KR100928995B1 - 무정형 무수 염산 레르카니디핀 및 그것의 개선된 제조방법 - Google Patents

무정형 무수 염산 레르카니디핀 및 그것의 개선된 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (1) 레르카니디핀을 에틸아세테이트에 용해하고 염산 수용액을 가하여 염산 레르카니디핀으로 전환하는 단계; (2) 상기 에틸아세테이트 층을 탈수제로 탈수하고 증류에 의해 에틸아세테이트를 제거하는 단계; (3) 얻어진 잔류물에 결정화 용매를 넣고 교반에 의해 염산 레르카니디핀을 무정형으로 결정화 시키는 단계; 및 (4) 생성된 고체를 여과한 다음 건조하는 단계;를 포함하는 염산 레르카니디핀의 제조방법 및 상기 단계 (1)의 전 단계(1-1)에서, 염산 레르카니디핀을 수산화나트륨 용액과 에틸아세테이트의 혼합용매에 용해하여 레르카니디핀으로 전환하는 단계;를 추가로 포함하는 염산 레르카니디핀의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은 메탄올 등과 같은 유독성 유기용매를 사용하지 않고, 무정형 무수 형태의 염산 레르카니디핀을 제조할 수 있으므로 제조 공정이 친환경적이고, 인체에 무해한 염산 레르카니디피핀을 제조할 수 있다는 장점이 있다. 더욱이, 본 발명에 따라 제조된 무수 무정형의 염산 레르카니디핀은, 결정형 염산 레르카니디핀에 비해 용해성이 우수하고 생체이용율이 높으며, 무정형 반수화물 염산 레르카니디핀에 비해 안정성이 뛰어나다.

Description

무정형 무수 염산 레르카니디핀 및 그것의 개선된 제조방법 {Anhydrous Amorphous Lercanidipine hydrochloride and Improved Process for Preparing the Same}
본 발명은 무정형 무수 염산 레르카니디핀 및 그것의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, (1) 레르카니디핀을 에틸아세테이트에 용해하고 염산 수용액을 가하여 염산 레르카니디핀으로 전환하는 단계; (2) 상기 에틸아세테이트 층을 탈수제로 탈수하고 증류에 의해 에틸아세테이트를 제거하는 단계; (3) 얻어진 잔류물에 결정화 용매를 넣고 교반에 의해 염산 레르카니디핀을 무정형으로 결정화 시키는 단계; 및 (4) 생성된 고체를 여과한 다음 건조하는 단계; 를 포함하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀(메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트), 및 그 염산염은 작용시간이 길고 혈관 선택성이 높은 친유성이 큰 디하이드로피리딘 칼슘길항제(칼슘채널 차단제)로서 혈관 세포막의 칼슘채널에 작용해 혈관을 확장시키고 혈압을 낮추는 역할을 하는 최신 고혈압 치료제이다.
Figure 112008047835795-pat00001
일반적으로 칼슘길항제는 심장의 칼슘 채널에 작용하여 심장 수축력을 억제하고 박동수를 낮추기도 한다. 칼슘길항제는 물리화학적 특성이 서로 다른 여러 종류가 있어 약동학적, 약리학적 성질의 차이를 나타낸다.
레르카니디핀은 다른 칼슘 길항제에 비해 점진적으로 발현되고 혈장 농도의 감소에도 불구하고 오랫동안 그 작용이 지속된다는 장점이 있다. 이와 관련하여, 생체 외(in vitro) 연구에 따르면, 약물이 대동맥 조직 주위에서 제거된 후에도, 6 시간 동안 분리된 랫트 대동맥의 K+에 대한 반응이 레르카니디핀에 의해 약화될 수 있는 것으로 나타났다.
미국 특허등록 제4,705,797호에는 레르카니디핀이 L-형태의 칼슘 채널 길항물질이고, 항고혈압제제 및 안기나(angina; 인후 편도선의 염증 등)와 관상동맥 질환을 치료하는데 사용되는 물질로 기재되어 있다.
또한, 미국 특허등록 제5,767,136호, 제4,968,832호 및 제5,696,139호에서는 레르카니디핀의 합성방법에 대하여 개시하고 있다.
미국 특허등록 제5,912,351호에서는 보다 개선된 제조방법으로서, 비양성자성 용매(aprotic solvent) 하에서 할로겐화 물질로 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산을 할로겐화 시키고, 비양성자성 용매에 용해된 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 생성된 할리드 산에 첨가하고 생성된 레르카니디핀을 무수 하이드로클로라이드로 얻는 방법에 대하여 개시하고 있다.
레르카니디핀 염산염은 X-선 회절(XRD)을 통한 피크의 위치와 강도에 따라 다양한 결정형이 존재한다는 것이 알려져 있으며, 한국 특허출원 제2004-7001558호에 조합성물 및 신규한 결정형 (I) 및 (II)의 제조방법에 대하여 개시하고 있고, 한국 특허출원 제2004-7001791호(유럽특허 제1423367호)에서는 신규한 결정형 (III) 과 (IV)의 제조방법이 개시되어 있다.
