KR20060093200A

KR20060093200A - 레르카니디핀 염화수소의 개선된 제조방법

Info

Publication number: KR20060093200A
Application number: KR1020050014030A
Authority: KR
Inventors: 민연식
Original assignee: 민연식
Priority date: 2005-02-21
Filing date: 2005-02-21
Publication date: 2006-08-24
Also published as: KR100646670B1

Abstract

본 발명은 레르카니디핀 염화수소의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복시산과 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의 에스테르화 하는 반응에 의해 레르카니디핀을 제조하는 방법을 수행함에 있어, 카르복시산 그룹을 카보닐클로라이드 화합물과 반응시켜 혼합 산무수물 형태로 활성화한 후에 에스테르화 반응을 수행하여 보다 높은 수율로 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 합성하고, 상기 합성된 레르카니디핀 염화수소 수화물을 특정 결정화 용매의 선택 사용에 의한 결정화 방법에 의해 온도 및 습도 조건에서 보다 안정한 무수형(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소로 전환하는 과정을 포함하여 이루어지는 레르카니디핀의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

레르카니디핀, 1,4-디하이드로 피리딘 염화수소, 수화물, 무수형, 카르복시산 그룹의 활성화제, 카보닐클로라이드 화합물

Description

레르카니디핀 염화수소의 개선된 제조방법{Improved Process for Preparing Lercanidipine hydrochloride}

도 1은 실시예 1의 방법으로 수득한 레르카니디핀 하이드로클로라이드 수화물의 DSC 분석 그래프로서, 종축은 열흐름(mV)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.

도 2는 실시예 1의 방법으로 수득한 레르카니디핀 하이드로클로라이드의 DSC 분석 그래프로서, 종축은 열흐름(mV)을 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.

본 발명은 레르카니디핀의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복시산과 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올의 에스테르화 하는 반응에 의해 레르카니디핀을 제조하는 방법을 수행함에 있어, 카르복시산 그룹을 카보닐클로라이드 화합물과 반응시켜 혼합 산무수물 형태로 활성화한 후에 에스테르 화 반응을 수행하여 보다 높은 수율로 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 합성하고, 상기 합성된 레르카니디핀 염화수소 수화물을 특정 결정화 용매의 선택 사용에 의한 결정화 방법에 의해 온도 및 습도 조건에서 보다 안정한 무수형(anhydrous) 레르카니디핀 염화수소로 전환하는 과정을 포함하여 이루어지는 레르카니디핀의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

레르카니디핀(Lercanidipine)은 IUPAC 명명법에 따른 화합물명이 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트이고, 화학구조식으로 표기하면 다음 화학식 1과 같다.

레르카니디핀(Lercanidipine) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 L-타입의 칼슘 채널 길항물질로서 항고혈압제, 만기나(인후 편도선 염증 등), 관상동맥 질환 등의 치료에 유효한 것으로 잘 알려져 있다.

레르카니디핀(Lercanidipine)의 염화수소염은 제조방법에 따라 수화물(hydrate) 형태 또는 무수물(anhydrous) 형태로 존재할 수 있는 바, 레르카니디핀 염화수소는 수화물 형태에 존재하는 것에 비교하여 무수물 형태로 존재할 때 빛, 수분, 온도 조건에서 보다 안정한 것으로 확인된 바도 있다.

레르카니디핀(Lercanidipine) 염화수소의 제조방법과 관련된 대표적인 선행기술로서 다음과 같은 제조방법이 알려져 있다.

미국등록특허 제4,705,797호에는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 제조과정을 수행하여 수화물(hydrate) 형태의 레르카니디핀 염화수소를 제조하는 방법이 공지되어 있다.

그러나 상기 반응식 1에 따른 공지방법에서는, 레르카니디핀 염화수소를 제조하기 위한 마지막 제조단계에서 Hantzsch 고리화 반응을 수행하게 되는데, 이 고리화 반응에서는 여러 가지 부산물이 생성되므로써 최종적으로 생성되는 목적물의 수득률이 현저하게 감소되는 문제점이 있는 것으로 지적되고 있다. 또한, 목적물 내의 부산물을 제거하기 위해서는 컬럼 크로마토그래피와 같은 공업적 생산에 부적합한 정제방법이 필수적으로 포함되어야 하는 문제점이 지적되고 있다. 이와 같은 문제점으로 인하여 최종 단계의 수율이 35%이고, 전체적인 공정 수율도 23%로 매우 낮다. 따라서 상기 반응식 1에 따른 공지방법을 공업적 대량 생산방법으로 적용하기에는 한계가 있는 것으로 지적되어 왔다.

