapalima osim metilen-kloridom
PRIMJERI 3, 4, 5, 6
Priprava solvata lerkanidipin hidroklorida s anisolom, etil-acetatom i tert-butil-metil-eterom
Solvat lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom pripravljen kao što je opisano u Primjeru 1, ili kristalinični Oblik (III) lerkandipina pripravljen kao što je opisano u Primjeru 2 ili sirovi Oblik A ili B je smješten u zatvorenu posudu skupa s otapalom odabranog od sljedećih: anisol, etil-acetat ili tert-butil-metil-eter, te je blago miješano u nekoliko termičkih ciklusa 25°C-35°C-25°C (3 sata hlađenja, 3 sata grijanja). Nakon tih termičkih ciklusa, uzorci su čuvani pri 25°C. Ishodni produkt i korišteno otapalo kao i koncentracije polaznog produkta u otapalu za tvorbu solvata su prikazani u Tablici 14.
PRIMJERI 7-9
Priprava solvata lerkanidipin hidroklorida s izopropanolom, 2-butanolom i heptanom
Solvat lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom pripravljen kao što je opisano u Primjeru 1 je smješten u zatvorenu posud skupa s otapalom odabranog od sljedećih: izopropanol, 2-butanol ili heptan, te je blago miješano i prdvrgnuto 10-20 termičkih ciklusa 25°C-35°C-25°C (3 sata hlađenja, 3 sata grijanja). Nakon tih termičkih ciklusa, uzorci su čuvani pri 25°C i filtrirani. Ishodni produkt i korišteno otapalo kao i koncetracije polaznog produkta u otapalu za tvorbu solvata su prikazani u Tablici 14.
PRIMJERI 10-11
Priprava solvata lerkanidipin hidroklorida s acetonom i tetrahidrofuranom
Solvat lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom, pripravljen kao što je opisano u Primjeru 1, je smješten u zatvorenu posudu skupa s otapalom odabranog od acetona i tetrahidrofurana, te je blago miješano i podvrgnuto 10-20 termičkih ciklusa 25°C-35°C-25°C (3 sata hlađenja, 3 sata grijanja). Nakon tih termičkih ciklusa, uzorci su čuvani pri 25°C i filtrirani. Ishodni produkt i korišteno otapalo kao i koncentracije polaznog produkta u otapalu za tvorbu solvata su prikazani u Tablici 14. Ova priprava se također može izvesti polazeći od leranidipina Oblika III ili od sirovog Oblika A ili B.
TABLICA 14
[image]
PRIMJERI 12-19
Priprava solvata lerkanidipin hidroklorida sa sljedećim otapalima: 2-propanol, 2-butanol, tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, anisol, aceton, etil-acetat, heptan, upotrebom solvata lerkanidipin-metil-klorida kao polaznog produkta.
Solvat lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom, pripravljen kao što je opisano u Primjeru 1, je suspendiran u zatvorenoj posudi u otapalu odabranog od sljedećih: 2-propanol, 2-butanol, tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, anisol, aceton, etil-acetat, heptan, te je dobivena suspenzija miješana pri stalnoj temperaturi između 20 i 50°C; a zatim su dobiveni solvati filtirani. Korišteno otapalo kao i koncetracije polaznog produkta u otapalu za tvorbu solvata su prikazani u Tablici 15.
TABLICA 15
[image]
PRIMJERI 20-24
Priprava solvata lerkanidipin hidroklorida sa sljedećim otapalima: tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, anisol, aceton, etil-acetat
Kristalinični Oblik (III) lerkanidipin hidroklorida, pripravljen kao što je opisano u Primjeru 1, je suspendiran u otapalu odabranog od sljedećih: tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, anisol, aceton, etil-acetat, te je tako dobivena suspenzija miješana pri stalnoj temperaturi između 20 i 50°C. Korišteno otapalo kao i koncetracije polaznog produkta u otapalu za tvorbu solvata su prikazani u Tablici 16.
TABLICA 16
[image]
PRIMJERI 25-33
Desolvatacija solvata dobivenih u Primjerima 3-11
Otapalo iz solvata je uklonjeno zagrijavanjem u vakuumu.
Polazni solvat (također je naznačen broj primjera u kojem je prirpavljen), radni uvjeti primijenjeni za uklajnanje ugradnje otapla i kristalinični oblik tako dobivenog lerkanidipin hidroklorida su prikazani na Tablici 17.
