HUT64062A - Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT64062A
HUT64062A HU9301003A HU9301003A HUT64062A HU T64062 A HUT64062 A HU T64062A HU 9301003 A HU9301003 A HU 9301003A HU 9301003 A HU9301003 A HU 9301003A HU T64062 A HUT64062 A HU T64062A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9301003A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301003D0 (en
Inventor
John Eugene Macor
Martin James Wythes
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9301003D0 publication Critical patent/HU9301003D0/hu
Publication of HUT64062A publication Critical patent/HUT64062A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya indol-származékok, eljárás a vegyületek és közbenső termékei előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti hatóanyagokat migrén és más rendellenességek kezelésére használhatjuk.
A 4 839 377 és 4 855 314 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és az európai közzétett 313 397 számú szabadalmi bejelentés 5-szubsztituált 3-amino-alkil-indolokra vonatkozik. A vegyületek migrén kezelésére alkalmasak.
A 04 0279 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 3-amino-alkil-lH-indol-5-tio-amidokra és karboxamidokra vonatkozik. A vegyületek magas vérnyomás, a Raymond-féle betegség és migrén kezelésére használatoska.
A 303 506 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés 3-poli:hidro-piridil-5-szubsztituált ΙΗ-indolokra vonatkozik. A vegyületek 5-HTf receptor agonista és érszűkítő hatásúak, valamint migrén kezelésére használatok.
A 354 777 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés Npiperidinil:indolil:etil-alkán-szulfonamid-származékokra vonatkozik. A vegyületek mint 5-ΗΤχ receptor agonista és érszűkítő hatású vegyületek ismeretesek, valamint használatosk cefalikus fájdalom kezelésére.
A 438 239, 494 774, 497 512 számú közzétett európai szabadalmi bejelentések indol-szubsztituált 5-tagú heteroaromás vegyietekre vonatkoznak. A vegyületekről ismert, hogy 5-HTf receptor agonista hatásúak, és migrén vagy más olyan rendellenességek kezelésére használhatók, amelyeknél ezen receptorok szelektív agonistája indikált.
A PCT/GB91/00908 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben és a 313397A számú európai szabadalmi bejelentésben 5-heterociklusos indol-származékokra utalnak. A vegyületek hasznosak migrén megelőzésére és kezelésére, valamint érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás ellen, és hisztamin cefalalgia kezelésére, illetve megelőzésére. Ezen vegyületek 5-HTi-szerű receptor agonismust mutatnak.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol
W jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, n értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 0, 1, 2 vagy 3,
Y és G egymástól függetlenül oxigén vagy kénatom,
Z jelentése -0-, -S-, -NH vagy -CH2;
Rf jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal egyszer szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, aril-, 1-3 szénatomos alkil-aril-, 1-3 szénatomos alkil-heteroaril vagy -Q-R4;
R2 és R3 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, vagy 1-3 szénatomos alkilarilvagy 1-3 szénatomos alkil-heteroaril-csoport;
R4 jelentése ciano-, trifluor-metil-, -CORg, -CO2R9, —CONRgRjQ, —ORg, — SO2NRgR]_Q vagy S(O)qRgJ
Rg és R10 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkilaril- vagy arilcsoport, vagy
Rg és Riq együtt három-hét-tagú alkil-gyűrut vagy három-héttagú 1 oxigén heteroatomot tartalmazó heteroalkil-gyűrűt képez, R11 jelentése hidrogénatom, -0R12 vagy-NHCORj2;
r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, arilvagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport, q jelentése 0, 1 vagy 2,
Q jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az első királis szénatomot *-gal jelöljük, a másodikat pedig #-gal jelöljük, és a fenti arilcsoportok és az alkil-aril-csoportokban az arilcsoportok lehetnek fenilvagy szubsztituált fenil-csoportok, ahol a fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogén, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, továbbá a találmány kiterjed ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is. A vegyületeket migrén és más rendellenességek kezelésére használhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek valamennyi optikailag aktív (I) általános képletű izomert is magukban foglalnak, ilyenek például az R és S izomerek, bármelyik aszimmetrikus ponton, és a racém és diasztereomer vagy epimer elegyek. Az S abszolút konfigurációjú epimerek az aszimmetrikus szénatomon előnyösek, ezeket # jellel jelöljük. Ha R^ jelentése hidrogénatom, akkor az R abszolút konfigurációjú epimerek előnyösek, az (I) általános képletben *-gal jelöljük ezeket. Ha Rff jelentése -0Rf2 vagy -NHCOR12 és n értéke 0 vagy 1, akkor az S abszolút konfigurációjú epimerek előnyösek, melyeket az aszimmetrikus szénatomon *-gal jelölünk. Ha Rff jelentése -ORf2 vagy NHCORf21 és n értéke 2, akkor az R abszolút konfigurációjú epimerek előnyösek, melyeket az (I) általános képletben az aszimmetrikus szénatomon *-gal jelölünk. Ha Rff jelentése -ORf2 vagy -NHCOR12 és n értéke 0, akkor különösen előnyösek a cisz epimerek [az azetidin gyűrűben (2S,3S) abszolút konfigurációjúak]. Ha Rff jelentése -ORf2 vagy -NHCORf2, és n értéke 1, akkor különösen előnyösek a cisz epimerek [(2S,4R) abszolút konfiguráció a pirrolidin gyűrűben]. Ha Rff jelentése -OR12 vagy -NHCOR12 ®s n értéke 2, akkor különösen előnyösek a cisz epimerek [(2R,5R) abszolút konfiguráció a piperidin gyűrűben].
Az alkil-, alkenil-, alkinil-csoportok, valamint más csoportok alkil- és alkilén-csoportjai, például alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak, és lehetnek ciklusosak, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilvagy ciklohexil-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncúak és ciklusos csoportot tartalmaznak.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok a vegyületek, ahol W jelentése (i), (ii) vagy (iii) képletű csoport; n értéke 1; m értéke 1; Rf jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy -CH2CH2OCH3; R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy -C^Ph (Ph = fenil). A fenti vegyületek közül előnyösebbek az aszimmetrikus szénatomon # jellel jelzett S optikai konfigurációjú epimerek. Azok közül a vegyü letek közül, ahol R^i jelentése hidrogénatom, előnyösebbek a *gal jelzett aszimmetrikus szénatomon az R abszolút konfigurációjú epimerek. A fenti előnyös vegyületek közül ha R]_i jelentése ~0Rj2 vagy -NHCOR12, előnyösebbek a *-gal jelölt aszimmetrikus szénatomon S abszolút konfigurációjú epimerek. Azok közül a fenti vegyületek közül, amelyeknél R]j jelentése -OR12 vagy -NHCOR-^, különösen előnyösek a cisz epimerek [(2S,4R) abszolót konfiguráció a pirrolidin gyűrűben].
A következő vegyületek különösen előnyösek:
3-[(Ν-2-metoxi-etil)-pirrolidin-2R-il-metil] -5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-lH-indol;
5-(2-oxo-l, 3-oxazolidin-4S-il-metil) -3 - (pirrolidin-2R-il-metil)-lH-indol; és
3-(N-metil-pirrolidin-2R-il-metil)-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4R,S-il-metil)-lH-indol.
A jelen találmány kiterjed továbbá gyógyászati készítményekre is, amelyek alkalmasak magas vérnyomás, depresszió, szorongásos állapot, evési rendellenességek, migrén, fájdalom, gyógyszerfüggőség, hisztamin, cefalalgia, rohamokban fellépő féloldali fejfájás vagy érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás, elhízottság. A gyógyászati készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány kiterjed a fent felsorolt állapotok kezelési módszerére is.
A találmány kiterjed hiányos szerotonerg neurotranszmiszszióból származó rendellenességek kezelését szolgáló gyógyászati készítményekre is, ilyen rendellenességek például a depresszió, szorongás, evési rendellenességek, elhízottság, gyógyszerfüggés, hisztamin cefalalbia, migrén, fájdalom és krónikus rohamokban fellépő féloldali fejfájás és érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás. Ilyen esetekben az emlősöknek, például az embernek hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
A találmány kiterjed a szerotonerg neurotranszmisszió hiányából eredő rendellenességek kezelését szolgáló eljárásra is. A találmány a (II) általános képletű vegyületekre is vonatkozik, ahol
W jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 0, 1, 2 vagy 3;
Y és G egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése -0-, -S-, -NH vagy -CH2;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, 1-3 szénatomos alkilaril- vagy 1-3 szénatomos alkil-heteroaril-csoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilaril-, előnyösen benzilcsoport, R11 jelentése hidrogénatom, -OR12 vagy -NHCOR32, ahol r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkilaril-csoport, az első aszimmetrikus szénatomot *-gal, a másodikat pedig # jellel jelöljük, és a fenti arilcsoportok egymástól függetlenül lehetnek fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet.