또한 상기 반응식 1에 따른 제조방법을 개량한 방법으로서, 한국등록특허 제395,441호에는 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같은 제조과정을 수행하여, 무수물(anhydrous) 형태의 레르카니디핀 염화수소를 제조하는 방법이 공지되어 있다.

상기 반응식 2에 따른 공지방법에서는, 레르카니디핀 염화수소를 빛, 온도 및 수분에 안정한 무수(anhydrous) 형태로 얻는다는 점에서 반응식 1에 따른 공지방법과 비교하여 개선된 효과가 있다. 그러나, 상기 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체를 활성화하기 위하여 티오닐 클로라이드(SOCl₂)를 사용하고 있는 바, 티오닐 클로라이드(SOCl₂)는 환경공해를 유발하는 물질로 친환경적인 합성법이 될 수 없으며, 특히 티오닐 클로라이드(SOCl₂)의 반응으로 생성된 중간체 물질이 불안 정하여 이의 취급이 용이하지 않은 문제점이 있다.

따라서, 현재까지 알려져 있는 레르카니디핀의 제조방법은 개선의 여지가 있는 것으로 지적되고 있다.

본 발명자들은 한국등록특허 제395,441호에 공지된 무수형 레르카니디핀(Lercanidipine) 염화수소의 합성방법에서 지적되고 있는 문제점을 해결하고, 레르카니디핀의 공업적인 대량 생산에 유용한 개선된 합성법을 개발하고자 연구 노력하였다.

그 결과, 상기 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체의 카르복시산 그룹을 활성화하는 시약으로 R-C(O)-Cl로 표시되는 카보닐클로라이드 화합물을 선택 사용하여 보다 안정한 반응중간체를 합성하였고, 또한 아미노프로필알콜 화합물과의 반응 후에 생성된 레르카니디핀 염화수소의 수화물은 특정 혼합 유기용매로 결정화시킴으로써, 보다 고순도 및 고수율로 무수형의 레르카니디핀 염화수소를 합성하게 되는 개선된 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 레르카니디핀의 공업적 대량 생산에 유용한 개선된 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체와 다음 화학식 3으 로 표시되는 아미노프로필알콜 화합물을 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀(Lercanidipine)를 제조하는 방법에 있어서,

ⅰ) 유기아민 염기의 존재 하에서 다음 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체를 R-C(O)-Cl(이때, R은 C₁-C₆의 알킬기, C₁-C₆의 알콕시기, 아릴기, 또는 아릴옥시기)로 표시되는 활성화제와 반응시켜 카르복시산 그룹을 활성화시킨 후에, 다음 화학식 3으로 표시되는 아미노프로필알콜 화합물과 반응시켜 다음 화학식 1a로 표시되는 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 제조하는 과정;

ⅱ) 상기 반응혼합액 중의 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 에틸아세테이트/물/헥산의 혼합용액으로부터 결정화하여 수득하는 과정; 및

ⅲ) 상기 결정으로 수득한 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 에틸아세테이트/메틸이소부틸케톤의 혼합용액 또는 에틸아세테이트/이소프로필아세테이트의 혼합용액으로 결정화하여, 다음 화학식 1b로 표시되는 무수(anhydrous) 형태의 레르카니디핀 염화수소로 전환하는 과정이 포함되어 이루어지는 제조방법을 그 특징으로 한다.

상기 반응식 3에 따른 본 발명의 제조방법을 각 제조단계별로 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

먼저, 상기 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체와 R-C(O)-Cl(이때, R은 C₁-C₆의 알킬기, C₁-C₆의 알콕시기, 아릴기, 또는 아릴옥시기)로 표시되는 화합물을 반응시켜, 카르복시산 그룹이 활성화된 상기 화학식 4로 표시되는 산 무수물 유도체를 제조한다.

상기 카르복시산 그룹을 활성화하기 위해 사용되는 R-C(O)-Cl로 표시되는 활성화제는 구체적으로 트리메틸 아세틸클로라이드, 벤조일 클로라이드, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 페닐 클로로포 르메이트 등이 포함될 수 있다. 상기 카르복시산 그룹의 활성화 반응은 염기 존재 하에서 0 ℃ 미만의 낮은 온도범위에서, 바람직하기로는 -30 ℃ 내지 0 ℃ 온도범위에서 수행한다. 이때 염기는 당 분야에서 일반적으로 적용된 유기아민을 사용하며, 보다 구체적으로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘, 모어포린 등이 사용될 수 있다. 반응용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 등을 포함하는 유기용매를 단독 또는 적당한 혼합비율로 혼합시킨 혼합용액을 사용할 수 있다. 특히 에틸아세테이트를 반응용매로 사용하는 경우, 에틸아세테이트는 반응용매 겸 결정화 용매로 사용될 수 있어 상기 화학식 1a로 표시되는 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)의 결정화 과정에서 반응용매를 제거시키는 과정을 생략한 상태로 반응용액으로부터 목적물을 직접 결정화하여 분리할 수 있으므로 합성 및 정제과정을 단순화시키는 효과를 가져올 수 있다.