미국특허 제4,705,797호, 한국 특허출원 제2004-7001558호, 및 한국 특허출원 제 20047001791호는 각각 무정형 반수화물 염산 레르카니디핀을 개시하고 있다. 미국특허 제4,705,797호에는 제조된 염산 레르카니디핀이 무정형의 염산 레르카니디핀 반수화물임을 기재하고 있고, 융점이 119 ~ 123℃임을 밝히고 있다.
또한 WO 2006/089787 와 WO 2007/054969호에서도 무정형 염산 레르카니디핀의 제조방법에 대하여 개시하고 있으나 개시된 이들 특허에는 무정형의 염산 레르카니디핀이 반수화물 형태인지 무수형태의 무정형 염산 레르카니디핀인지 여부에 대해서는 침묵하고 있다.
이와 관련하여, 본 발명은 이하에서 상세히 설명하는 바와 같이 신규한 형태 의 무수물 형태의 무정형 염산 레르카니디핀을 제공하는 바, 본 발명자들이 수행한 실험에 따르면, WO 2006/089787 및 WO 2007/054969호에 의해 개시된 무정형 염산 레르카니디핀은 반수화물의 형태임을 확인하였다. 구체적으로, WO 2006/089787에 의해 개시된 무정형 염산 레르카니디핀은 그 융점이 119 ~ 123℃임을 개시하고 있는 바, 무정형 반수화물 염산 레르카니디핀임을 알 수 있다. 한편, WO 2007/054969에는 비록 무정형 염산 레르카니디핀의 TGA 결과는 개시되어 있지는 않지만, WO 2007/054969에 개시된 DSC 결과는 무수 형태의 무정형인 본 발명에 따른 염산 레르카니디핀의 DSC 결과와 확연히 다른 것을 알 수 있었으며, WO 2007/054969에 개시된 무정형 염산 레르카니디핀은 적어도 본 발명에서와 같은 무수 형태의 무정형 염산 레르카니디핀이 아님을 확인할 수 있었다.
한편, 무수물이 반수화물에 비해 보다 높은 안정성을 나타낸다는 것은 한국 등록특허 제0395441호에 개시된바 있고, 무정형의 염산 레르카니디핀이 결정형에 비해 생체이용율이 높다는 것 또한 한국 특허출원 제2005-0047853호에 개시되어 있다.
이상 살펴본 바와 같이 무정형 염산 레르카니디핀은 결정형에 비해 생체이용율이 높다는 장점은 있지만, 현재까지 무정형 반수화물 염산 레르카니디핀만이 알려져 있었고, 이러한 무정형 반수화물 염산 레르카니디핀은 안정성이 떨어지고 취급이 어려워 상업화가 어려웠다.
더욱이, 종래 무정형 반수화물 형태를 제조하기 위해서는 메탄올이나 디클로로메탄과 같은 유해성이 강한 유기용매를 사용하였기 때문에 메탄올과 디클로로메 탄이 잔류용매로 남게 되어 인체 유해하다는 단점이 있었다.
이에, 생체 이용율이 높은 무정형이면서도 안정성 및 취급이 용이한 무수 형태의 염산 레르카니디핀 및 그것의 친환경적인 제조방법에 대한 기술이 절실한 실정이다.
종래 무정형 반수화물 염산 레르카니디핀은 결정형에 비해 생체이용율이 뛰어나지만 안정성이 떨어지고, 취급이 어려워 상용화가 어려웠다. 또한 무정형을 제조하기 위해서는 우선 용해단계를 거쳐야 하고 결정형의 염산 레르카니디핀을 녹이기 위해서는 메탄올 또는 디클로로메탄과 같은 유독성 유기용매를 사용하여야 하므로 이들 유기용매의 잔류 문제로 인하여 인체에 해롭다는 단점을 가지고 있다.
본 발명은 유독성 유기용매를 사용하지 않고 제조함으로서 인체 유해성이 적고, 안정성이 우수한 무정형 무수 염산 레르카니디핀과 이의 제조방법을 개시하고 있다.
본 발명은 하기 단계 (1) 내지 (5)를 포함하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀에 관한 것이다.
(1) 레르카니디핀을 에틸아세테이트에 용해하고 염산 수용액을 가하여 염산 레르 카니디핀으로 전환하는 단계;
(2) 상기 에틸아세테이트 층을 탈수제로 탈수하고 증류에 의해 에틸아세테이트를 제거하는 단계;
(3) 얻어진 잔류물에 결정화 용매를 넣고 교반에 의해 염산 레르카니디핀을 무정형으로 결정화 시키는 단계; 및
(4) 생성된 고체를 여과한 다음 건조하는 단계.