Előnyösek a (II) általános képletben a # jellel jelölt aszimmetrikus szénatomon S konfigurációjú epimerek. Ha Rj] jelentése hidrogénatom, akkor a (II) általános képletű vegyületek közül a *-gal jelölt aszimmetrikus szénatomon R abszolút konfigurációjú epimerek az előnyösek. Ha Rji jelentése -ORf2 vagy -NHCORj2 és n értéke 0 vagy 1, akkor a (II) általános képletű vegyületek közül a *-gal jelölt aszimmetrikus szénatomon S abszolút konfigurációjú epimerek az előnyösek. Ha R^ jelentése -0Ri2 vagy -NHCOR12, és n értéke 2, akkor a (II) általános képletű vegyületek közül a *-gal jelölt aszimmetrikus szénatomon R abszolút konfigurációjú epimerek előnyösek. Ha R]j jelentése -ORi2 vagy -NHCORi2 és n értéke 0, akkor különösen előnyösek az azetidin gyűrűben 2S,3S abszolút konfigurációjú cisz epimerek. Ha R]j jelentése -OR12 és NHCORf2 és n értéke 1, akkor különösen előnyösek a pirrolidingyűrűben 2S,4R abszolút konfigurációjú cisz epimerek. Ha R^ jelentése -ORj2 és -NHCOR12 és n értéke 2, akkor különösen előnyösek a (2R,5R) abszolút konfigurációjú piperidingyűrűt tartalmazó cisz epimerek. A (II) általános képletű vegyűletek hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyűletek előállításánál.
A találmány kiterjed továbbá a (III) általános képletű vegyületekre is, ahol
W jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 0, 1, 2 vagy 3,
Y és G jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése -0-, -S-, -NH vagy -CH2;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, 1-3 szénatomos aralkil- vagy 1-3 szénatomos alkil-heteroaril-csoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos aralkil-, előnyösen benzilcsoport,
Rg jelentése halogénatom, előnyösen bromid,
R7 jelentése -C0CF3, -SO2CH3, -SO2Ph vagy -CO2C(CH3)3;
Rn jelentése hidrogénatom, ~0Rf2 vagy -NHCORf2;
r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, arilvagy 1-3 szénatomos aralkil-csoport, és az első szénatom *-gal van jelölve, a második pedig # jellel jelölt, és a fenti arilcsoportok és az aralkilcsoportban lévő arilcsoportok egymástól függetlenül fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot jelentenek, ahol a szubsztituens egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, hidroxi1-, ciano-, karboxamido-, • ς» • · · * ·4 ♦ · · · « «
- 10 nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
A (III) képletben a # jellel jelölt aszimmetrikus szénatom helyén S abszolút konfigurációjú epimerek az előnyösek, ha Rff hidrogénatom, akkor a (III) képletű vegyületek közül a *-gal jelzett aszimmetrikus szénatomon R abszolút konfigurációjú epimerek előnyösek. Ha Rff jelentése -ORf2 vagy -NHCOR12 és n értéke 0 vagy 1, akkor a (III) általános képletű vegyületek közül a *-gal jelzett aszimmetrikus szénatomon S abszolút konfigurációjú epimerek előnyösek. Ha R 11 jelentése -ORf2 vagy -NHCOR12 és n értéke 2, akkor a (III) általános képletű vegyületek közül a *-gal jelzett aszimmetrikus szénatomon R abszolút konfigurációjú epimerek előnyösek. Ha Rff jelentése -OR12 vagy -NHCOR12, és n értéke 0, akkor különösen előnyösek az azetidingyűrűben (2S,3S) abszolút konfigurációjú cisz epimerek. Ha R11 jelentése -ORf2 vagy -NHCORj2 és n értéke 1, akkor különösen előnyösek a pirrolidingyűrűben (2S,4R) abszolút konfigurációjú cisz epimerek. Ha Rfj jelentése -ORf2 vagy -NHCOR12 és n értéke 2, akkor különösen előnyösek a piperidingyűrűben (2R,5R) abszolút konfigurációjú cisz epimerek. A (III) általános képletű vegyületek hasznos intermedierek a (II) általános képletű vegyületek előállításánál.
A jelen találmány kiterjed a (XVII) általános képletű ve-
gyületekre is, ahol
n értéke 0, 1, vagy 2,
J jelentése -OH vagy -CO2R13,
R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy egy
hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-
csoport, vagy 3-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, aril-, 1-3 szénatomos aralkil-, 1-3 szénatomos alkil-heteroaril vagy -Q-R4 csoport, ahol
R4 jelentése ciano-, trifluor-metil-, -CORg, -CO2R9, -CONRgRjO, —ORg, -S02NRgR10 vagy -S(O)qRg általános képletű csoport, ahol
Rg és R^O egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos aralkilvagy arilcsoport vagy
Rg és R^O együtt 3- vagy 7-tagú alkilgyűrűt vagy 3-7-tagú oxigén heteroatomot tartalmazó heteroalkil-csoport, R11 jelentése hidrogénatom, -ORi2 vagy -NHCORi2/ ahol r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkil-arilcsoport,
Rj3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy
1-3 szénatomos alkil-arilcsoport, g értéke 0, 1 vagy 2,
Q jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, az első aszimmetrikus szénatomot *-gal, a másodikat #-gal jelöljük, a fenti arilcsoportok és az aralkilcsoportokban lévő arilcsoportok egymástól függetlenül fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot jelentenek, ahol a szubsztituált fenil egyhárom csoporttal lehet szubsztituálva, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal.
Az aszimmetrikus szénatomon a fenti # jellel jelölt S abszolút konfiguráció epimerek az előnyösek. Ha Rj} jelentése hidrogénatom, akkor a (XVII) képletben *-gal jelzett aszimmetrikus szénatomon R abszolút konfigurációjú epimerek előnyösek, ha Rfi jelentése -ORf2 vagy -NHCOR12 és n értéke 0 vagy 1, akkor a (XVII) általános képletben a *-gal jelzett aszimmetrikus szénatomon S abszolút konfigurációjú epimerek előnyösek. Ha Rff jelentése -OR12 vagy -NHCOR12 és n értéke 2, akkor a (XVII) általános képletben *-gal jelzett aszimmetrikus szénatomon R abszolút konfigurációjú epimerek az előnyösek. Ha R11 jelentése -ORi2 vagy -NHCOR12 és n értéke 0, akkor különösen előnyösek az azetidin gyűrűben (2S,3S) abszolút konfigurációjú cisz epimerek. Ha Rfj jelentése -0R12 vagy -NHCORf2 és n értéke 1, akkor különösen előnyösek a pirrolidingyűrűben (2S,4R) abszolút konfigurációjú cisz epimerek. Ha Rn jelentése -OR12 vagy -NHCORj2 és n értéke 2, akkor különösen előnyösek a piperidingyűrűben (2R,5R) abszolút konfigurációjú cisz epimerek. A (XVII) általános képletű vegyületek előnyösek mint intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál.
A jelen találmány kiterjed a (XIV) általános képletű vegyületekre is, ahol n értéke 0, 1 vagy 2;
Rf jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, aril-, 1-3 szénatomos alkil-aril-, 1-3 szénatomos alkil-heteroaril-csoport vagy -Q-R4;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szén13 atomos alkil-arilo-csoport;
R4 jelentése ciano-, trifluor-metil-, -CORg, -CO2R9, -CONRgRfO, -OR9, -SC^NRgRfO vagy -S(O)qRg;
Rg és RfO egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkil-aril-, arilvagy
Rg és RfO együttesen egy 3-7-tagú alkilgyűrút vagy 3-7tagú egy oxigén heteroatomot tartalmazó heteroalkilgyűrűt képeznek, R11 jelentése hidrogénatom, -OR12 vagy -NHCOR12, r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, arilvagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport,
R13 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport, q értéke 0, 1 vagy 2;
Q jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az első aszimmetrikus szénatomot *-gal jelöljük, és a fenti arilcsoportok egymástól függetlenül fenil- vagy szubsztituált fenilesöpörtök lehetnek, ahol a szubsztituált fenilcsoport egyhárom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido- vagy nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítetve.