한편, 상기에서 제조된 화학식 4로 표시되는 산 무수물 유도체를 상기 화학식 3으로 표시되는 아미노프로필알콜 화합물과 반응시켜 상기 화학식 1a로 표시되는 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 제조하는 바, 이때 반응온도는 0℃ 미만의 낮은 온도, 바람직하기로는 -30 ℃ 내지 0 ℃ 온도범위를 유지하여 수행한다.

그런 다음, 반응 혼합액으로부터 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 분리 정제하기 위하여, 본 발명에서는 용매 결정화 방법을 적용하였는 바, 이때 결 정화 용매로는 에틸아세테이트/물/헥산의 혼합용액을 선택 사용하도록 한다. 결정화 용매로서 에틸아세테이트/물/헥산의 혼합용액의 혼합비는 1/1/1 내지 1/7/7 부피비를 유지하도록 하는바, 이들 혼합용액의 혼합비 변화에 따라 레르카니디핀 염화수소 수화물의 수득율에 있어 차이가 있을 수 있다.

그런 다음, 상기에서 제조된 화학식 1a로 표시되는 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 상기 화학식 1b로 표시되는 바와 같은 무수물(anhydrous) 형태로 전환하기 위하여 용매 결정화 방법을 적용한다. 무수물로 전환하기 위한 결정화 용매로는 에틸아세테이트(EtOAc)와 메틸이소부틸케톤(MIBK)의 혼합용액 또는 에틸아세테이트(EtOAc)와 이소프로필아세테이트(i-PrOAc)의 혼합용액을 사용할 수 있다. 에틸아세테이트/메틸이소부틸케톤의 혼합용액 또는 에틸아세테이트/이소프로필아세테이트의 혼합용액의 경우, 이들 혼합용액의 혼합비는 1/5 ∼ 5/1 부피비(보다 바람직하기로는 1/3 ∼ 3/1 부피비) 범위를 유지하는 것이다. 또한, 상기한 혼합용액은 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate) 1 g에 대하여 3 내지 10 mL 범위(보다 바람직하기로는 4 내지 7 mL 범위) 내에서 사용하는 것이 수율 및 순도 면에서 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 상기한 결정화 용매를 선택 사용하여 수득한 레르카니디핀 염화수소는, 무수물(anhydrous) 본연의 특유 물성치(녹는점 = 185∼190 ℃) 범주 내에 포함되고, 또한 그 순도도 98% 이상으로 매우 높은 순수한 무수물 형태의 화합물임을 확인할 수 있었다.

이상에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 제조방법에 의하면, 카르복시산의 활성화제의 선택 사용으로 목적하는 무수형의 레르카니디핀을 용이하게 합성할 수 있었고, 또한 간단히 결정화하는 정제방법으로 고순도의 목적물을 합성할 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 레르카니디핀 염화수소의 제조

2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 20 g(0.060 mol)에 에틸아세테이트 150 mL와 디메틸 아세트아미드 50 mL를 가하고 트리에틸아민 7.89 g을 가하였다. 반응 혼합액을 -5 ℃로 냉각하고 트리메틸아세틸 클로라이드 9.07 g(0.075 mol)를 가한 다음 같은 온도에서 3시간 동안 교반하여, 활성 화합물로서 5-t-부틸카르보닐옥시카르보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로-페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 반응 용기 내에서 형성시켰다.

그런 다음, 상기 반응용액에 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 19.63 g(0.066 mol)를 에틸아세테이트 40 mL와 혼합하여 0 ℃ 이하를 유지하면서 서서히 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 물 600 mL를 가하고 10분 동안 교반하고 정치한 후에 층분리하였다. 유기층은 10% NaCl 수용액(300 mL), 5% KHCO₃수용액(300 mL×3), 1N-HCl 수용액(400 mL×3)을 사용하여 순차적으로 세척해준 다음, 유기층에 알루미나 20 g을 가하고 30분 동안 교반한 후에 여과하였다.