TABLICA 16
[image] * određeno Raman spektroskopijom i rendgenskom difrakcijskom slikom
PRIMJER 34
Priprava solvata lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-ketona
100 mg lerkanidipin hidroklorida Oblika (I) je suspendirano u 250 mL metil-etil-keton/vodi 95/5 i zagrijavano je pri 80°C, tako da se dobije kompletno otapanje. Otopina je spontano hlađena uz magnetsko miješanje, držana pri sobnoj temperaturei te je filtrirana. Cijeli ostatak je sušen u sušioniku pri 60°C u vakuumu (oko 200 mmHg), te je tako dobiveno 93 g željenog produkta (sadržaj lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-keton 1:0.7 (mol/mol).
PRIMJER 35
Ispitivanja difrakcije rendgenskih zraka
Difraktometer Philips PW 1710 i Philips X pert 2030 (Kα radijacija bakra) je korišten pri sljedećim uvjetima: na oko 5-70 mg uzorka (bez prethodne obrade) je primjenjena lagana sila da se dobije ravna površina. Atmosfera pri sobnim uvjetima, veličina koraka 0.02° 2Θ, 2 s korak 1, 2-50 2Θ. Dobiveni spektar kristaliničnih i solvatnih oblika prema ovom izumu su dani na slikama 1, 2, 7-16, a najsignifikantniji signali su navedeni u tablicama 1-13.
PRIMJER 36
Opis kristala i njihova termička karakterizacija
PRIMJER 36A
Termomikroskopska analiza
Nekoliko mg svakog uzorka je smješteno na mikroskopsko stakalce i pokriveno je te, je svaki uzorak smješten na grijač Mettler FP82 uz brzinu zagrijavanja od 10°C/min i analizirano je Leitz mikroskopom. Radni uvjeti u termomikroskopu su slični onima u običnom Buchi aparaturi za taljenje. Uzorak nije hermetički zatvoren i stoga može doći do oslobađanja plina iz uzorka zbog desolvatacije ili razgradnje.
Rečena analiza je dala sljedeće rezultate:
Solvat lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom pripravljen prema Primjeru 1: uzorak se sastoji od nepravilnih kristala koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom). Zagrijavanje rečenog solvata je rezultirano taljenjem praška u rasponu od 138 i 150°C. Nije zamjećen drugi vidljiv prijelaz faze.
Lerkanidipin hidroklorid krisaliničnog Oblika (III) dobivenog kako je opisano u Primjeru 2: uzorak se sastoji od malih i velikih kristala nepravilnog oblika koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom), a imaju odlome i pukotine. Zagrijavanje kristaliničnog Oblika (III) je rezultirano taljenjem u rasponu od 137-150°C. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze.
Solvat anisol-lerkanidipin hidroklorida Oblika (B) dobivenog kako je opisano u Primjeru 3: uzorak se sastoji od malih cilindara koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom) a imaju odlome i pukotine. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze zagrijavanjem do temperature tališta od 144-146°C.
Solvat lerkanidipin hidroklorid-etil-acetata dobivenog kako je opisano u Primjeru 4: uzorak se sastoji od malih cilindara koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom) a imaju odlome i pukotine. Neke male kapljice nastanu do 106°C. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze zagrijavanjem do temperature tališta od 135-145°C.
Solvat anisol-lerkanidipin hidroklorida Oblika (A) dobivenog kako je opisano u Primjeru 5: uzorak se sastoji od hrpica kristala koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom). Tvorba mikrokapljica skupa s nekoliko mikrokristala se može zamijetiti pri 95°C; nije zamijećen vidljiv prijelaz faze zagrijavanjem do temperature tališta od 188°C.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-metil-etera dobivenog kako je opisano u Primjeru 6: uzorak se sastoji od kristala koji ne pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom). Neke mali kapljice nastanu pritiskanjem uzorka sa spatulom do 106°C. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze do temperature tališta od 172-190°C.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-ketona (Pr. 34): uzorak se sastoji od malih kristala cilindričnog oblika koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom) a imaju odlome i pukotine. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze kad je uzorak zagrijavan do temperature tališta od (135-155°C).