Előnyösek a # jellel ellátott aszimmetrikus szénatomon S abszolút konfigurációjú epimerek. Ha R]j jelentése hidrogénatom, akkor a (XIV) általános képletben *-gal jelzett aszimmetrikus szénatomon R abszolút konfigurációjú epimerek az előnyösek. Ha Rfi jelentése -OR12 vagy -NHCOR12 és n értéke 0 vagy 1, akkor a *-gal jelzett aszimmetrikus szénatomon S konfigurációjú epimerek az előnyösek. Ha Rjf jelentése -ORf2 vagy -NHCOR12 és n értéke 2, akkor a *-gal jelzett aszimmetrikus szénatomon R abszolút konfigurációjú epimerek az előnyösek. Ha R^ jelentése -ORf2 vagy -NHCOR12 és n értéke 0, akkor különösen előnyösek az azetidingyurűben (2S,3S) abszolút konfigurációjú cisz epimerek. Ha jelentése -ΟΚχ2 vagy -NHCORf2 és n értéke 1, akkor különösen előnyösek a pirrolidingyűrűben (2S,4R) abszolút konfigurációjú cisz epimerek. Ha R^f jelentése -OR12 vagy ~ NHC0Rf2 és n értéke 2, akkor különösen előnyösek a piperidingyűrűben (2R,5R) abszolút konfigurációjú cisz epimerek. A (XIV) általános képletű vegyületek a (XVII) általános képletű vegyületek intermedierjei.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (IV) és (V) általános képletű vegyületek Mitsunobu-féle kapcsolási reakciójával, a képletekben W, n, m, R5, Rg (előnyösen bromid vagy jodid) és R7 (előnyösen trifluor-acetil) és jelentése a fenti, és a reakcióhoz foszfint és azodikarboxilátot használunk inért oldószerben. Foszfinként használhatunk trialkil-foszfinokat és triaril-foszfinokat, előnyösen trifenil-foszfint. Azodikarboxilátként használhatunk dialkil-azodikarboxilátokat, előnyösen dietil-diazo-dikarboxilátot. Oldószerként alkalmazhatunk metilén-kloridot, étereket, előnyösen tetrahidrofuránt, dietil-étert és 1,4-dioxánt, N,N-dimetil-formamidot és acetonitrilt. Előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A reakciót 0 - 65, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk (III) általános képletű vegyületekből átmenetifém katalizált ciklizálási reakcióval, ahol W, n, m, R5 és Rg (előnyösen bróm vagy jód) és R7 (előnyösen trifluor-acetil-csoport) és R^i jelentése a fenti, a reakciót inért oldószerben, fázisátvivő katalizátor és bázis jelenlétében végezzük. Átmenetifém katalizátorként használhatunk palládiumsókat, például palládium(II)-acetátt vagy palládium(II)-klóridőt és ródiumsókat, például trisz(trifenil)ródium(I)-kloridot. Előnyösen palládium(II)-acetátot használunk. Oldószerként alkalmazhatunk N,N-dimetil-formamidot, acetonitrilt és N-metil-pirrolidinont. Előnyös az N,N-dimetilformamid. Fázisátvivő katalizátorként használhatók a tetraalkil-ammónium-halogenidek, előnyösen tetra-n-butil-ammónium-klorid,. Bázisként alkalmazhatók a tercier-aminok, nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-karbonát. Előnyös a trietil-amin. A reakciót 60 - 180, előnyösen 80 - 100 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek katalitikus redukciójával állíthatjuk elő, ahol W, n, m és R5 jelentése a fenti, R5 előnyösen benzilcsoport, hidrogénatmoszférában, előnyösen 1-3 atmoszféra nyomáson, vagy hidrogénforrás, például ammónium-formiát vagy hangyasav alkalmazásával inért oldószerben. Katalizátorként használhatunk palládiumcsontszén, Raney-nikkel, vagy platina-oxid katalizátort. Elő16 nyös katalizátor a palládium csontszén katalizátor, megfelelő oldószerek pedig az 1 - 6 szénatomos alkoholok, N,N-dimetilformamid, etil-acetát és acetonitril. Előnyös az etanol. A reakciót 0-60 °C, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.
Az R3 helyén hidrogénatomtól eltérő jelentésű (IB) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek alkilezésével, Az (IA) képletben W, n és m jelentése a fenti. Alkilezőszerként R^-LG általános képletű vegyületet használunk, és bázist használunk inért oldószerben, LG jelentése a megfelelő kilépő csoport, Rj jelentése a fenti, hidrogénatomot kivéve. Kilépőcsoport lehet például jód, bróm, klór-, -OSC^Ph, -OSO2CH3 és -OSO2CF3. Alkilezőszerként használhatunk alkil-halogenideket, például kloridokat, bromidokatt vagy jodidokat, továbbá alkil-tozilátokat, alkil-mezilátot, alkil-triflátót, α,β-telítetlen ketonokat, α,β-telítetlen észtereket, a,β-telítetlen aldehideket, α,β-telítetlen amidokat, α,β-telítetlen nitrileket, α,β-telítetlen szulfonokat és α,β-telítetlen szulfonamidokat. Előnyösek az alkil-halogenidek, például jodidok. Bázisként előnyösek a trietil-amin, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és nátrium-hidroxid. Előnyös a trietil-amin. Oldószerként ahsználhatunk metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, acetonitrilt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, dioxánt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, etanolt, propanolt, metanolt. Előnyös az acetonitril. A reakciót 0 - 150 °C, előnyösen 25 - 65 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatok oly módon, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol W és m jelentése a fenti, klórral, brómmal vagy jóddal reagáltatunk inért oldószerben bázissal. A reakciót előnyösen brómmal végezzük. Oldószerként használhatunk 1-6 szénatomos alkoholokat, metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot. Előnyös a metanol. Bázisként használhatunk trietil-amint, piridint, nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot. Előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. A reakciót 0 65 °C, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.
A (IV) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol W, m és Rg jelentése a fenti - inért oldószerben, bázis jelenlétében savkloriddal vagy szimmetrikus R7OH képletű vegyület anhidridjével reagáltatunk. Előnyös a savklorid vagy anhidriáként a trifluor-ecetsav-anhidrid. Oldószerként használhatunk metilén-kloridot, kloroformot, étereket, példái tetrahidrofuránt, dietil-étert és 1,4-dioxánt. Előnyös oldószer a metilén-klorid. Bázisként használhatunk trietil-amint, piridint, vagy nátriumhidrogén-karbonátot. Előnyös bázis a piridin. A reakciót 0-65 °C-on, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.
A (XI) általános képletű vegyületeket szakember számára ismert módon állíthatjuk elő, például a PCT/GB91/00908 számú nemzetküzi szabadalmi bejelentés és a 313397A számú európai szabadalmi bejelentés szerint.
A (V) általános képletű vegyületeket a 3. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.
A (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok Wittigféle reakcióval inért oldószerben, a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek reagáltatásával, ahol n, R5 és jelentése a fenti, R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport. Oldószerként használhatunk étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt és 1,4-dioxánt. Előnyös oldószerként tetrahidrofuránt használunk. A reakciót -78 és 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.
A (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyületek hidrid redukciójával állíthatjuk elő hidrid redukálószerrel inért oldószerben, a képletben n, R5, Rg és R^ jelentése a fenti. Hidrid redukálószer lehet lítium-alumíniumhidrid, lítium-bórhidrid, nátrium-bórhidrid, diizobutil-alumínium-hidrid, reagensként előnyös a diizobutil-alumínium-hidrid. Oldószerként használhatunk étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt és 1,2-dimetoxi-etánt. Oldószerként előnyös a tetrahidrofurán. A redukciót -100 és 0 °C közötti hőmérsékleten, előnyös -80 és -70 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (VII) általános képletű vegyületek ismert módon előállíthatók, például S. Kiyooka és munkatársai, J. Org. Chem. 5409 (1989) és Y. Hamada és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. 1921 (1982) módszere szuerint.
A (Vili) általános képletű vegyületek vagy kereskedelmi ·· ·· ·· ·· 99 • · · · · · · ·· · • · · · ·· • · · « · * forgalomban hozzáférhetők, vagy előállíthatok irodalmi módszerekkel, például L. Fieser és M. Fieser, Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1. kötet, 112. oldal (1967) szerint.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése (i) és Z jelentése 0, m = 1, R3 és R2 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk a 4. reakcióvázlat szerint.
A (XII) általános képletű vegyületek, ahol n, Rf és R1;L jelentése a fenti és K jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom, előállíthatok irodalmi módszerekkel, például a WO 9206973 számú leírás módszere alapján.