여과한 에틸아세테이트 여액을 부피가 약 200 mL 정도 되도록 조정하고, 여기에 물 800 mL와 헥산 200 mL를 가한 다음 염산 1.0 mL을 가하고 0∼5 ℃에서 강하게 교반하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과하여, 여과한 결정을 다시 물 600 mL에 가하고, 염산 300 mL을 가한 다음 2∼3시간 동안 교반하고 여과 및 건조하여 황색의 레르카니디핀 염화수소 수화물을 약 36.7 g(수율 92.8%, 순도 97.2%) 얻었다. 얻어진 레르카니디핀 염화수소 수화물은 칼-피셔(Kaal-Fisher)수분측정기로 측정한 수분함량이 1.98% 이었고, 용융점(mp)은 118∼123 ℃ 이었다. 또한, 얻어진 레르카니디핀 염화수소 수화물의 시차주사열량분석한 결과는 도 1로 첨부하였다.

그리고, 상기에서 얻어진 수화물 37 g에 에틸아세테이트 110 mL와 메틸이소부틸케톤 140 mL을 가하고 가온 환류하면서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하여 30시간 동안 교반하였고, 생성된 결정을 여과하고 건조하여, 무수형의 레르카니디핀 염화수소 33.54 g(수율 86%, 순도 98.8%)(이론수율 = 39.01g)을 얻었다. 얻어진 레르카니디핀 염화수소는, 용융점(mp)이 185.7∼189.7 ℃ 이었다.

또한, 얻어진 무수형 레르카니디핀 염화수소 수화물의 시차주사열량분석(DSC)한 결과는 도 2에 첨부하였다.

실시예 2. 레르카니디핀 염화수소의 제조

2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카 르복실산 20 g(0.060 mol)에 에틸아세테이트 150 mL와 디메틸 아세트아미드 50 mL를 가하고 트리에틸아민 7.89 g을 가하였다. 반응 혼합액을 -5 ℃로 냉각하고 에틸 클로로포르메이트 8.03 g(0.074 mol)을 가한 다음, 같은 온도에서 4시간 동안 교반하여, 활성 화합물로서 5-에톡시카르보닐옥시카르보닐-2,6-디메틸-4-(3-니트로-페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 반응 용기 내에서 형성시켰다.

그런 다음, 상기 반응용액에 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 19.63 g(0.066 mol)를 에틸아세테이트 40 mL와 혼합하여 0 ℃ 이하를 유지하면서 서서히 적가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 물 600 mL를 가하고 10분 동안 교반하고 정치한 다음, 층 분리하였다. 유기층은 10% NaCl 수용액(300 mL), 5% KHCO₃수용액(300 mL×3), 1N HCl 수용액(400 mL×3)을 사용하여 순차적으로 세척해준 다음, 유기층에 알루미나 20 g을 가하고 30분 동안 교반한 후에 여과하였다.

여과한 에틸아세테이트 여액을 부피가 약 200 mL 정도가 되도록 조정하고, 여기에 헥산 300 mL과 물 900 mL를 가한 다음, 염산 1.6 mL을 가하고 0∼5 ℃에서 강하게 교반하여 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 여과하여, 여과한 결정을 다시 물 600 mL에 가하고, 염산 300 mL을 가한 다음 2∼3시간 동안 교반하고 여과 및 건조하여 황색의 레르카니디핀 염화수소 수화물을 약 35.6 g(수율 90.0%, 순도 97.7%) 얻었다. 얻어진 레르카니디핀 염화수소 수화물은 칼-피셔(Kaal-Fisher) 수분측정기로 측정한 수분함량이 2.01%이었고, 용융점(mp)은 118∼124 ℃ 이었다. 그리고, 상기에서 얻어진 수화물 35.6 g에 에틸아세테이트 120 mL와 이소프로필 아세테이트 150 mL를 가하고 환류하면서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각하여 30시간 동안 교반하였고, 생성된 결정을 여과하고 건조하여, 무수형의 레르카니디핀 염화수소 32.38 g(수율 83%, 순도 98.3%)을 얻었다. mp= 185.7∼188.9 ℃