Solvat lerkanidipin hidroklorid/izorpopanola (Pr. 7): uzorak se sastoji od malih cilindara koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom) bez odloma i pukotina. U rasponu od 135-148°C kristali desolvatiraju i ostaju uronjeni u tekućinu. Kristali imaju talište kod 177-200°C.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/2-butanola (Pr. 8): uzorak se sastoji od cilindara koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom) a imaju nekoliko odloma i pukotina. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze kad su kristali zagrijavani do temperature tališta od 125-145°C.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-ketona (Pr. 9): uzorak se sastoji od malih nepravilnih kristala koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom) a imaju odlome i pukotine. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze kad su kristali zagrijavani do temperature tališta od 125-150°C.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/acetona (Pr. 10): uzorak se sastoji od velikih nepravilnih kristala koji pokazuju dvolom (ispitano polarizacijskim mikroskopom) a imaju odlome i pukotine. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze kad su kristali zagrijavani do temperature tališta od 125-135°C.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/tetrahidrofurana (Pr. 11): uzorak se sastoji od nepravilnih kristala koji imaju odlome i pukotine, a koji koji pokazuju dvolom, prema polarizacijskom mikroskopu. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze kad su kristali zagrijavani do temperature tališta od 125-160°C.
Lerkanidipin hidroklorid Oblik IV (Pr. 29): uzorak se sastoji od velikih kristala koji imaju nekoliko odloma i pukotina, a koji praktički ne pokazuju dvolom, prema polarizacijskom mikroskopu. Nije zamijećen vidljiv prijelaz faze kad su kristali zagrijavani do temperature tališta od 116-135°C. Nekoliko kristala za zadržalo čvrsti oblik i talilo se samo na 195°C.
PRIMJER 36B
Termogravimatrijska analiza (TG i TGTIR)
Termogravimetrijska analiza je izvedena prema sljedećim radnim načinima. Svaki uzorak mase od 2 do 5 mg je smješten u aluminijski blok aparata PERKIN ELMER TGS-2 Thermogravimetric System i zagrijavan je u struji dušika brzinom od 10°C/min.
Termogravimatrijska analiza skupa s IR analizom i Fourierovom transformacijom je izvedena prema sljedećim radnim načinima. Svaki uzorak od 2 do 5 mg je smješten u aluminijski blok aparata Netzsch Thermomcrobalance TG209 povezan s Fourier transform BRUKER FTIR Vector 22 i zagrijavan je u struji dušika brzinom od 10°C-min.
Prethodno rečene analize su dale sljedeće rezultate:
Solvat lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom pripravljen prema Primjeru 1: gubitak mase 10.1% opažen u temperaturnom rasponu od 25 do 150°C, Slika 3.
Hlapljiv spoj je idnetificiran odgovarajućim IR spektrom u nađeno je da je metilen-klorid. Stehiometrijski spoj monosolvat odgovara gubitku mase od 11.6%. Kako metilen-klorid ima visoki tlak para i kako uzorak već gubi male količine diklrometana pri 25°C, to se može zaključiti da dobiveni produkt u Primjeru 1 odgovara solvatu lerkandidipin hidroklorida s 1 molekulom metil-korida.
Lerkanidipin hidroklorid krisaliničnog Oblika (III) dobivenog kako je opisano u Primjeru 2: kao što se može vidjeti na Slici 4, gubitak mase je 0.3% št odgovara prisutnosti diklormetana, a kako je identificirano IR spektrom i opaženo u temperaturnom rasponu od 25 do 65°C.
Solvat anisol-lerkanidipin hidroklorida Oblika (B) dobivenog kako je opisano u Primjeru 3: opaženi gubitak mase je 6.1% u temperaturnom rasponu od 25 do 170°C, Slika 27. U plinskoj fazi je uglavnom prisutan anisol.
Solvat lerkanidipin hidroklorid-etil-acetata dobivenog kako je opisano u Primjeru 4: opaženi gubitak mase je 11.4% u temperaturnom rasponu od 25 do 160°C (Slika 28). Nađeno je da hlapljivi spoj jeste etil-acetat, a kako je idnetificirano IR spektrom.