본 발명에 따른 제조방법은, 메탄올이나 디클로로메탄과 같은 유해성이 강한 유기용매를 사용하지 않고 상대적으로 유해성이 낮은 에틸아세테이트와 같은 용매를 사용함으로서 친환경적이고 인체 유해성이 낮다는 장점이 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 방법으로 제조된 염산 레르카니디핀은 무정형이면서도 무수물의 형태를 갖는다. 따라서, 무정형이므로 생체 이용율이 뛰어날 뿐만 아니라, 무수물의 형태이므로 분해의 염려가 적으므로 안정성이 뛰어나고 취급이 용이하다는 장점이 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서 출발 물질로는 레르카니디핀 또는 염산 레르카니디핀을 사용할 수 있다. 다만, 염산 레르카니디핀을 출발물질로 사용하여 본 발명에 따른 방법으로 무정형으로 결정화를 수행하기 위해서는 바람직하게는, 상기 단계 (1)의 전 단계 (1-1)에서, 염산 레르카니디핀을 수산화나트륨 용액과 에틸아세테이트의 혼합용매에 용해하여 레르카니디핀으로 전환하는 단계;를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 단계 (1)에서 정의된 바와 같이 유기용매로서 에틸아세테이 트를 사용하고 있다. 앞서 설명한 바와 같이 종래에는 메탄올 또는 디클로로메탄 등과 같이 인체에 상당히 유해한 유기용매를 사용하였으나, 본 발명에 사용된 에틸아세테이트는 인체에 거의 무해하므로 제조 공정이 친환경적일 뿐만 아니라, 약제 조성물로 제조시 용매가 잔존하는 경우에도 인체에 부작용을 유발하지 않는다는 장점이 있다.
상기 단계 (1) 또는 그 전 단계 (1-1)에서 레르카니디핀 또는 염산 레르카니디핀의 용해에 사용되는 용매로서 에틸아세테이트, 염산수용액, 및/또는 수산화나트륨 수용액이고, 이들 용매의 총 부피비는 염산 레르카니디핀 또는 레르카니디핀의 무게 당 1 내지 30 부피비가 바람직하다.
구체적으로, 레르카니디핀을 출발물질로서 사용하는 경우 사용되는 용매는 에틸아세테이트 및 염산수용액이고 이들의 총 부피비는 레르카니디핀의 무게 당 1 내지 30 부피비가 바람직하다. 또한, 염산 레르카니디핀을 출발물질로 사용하는 경우 사용되는 용매는 에틸아세테이트, 염산수용액, 및 수산화나트륨 수용액이고, 이들의 총 부피비 역시 염산 레르카니디핀의 무게 당 1 내지 30 부피비인 것이 바람직하다.
또한, 상기 수산화나트륨 수용액의 농도는 바람직하게는 1 ~ 50중량%, 더욱 바람직하게는 5 ~ 15%이며, 부피비는 레르카니디핀 또는 염산 레르카니디핀의 무게 당 2 내지 8 부피비가 바람직하다.
상기 염산 수용액의 농도는 바람직하게는 1 ~ 36 중량%, 더욱 바람직하게는 5 ~ 15 중량%이고, 그것의 함량은 레르카니디핀 또는 염산 레르카니디핀의 무게 당 2 ~ 8 부피비인 것이 바람직하다. 한편, 에틸아세테이트는 레르카니디핀 또는 염산 레르카니디핀의 무게 당 2 ~ 8 부피비인 것이 바람직하다.
상기 단계 (2)에서의 탈수는 예를 들어, 황산나트륨 또는 황산마그네슘 등의 탈수제를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 상기 증류는 에틸아세테이트를 염산 레르카니디핀의 무게 당 0 ~ 1 부피비가 될 때까지 증류하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.01 ~ 0.2 부피비가 될 때까지 증류할 수 있다.
상기 단계 (3)에서의 무정형으로의 결정화 용매는 비극성 용매가 바람직하게 사용될 수 있으며, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 시클로펜탄, 및 석유 에테르로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 이상의 유기용매일 수 있다.
이러한 결정화 용매의 첨가량은 바람직하게는 염산 레르카니디핀의 무게 당 5 내지 30 부피비일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 10 부피비일 수 있다. 즉, 결정화 용매의 첨가량이 염산 레르카니디핀의 무게 당 5 부피비 미만이면 용액의 흐름성이 좋지 않아 여과가 어려울 수 있으며, 30 부피비를 초과하면 경제적이지 못하여 바람직하지 않다.
상기 결정화는 교반 또는 방치함으로서 얻을 수 있으며, 교반에 의해 결정화하는 것이 더욱 바람직하다. 교반 온도는 5 내지 40℃이며, 바람직하게는 25℃이고, 교반 시간은 1 내지 24 시간이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 7 ~ 9 시간일 수 있다. 즉, 상기 단계 (3)에서 교반온도가 5℃ 미만이면 냉각을 해야 하므로 비경제적이고, 40℃를 초과하면 결정의 균질성이 떨어질 수 있어 바람직하지 못하기 때문이다.