A (XIV) általános képletű vegyületeket, ahol n, R3, Rj3 és R5 jelentése a fenti, és R13 jelentése 1-6 szénatomos alkilvagy arilcsoport, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó aralkilcsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet (XIII) általános képletű dehidroalanin-származékkal összekapcsolunk, ahol R5 jelentése a fenti, előnyösen benzilesöpört, és R13 jelentése a fenti, előnyösen metilcsoport, és az irodalomból ismert Heck-féle reakciót alkalmazzuk. A Heck-féle reakciónál palládium katalizátorként alkalmazhatunk palládium(II)-acetátot, foszfin, például trifenil-foszfin vagy tri-o-tolil-foszfin, előnyösen tri-o-tolil-foszfin jelenlétében, A Heck-reakciónál bázisként használhatunk trialkil-aminokat, előnyösen trietil-amint, és inért oldószerként acetonitrilt vagy N,N-dimetil-formamidot, előnyösen acetonitrilt. A reakciót 60 és 150 °C hőmérsékleten, előnyösen az oldószer reflux hőmérsékletén hajtjuk végre.
A (XV) általános képletű vegyületeket, ahol R13, Rf, Ru és n jelentése a fenti, előállíthatjuk (XIV) általános képletű vegyületekből, ahol R5 jelentése előnyösen benzilcsoport, katalitikus redukció útján hidrogén atmoszférában, előnyösen 1-3 atmoszféra nyomáson, vagy egy hidrogén forrás, például ammónium-formiát vagy hangyasav alkalmazásával inért oldószerben. Katalizátorként vagy palládium-csontszén katalizátort, Raneynikkelt és platina-oxidot használhatunk előnyösen palládium csontszén katalizátort. Oldószerként vagy 1-6 szénatomos alkoholt, N,N-dimetil-formamidot, etil-acetátot vagy acetonitrilt használhatunk. Oldószerként előnyös az etanol. A reakciót adott esetben sav jelenlétében is végrehajthatjuk, savként használhatunk sósavat, oldószerként a savas reakciónál használhatjuk az előző bekezdésben említetteket, előnyösen etanolt. Valamennyi reakciót 0 - 60 °C hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük.
A (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol n, R1# R^f jelentése a fenti, előállíthatjuk egy (XV) általános képletű vegyületből úgy, hogy inért oldószerben redukáljuk. Redukálószerként használhatunk alkálifém-bórhidridet, például nátrium-bórhidridet vagy lítium-bórhidridet, vagy lítium-alumínium-hidrideket, például lítium-alumínium-hidridet. Redukálószerként előnyös a nátrium-bórhidrid. Oldószerként a bórhidrides redukálószerek mellé használhatunk 1-6 szénatomos alkoholokat, előnyösen etanolt. Oldószerként az alumíniumhidridex redukciónál használhatunk étereket, például tetrahidrofuránt, dietil-étert, előnyösen tetrahidrofuránt. A reakciót
- 80 °C hőmérsékleten, előnyösen az oldószer reflux hőmérsékletén hajtjuk végre.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése (i), Z jelentése 0, m jelentése 1, R3 és R2 jelentése hidrogénatom, és Y jelentése a fenti, előállíthatjuk (XVI) általános képletű vegyületek és foszgén, vagy foszgénnel ekvivalens vegyület kondenzálásával, inért oldószerben, bázis jelenlétében. Foszfén ekvivalensként, ahol Y oxigénatomot jelent, használhatunk N,N-karbonil-diimidazolt, dietil-karbonátot és triklór-metil-klór-formiátot. Előnyös a foszgén önmagánban, oldószerként használhatunk szénhidrogéneket vagy étereket, előnyösen toluolt. Bázisként használhatutnk szervetlen bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy nátrium-karbonátot. A reakciót megfelelő tiofoszgén ekvivalensssel is végezhetjük, ahol Y kénatomot jelent, ilyen például az N,N-tiokarbonil-diimidazol. A tiofoszgén esetében a reakciókörülmények azonosak a foszgénnél használt körülményekkel.
A bázikus (I) Általános képletű vegyületek széles skálában képesek sót képezni különböző szervetlen és szerves savakkal, bár a sók állatok esetében gyógyászatilag elfogadhatók kell legyenek, gyakran a gyakorlatban kívánatos az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag nem elfogadható só formájában izolálni a reakcióelegyből, majd utóbbit szabad bázissá alakítani lúgos közeggel történő kezeléssel, és ezt követően a szabad bázist gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítani. A savaddíciós sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a bázist ekvivalens mennyiségű ásványi vagy szerves savval kezeljük vizes oldószerben vagy megfelelő szerves oldószerben, például metanolban vagy etanolban. Az oldószer óvatos lepárlása során a kívánt szilárd sót kapjuk.
Gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók előállításához nem-toxikus savaddiciós sókat képező savakat használunk, azaz gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmazó sókat állítunk elő, például hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, nitrátot, szulfátot, vagy biszulfátot, foszfátot vagy savanyú foszfátot, acetátot, laktátot, citrátot vagy savanyú citrátot, tartarátot vagy hidrogén-tartarátot, szukcinátot, maleátot, fumarátot, glükonátot, szacharátot, benzoátot, metánszulfonátot és pamoátot, azaz 1,11-metilén-bisz(2-hidroxi-3-naftoát)-sókat.
A savas (I) általános képletű vegyületek, azaz ahol Rj jelentése karboxilát-csoport, bázikus sókat képeznek különböző gyógyászatilag elfogadható kationokkal. Ilyen sók az alkálifémsók vagy alkáliföldfémsók, különösen nátrium- és káliumsók. Ezeket a sókat ismert módon állítjuk elő. A sók előállításához bázisként nem-toxikus bázikus sókat képező vegyületeket használunk, ezek a nem-toxikus bázikus sók farmakológiailag elfogadható katinokból vezethetők le, ilyen például a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium stb. Ezeket a sókat könnyen előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő savas vegyületeket vizes oldattal reagáltatjuk, mely oldat a kívánt farmakológiailag elfogadható kationokat tartalmazza, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk, előnyösen csökkentett nyomáson. Egy másik módszer szerint rövid szénláncú alkanolban oldott savas vegyületeket összekeverhetünk kívánt alkálifém-alkoxiddal, majd a kapott oldatot hasonló módon mint fent szárazra pároljuk. Bármelyik esetben a reagenseket előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben használjuk ahhoz, hogy a végterméket maximális termeléssel kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag elfogadható sóik pszichoterápeutikumokként és potenciális szerotonin 5-HT1 agonistaként hatásosak, és alkalmazhatók depresszió, szorongásos állapot, evési rendellenességek, elhízás, gyógyszerfüggőség, hisztamin cefalalgia, migrén, krónikus rohamokban előjövő féloldali fejfájás és érrendszeri rendellenességekkel összefüggő fejfájás, fájdalom és más szerotonerg neurotranszmisszió hiányból eredő rendellenességek kezelésére. A vegyületeket központilag ható, vérnyomáscsökkentőként és értágítóként is használhatjuk.
A vegyűletek antimigrén hatását oly módon értékeljük ki, hogy megvizsgáljuk, mennyire képesek mímelni a szumatriptán kutya izolált rózsaér véna szalagjának összehúzó hatását [P.P.A. Humphrey és munkatársai, Br. J. Pharmacol, 94., 1128 (1988)]. Ezt a hatást metiotepinnel lehet gátolni, amely egy ismert szerotonin antagonista. A szumatriptán is arról ismert, hogy migrén kezelésére használható, és érzéstelenített kutyában a karotid vaszkuláris ellenállás szelektív növekedését idézi elő. Azt javasolták [W. Fenwick és munkatársai, Br. J. Pharmacol. 96, 83 (1989)], hogy ez a hatás alapja.
A találmány szerinti vegyűletek szerotonin 5-HT1 agonista hatását in vitro receptor kötési vizsgálattal lehet mérni, ezt leírták az 5-HT^a receptorra patkány kéreg államány mint receptor forrás és [3H]-8-OH-DPAT mint rádióligandum alkalmazásával [D. Hoyer és munkatársai, Eur. J. Pharm., Vol. 118, 13 (1985)], továbbá a másik módszert δ-ΗΤχθ receptorra írták le marha farok receptor forrás és [3H]szerotonin mint radioligandum forrás alkalmazásával [R.E. Heuring és S.J. Peroutka, J. Neuroscience, Vol. 7, 894 (1987)] 5-ΗΤχ agonista hatását 250 nM vagy ennél kevesebb IC50 affinitású szerekkel határozzuk meg bármelyik kötési kísérletben.
A találmány szerinti készítményeket ismert módon szerelhetjük ki egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó alkalmazásával, így a hatóanyagokat kikészíthetjük orális, bukkalis, szublinguális, intranazális, parenterális, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután, vagy rektális adagolásra alkalmas formában, vagy pedig inhalálással vagy befújássál adagolható formában.