Solvat anisol-lerkanidipin hidroklorida Oblika (A) dobivenog kako je opisano u Primjeru 5: opaženi gubitak mase je 5.9% u temperaturnom rasponu od 25 do 175°C (Slika 31). U plinskoj fazi je uglavnom prisutan anisol.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-metil-etera dobivenog kako je opisano u Primjeru 6: opaženi gubitak mase je 10% u temperaturnom rasponu od 25 do 130°C (Slika 32). Nađeno je da hlapljivi spoj jeste tert-butil-metil-eter, a kako je idnetificirano IR spektrom. Raspadanje se može opaziti pri temperaturi iznad 180°C (prisutan je samo CO2).
Solvat lerkanidipin hidroklorid/izorpopanola dobivenog kako je opisano u Primjeru 7: opaženi gubitak mase je 8.4% u temperaturnom rasponu od 25 do 160°C (Slika 33). Nađeno je da hlapljiva komponenta jeste 2-butanol.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/2-butanola dobivenog kako je opisano u Primjeru 8: opaženi gubitak mase je 8.6% u temperaturnom rasponu od 25-155°C (Slika 34). Nađeno je da hlapljiva komponenta jeste izopropanol.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/heptana dobivenog kako je opisano u Primjeru 34: opaženi gubitak mase je 12.4% u temperaturnom rasponu od 25-160°C (Slika 35).
Solvat lerkanidipin hidroklorid/acetona dobivenog kako je opisano u Primjeru 10: opaženi gubitak mase je 10.1% u temperaturnom rasponu od 25-175°C (Slika 29).
Solvat lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-ketona dobivenog kako je opisano u Primjeru 9: opaženi gubitak mase je 12.4% u temperaturnom rasponu od 25-160°C (Slika 37). Nađeno je da hlapljiva komponenta jeste metil-etil-keton.
Solvat lerkanidipin hidroklorid/tetrahidrofurana (Pr. 11): opaženi gubitak mase je 9.3% pri 25-180°C (Slika 37). Nađeno je da hlapljiva komponenta jeste THF (Slika 35).
Lerkanidipin hidroklorid Oblik IV (Pr. 29): opaženi gubitak mase je 0.3% između 25-140°C; hlapljiva komponenta je voda (Slika 36). Gubitak mase kod nekih uzoraka ne odgovara stehiometrijskoj vrijednosti, što može biti zbog prisutnosti ugrađenih kompleksa.
PRIMJER 37
Raman spektri
Korišten je Bruker FT-Raman RSF100 Spectrophotometar pod sljedećim tipični uvjetima: oko 10 mg uzorka (bez prethodne obrade), 64 obasjavanja rezolucija 2 cm-1, 100 mW laserska snaga, Ge-detektor.
Spektri kristaliničnog Oblika (III) i solvata lerkanidipin hidroklorid/metil-klorida su prema ovom izumu prikazani na Slikama 5, 6, 17-26 i 39.
Claims (33)
1. Solvati lerkanidipin hidroklorida s orgnskim otapalima odabranim iz sljedeće skupine: metilen-klorid, aceton, anisol, tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, izopropanol, 2-butanol, heptan, metil-etil-keton, etil-acetat, naznačeno time da
- kada je solvat s metilen-kloridom, sadržaj lerkanidipin hidroklorid/metilen-klorida je 1:1 i rečeni solvat ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 3:
TABLICA 3
[image]
-kada je solvat s anisolom, tada je jedan od sljedećih oblika:
Oblik (A) koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisol 1:0.4 (mol/mol), a rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα prikazana je na sljedećoj Tablici 4
TABLICA 4
[image]
Oblik (B) koji ima sadržaj lerkanidipin hidroklorid/anisol 1:0.4 (mol/mol), a rendgenska difrakcijska slika za valnu duljinu Kα prikazana je na sljedećoj Tablici 5
TABLICA 5
[image]
- kada je solvat s acetonom, sadržaj lerkanidipin hidroklorid/aceton je 1:1.2 (mol) i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 6:
TABLICA 6
[image]
- kada je solvat s etil-acetatom, sadržaj lerkanidipin hidroklorid/etill-acetat je 1:1 (mol/mol) i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 7:
TABLICA 7
[image]
- kada je solvat s tert-butil-metil-eterom, sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-metil-eter je 1:0.8 (mol/mol) i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 8:
