JPH03240773A - 塩酸ニカルジピンの製造法 - Google Patents
塩酸ニカルジピンの製造法Info
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- JPH03240773A JPH03240773A JP3682290A JP3682290A JPH03240773A JP H03240773 A JPH03240773 A JP H03240773A JP 3682290 A JP3682290 A JP 3682290A JP 3682290 A JP3682290 A JP 3682290A JP H03240773 A JPH03240773 A JP H03240773A
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、塩酸ニカルジピンの製造法に関する。
従来の技術及びその問題点
従来、塩酸ニカルジピンの製造法としては、例えばm−
ニトロベンツアルデヒド、β−アミノクロトン酸メチル
エステル及びアセト酢酸N−ベンジル−N−メチルアミ
ノエステルを反応させる方法(特公昭56−6417号
公報) 、2− ()ルエンスルホニルオキシ)エチル
メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフェニル)ピリジン−3,−5−ジカルボ
キシレ−トにN−メチルベンジルアミンを反応させる方
法(特開昭61−93160号公報)等が知られている
。
ニトロベンツアルデヒド、β−アミノクロトン酸メチル
エステル及びアセト酢酸N−ベンジル−N−メチルアミ
ノエステルを反応させる方法(特公昭56−6417号
公報) 、2− ()ルエンスルホニルオキシ)エチル
メチル 1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−4−
(3−ニトロフェニル)ピリジン−3,−5−ジカルボ
キシレ−トにN−メチルベンジルアミンを反応させる方
法(特開昭61−93160号公報)等が知られている
。
しかしながら、これらの方法は、いずれも目的とする塩
酸ニカルジピンを低収率でしか合成することができず、
そのためにその精製は煩雑となり、工業的に有利な方法
とは到底言えないものである。
酸ニカルジピンを低収率でしか合成することができず、
そのためにその精製は煩雑となり、工業的に有利な方法
とは到底言えないものである。
問題点を解決するための手段
本発明の目的は、塩酸ニカルジピンを高収率で合成でき
、そのため煩雑な精製工程を必要としない塩酸ニカルジ
ピンの工業的に有利な方法を提供することにある。
、そのため煩雑な精製工程を必要としない塩酸ニカルジ
ピンの工業的に有利な方法を提供することにある。
即ち、本発明は、式
で表わされる2、6−ジメチル−(3−ニトロフェニル
)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5ジカルボン酸−
5−B−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチルエ
ステルに、カルボン酸活性化剤の存在下にメタノールを
反応させることを特徴とする式 で表わされる塩酸ニカルジピンの製造法に係る。
)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5ジカルボン酸−
5−B−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチルエ
ステルに、カルボン酸活性化剤の存在下にメタノールを
反応させることを特徴とする式 で表わされる塩酸ニカルジピンの製造法に係る。
本発明において、出発原料として用いられる上記式(1
)の化合物は、例えば1.4−ジヒドロ2.6−ジメチ
ル−4−(3’ −ニトロフェニル)ピリジン−3,5
−ジカルボン酸 2−ベンジル−メチルアミノ−エチル
2−シアノエチルエステルを部分的に加水分解するこ
とにより容易に製造され得る(特公昭63−26749
号公報参照)。
)の化合物は、例えば1.4−ジヒドロ2.6−ジメチ
ル−4−(3’ −ニトロフェニル)ピリジン−3,5
−ジカルボン酸 2−ベンジル−メチルアミノ−エチル
2−シアノエチルエステルを部分的に加水分解するこ
とにより容易に製造され得る(特公昭63−26749
号公報参照)。
本発明において、カルボン酸活性化剤としては、通常エ