Az orális adagoláshoz a gyógyászati készítmények például tabletta vagy kapszula formájában állíthatók elő gyógyászatilag elfogadható segédanyagok, például kötőszerek, például elozselatinozott kukoricakeményítő, polivinil-pirrolidon vagy hidroxipropil-metil-cellulóz vagy töltőanyagok, például laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát vagy kenőanyagok, például magnézium-sztearát, talkum vagy szilicium-dioxid, vagy szétesést elősegítő szerek, például burgonyakeményítő vagy nátrium-keményítő glikolát vagy nedvesítőszerek, például nátrium-lauril-szulfát felhasználásával. A tablettákat bevonhatjuk ismert módon. Az orális adagolásra használt folyékony készít25 mények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy pedig száraz termékek, melyeket felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas közeggel hígítunk. Az ilyen folyékony készítmények ismert módon állíthatók elő gyógyászatilag elfogadható adalékok alkalmazásával, mint amilyenek például a szuszpendálószerek, például szorbit szirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok, emulgeálószerek, például lecitin vagy gumiarábikum, vagy vízmentes közegek, például mandulaolaj, olajos észterek vagy etil-alkohol, továbbá konzerválószerek, például metil- vagy propil-parahidroxi-benzoátok vagy szorbinsav.
A készítmény bukkalis vagy szublinguális adagolásra lehet tabletta vagy cukorka formájú ismert módon előállítva.
A hatóanyagokat parenterális adagolásra, injekció céljából az ismert katéterező technikával vagy infúzióval állíthatjuk elő. Az injekciós készítmények egységdózis formájúak lehetnek, például pasztillában vagy többdózisú konténerben, konzerválószer hozzáadásával. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes közegben, és tartalmazhatnak szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószert. A hatóanyag lehet por formájú, melyet megfelelő közeggel, például steril pirogénmentes vízzel lehet feltölteni használat előtt.
A hatóanyagok rektális készítmények formájában lehetnek, kúpok vagy beöntések, például ismert kúp bázisokat, például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmazhatnak.
Az intranazális adagoláshoz, vagy az inhaláció útján történő adagoláshoz a hatóanyagot előnyösen oldat vagy szuszpenzió formájában egy szivattyú spray konténerből adagoljuk, melyet a csavar vagy szivattyúzik, vagy lehet ez egy aeroszol spray nyomás alatti konténerből vagy porlasztóból megfelelő felhajtó anyagot, például diklór-difluor-metánt, triklór-flurmetánt, dklór-tetrafluor-etánt, széndioxidot vagy más megfelelő gázt alkalmazva. Nyomás alatti aeroszol esetében a dózisegység meghatározása egy szeleppel történik, amely mért mennyiséget szállít. A nyomás alatti konténer vagy porlasztó tartalmazhatja a hatóanyag szuszpenzióját vagy oldatát. A kapszulák például zselatinból készített töltetek alkalmazhatók egy inhaláló vagy befúvó készülékben, mely egy a találmány szerinti vegyületből és megfelelő por bázis, például laktózból vagy keményítőből álló porelegyet tartalmaz. A hatóanyag ajánlott dózisa orális parenterális adagolásnál vagy bukkalis adagolásnál az átlag felnőtt ember számára például migrén kezelésénél 0,1 - 200 mg hatóanyag/egységdózis, pélldául naponta 1-4 ízben. Az aeroszol készítmények például migrén kezelésénél egy átlagos felnőtt kezelésénél előnyösen úgy határozhatók meg, hogy minden mért dózis vagy aeroszol adag 20 Mg - 1000 pg hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis aeroszol esetében 100 μg - 10 mg változhat. Az adagolás naponta többször történhet, 2, 3, 4 vagy 8 ízben, és így például alkalmanként 1, 2 vagy 3 dózist adagolunk.
Az alábbi példák a találmány további részleteit világítják meg. A kereskedelmi forgalomban lévő reagenseket további tisztítás nélkül használhatjuk fel, és a szobahőmérséklet 20 - 25
- 27 °C-ra utal.
1. Példa (R)-3-pirrolidin-2-il-metil-lH-indolok alkilezésének átlagos leírása
0,126 g, 1,125 mmól 1,25 ekvivalens trietil-amin és 1 mmól (R)-3-(pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indol vízmentes metilén-kloridos vagy vízmentes acetonitriles vagy abszolút etanolos vagy izopropanolos kevert oldatához nitrogén áramban 1,25 mmól alkilezőszert csepegtetünk. A kapott oldatot nitrogénben szobahőmérsékleten keverjük, vagy 1-20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, az anyagtól függően. A kapott reakcióelegyet körülbelül 25 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 9:1:0,1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ezzel az eljárással kapjuk a következő vegyületet:
3-[(Ν-2-Metoxi-etil)-pirrolidin-2R-il-metil]-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-lH-indol
5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-3- (pírrólidin-2R-il-metil)-ΙΗ-indolt és 2-bróm-etil-metil-étert alkalmazunk. Oldószerként acetonitril és etanol 1:1 arányú elegyét használjuk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük. Oszlopkromatográfiásan 36 % cím szerinti vegyületet kapunk halvány cserszinű hab formájában.
13C-NMR (CD30D) <5 160,9, 135,9, 127,2, 126,3, 123,8, 123,1, 118,5, 111,3, 109,2, 69,1, 68,1, 67,6, 60,9, 57,8, 54,6, 53,8, 40,4, 29,5, 27,2, 21,3;
[α]25 = +12° [c=l, MeOH]; FAB LRMS m/z, rrelatív intenzitás) 359 (23), 358 (MH+, 100), 188 (26); El LRMS (m/z, relatív intenzitás) 357 (0,1), 355 (2), 143 (25), 128 (100);
HRMS a C20H27N3°3 képlet alapján: számított: 357,2054, talált: 357,2062.
2. Példa
3-(N-Benziloxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol katalitikus redukciója 3-(pirrolidin-2-il-metil) -lH-indollá mmól 3-(N-benziloxi-karbonil-pirrolidin-2-il-metil)-1H-indol és 0,20 g 10 %-os palládium csontszén 15 ml abszolút etanollal készített elegyét 3 atmoszféra hidrogén nyomáson 4-24 óra hosszat rázzuk az anyagtól függően. A kapott reakcióelegyet diatómaföldön keresztül leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagél alkalmazásával oszlopkromatografáljuk. Az elegyet metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 8:2:0,2 arányú oldatával eluáljuk, vagy más megfelelő oldószer rendszert használunk eluálószerként, és a megfelelő 3-(pirrolidin-2-il-metil)-1H-indolt kapjuk.
A fenti módszerrel az alábbi vegyületet állítjuk elő:
5-(2-0xo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-3- (pirrolidin-2R~il-metil)-lH-indol
3-(N-benziloxikarbonil-pirrolidin-2R-il-metil)-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4S-il-metil)-ΙΗ-indolt használunk. Oszlopkromatográfiásan 89 % amorf fehér cím szerinti vegyületet kapunk, amely metilén-klorid, metanol és ammónium-hidroxid 6:2:0,2 • « · b ·
- 29 arányú elegyével futtatva Rf = 0,30.
iH-NMR (CD3OD) δ 7,43 (széles s, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,10 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 1,4 és 8,3 Hz, 1H) , 4,90 (körülbelül 3H, cserélhető), 4,38-4,31 (m, 1H), 4,20-4,11 (m, 2H) , 3,52-3,42 (m, 1H) , 3,10-2,82 (m, 6H), 2,01-1,74 (m, 3H), 1,581,46 (m, 1H) ;
13C-NMR (CD3OD) δ 162,3, 137,3, 129,2, 127,5, 124,5, 124,0, 119,9, 112,8, 112,6, 70,7, 61,2, 47,0, 46,7, 42,2, 32,1, 31,1, 25,5; LRMS (m/z relatív intenzitás) 299 (3, M+), 230 (31), 144 (18), 70 (100); HRMS a C17H21N3O2 képletre számított: 1635, talált: 299,1628.
3. Példa
3-(Pirrolidin-2-il-metil)-lH-indolok előállítása 1-(N-pirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propének palládium katalizált ciklizálásával mmól 1-(pirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-Ntrifluor-acetilamino)-propén 2 mmól tetrabutil-ammónium-klorid és 0,089 g, 0,40 mmól, 0,2 ekvivalens palládium(II)-acetát elegyét feloldjuk 8 ml trietil-amin és 4 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatában, és az egészet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük nitrogén áramban. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 25 ml etil-acetát és 25 ml víz között kirázzuk. Az etil-acetát fázist eltávolítjuk, a vizes fázist 25 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, és a megfelelő oldószerrendszerrel eluálva a megfelelő 3-(pirrolidin-2-il-metil)-ΙΗ-indolt kapjuk.
