JPS6187679A - 化合物および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ Ｈ （式中、Ｒはメチル、エチルまたはイソプロピルを示す
） の１，４−ジヒドロビリジン誘導体に関する。本発明の
化合物は、カルシウム拮抗作用を有する既知の医薬品で
あるニフェジピンおよびニカルジピンのものと同様のＣ
ａ＋“拮抗生体内活性を賦与されている（米国特許第３
，４８５，８４７号および第３，６４４，６２７号明細
書および日本特開昭５９−１０９３８４号明細書を夫々
参照されたい）。

主題の化合物は、さらにニフェジピンのものよりも一層
長期の、しかもニカルジピンのものと同様の著しい長期
持続性生体内血圧降下作用をボし、しかもこれらのニカ
ルジピンおよびニフエゾぎンと比較して、これらの主題
化合物は実質的に一層低い毒性を示す。本発明の化合物
は前記２種の化合物と比較して一層好ましい治療指数を
有し、しかもヒトの治療において冠状動脈および末梢血
管拡張作用、血圧降下作用および抗アンギナ作用を賦与
された医薬品として使用できる。

従って、本発明のもう１つの目的は、血管拡張活性、血
圧降下活性および抗アンギナ活性を有し有効成分として
、本発明による１種またはそれ以上の化合物を含有する
医薬組成物によって構成される。

この主題化合物は、既知の操作により、沸騰アルコール
溶液における下記の反応機構 により、３−アミノクロトン酸アルキル［ＣＨ３−Ｃ＝
ＣＨ−Ｃ０ＯＲ（式中、Ｒはメチル、エチルまＮＨま たはイソゾロビル基を示す）〕、６−ニドロペンズアル
デヒドおよびアセｌ￥［２−［２−（１゜２．３．４−
テトラヒドロ−イソキノリニル）エチル〕の等モル量の
反応によって製造できる。

下記の例は、本発明を何ら限定することなく具体的に説
明する。

±。

１．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−ルボン醒、
３−メチルエステル、５−［２−［２−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−インキノリニル〕エチル〕エステル
、−Ｊａ酸ｔＭ　（−に式１ニおいてＲ＝Ｃｆ１３） アセト酢酸２−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−イソキノリニル）エチル］　１３．０５　ｇ（０，０
５モル）、３−アミノクロトン酸メチル５．７５　＆　
（０，１１５モル）および６−ニドロベンズアルデヒド
７．５５　、！ｉ’　（０，Ｌ］　５モ、ル）の温合物
をインゾロパノール４（ＪｒｒＬｔ中で７時間還流する
。溶媒を減圧下に蒸発し、次いでｌＡ留物を酢酸エチル
２０威に俗解してアルミナカラムクロマトグラフィー（
溶離剤：酢酸エチル）によって精製する。

望まれる生成物を含有する両分を混合し、減圧下に蒸発
乾固して、油状残留物をクロロホルム７Ｕｍｄｙｃ溶解
する。得られた溶液を２ＮＨ（Ｊ　の水浴液３Ｑｓ＋Ｊ
をもって振とうし、次いで有機相を分離し硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、次に減圧下に蒸発乾固する。残留物を、
エタノールから晶出して、融点２１０°Ｃ〜２１２℃を
有する帯黄色結晶性生成物を得る。

１２．４ｇが得られる（収率４７％）。

Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３０６．ＨＣＪとしての元素分析ＣＨＮ 計算値％　６）．４１　５．５３　７．９５実測値チ　
６）．２９　５．６４　７．８６同様の操作によって、
式１（式中、Ｒ＝Ｃ２Ｈ５）の化合物、融点１９２℃〜
１９４°Ｃ（ＥｔＯＨ）、Ｃ２８１３３１Ｎ３０６．Ｈ
Ｃ）、とじての元素分析ＣＨＮ 計７２　イｉ　％　　　６２．Ｃ１４５，７６７，７５
実測値％　６），８８　５．７１　７．５６式Ｉ［式中
、Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ，）２　）　ｃＤ化合物、融点１６９
８Ｃ〜１７１℃（ＥｔＯＨ−Ｅｔ２０　）を製造シタ。