비교예. 한국등록특허 제395,441호에 예시된 레르카니디핀 염화수소의 제조

2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 116.2 g(0.35 mol)을 무수 이염화메탄 645 mL와 무수 디메틸포름아미드 160 mL의 혼합용액에 가하고, 질소기류 하에서 -4 ℃ 내지 1 ℃를 유지하면서 티오닐 클로라이드(SOCl₂) 45.8 g(0.385 mol)을 15분 동안 서서히 적가한 후에, 동일온도 범위에서 교반하였다. 그리고, 상기 반응용액의 온도를 -10 ℃ 내지 0 ℃를 유지하면서 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 104.1 g(0.35 mol)을 약 15분에 걸쳐 적가하였다. 0 ℃에서 3시간 동안 교반시킨 후에서 실온에서 18 내지 20시간 동안 방치하고, 용매를 진공 증류시켰고 잔류물은 에틸아세테이트 3500 mL에 용해시켰다. 유기층은 NaCl 포화수용액(700 mL), 10% Na₂CO₃수용액(700 mL×5), NaCl 포화수용액(700 mL), 1N HCl 수용액(700 mL×5) 및 NaCl 포화수용액(700 mL)을 사용하여 순차적으로 세척해주었다. 유기층을 분리하여 30분 동안 무수 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과한 후에 활성탄(23 g)으로 처리하고 여 과하였다. 여액은 부피가 약 1 L 정도 되도록 농축하였고, 레르카니디핀 염화수소 씨드(seed)를 뿌리고 0 ℃ 내지 5 ℃에서 하룻동안 방치하였다. 생성된 고체를 여과한 다음, 무수 에탄올로 재결정시켜 무수형의 레르카니디핀 염화수소 179.5 g(수율 76%)를 얻었다. mp= 186∼188 ℃

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체와 상기 화학식 3으로 표시되는 아미노프로필알콜 화합물의 에스테르화 반응에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀(Lercanidipine)를 제조함에 있어, 상기 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체를 카보닐클로라이드 화합물로 활성화하여 산 무수물 형태의 상기 화학식 4로 표시되는 중간체를 합성한 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 아미노프로필알콜 화합물과의 에스테르화 반응을 수행함으로써 안정한 반응중간체의 합성으로 반응 효율을 극대화하여 제조 수율을 크게 향상시키는 효과를 얻을 수 있었고, 또한 에스테르화 반응으로 생성된 레르카니디핀 염화수소 수화물은 특정의 결정화 용매의 선택 사용으로 높은 순도의 무수형 레르카니디핀 염화수소로 전환하는 효과를 얻고 있다.

따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 레르카니디핀의 공업적 대량생산에 유용하게 적용될 수 있다.

Claims

다음 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 아미노프로필알콜 화합물을 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 레르카니디핀(Lercanidipine)을 제조하는 방법에 있어서,

ⅰ) 유기아민 염기의 존재 하에서 다음 화학식 2로 표시되는 카르복시산 유도체를 R-C(O)-Cl(이때, R은 C₁-C₆의 알킬기, C₁-C₆의 알콕시기, 아릴기, 또는 아릴옥시기)로 표시되는 활성화제와 반응시켜 카르복시산 그룹을 활성화시킨 후에, 다음 화학식 3으로 표시되는 아미노프로필알콜 화합물과 반응시켜 다음 화학식 1a로 표시되는 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 제조하는 과정;

ⅱ) 상기 반응혼합액 중의 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 에틸아세테이트/물/헥산의 혼합용액으로부터 결정화하여 수득하는 과정; 및

ⅲ) 상기 결정으로 수득한 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 에틸아세테이트/메틸이소부틸케톤의 혼합용액 또는 에틸아세테이트/이소프로필아세테이트의 혼합용액으로 결정화하여, 다음 화학식 1b로 표시되는 무수(anhydrous) 형태의 레르카니디핀 염화수소로 전환하는 과정이 포함되어 이루어지는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
제 1 항에 있어서, 상기 유기아민 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 및 모어포린 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방 법.
제 1 항에 있어서, 상기 R-C(O)-Cl로 표시되는 활성화제는 트리메틸 아세틸클로라이드, 벤조일 클로라이드, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트 및 페닐 클로로포르메이트 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 ⅱ)반응혼합액 중의 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 결정화하는 용매로는 에틸아세테이트/물/헥산이 1/1/1 내지 1/7/7 부피비를 이루는 혼합용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 ⅲ)레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate)을 무수물(anhydrous)로 전환하는 결정화 용매로는 에틸아세테이트/메틸이소부틸케톤이 1:3 내지 3:1 부피비로 혼합된 혼합용액, 또는 에틸아세테이트/이소프로필아세테이트가 1:3 내지 3:1 부피비로 혼합된 혼합용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 혼합용액을 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate) 1 g에 대하여 3 내지 10 mL 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 6 항에 있어서, 상기 혼합용액을 레르카니디핀 염화수소 수화물(hydrate) 1 g에 대하여 4 내지 7 mL 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.