Ugyanezzel a módszerrel kapjuk az alábbi vegyületet:
3-(N-Benziloxi-karbonil-pirrolidin-2R-il-metil)-5- (2-oxo-1,3-oxazolidin-4S-il-metil) -lH-indol.
1-(N-Benziloxi-karbonil-pirrolidin-2R-il)-3-[N-(2-bróm-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-fenil)-N-trifluor-acetil-amino]-propánt használunk. Etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva oszlopkromatográfiásan 40 % cím szerinti vegyületet kapunk tiszta színtelen olaj formájában.
Rf = 0,50 etil-acetátban; LRMS (m/z, relatív intenzitás) 433 (10, M+); 298 (4), 229 (18), 204 (31), 160 (67), 143 (20), 91 (100); HRMS a C25H27N3O4 képlet alapján: számított: 433,2003, talál: 433,2018.
4. Példa
1-(Pirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propének előállítása Mitsunobu-féle 2-halogén-N-trifluor-acetil-anilin és l-(pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propén összekapcsolásával
0,655 g, 2,50 mmól, 1,25 ekvivalens trifenil-foszfin és
0,39 ml, 2,48 ml, 1,25 ekvivalens dietil-azo-dikarboxilát 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,5 mmól, 1,25 ekvivalens 2-halo-N-trifluor-acetil-anilin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Ezután hozzácsepegtetjük 2 mmól 1-(pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propén (R vagy S vagy racemát) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az oldatot lassan 25 °C-ra melegítjük 2 óra alatt, majd 25 °C hőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük nitrogénatmoszférában. A kapott oldatot csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot körülbelül 150 g szilikagélen őszlopkromatografáljuk. A megfelelő oldószerrendszerrel eluálva a megfelelő 1-(pirrolidin-2-il)-3-(N-(2-halogén-fenil)-N-trifluor-acetil-amino)-propént kapjuk.
A fenti eljárással az alábbi vegyületet állítjuk elő:
1-(N-Benziloxi-karbonil-pirrolidin-2R-il)-3-[N-(2-bróm-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-fenil)-N-trifluor-
1-acetil-amino]-propén (R)-1-(N-benziloxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxipropént és 2-bróm-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-1-trifluor-acetil-amino-benzolt használunk. Oszlopkromatográfiásan 100 % tiszta színtelen olajat kapunk, Rf = 0,45 etil-acetátban; FAB LRMS (m/z relatív intenzitás): 612 (5, [MH+ 81Br-rel], 610 (8, [MH+ 79Br-rel], 568 (5), 566 (8), 502 (3), 476 (4), 249 (100); HRMS a 027^78^3^05 képlet alapján: számított: 609,1087; talált: 609,0952.
5. Példa (R) -3-Hidroxi-l-(N-metil-pirrolidin-2-il)-propén
0,73 g, 19,24 mmól, 2,2 ekvivalens lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,30 g, 8,80 ml (R)-l-(N-benziloxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propén 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott reak32 cióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3,5 óra hosszat melegítjük nitrogén áramban. A kapott elegyet lehűtjük, óvatosan hozzáadunk 10 g nátrium-szulfát-dekahidrátot. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénben 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 100 ml etil-acetátot és 1 ml vizet. A kapott elegyet szobahőmérsékleten egész éjjel nitrogén áramban keverjük. Az elegyet Celiten keresztül leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradék olajat körülbelül 200 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és metilén-klorid, metanol és ammóniumhidroxid 89:1:0,1 arányú elegyével eluáljuk. 1,13 g, 8 mmól 91 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen tiszta folyadék formájában.
13C-NMR (CDC13) δ 132,6, 132,5, 69,0, 62,7, 56,6, 40,2, 31,8, 22,1;
Analízis a C8H15no·0,175 H5NO képletre [ammónium-hidroxid]
számított: C % = 65,21, H % = 10,88, N % = 11,34;
kapott: C % = 65,01, H % = 10,71, N % = 10,81.
6. Példa (R)-1-(N-Benziloxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-3-hidroxi-propén
3,03 g, 10 mmól (R)-3-(N-benziloxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-2-proén-karbonsav-etil-észter 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -78 ’C hőmérsékleten nitrogén áramban hozzácsepegtetünk 1 mól hexánban oldott 22 ml, 22 mmól, 2,2 ekvivalens diizobutil-alumínium-hidridet. A kapott oldatot -78 ’C hőmérsékleten nitrogén áramban 30 percig keverjük. Ezután hagyjuk 2 óra hosszat melegedni szobahőmérsék33 letre, majd hozzáadjuk 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatát, és a vizes elegyet 3 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével oszlopkromatográfálva 1,41 g, 5,40 mmól, 54 % tiszta színtelen olajat kapunk.
ÍH-NMR (CDC13) δ 7,40-7,25 (m, 5H), 5,75-5,53 (m, 2H), 5,205,00 (m, 2H), 4,38 (széles m, 1H), 4,06 (széles d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,45 (széles t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,45 (széles t, J = 7,0 HZ, 1H) , 2,03-1,68 (m, 4H);
[ct] 25 = 4.340 (ΜθθΗ, c = 1,0); HRMS a C15H19NO3 képletre: számított: 261,1365, talált: 261,1356.
7. Példa (R)-3-(N-Benziloxi-karbonil-pirrolidin-2-il)-2-propénsav-etil-észter
1,17 g, 5 mmól N-karbobenziloxi-pirrolidin-2-karboxaldehid vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -78 ’C hőmérsékleten 2,09 g, 6 mmól, 1,2 ekvivalens (karboetoxi-metilén)-trifenil-foszforánt adunk szilárd részletek formájában. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén áramban 2 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt nitrogén áramban 1 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél (körülbelül 100 g mennyiségű) alkalmazásával oszlopkromatografáljuk. Eluálószerként 20 % dietil-étert használunk hexánban, és a cím szerinti vegyületet 1,11 g, 3,65 mmól,m 73 % tiszta színtelen olaj formájában kapjuk.
ÍH-NMR (CDCl3-d6) δ 7,34-7,25 (in, 5H) , 6,89-6,76 (m, 1H) , 6,885,74 (m, 1H), 5,18-5,74 (m, 1H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,60-4,43 (m, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13) [megjegyzés: a lassú nitrogén inverzió következtében két konform terméket látunk az NMR spektroszkópiával] δ 166,3, 154,7, 147,9, 147,4, 136,6, 128,4, 127,9, 120,9, 66,9, 65,8, 60,4, 58,1, 57,7, 46,8, 46,4, 31,6, 30,8, 23,6, 22,8, 22,6, 15,3, 14,2.
8. Példa
2-Halogén-N-trifluor-acetil-anilinek szintézise mmól N-trifluor-aceti-anilin és 0,21 g, 2,50 mmól, 1,25 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml metanollal készített kevert elegyéhez 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,113 ml, 2,19 mmól, 1,1 ekvivalens brómot. A kapott reakcióelegyet eztuán 30 percig keverjük 25 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vízbe helyezzük, majd 10 ml sósavval a pH-t 3-ra savanyítjuk. A vizes elegyet 3 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot körülbelül 50 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként oldószerrendszert alkalmazunk, és így a megfelelő 2-bróm-N-trifluor-acetil-anilint kapjuk.
Az eljárás segítségével kapjuk az alábbi vegyületet:
2-Bróm-4-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-1-trifluor-
2-acetil-amino-benzol
4- (2-Oxo-l, 3-oxazolidin-4S-il-metil) -1-trifluor-acetil-amino-benzolt használunk. 7 % acetont tartalmazó metilén-kloridot használunk az oszlopkromatografáláshoz, és 45 % fehér szilárd anyagot kapunk, amely 157 - 160 °C hőmérsékleten olvad. 13C-NMR (aceton-dg) δ 159,3, 139,5, 134,6, 132,9, 130,3, 128,1, 119,9, 118,8, 115,0, 69,4, 53,7, 40,7; [a]25 = -28° (MeOH, c = 1); HRMS a Ci2H10BrF3N2°3 képletre: számított: 356,9827, talált: 365,9824.
9. Példa
N-trifluor-acetil-amino-benzolok szintézise mmól anilin és 0,18 ml, 2,22 mmól, 1,1 ekvivalens piridin 10 ml vízmentes metilén-kloriddal készített kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0,31 ml, 2,19 mmól, 1,1 ekvivalens trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat keverjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá, és a vizes elegyet 3 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. Szükség esetén a maradékot 50 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát hexános gradiensét használjuk, és a megfelelő N-trifluor-acetil-amino-benzolt kapjuk.