ステル化に用いられる公知のものを広く使用でき、例え
ばクロル炭酸エステル、カルボニルイミダゾール、チオ
ニールクロライド、トリフェニルホスフィン、ジシクロ
へキシルカルボジイミド、2−クロロ−1−メチルピリ
ジニウム・アイオダイド(開山試薬)等が挙げられる。
ステル化に用いられる公知のものを広く使用でき、例え
ばクロル炭酸エステル、カルボニルイミダゾール、チオ
ニールクロライド、トリフェニルホスフィン、ジシクロ
へキシルカルボジイミド、2−クロロ−1−メチルピリ
ジニウム・アイオダイド(開山試薬)等が挙げられる。
斯かるカルボン酸活性化剤は、通常式(1)の化合物に
対して0.9〜10倍モル量、好ましくは等モル量程度
で用いられる。
対して0.9〜10倍モル量、好ましくは等モル量程度
で用いられる。
本発明では、メタノールは、通常式(1)の化合物に対
して等モル量〜大過剰量の範囲内から適宜選択して用い
られる。メタノールを多量に使用する場合には、反応溶
媒を敢えて使用する必要はないが、メタノールを少量用
いる場合には、反応溶媒を用いるのが好適である。反応
溶媒としては、通常の不活性溶媒である限り従来公知の
ものを全て使用でき、例えばクロロホルム、ジクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド等を挙げるこ
とができる。
して等モル量〜大過剰量の範囲内から適宜選択して用い
られる。メタノールを多量に使用する場合には、反応溶
媒を敢えて使用する必要はないが、メタノールを少量用
いる場合には、反応溶媒を用いるのが好適である。反応
溶媒としては、通常の不活性溶媒である限り従来公知の
ものを全て使用でき、例えばクロロホルム、ジクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド等を挙げるこ
とができる。
本反応は、通常無触媒又は触媒の存在下、O〜100℃
程度で行なわれる。ここで触媒としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
程度で行なわれる。ここで触媒としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
発明の効果
本発明の方法によれば、目的とする塩酸ニカルジピンを
高収率で、しかも煩雑な精製工程を経なくても高純度で
得ることができ、それ数本発明の方法は、塩酸ニカルジ
ピンの工業的製造法とじて極めて好適なものである。
高収率で、しかも煩雑な精製工程を経なくても高純度で
得ることができ、それ数本発明の方法は、塩酸ニカルジ
ピンの工業的製造法とじて極めて好適なものである。
実施例
以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。
実施例1
塩酸塩の形態の上記式(1)の化合物40gをメタノー
ル801/に懸濁させ、次いでこれに水冷下N、 N’
−ジシクロへキシルカルボジイミド22.4gをメタノ
ール3011に溶解した液を滴下した。反応液は沈殿物
を濾過した後、メタノールを減圧で濃縮し、残留物にア
セトン10011を加えて氷水中でかき混ぜると結晶化
した。これを濾過し、乾燥させて、塩酸ニカルジピン3
7.5gを得た。
ル801/に懸濁させ、次いでこれに水冷下N、 N’
−ジシクロへキシルカルボジイミド22.4gをメタノ
ール3011に溶解した液を滴下した。反応液は沈殿物
を濾過した後、メタノールを減圧で濃縮し、残留物にア
セトン10011を加えて氷水中でかき混ぜると結晶化
した。これを濾過し、乾燥させて、塩酸ニカルジピン3
7.5gを得た。
収率:91.2%
純度:99.5%
融点:168〜170’C
実施例2
塩酸塩の形態の上記式(1)の化合物20gをクロロホ
ルム80dに懸濁させ、次いでチオニルクロライド4.
4xlを滴下した。1時間攪拌後、水冷下にメタノール
を徐々に滴下した。更に3時間撹拌後、溶媒を減圧で回
収した。残分を再びクロロホルムに溶解し、10%水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄した。更に水洗後、5%塩酸
で洗浄してから減圧下にクロロホルムを濃縮した。残分
に酢酸エチルを加えて一夜攪拌すると結晶が析出するの
で、これを炉取した。メタノールに加熱して溶解させ、
減圧下にメタノールを留去し、残留したカラメル物をア
セトンから結晶化して、淡黄色結晶の塩酸ニカルジピン
17.5gを得た。
ルム80dに懸濁させ、次いでチオニルクロライド4.