단계 (4)에서의 건조 온도가 40℃ 미만이면 건조 시간이 지나치게 길어지고, 완전한 건조가 어려울 수 있으므로 바람직하지 않고, 반면에, 90℃를 초과하면 변질될 수 있으므로 문제가 있다. 또한, 상기 건조 시간이 20 시간 미만이면 충분한 건조가 수행되지 않을 수 있으므로 바람직하지 않고, 반면에 40 시간을 초과하면 변질의 우려가 있어 바람직하지 못하다.
따라서, 단계 (4)에서의 건조는 35 ~ 50℃에서 5 ~ 15 시간 동안 열풍 내지 진공 건조하는 제1 건조 공정 및 51 ~ 100℃에서 15 ~ 50 시간 동안 열풍 내지 진공 건조하는 제2 건조 공정의 2 단계 과정에 의해 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 상기 방법으로 제조된 무정형 무수 염산 레르카니디핀에 관한 것이다. 종래에는 염산 레르카니디핀은 무정형이고 반수화물의 형태이거나 결정형이고 무수물의 형태로 존재하였는 바, 본 발명에서와 같은 무정형이고 무수물의 형태는 그 자체로 신규한 물질이다.
이러한 사실은, 이하에서 상술하는 바와 같이 본 출원의 발명자들이 수행한 X-선 회절(XRD) 스펙트럼(도 1 참조) 결과와, DSC 및 TGA 측정 결과(도 2 참조)에서 더욱 명확하게 확인할 수 있다.
즉, 이러한 본 발명에 따른 무정형 무수 염산 레르카니디핀은 바람직하게는, 135 ~ 145℃의 융점을 갖는 바, 미국 등록특허 제4,705,797호에 개시된 염산 레르카니디핀 반수화물은 융점이 119 ∼ 123℃ 범위이고, 국제특허공개공보 WO 1996/35668호에 개시된 무수 레르카니디핀 염화수소는 융점이 185 ∼ 190℃ 범위임을 감안할 때, 본 발명에 따른 무수 무정형 염산 레르카니디핀은 상기 선행기술들 에 따른 염산 레르카니디핀과 물리화학적으로 차별화된 특성을 가지고 있음을 알 수 있다. 또한, DSC 측정 결과 역시 WO 2007/054969, 미국특허 제4,705,797호, WO 2006/089787에 의해 개시된 무정형 염산 레르카니디핀과는 현저히 다르다.
또한, 본 발명의 무정형 무수 염산 레르카니디핀은 바람직하게는 TGA에 따른 무게 손실율이 0.7% 이하일 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.65 % 이하 일 수 있다. 즉, 종래 염산 레르카니디핀은 TGA에 따른 무게 손실율이 1.3% 이상인 반수화물의 형태이거나, 무게 손실율이 2.6% 정도인 일수화물의 형태로 존재하였으나, 본 발명에 따른 방법으로 제조된 염산 레르카니디핀은 상기 소정의 무게 손실율을 가짐으로써 무수물의 형태를 나타낸다. 이러한 무수 형태의 염산 레르카니디핀은 반수화물 또는 일수화물에 비해 분해될 염려가 적으므로 안정성이 우수하고 취급이 용이하다는 장점이 있다.
또한, 본 발명은 상기 무수 무정형 레르카니디핀을 약리학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용해성이 우수하고 생체이용율이 높으며, 안정성이 뛰어난 무수 무정형 레르카니디핀을 포함한다. 따라서, 고혈압 또는 아테롬성 동맥 경화증의 치료 및/또는 예방에 바람직하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 약리학적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포유동물에 투여함으로써, 고혈압 또는 아테롬성 동맥 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "약학적 제제 (pharmaceutical composition)"는 본 발명의 조성물과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약학적 제제는 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 약제 조성물은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 산 화합물들을 반응시켜서 얻어질 수도 있다.
용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 투여되는 조성물의 양이 치료하는 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감하는 것을 의미한다. 따라서, 약리학적 유효량은, (1) 질환의 진행 속도를 역전시키거나 (2) 질환의 그 이상의 진행을 어느 정도 금지시키는 효과 및/또는 (3) 질환과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 어느 정도 경감(바람직하게는, 제거)하는 효과를 가지는 양을 의미한다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직내로의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸 술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 조성물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 이를 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
용어 "약제학적으로 허용되는(physiologically acceptable)"은 조성물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
여기에 사용된 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 활성 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약제 조성물로서, 투여될 수 있다. 본 응용에서의 화합물의 제형 및 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990에서 확인할 수 있다.