Az eljárás végén az alábbi vegyületet állítjuk elő:
4-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-1-trifluor-acetil-amino-benzol
A WO91/18897 számú leírás szerinti 4-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4S-il-metil)-1-amino-benezolt használunk. Etil-
-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével, majd etil-acetáttal eluálva oszlopkromatográfiásan 70 % cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 132,0-136,0 °C; Rf = 0,35 etil-acetátban; [a]25 -14° (MeOH, c=l) ;
Elemanalízis a Ci2HnN2F3°3 összegképlet alapján: számított: C % = 50,01, H % = 3,85, N % = 9,72; kapott: C % = 50,29, H % = 3,81, N % = 9,67.
10. Példa
5- (2-Benziloxi-karbonil-amino-2-metoxi-karbonil-eten-l-il) -3-N-metil-pirrolidin-2R-il-jnetil) -lH-indol
4,65 g, 15,9 mmól 5-bróm-3-(N-metil-pirrolidin-2R-il-metil)-lH-indolt 5,0 g, 21,3 mmól N-benziloxi-karbonil-dehidroalanin-metil-észtert, 1,4 g, 4,6 mmól tri-o-tolil-foszfint, 350 mg, 1,6 mmól palládium(II)-acetátot és 4,7 ml, 33,8 mmól trietil-amint feloldunk 50 ml acetonitrilben, és visszafolyató hűtő alatt keverés közben egész éjjel melegítjük nitrogén áramban. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az elegyet etil-acetáttal és 2 m vizes nátrium-karbonáttal kirázzuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, diklór-metán és etanol 100:0 - 80:15 arányú gradiensével eluáljuk, és 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk hab formájában. Rf = 0,3 diklór-metán:metanol:0,880 vizes ammónia (90:10:1); ÍH-NMR (CDC13) δ 8,35 (széles s, 1H), 7,80 (s, 1H) , 7,56 (S, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40-7,28 (m 6H), 7,04 (d, 1H) ,
6,40 (széles s, 1H), 5,30 (s, 0,2H, CH2C12), 5,20-5,06 (m, 2H) , 3,90-3,75 (széles s, 3H), 3,28-3,14 (m, 2H), 2,75-2,45 (m, 5H) , 2,32-2,20 (m, 1H), 1,90-1,54 (m, 4H).
Elemanalízis a C26H29N3O4·0,1 CH2CI2·0,25H2O összegképlet alapján: számított: C % = 68,07, H % = 6,50, N % = 9,12; kapott: C % = 67,94, H % = 6,51, N % = 9,29.
11. Példa
5-(2R,S-Amino-2-metoxi-karbonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2(R)-il-metil)-lH-indol
150 mg, 0,34 mmól 5-(2-benziloxi-karbonil-amino-2-metoxi-karbonil-etén-l-il)-3-(N-metil-pirrolidin-2R-il-metil)-1H-indolt feloldunk 4 ml etanolból és 0,048 ml, 0,68 mmól acetil-kloridból készített etanolos sósavban, és a kapott oldatot 100 mg 10 %-os palládium csontszén katalizátoron szobahőmérsékleten 15 psi hidrogén nyomáson egész éjjel hidrogénezzük. A reakcióelegyet Arbacell-en keresztül leszűrjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal és 2 n vizes nátrium-karbonáttal kirázzuk, a vizes fázist etil-acetáttal ismét extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, diklór-metán és etanol 90:10 - 80:20 arányú gradiensével, majd diklór-metán és metanol, valamint 0,880 vizes ammónia 80:20:0 - 80:20:1 arányú gradiensével eluáljuk. 60 mg cím szerinti terméket kapunk gumiszerű termékként: Rf = 0,2 diklór-metán:metanol:0,880 vizes • · • · (d, ammónia (90:10:1); [α]θ25 + 73° !h-NMR (CDCI3) 6 8,78 (széles s, (c = 0,1, CH3OH);
1H), 7,37 (s, 1H), 7,24
1H) ,
7,00-6,95 (m, 2H), 5,28 (s,
0,2H, CH2C12), 3,82-3,78 (m,
3,72 (s, 3H), 3,25-3,18 (m,
3H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,622,56 (m, 1H), 2,5-2,4 (m, 4H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,9-1,5 (m
Elemanalízis a C13H25N3O2·0,1 CH2CI2 összegképlet alapján: számított: C % = 67,11, H % = 7,84, N % = 12,97; kapott: C % = 67,57, H % = 7,90, N % = 12,77.
12. Példa
5-(2R,S-Amino-3-hidroxi-prop-l-il)-3-(N-metil-pirrolidin-2R-il-metil)-lH-indol
0,57 g, 1,8 mmól 5-(2R, S-amino-2-metoxi-karbonil-etil)-3-(N-metil-pirrolidin-2R-il-metil)-lH-indolt feloldunk 2,5 ml etanolban és 2,5 ml vízben, és a kapott oldatot lassan hozzáadjuk 72 mg, 1,9 mmól nátrium-bórhidrid 2,5 ml vízzel és 2,5 ml etanollal készített kevert szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott maradékot 8x30 ml diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot leszűrve a szilárd anyagot eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott maradékot kétszer azeotróp desztilláljuk, 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában. Rf = 0,1 diklór-metán:etanol:0,880 vizes ammónia (25:8:1); iH-NMR (CDC13) δ 8,02 (széles s, 1H) , 7,38 (S, 1H), 7,30 (d, 1H) , 7,03-7,00 (m, 2H) , 5,30 (s, 0,66H, CH2C12), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,44-3,28 (m, 1H), 3,20-3,10 (m,
3H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,70-2,55 (m,
2H), 2,50-2,38 (m, 4H),
2,26-2,18 (m, 1H), 1,90-1,00 (m, 7H).
Elemanalízis a C17H25N3O·0,33
CH2C12 összegképlet alapján:
= 8,19,
N % = 13,31;
kapott:
= 8,28,
N % = 12,93.
13. Példa
5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4R,S-il-metil)-3-(N-metil-pirrolidin-2R-il-metil)-lH-indol mg, 0,17 mmól 5-(2R, S-amino-3-hidroxi-prop-l-il)-3-(N-metil-pirrolidin-2R-il-metil)-ΙΗ-indolt feloldunk 2,5 ml toluolban, 50 mg kálium-hidroxidot 0,8 ml vízben oldunk, és az oldatot a fenti toluolos oldathoz adjuk. A kapott elegyet jeges fürdőn lehűtjük, és 12,5 %-os, 0,56 ml foszgén toluolos oldatát adjuk hozzá keverés közben. Jeges fürdővel lehűtjük 15 percig, majd az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk, és valamennyi szerves fázist csökkentett nyomáson bepárlunk. Fehér habot kapunk. Oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, diklór-metánnal, majd diklór-metán, metanol és 0,88 vizes ammónia 90:10:1 - 70:30:2 arányú gradiensével eluáljuk, és 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,7 diklór-metán:metanol:0,880 vizes ammónia 70:30:2 arányú elegyével futtatva.
Í-H-NMR (CDCI3) S 8,35 (széles s, 1H) , 7,40-7,28 (m, 2H) , 7,05 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,42 (széles d, 1H), 5,30 (s, 1H, CH2C12), 4,50-4,42 (m, 1H) , 4,22-4,14 (m, 2H), 3,22-3,15 (m, 2H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,75-2,40 (m, 5H), 2,35-2,20 (m, 1H) ,
·· «· ·· • · · · · · • · · • · ·
- 40 1,90-1,50 (m, 4H).
Elemanalízis a C18H23N3O2·0,5 CH2C12 összegképlet alapján: számított: C % = 62,43, H % = 6,80, N % = 11,81;
kapott: C % = 62,66, H % = 6,26, N % = 11,71.