TABLICA 8
[image]
- kada je solvat s izopropanolom, sadržaj lerkanidipin hidroklorid/izopropanol je 1:1 (mol/mol) i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 9:
TABLICA 9
[image]
- kada je solvat s 2-butanolom, sadržaj lerkanidipin hidroklorid/2-butanol je 1:0.8 (mol/mol) i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 10:
TABLICA 10
[image]
- kada je solvat s heptanom, sadržaj lerkanidipin hidroklorid/heptan je 1:0.9 (mol/mol) i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 11:
TABLICA 11
[image]
- kada je solvat s metil-etil-ketonom, sadržaj lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-keton je 1:0.7 (mol/mol) i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 13:
TABLICA 13
[image]
- kada je solvat s tetrahidrofuranom, sadržaj lerkanidipin hidroklorid/tetrahidrofu-ran je 1:0.7 (mol/mol) i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 12:
TABLICA 12
[image]
2. Lerkanidipin hidroklorid kristaliničnog Oblika (III), naznačeno time da ima talište pri 137-150 °C i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 1:
TABLICA 1
[image]
3. Lerkanidipin hidroklorid kristaliničnog Oblika (IV), naznačeno time da ima talište pri 116-135 °C i ima rendgensku difrakcijsku sliku za valnu duljinu Kα prikazanu na sljedećoj Tablici 1:
TABLICA 2
[image]
4. Lerkanidipin hidroklorid prema patentnom zahtjevu 2 ili 3, naznačeno time da je u usitnjenom obliku.
5. Lerkanidipin hidroklorid prema patentnim zahtjevu 4, naznačeno time da prosječna veličina rečenog usitnjenog oblika jeste D(50%) 2-8 μm, D(90%)<15 μm.
6. Farmaceutski pripravci koji kao aktivno sredstvo sadrže lerkanidipin hidroklorid kristaliničnog Oblika (III) prema patentnom zahtjevu 2, naznačeno time da je kombiniran s pogodnim ekscipijensima i/ili razrjeđivačima.
7. Farmaceutski pripravci prema patentnom zahtjevu 6, naznačeno time da su pogodni za oralno davanje, a sadrže 0.1 do 400 mg aktivnog sredstva.
8. Farmaceutski pripravci prema patentnom zahtjevu 7, naznačeno time da sadrže 1 do 200 mg, preferirano 5 do 40 mg aktivnog sredstva.
9. Farmaceutski pripravci prema patentnom zahtjevu 6, naznačeno time da su pogodni za parenteralno davanje u obliku vodene otopine ili suspenzije, a koji sadrže aktivno sredstvo koncentracije ne ispod 0.1% po masi na ukupnu masu vodene otopine ili suspenzije.
10. Farmaceutski pripravci prema patentnom zahtjevu 9, naznačeno time da je koncentracija rečene aktivne tvari između 0.5 i 30% po masi na ukupnu masu vodene otopine ili suspenzije.
11. Farmaceutski pripravci koji kao aktivno sredstvo sadrže lerkanidipin hidroklorid kristaliničnog oblika (IV) prema patentnom zahtjevu 3, naznačeno time da je kombinaran s pogodnim ekscipijensima i/ili razrjeđivačima.
12. Farmaceutski pripravci prema patentnom zahtjevu 11, naznačeno time da su pogodni za oralno davanje, a sadrže 0.1 do 400 mg aktivnog sredstva.
13. Farmaceutski pripravci prema patentnom zahtjevu 12, naznačeno time sadrže 1 do 200 mg, preferirano 5 do 40 mg aktivnog sredstva.
14. Farmaceutski pripravci prema patentnom zahtjevu 13, naznačeno time da su pogodni za parenteralno davanje u obliku vodene otopine ili suspenzije, a koji sadrže aktivno sredstvo koncentracije ne ispod 0.1% po masi na ukupnu masu vodene otopine ili suspenzije.
15. Farmaceutski pripravci prema patentnom zahtjevu 9, naznačeno time da je koncentracija rečene aktivne tvari između 0.5 i 30% po masi na ukupnu masu vodene otopine ili suspenzije.
16. Farmaceutski pripravci, naznačeno time da kao aktivnu sredstvo sadrže smjesu lerkanidipin hidroklorida kristaliničnog oblika (III) i lerkanidipin hidroklorida kristaliničnog oblika (IV) miješanih s pogodnim ekscipijensima i/ili razrjeđivačima.