(1) 투여 경로
적절한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 비강, 투과점막, 또는 장 투여 격막내, 직접 심실내, 복강내, 또는 안내 주사뿐만 아니라, 근육내, 피하, 정맥, 골수 주사를 포함한 비경구 전달을 포함한다.
또한, 예를 들어, 종종 침적 또는 서방성 제형으로, 충실성 종양에 직접적으로 주사하는 것에 의해, 전신 방식보다는 국소 방식으로 화합물을 투여할 수도 있다. 또한, 약제를, 예를 들어, 항체로 코팅된 리포좀으로, 표적화 약제 전달계로서 투여할 수도 있다.
(2) 제 형
본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑과 또는 동결건조 과정들의 수단에 의해, 공지 방식으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제 조성물은, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 루트에 따라 좌우된다. 공지 기술들, 담체 및 부형제들 중의 어느 것이라도 적합하게, 그리고 당해 분야, 예를 들어, 앞서 설명한 Remingston's Pharmaceutical Sciences에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.
주사를 위해서, 본 발명의 성분들은 액상 용액으로, 바람직하게는 Hank 용액, Ringer 용액, 또는 생리 식염수 버포와 같은 약리학적으로 맞는 버퍼로 제형될 수 있다. 점막 투과 투여를 위해서, 통과할 배리어에 적합한 비침투성제가 제형에 사용된다. 그러한 비침투성제들은 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서, 화합물들은 당업계에 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물들과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 본 발명의 화합물들이 정제, 알약, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 경구 사용을 위한 약제 준비는 본 발명의 하나 또는 둘 이상의 화합물들과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당체 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트가 첨가될 수도 있다.
당제 코아는 적절히 코팅하여 공급한다. 이러한 목적을 위해, 경우에 따라서는 아라비드 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기용매 또는 용매 혼합물을 포함하기도 하는 농축 설탕 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 확인 또는 이들의 다른 조합을 특징지우기 위해 염료나 안료가 정제 또는 당제에 포함되기도 한다.
경구 투여에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐 뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
협측 투여를 위해, 조성물들은 통상적인 방법에 따라 제형화된 정제 또는 마름모꼴 정제의 형태를 취할 수도 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 사용 화합물들은 통상적으로, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루 오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용하여, 가압 팩 또는 네불라이절(nebulisher)로부터 에어졸 분사 제공의 형태로 전달될 수도 있다. 흡입제 또는 취분기에서의 사용을 위해, 화합물과 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말의 분말상 혼합물을 포함하는, 예를 들어, 겔라틴과 같은 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수도 있다.
화합물들은, 주사에 의해, 예를 들어, 큰 환약 주사나 연속적인 주입에 의해, 비경구 투입용으로 제형화될 수도 있다. 주사용 제형은, 예를 들어, 방부제를 부가한 앰플 또는 멀티-도스 용기로서 단위 용량 형태로 제공될 수도 있다. 조성물은 유성 또는 액상 비히클상의 현탁액, 용액, 에멀션과 같은 형태를 취할 수도 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형용 성분들을 포함할 수도 있다.
비경구 투여용 액제 제형들은 수용성 형태로 활성 화합물들의 액상 용액을 포한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 준비될 수도 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는, 참기름과 같은 지방산, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀 등이 있다. 액상 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 높이는 물질들, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 소르비톨, 또는 덱스트란 등을 포함할 수도 있다. 경우에 따라서는, 현탁액에 고농축 용액의 제조를 가능케 하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 성분들이나 안정화제가 포함될 수도 있다.
또한, 활성 성분은, 사용전에 멸균 무 발열물질의 물과 같은 적절한 비히 클와 구성을 위해 분말의 형태일 수도 있다.
소수성 조성물용 제형 담체로는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 고분자, 및 액상으로 이루어진 공용매계를 들 수 있다. 공용매계는 VPD 공용매계일 수도 있다. VPD는, 무수 에탄올에서 체적으로까지 만들어진, 벤질 알코올 3% w/v, 비극성 계면활성제 Polysorbate 80TM 85 w/v, 및 폴리에틸렌 글리콜 300 65% w/v의 용액이다. VPD 공용매계(VPD:D5W)는 수용액에서 5% 테스트로오즈로 1:1 희석된 VPD로 이루어져 있다. 이러한 공용매계는 소수성 화합물을 잘 용해시키고, 전신 투여시 저독성을 그 자체가 제공한다. 자연적으로, 공용매계의 비율은 그것의 용해도 및 독성 특성들을 저해하지 않으면서 상당히 변화될 수도 있다. 더욱이, 공용매 성분들의 확인은 변화될 수 있다: 예를 들어, 다른 저독성의 비극성 계면활성제가 Polysorbate 80TM 대신에 사용될 수 있다 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기는 변화될 수 있다 다른 생체적합성 고분자들이 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈과 같은 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있다 그리고 다른 당들과 다당체들이 덱스트로스를 대신할 수 있다.