０２９Ｈ！５３Ｎ３０６　、Ｈ（Ｊとしての元素分析Ｃ
ＨＮ 計算値％　６２．６４　５．９８　７．５５実測値％　
６２．７Ｌｌ　　５．９２　７．４３主題化合物の薬剤
−毒物学特性をここで記載する。

Ｔ、ゴツト７レインド（Ｇｏｄｆｒａｉｎｄ　）により
、ジャーナル・オプ・ファーマコロジイー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラざニーティクス（Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｅｘｐｔ、１．Ｔｈｅｒ、　）　２２４．４４６（
１９８３）に記載された方法によりラットの胸部大動脈
のらせん節について測定したＣａ　＋　＋拮抗生体内活
性をＩＣ５０（ＣａＣｌ２によって誘発された収縮を５
０係減少させる濃度）として表す。

結果を下記第１表に示す。

第１表−ＣａＣｌ２によって刺激されたラットの単離大
動脈のＣａ”＋拮抗活性 抗高血圧活性は、主題化合物を経口で、食塩水中０．５
％においてカルがキシメチルセルロース中の懸濁液の形
で特発的に高血圧にかかったラットに投与し、評価中の
化合物の投与１５分、１時間、３時間および５時間後、
尾側動脈の収縮期血圧を測定することによって測定した
。

結果を、処理後収縮期血圧の減少の百分率として第２表
に報告する。

急性毒性 両性のマウスについて、食塩水中０．５％懸濁液におい
てカルボキシルメチルセルロース中の評価中の化合物の
経口投与後に急性毒性を求め、試験１４日目にＬＤ５ｏ
として表した。結果を第６表に゛報告する。

第６表−マウスの急性毒性 本発明は、また主題化合物の、抗高血圧剤、抗アンイナ
剤、冠状動脈および末梢血管拡張剤としての使用に関し
て工業的に開発できるすべての面にも関する。従って、
本発明の本質的な面は、主題化合物の少なくとも１種ま
たは医薬賦形剤と混合して、錠剤、糖衣錠、カプセル剤
、散剤、経口溶液または懸濁液、シロップ剤用顆粒剤の
形で官有する医薬組成物によって構成される。有効成分
は、カプセル剤において単独であり得る。あるいは、有
効成分は、ラクトースあるいはタルクのような賦形剤、
ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸のような
造粒剤、メチルセルロースのような沈殿防止剤および（
ｆたは）ポリオキシエチレン−ステアレートのような張
力作用剤のような普通の医薬賦形剤を用いて配合でき、
ｐ−オキシ安息香酸エチルのような防腐剤および芳香剤
も使用できる。

本発明の医薬化合物は、式Ｉの化合物１０ｍ９〜５００
〜を医薬賦形剤と混合して含有する単位用量の形で配合
するのが好ましい。このような単位用量は１日に１回〜
６回投与できる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはメチル、エチルまたはイソプロピル基を示
   す） の化合物およびその医薬的に許容できる塩。
2. （２）特許請求の範囲第１項に記載の化合物としての、
   １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（６−ニト
   ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−メチ
   ルエステル、５−〔２−〔２−（１，２，３，４−テト
   ラヒドロイソキノリニル）〕エチルエステル、一塩酸塩
   。
3. （３）特許請求の範囲第１項に記載の化合物としての、
   １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
   ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−エチ
   ルエステル、５−〔２−〔２−（１，２，３，４−テト
   ラヒドロイソキノリニル）〕エチルエステル、一塩酸塩
   。
4. （４）特許請求の範囲第１項に記載の化合物としての、
   １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
   ロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−イソ
   プロピルエステル、５−〔２−〔２−（１，２，３，４
   −テトラヒドロイソキノリニル）〕エチル〕エステル、
   一塩酸塩。
5. （５）特許請求の範囲第１項ないし第４項に記載の１種
   またはそれ以上の化合物を有効成分として含有する、抗
   高血圧、抗アンギナ、冠状動脈および末梢血管拡張活性
   を有する囲薬組成物。
6. （６）経口投与される、特許請求の範囲第５項に記載の
   医薬組成物。