17. Postupak priprave solvata lerkanidipin hidroklorida prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da obuhvaća:
suspendiranje kristaliničnog Oblika (I) lerkanidipin hidroklorida u metilen-kloridu, te
blago miješanje tako dobivene smjese pri temperaturi između 20 i 50°C,
filtriranje tako nastalog taloga, te time dobivanje solvata lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom,
može suspendiranje solvata lerkanidipin hidroklorida s metilen-kloridom dobivenog u prethodnim koracima u otapalu odabranom iz skupine koju čine: aceton, anisol, tetrahidrofuran, tert-butil-metil-eter, izopropanol, 2-butanol, heptan, metil-etil-keton, te etil-acetat.
blago miješanje te suspenzije pri temperaturi između 20 i 50°C, u periodu vremena između 114 i 420 sati,
filtriranje suspendiranog produkta i izolacija željenog solvata.
18. Postupak prema patentnom zahtjevu 17, naznačeno time da je karakteriziran time da se miješanje izvodi pri sobnoj temperaturi.
19. Postupak prema patentnom zahtjevu 17, naznačeno time da je karakteriziran time da se miješanje izvodi pri temperaturama sadržanim u seriji blagih termičkih ciklusa 25°C-35°C-25°C, a koraci hlađenja i grijanja traju oko 3 sata.
20. Postupak prema patentnom zahtjevu 19, naznačeno time da je karakteriziran time da broj ciklusa jeste između 10 i 20, nakon čega je uzorak miješan pri konačnoj temperaturi od 25°C.
21. Postupak prema patentnim zahtjevima 18-20, naznačeno time da je za pripravu solvata lerkanidipin hidroklorid/anisola Oblika (B) prema patentnom zahtjevu 1.
22. Postupak priprave solvata prema patentnom zahtjevu 1, naznačeno time da je odabran iz skupine koju čine sljedeći:
lerkanidipin hidroklorid/metil-klorid, lerkanidipin hidroklorid/anisol oblika A, lerkanidipin hidroklorid/etil-acetat, lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-metil-eter, lerkanidipin hidroklorid/tetrahdrofuran, lerkanidipin hidroklorid/aceton, a da sadrži sljedeće korake:
suspendiranje sirovog lerkanidipin hidroklroida Oblika A ili B u otapalu odabranom is skupine koju čine metilen-klorid, anisol, etil-acetat, tert-butil-metil-eter, tetrahidrofuran, aceton
blago miješanje tako dobivene suspenzije u zatvorenoj posudi pri temperaturi između 20 i 50°C.
23. Postupak prema patentnom zahtjevu 22, naznačeno time da je karakteriziran time da se miješanje izvodi pri temperaturama sadržanim u seriji blagih termičkih ciklusa 25°C-35°C-25°C, a koraci hlađenja i grijanja traju oko 3 sata.
24. Postupak prema patentnom zahtjevu 23, naznačeno time da je karakteriziran time da broj ciklusa jeste između 10 i 20, nakon čega je uzorak miješan pri konačnoj temperaturi od 25°C.
25. Postupak priprave lerkanidipin hidroklorida kristaliničnog oblika (III) prema patentnom zahtjevu 2, naznačeno time da sadrži uklanjanje otapala za solvataciju odabranog iz skupine koju čine: metilen-klorid, tetrahidrofuran, heptan, anisol, etil-acetat, 2-butanol, 2-propanol, te tert-butil-metil-eter, iz odgovarajućih solvata iz patentnog zahtjeva 1, a uparavanjem u vakuumu ili u struji dušika.
26. Postupak prema patentnom zahtjevu 25, naznačeno time da je karakteriziran time da je uparavanje rečenog otapala izvedeno u vakuumu koristeći tlak između 0.01 i 1 bar i temperaturu u rasponu od 50 do 90°C.