또한, 소수성 약제 화합물용의 다른 전달계가 채용될 수도 있다. 리포좀과 에멀션은 소수성 약제들용 전달 비히클의 공지 예들이다. 통상 더 높은 독성을 희생시킬지리도, 디메틸술폭사이드와 같은 임의의 유기 용매들이 채용될 수도 있다. 추가적으로, 치료 성분을 포함하고 있는 고상의 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스와 같은 서방계를 사용하여 화합물이 전달될 수도 있다. 다양한 서방 물질 들이 계발되어있고 당업자에게 공지되어 있다. 서방 캡슐은 그것의 화합물 특성에 따라 2 또는 3 주에서 100 일까지 화합물을 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 특성 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정을 위한 추가적인 전략이 채용될 수도 있다.
(3) 유효량
본 발명에서 사용에 적합한 약제 조성물에는, 활성 성분들이 그것의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 조성물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 치료적 유효량은 질환의 증상을 방지, 경감 또는 완화시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은, 특히, 여기에 제공된 상세한 개시 내용 측면에서, 당업자의 능력 범위 내에 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범주가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
출발물질로서 결정형 염산 레르카니디핀 10 g을 사용하여 5% 수산화나트륨 수용액 30 mL와 에틸아세테이트 30 mL에 넣고 혼합하였다. 염산 레르카니디핀이 레르카니디핀으로 완전히 전환되어 에틸아세테이트에 용해된 다음, 에틸아세테이트 층에 10% 염산 수용액 30 mL를 가하여 레르카니디핀이 염산 레르카니디핀으로 전환 되게 하였다. 에틸아세테이트 층을 다시 물 30 mL로 세척하여 씻어주고, 에틸아세테이트 층에 황산나트륨 20 g을 넣고 탈수 및 여과하여, 얻어진 에틸아세테이트 층을 진공증류에 의해 에틸아세테이트가 염산 레르카니디핀의 무게 당 0.1 부피비 이하가 될 때까지 증류에 의해 날린 다음, 사이클로 헥산 100 mL를 가하고 25℃에서 8 시간 동안 강하게 교반하였다. 생성된 고체는 여과한 다음, 40℃에서 8 시간 동안 진공 건조 후, 다시 70℃에서 24 시간 동안 진공건조하여 무정형의 무수 염산 레르카니디핀을 9.5g 수득하였다.(수율 95%)
[실시예 2]
레르카니디핀 10 g을 5% 염산 수용액 30 mL와 에틸아세테이트 30 mL의 혼합액에 넣고 혼합하였다. 레르카니디핀이 완전히 염산 레르카니디핀으로 전환된 후, 에틸아세테이트 층을 물 30 mL로 세척하고 황산마그네슘 20 g으로 탈수한 후, 진공증류에 의해 에틸아세테이트를 염산 레르카니디핀의 무게 당 0.1 부피비 이하가 될 때까지 증류에 의해 날린 다음, n-헥산 100 mL를 가하고 25℃에서 8 시간 동안 강하게 교반하였다. 생성된 고체는 여과한 다음, 40℃에서 8 시간 동안 진공 건조 후, 다시 70℃에서 24 시간 동안 진공건조하여 무정형 무수 염산 레르카니디핀을 9.8g 수득하였다.(수율 98%)
[실시예 3]
사이클로 헥산 대신 헵탄을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 무정형 무수 염산 레르카니디핀을 9.6g 수득하였다 (수율 96%).
[실시예 4]
n-헥산 대신 펜탄을 사용하였다는 점을 제외하고는, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 무정형의 무수 염산 레르카니디핀을 9.5g 수득하였다 (수율 95%).
[실험예 1] 본 발명에 따른 염산 레르카니디핀의 XRD 결과
실시예 1에 따라 제조된 염산 레르카니디핀의 X-선 회절(XRD) 스펙트럼을 측정하여 하기 도 1에 나타내었다. 도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 염산 레르카니디핀은 무정형임을 확인하였다.
[실험예 2] 종래의 염산 레르카니디핀과 본 발명에 따른 염산 레르카니디핀의 DSC 및 융점 비교
실시예 1에 따라 제조된 염산 레르카니디핀의 DSC 및 TGA를 측정하였고, 그 결과를 하기 도 2 및 표 1에 나타내었다. 한편, WO 2007/054969에 개시된 DSC 결과는 하기 도 4에 나타내었다.
[표 1]
WO 2006/089787 (무정형 반수화물 염산 레르카니디핀) 실시예 1 (무정형 무수 염산 레르카니디핀)
융 점 119 ~ 123℃ 135 ~ 145℃
상기 표 1, 도 1 및 도 4를 참조하면, WO 2006/089787에 개시된 염산 레르카 니디핀은 119 ~ 123℃의 융점을 나타내는 바 반수화물의 형태임을 알 수 있고, WO 2007/054969에 개시된 염산 레르카니디핀은 본 발명에 따른 염산 레르카니디핀의 DSC의 결과와 완전히 구별되는 바 반수화물의 형태임을 간접적으로 확인할 수 있다. 반면, 본 발명에 따른 염산 레르카니디핀의 융점은 135 ~ 145℃이고, TGA에서의 무게 손실량이 0.53%로서 무수물임을 확인할 수 있다.