4xlを滴下した。1時間攪拌後、水冷下にメタノール
を徐々に滴下した。更に3時間撹拌後、溶媒を減圧で回
収した。残分を再びクロロホルムに溶解し、10%水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄した。更に水洗後、5%塩酸
で洗浄してから減圧下にクロロホルムを濃縮した。残分
に酢酸エチルを加えて一夜攪拌すると結晶が析出するの
で、これを炉取した。メタノールに加熱して溶解させ、
減圧下にメタノールを留去し、残留したカラメル物をア
セトンから結晶化して、淡黄色結晶の塩酸ニカルジピン
17.5gを得た。
収率:85.1%
純度:99.1%
融点:166.5〜169℃
実施例3
塩酸塩の形態の上記式(1)の化合物10gをジクロル
メタン30xlに懸濁させ、これにトリエチルアミン7
xiを加え、氷水冷下クロル炭酸エチル2.4ylを
滴下した。−夜室温で放置した後、反応液をジクロロメ
タン、水苔5011に分配した。
メタン30xlに懸濁させ、これにトリエチルアミン7
xiを加え、氷水冷下クロル炭酸エチル2.4ylを
滴下した。−夜室温で放置した後、反応液をジクロロメ
タン、水苔5011に分配した。
ジクロルメタン層を10%水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄し、更に5%塩酸、水の順に洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留したカラメル状物に
アセトン3511を加えて溶解し、氷水冷却下に攪拌す
ると結晶化した。これを濾過、乾燥させて塩酸ニカルジ
ピン8.6gを得た。
浄し、更に5%塩酸、水の順に洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留したカラメル状物に
アセトン3511を加えて溶解し、氷水冷却下に攪拌す
ると結晶化した。これを濾過、乾燥させて塩酸ニカルジ
ピン8.6gを得た。
収率:86.5%
純度:98.9%
融点:167〜169℃
実施例4
塩酸塩の形態の上記式(1)の化合物10g及び向い試
薬5.5gをジクロルメタンに懸濁させ、これにトリエ
チルアミン6.3g及びメタノール1Oxlの溶液を氷
水冷却下に滴下した。室温で6時間攪拌後、水5011
を注入した。有機層を水洗した後、10%水酸化ナトリ
ウム水溶液、水、5%塩酸の順に洗浄した。乾燥後、減
圧下に濃縮し、残分にアセトン3011を加え、氷水冷
却下に攪拌すると結晶化した。これを濾過し、乾燥させ
て淡黄色結晶の塩酸ニカルジピン6.7gを得た。
薬5.5gをジクロルメタンに懸濁させ、これにトリエ
チルアミン6.3g及びメタノール1Oxlの溶液を氷
水冷却下に滴下した。室温で6時間攪拌後、水5011
を注入した。有機層を水洗した後、10%水酸化ナトリ
ウム水溶液、水、5%塩酸の順に洗浄した。乾燥後、減
圧下に濃縮し、残分にアセトン3011を加え、氷水冷
却下に攪拌すると結晶化した。これを濾過し、乾燥させ
て淡黄色結晶の塩酸ニカルジピン6.7gを得た。
収率:65.1%
純度:98.8%
融点:166〜167℃
(以 上)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 [1]式 で表わされる2,6−ジメチル−(3−ニトロフェニル
)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸
−5−B−(N−ベンジル−N−メチルアミノ)エチル
エステルに、カルボン酸活性化剤の存在下にメタノール
を反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる塩酸ニカルジピンの製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3682290A JPH03240773A (ja) | 1990-02-16 | 1990-02-16 | 塩酸ニカルジピンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3682290A JPH03240773A (ja) | 1990-02-16 | 1990-02-16 | 塩酸ニカルジピンの製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03240773A true JPH03240773A (ja) | 1991-10-28 |
Family
ID=12480450
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3682290A Pending JPH03240773A (ja) | 1990-02-16 | 1990-02-16 | 塩酸ニカルジピンの製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH03240773A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0985667A4 (en) * | 1997-04-25 | 2000-03-22 | Ajinomoto Kk | NEW DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVE |
-
1990
- 1990-02-16 JP JP3682290A patent/JPH03240773A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0985667A4 (en) * | 1997-04-25 | 2000-03-22 | Ajinomoto Kk | NEW DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVE |
US6995179B2 (en) | 1997-04-25 | 2006-02-07 | Ajinomoto Co., Inc. | Dihydropyridine derivative |
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