27. Postupak priprave solvata lerkanidipin hidroklorida iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je odabran iz skupine koju čine sljedeći: lerkanidipin hidroklorid/metil-klorid, lerkanidipin hidroklorid/anisol (Oblik A), lerkanidipin hidroklorid/tetrahdrofuran, lerkanidipin hidroklorid/aceton, lerkanidipin hidroklo-rid/etil-acetat, lerkanidipin hidroklorid/tert-butil-metil-eter, a da sadrži sljedeće korake:
suspendiranje kristaliničnog lerkanidipin hidroklroida Oblika (III) u otapalu odabranom is skupine koju čine metilen-klorid, anisol, tetrahidrofuran, aceton, etil-acetat, tert-butil-metil-eter,
blago miješanje tako dobivene suspenzije u zatvorenoj posudi pri temperaturi između 20 i 50°C, te filtriranje dobivenog produkta.
28. Postupak prema patentnom zahtjevu 27, naznačeno time da je karakteriziran time da se miješanje izvodi pri sobnoj temperaturi.
29. Postupak prema patentnom zahtjevu 27, naznačeno time da je karakteriziran time da se miješanje izvodi pri temperaturama sadržanim u seriji blagih termičkih ciklusa 25°C-35°C-25°C, a koraci hlađenja i grijanja traju oko 3 sata.
30. Postupak prema patentnom zahtjevu 29, naznačeno time da je karakteriziran time da broj ciklusa jeste između 10 i 20, nakon čega je uzorak miješan pri konačnoj temperaturi od 25°C.
31. Postupak priprave lerkanidipin hidroklorida kristaliničnog oblika (IV), naznačeno time da sadrži uklanjanje acetona uparavanjem u vakuumu ili u struji dušika.
32. Postupak prema patentnom zahtjevu 31, naznačeno time da je karakteriziran time da je uparavanje rečenog otapala izvedeno u vakuumu koristeći tlak između 0.01 i 1 bar, te temperaturu u rasponu od 50 do 90°C.
33. Postupak priprave solvata lerkanidipin hidroklorid/metil-etil-ketona, naznačeno time da obuhvaća:
otapanje lerkanidipin hidroklorida kristaliničnog Oblika (I) pri 89°C u rečenom otapalu koji sadrži do 5% vode, te
hlađenje tako dobivene otopine do sobne temperature uz magnetsko miješanje,
održavanje rečene temperature dva dana pri čemu se taloži krutina,
filtriranje nastalog taloga, te
sušenje u sušioniku pri 60°C kroz 24 sata.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001727A ITMI20011727A1 (it) | 2001-08-06 | 2001-08-06 | Solvati della lercanidipina cloridrato e nuove forme cristalline della lercanidipina cloridrato ottenute da essi |
| PCT/EP2002/008700 WO2003014085A1 (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Solvates of lercanidipine hydrochloride and new crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040157A2 true HRP20040157A2 (en) | 2004-08-31 |
Family
ID=11448246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040157A HRP20040157A2 (en) | 2001-08-06 | 2004-02-18 | Solvates of lercanidipine hydrochloride and new crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1423367B1 (hr) |
| JP (1) | JP2005502648A (hr) |
| KR (1) | KR100912664B1 (hr) |
| CN (1) | CN100494175C (hr) |
| AR (1) | AR037230A1 (hr) |
| AT (1) | ATE294162T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002331390B2 (hr) |
| BR (1) | BR0211738A (hr) |
| DE (1) | DE60203919D1 (hr) |
| EA (1) | EA200400279A1 (hr) |
| ES (1) | ES2209684T1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040157A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0401161A3 (hr) |
| IL (2) | IL153916A0 (hr) |
| IT (1) | ITMI20011727A1 (hr) |
| MX (1) | MXPA04001073A (hr) |
| NO (1) | NO20040479L (hr) |
| PE (1) | PE20030350A1 (hr) |
| PL (1) | PL369449A1 (hr) |
| UY (1) | UY27409A1 (hr) |
| WO (1) | WO2003014085A1 (hr) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100651212B1 (ko) | 2004-10-27 | 2006-12-01 | 제일약품주식회사 | 무정형 레르카니디핀의 제조방법 |
| AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| BRPI0616169B8 (pt) | 2005-09-16 | 2021-05-25 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | cloridrato de lercanidipina na forma polimorfa v, composição farmacêutica compreendendo dito composto e processos para preparação de cloridrato de lercanidipina |
| US20100104649A1 (en) * | 2007-03-05 | 2010-04-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Lercanidipine Hydrochloride Polymorphs and an Improved Process for Preparation of 1,1,N-Trimethyl-N-(3,3-Diphenylpropyl)-2-Aminoethyl Acetoacetate |