[실험예 3] 무수 염산 레르카니디핀과 염산 레르카니디핀 반수화물의 안정성 비교
한국 등록특허 제395441호에서와 같이, 빛에서 100℃ 하에서의 안정성을 측정하기 위해 본 발명의 실시예 1에 따른 방법으로 제조된 무수 무정형 염산 레르카니디핀과 미국 특허등록 제4,705,797호에 따른 결정형 염산 레르카니디핀 반수화물을 40 시간 동안 100℃에서 가열하였고 HPLC 분석을 이용하여 0, 24, 48 시간 경과 시점에서 각각 샘플을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. HPLC 분석시 m-Bondapak C-18(Waters)(입자 크기 10 mm, 내경 300ㅧ 3.9 mm)의 칼럼을 이용하였고, 용출액으로는, CH3CN(61%) 및 0.15 M NaClO4 수용액(HClO4 (39%)를 첨가하여 pH를 3(v/v)으로 하였음)을 사용하였다.
(용리; isocratic, 흐름; 1.5 ㎖/분, 온도;25℃, 감지;UV(240㎚), 감쇠;0.05AUFS).
[표 2]
HPLC 순도%
초기 24 시간 48 시간 7일
100℃ 빛 무수 99.74 99.36% 99.01% 98.06%
반수화물 99.85 99.35% 98.83% 96.12%
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 초기 순도가 반수화물이 0.11% 높은 상태로 출발하였음에도 불구하고, 7일 경과 후에는 무수화물에 비해 무려 1.94% 낮은 값을 나타내는 것을 확인할 수 있습니다. 당업계에서 순도의 차가 1% 이상이면 매우 현저한 차이라는 점을 고려할 때, 반수화물에 비해 무수물의 안정성이 훨씬 더 우수함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 무수물인 무정형 염산 레르카니디핀은 안정성이 우수하고, 저장 및 가공 특성이 높아 상용화에 큰 장점을 가진다.
[실시예 5]
실시예 1에 따른 방법으로 제조된 무정형의 무수 염산 레르카니디핀 10 mg 중량부, 및 부형재를 아래의 표와 같이 혼합하여 제제화하여 무수 무정형 염산 레르카니디핀 제제를 제조하였다.
[표 3]
번호 성분명 중량(단위: mg)
1 염산레르카니디핀 10
2 유당 54
3 미결정셀룰로오스 25
4 포비돈 K-30 2.5
5 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 1.5
6 전분글리콜산나트륨 6.4
7 스테아린산 마그네슘 0.6
8 정제중량 100
[비교예 1]
WO 2007/054969에 따른 방법으로 무정형의 염산 레르카니디핀 반수화물을 제조하였다.
[비교예 2]
비교예 1에 따라 제조된 무정형의 염산 레르카니디핀 반수화물 10 mg 중량부, 및 부형재를 실시예 5와 같은 방법으로 제제화하여 무수 무정형 염산 레르카니디핀 반수화물 제제를 제조하였다.
[실험예 4] 무정형 무수 염산 레르카니디핀과 무정형 염산 레르카니디핀 반수화물의 용출율 비교
상기 실시예 5에 따른 무수 무정형 염산 레르카니디핀 제제와 비교예 3에 따른 결정형 염산 레르카니디핀 반수화물 제제 및 비교예 4에 따른 결정형 염산 레르카니디핀 반수화물 제제의 용출율을 비교하기 위하여, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2 법에 따라 패들 50rpm, 37ㅁ 0.5℃에서 실험 하였으며, 용출액의 조성은 pH 1.2 인공위액 및 pH 4.0의 용출매질에서 각각 실시하였다. 일정 시간마다 용출액을 채취한 뒤 0.45㎛ 실린지 필터를 이용하여 여과한 후 HPLC를 이용하여 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 4 및 5에 나타내었다.
[표 4] pH 1.2 용출매질
시간(분) 대조군 실시예 5 비교예 2
5 12.8 14.2 11.1
10 36.2 40.1 28.9
15 56.9 57.8 40.2
30 77.2 78.3 66.3
60 91.2 92.5 78.5
[표 5] pH 4.0 용출매질
시간(분) 대조군 실시예 5 비교예 2
5 25.5 28.3 12.8
10 34.1 36.6 28.2
15 45.2 48.7 36.1
30 70.2 72.2 52.8
60 75.9 79.8 68.4
상기 표 4와 5 에서 나타난 바와 같이, 본 발명 실시예 5에 따른 제제의 경우, 용출 초기에도 높은 용출율이 지속적으로 나타났으며, 대조군 및 비교예 2에 따른 무정형 염산 레르카니디핀 반수화물 제제에 비해 상대 용출율이 현저히 증가되었음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 무수 무정형 염산 레르카니디핀 제제의 경우 반수화물인 무정형 염산 레르카니디핀 제제에 비해 생체 이용율이 유의적으로 증가하였음을 확인할 수 있다
본 발명은 결정형 염산 레르카니디핀에 비해 용해성이 우수하고 생체이용율이 높으며, 무정형 반수화물 염산 레르카니디핀에 비해 안정성이 뛰어나며, 메탄올과 같은 유독성 유기용매를 사용하지 않고 무정형 무수 염산 레르카니디핀과 이를 제조하는 방법을 제공하고 있다. 따라서, 종래 생체이용율이 우수하나 상용화가 어려웠던 무정형의 염산 레르카니디핀을 무수 형태의 무정형 염산 레르카니디핀을 제조함으로서 안정성을 확보하게 되고 상용화가 가능하게 됨으로서 보다 우수한 제품을 제공할 수 있게 함으로서 산업적 효용가치가 우수하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따른 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 X-선 회절분석 결과이다;
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따른 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 DSC/TGA 분석 결과이다;
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따른 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 IR 스펙트럼 분석 결과이다;
도 4은 WO 2007/054969호에 개시된 무정형 염산 레르카니디핀의 DSC 결과이다.

Claims (15)

  1. (1-1) 결정형 염산 레르카니디핀을 수산화나트륨 수용액 및 에틸아세테이트와의 혼합용매에 용해하여 레르카니디핀으로 전환하는 단계;
    (1) 레르카니디핀을 에틸아세테이트에 용해하고 염산 수용액을 가하여 염산 레르카니디핀으로 전환하는 단계;
    (2) 상기 에틸아세테이트 층을 탈수제로 탈수하고 증류에 의해 에틸아세테이트를 제거하는 단계;
    (3) 얻어진 잔류물에 결정화 용매를 넣고 교반에 의해 염산 레르카니디핀을 무정형으로 결정화 시키는 단계; 및
    (4) 생성된 고체를 여과한 다음 건조하는 단계;
    를 포함하고, 상기 단계 (4)의 건조 단계는, 35 ~ 50℃에서 5 ~ 15 시간 동안 열풍 내지 진공 건조하는 제1 건조 공정 및 51 ~ 100℃에서 15 ~ 50 시간 동안 열풍 내지 진공 건조하는 제2 건조 공정의 2 단계 과정에 의해 수행되는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (1)에서 상기 염산 수용액의 농도는 1 ~ 36 중량%이며, 용매의 총 부피비는 레르카니디핀의 무게 당 1 ~ 30인 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 단계 (1-1)에서 수산화나트륨 수용액의 농도는 1 ~ 50 중량%이고, 염산 수용액의 농도는 1 ~ 36 중량%이며, 상기 단계 (1-1) 및 단계 (1)에서 용매의 총 부피비는 염산 레르카니디핀 및 레르카니디핀의 무게 당 1 ~ 30인 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 염산 수용액의 농도는 5 ~ 15 중량%이고, 용매 각각의 부피비는 염산 레르카니디핀 및/또는 레르카니디핀의 무게 당 2 ~ 8인 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 수산화나트륨 수용액의 농도는 5 ~ 15 중량%인 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (2)에서 에틸아세테이트가 염산 레르카니디핀의 무게 당 0 ~ 1 부피비가 될 때까지 증류하는 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 (3)에서 결정화 용매는 비극성 용매인 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 비극성 용매는 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 시클로펜 탄, 톨루엔, 석유 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 결정화 용매의 부피비는 염산 레르카니디핀의 무게당 5 ~ 30 인 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀의 제조방법.
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 따른 방법으로 제조되고, DSC 분석에 따른 융점이 135 ~ 145℃인 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀.
  13. 제 1 항에 따른 방법으로 제조되고, TGA에 따른 무게 손실율이 0.7 이하인 것을 특징으로 하는 무정형 무수 염산 레르카니디핀.
  14. 제 12 항에 따른 무정형 무수 염산 레르카니디핀을 포함하는 고혈압 또는 아테롬성 동맥 경화증의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물.
  15. 삭제
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20060093200A (ko) * 2005-02-21 2006-08-24 민연식 레르카니디핀 염화수소의 개선된 제조방법
KR20060115258A (ko) * 2005-05-04 2006-11-08 민연식 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법
WO2007054969A2 (en) * 2005-09-21 2007-05-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060093200A (ko) * 2005-02-21 2006-08-24 민연식 레르카니디핀 염화수소의 개선된 제조방법
KR20060115258A (ko) * 2005-05-04 2006-11-08 민연식 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법
WO2007054969A2 (en) * 2005-09-21 2007-05-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride

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