| WO2008136393A1 (ja) * | 2007-04-27 | 2008-11-13 | Ajinomoto Co., Inc. | ラクタム化合物の結晶形およびその製造方法 |
| EP2585051B2 (en) | 2010-06-23 | 2020-04-08 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| EP2654729B1 (en) | 2010-12-24 | 2016-05-04 | KRKA, d.d., Novo mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
| US5912351A (en) * | 1995-05-12 | 1999-06-15 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Anhydrous 1,4-Dihydropyridines and salts thereof |
-
2001
- 2001-08-06 IT IT2001MI001727A patent/ITMI20011727A1/it unknown
-
2002
- 2002-08-02 AR ARP020102957A patent/AR037230A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-05 CN CNB028155114A patent/CN100494175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-05 AU AU2002331390A patent/AU2002331390B2/en not_active Ceased
- 2002-08-05 AT AT02767318T patent/ATE294162T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 KR KR1020047001791A patent/KR100912664B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 JP JP2003519035A patent/JP2005502648A/ja active Pending
- 2002-08-05 MX MXPA04001073A patent/MXPA04001073A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-05 HU HU0401161A patent/HUP0401161A3/hu unknown
- 2002-08-05 DE DE60203919T patent/DE60203919D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 EP EP02767318A patent/EP1423367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 PL PL02369449A patent/PL369449A1/xx unknown
- 2002-08-05 WO PCT/EP2002/008700 patent/WO2003014085A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-05 IL IL15391602A patent/IL153916A0/xx unknown
- 2002-08-05 EA EA200400279A patent/EA200400279A1/ru unknown
- 2002-08-05 ES ES02767318T patent/ES2209684T1/es active Pending
- 2002-08-05 BR BR0211738-0A patent/BR0211738A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-06 UY UY27409A patent/UY27409A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-06 PE PE2002000716A patent/PE20030350A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-13 IL IL153916A patent/IL153916A/en unknown
-
2004
- 2004-02-03 NO NO20040479A patent/NO20040479L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-02-18 HR HR20040157A patent/HRP20040157A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PE20030350A1 (es) | 2003-06-06 |
| ITMI20011727A0 (it) | 2001-08-06 |
| AR037230A1 (es) | 2004-11-03 |
| EP1423367A1 (en) | 2004-06-02 |
| WO2003014085A1 (en) | 2003-02-20 |
| ATE294162T1 (de) | 2005-05-15 |
| UY27409A1 (es) | 2003-03-31 |
| CN1538958A (zh) | 2004-10-20 |
| ES2209684T1 (es) | 2004-07-01 |
| EP1423367B1 (en) | 2005-04-27 |
| ITMI20011727A1 (it) | 2003-02-06 |
| PL369449A1 (en) | 2005-04-18 |
| EA200400279A1 (ru) | 2004-06-24 |
| AU2002331390B2 (en) | 2008-06-05 |
| DE60203919D1 (de) | 2005-06-02 |
| HUP0401161A3 (en) | 2009-04-28 |
| IL153916A0 (en) | 2003-07-31 |
| KR20040030932A (ko) | 2004-04-09 |
| IL153916A (en) | 2008-07-08 |
| HUP0401161A2 (hu) | 2004-09-28 |
| KR100912664B1 (ko) | 2009-08-17 |
| NO20040479L (no) | 2004-02-03 |
| JP2005502648A (ja) | 2005-01-27 |
| BR0211738A (pt) | 2004-09-28 |
| CN100494175C (zh) | 2009-06-03 |
| MXPA04001073A (es) | 2005-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20050239847A1 (en) | Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| AU2002327924C1 (en) | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation | |
| AU2002327924A1 (en) | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation | |
| US20030069285A1 (en) | Novel solvate and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| HRP20040157A2 (en) | Solvates of lercanidipine hydrochloride and new crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| EP0318091B1 (en) | Resolved amino pyrrolidine neuroprotective agents | |
| AU2002331390A1 (en) | Solvates of lercanidipine hydrochloride and new crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| CA2399459C (en) | Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| KR100928995B1 (ko) | 무정형 무수 염산 레르카니디핀 및 그것의 개선된 제조방법 | |
| CA2380202A1 (en) | Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090731 Year of fee payment: 8 |
|
| OBST | Application withdrawn |