Claims (31)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek
W jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, n értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 0, 1, 2 vagy 3,
Y és G egymástól függetlenül oxigén vagy kénatom,
Z jelentése -0-, -S-, -NH vagy -CH2;
Rf jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, hidroxilcsoporttal egyszer szubsztituált 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, aril-, 1-3 szénatomos alkil-aril-, 1-3 szénatomos alkil-heteroaril vagy -Q-R4;
R2 és R3 egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, vagy 1-3 szénatomos alkilarilvagy 1-3 szénatomos alkil-heteroaril-csoport;
R4 jelentése ciano-, trifluor-metil-, -CORg, -CO2Rg, —CONRgRj_Q, —ORg, -SO2NRgR3Q vagy S(O)gRg;
Rg és RfQ egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkilaril- vagy arilcsoport, vagy
Rg és R3q együtt három-hét-tagú alkil-gyűrűt vagy három-héttagú 1 oxigén heteroatomot tartalmazó heteroalkil-gyűrűt képez, R11 jelentése hidrogénatom, -0R12 vagy-NHCORf2;
r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, arilvagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport, ·· ·· ·· ·· 9 9 9 9 9 9 9
- 42 q jelentése 0, 1 vagy 2,
Q jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az első királis szénatomot *-gal jelöljük, a másodikat pedig #-gal jelöljük, és a fenti arilcsoportok és az alkil-aril-csoportokban az arilcsoportok lehetnek fenilvagy szubsztituált fenil-csoportok, ahol a fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel lehet szubsztituálva, mégpedig 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogén, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) Rf helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására Rf helyén -CO2R5 csoportot és R5 helyén 1-6 szénatomos alkil-, vagy aril- vagy 1-3 szénatomos alkilaril-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogén atmoszférában katalitikusán redukálunk, és (b) Rf helyén a fenti jelentésű, de hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy Rf helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Rf-LG általános képletű vegyülettel alkilezünk bázis jelenlétében, ahol LG jelentése kilépő csoport és Rf jelentése a fenti a hidrogénatomot kivéve;
(c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése (i) csoport, Z és Y 0, m értéke 1 és R2 és R3 jelentése hidrogénatom, egy (XVI) általános képletű vegyületet foszgénnel vagy foszgén ekvivalenssel reagáltatunk bázis jelen- létében, (d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése (i) képletű csoport, Z jelentése oxigénatom, Y jelentése kénatom, m értéke 1 és R2 és R3 jelentése hidrogénatom, egy (XVI) általános képletű vegyületet tiofoszgénnel vagy tiofoszgén ekvivalenssel reagáltatunk bázis jelenlétében, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás cisz epimer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az S epimer # jellel jelzett aszimmetrikus szénatomot tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás G helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése (i) , (ii), (iii) vagy (iv) képletű csoport; Rf jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, 1-3 szénatomos alkilaril-, 1-3 szénatomos alkil-heteroaril- vagy -Q-R4 csoport, ahol R4 jelentése ciano-, trifluor-metil-, -CO2CH3, -CONH2, -OH, -OCH3 vagy -O-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás cisz epimer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
9. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az epimer # jellel jelzett aszimmetrikus szénatomot tartalmaz.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése (i), (ii), (iii) képletű csoport, n értéke 1, m értéke 1, jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil- vagy -CH2CH2OCH3 képletű csoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy -CH2Ph, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás (IA) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás cisz epimer előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
13. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az S epimer # jellel jelzett aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás
3-[ (Ν-2-metoxi-etil) -pirrolidin-2R-il-metil] -5- (2-oxo-l, 3 -oxazolidin-4S-il-metil)-lH-indol;
5- (2-Oxo-l, 3-oxazolidin-4S-il-metil) -3- (pirrolidin-2R-il-metil)-ΙΗ-indol és
3- (N-metil-pirrolidin-2R-il-metil) -5- (2-oxo-l, 3-oxazolidin-4R,S-il-metil)-lH-indol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
15. A (II) általános képletű vegyületek, ahol
W jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v) , (vi) vagy (vii) képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 0, 1, 2 vagy 3;
Y és G egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése -0-, -S-, -NH vagy -CH2;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, 1-3 szénatomos alkilaril- vagy 1-3 szénatomos alkil-heteroaril-csoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilaril-, előnyösen benzilcsoport,
Rll jelentése hidrogénatom, -OR12 vagy -NHCOR12, ahol r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkilaril46
-csoport, az első aszimmetrikus szénatomot *-gal, a másodikat pedig # jellel jelöljük, és a fenti arilcsoportok egymástól függetlenül lehetnek fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet.
16. A 15. igénypont szerinti (IIA) általános képletű vegyületek, ahol W, m, R11; n és R5 jelentése a fenti.
17. A 16. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület cisz epimer.
18. A 15. igénypont szerinti vegyület, ahol a (II) általános képletű vegyületnél # jellel jelzett aszimmetrikus szénatomot tartalmaz az S epimer.
19. A 15. igénypont szerinti vegyület, ahol G jelentése oxigénatom.
20. (III) általános képletű vegyületek, ahol
W jelentése (i), (ii), (iii), (iv), (v) , (vi) vagy (vii) általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, m értéke 0, 1, 2 vagy 3,
Y és G jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése -0-, -S-, -NH vagy -CH2;
R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, 1-3 szénatomos aralkil- vagy
1-3 szénatomos alkil-heteroaril-csoport,
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos aralkil-, előnyösen benzilcsoport,
Rg jelentése halogénatom, előnyösen bromid,
R7 jelentése -COCF3, -SO2CH3, -SC^Ph vagy -CO2C(CH3)3;
R11 jelentése hidrogénatom, -ORj2 vagy -NHCOR12!
r12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, arilvagy 1-3 szénatomos aralkil-csoport, és az első szénatom *-gal van jelölve, a második pedig # jellel jelölt, és a fenti arilcsoportok és az aralkilcsoportban lévő arilcsoportok egymástól függetlenül fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot jelentenek, ahol a szubsztituens egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
21.
A 20. igénypont szerinti vegyület, ahol (III) képletű vegyület (IIIA) képletnek felel meg.
22. A 21.
igénypont szerinti vegyület, ahol vegyület cisz epimer.
23. A 20.
igénypont szerinti vegyület, ahol (III) képletben az S tartalmaz.
24. A 20.
igénypont szerinti vegyület, ahol G jelentése oxigénatom.
25. Egy (XIV) általános képletű vegyület, ahol n értéke 0, 1 vagy 2;
Rf jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport,
44 ·· ·* ♦ · 4 4 4 4 « · * 4 ·« * * * *.*»·*
- 48 vagy egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, aril-, 1-3 szénatomos alkil-aril-, 1-3 szénatomos alkil-heteroaril-csoport vagy -Q-R4;
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkil-arilo-csoport;
R4 jelentése ciano-, trifluor-metil-, -CORg, -CO2R9, -CONRgRfO, —ORg, -SO2NRgRf0 vagy -S(O)gRg;
Rg és RfO egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkil-aril-, arilvagy
Rg és RfO együttesen egy 3-7-tagú alkilgyűrűt vagy 3-7tagú egy oxigén heteroatomot tartalmazó heteroalkilgyűrűt képeznek, R11 jelentése hidrogénatom, -OR12 vagy -NHCOR12,
R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, arilvagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport,
Rf3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkil-aril-csoport, q értéke 0, 1 vagy 2;
Q jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és az első aszimmetrikus szénatomot *-gal jelöljük, és a fenti arilcsoportok egymástól függetlenül fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportok lehetnek, ahol a szubsztituált fenilcsoport egyhárom 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido- vagy nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítetve.
·♦ ·· ·*.
• · · · · ·· · · ·
26. A 25. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyületet (XIVA) képlettel jellemezhetjük.
27. A 26. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület cisz epimer.
28. (XVII) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 0, 1, vagy 2,
J jelentése -OH vagy -CO2Rf3,
Rf jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil- vagy egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-8 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-8 szénatomos alkenil-, 3-8 szénatomos alkinil-, aril-, 1-3 szénatomos aralkil-, 1-3 szénatomos alkil-heteroaril vagy -Q-R4 csoport, ahol
R4 jelentése ciano-, trifluor-metil-, -CORg, -CO2Rg, -CONRgRfO, —ORg, -S02NRgRfO vagy -S(O)gRg általános képletű csoport, ahol
Rg és RfO egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos aralkilvagy arilcsoport vagy
Rg és RfO együtt 3- vagy 7-tagú alkilgyűrűt vagy
3-7-tagú oxigén heteroatomot tartalmazó heteroalkil-csoport, R11 jelentése hidrogénatom, -OR12 vagy -NHCOR12; ahol R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy 1-3 szénatomos alkil-arilcsoport, r13 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy
1-3 szénatomos alkil-arilcsoport, q értéke 0, 1 vagy 2, • ·
Q jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, az első aszimmetrikus szénatomot *-gal, a másodikat #-gal jelöljük, a fenti arilcsoportok és az aralkilcsoportokban lévő arilcsoportok egymástól függetlenül fenil- vagy szubsztituált fenilcsoportot jelentenek, ahol a szubsztituált fenil egyhárom csoporttal lehet szubsztituálva, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxil-, ciano-, karboxamido-, nitro- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal.
29. A 28. igénypont szerinti vegyület, ahol a (XVII) képletnek a (XVIIA) képletű vegyület felel meg.
30. A 29. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület cisz epimer.
31. A 28. igénypont szerinti vegyület, ahol a (XVII) általános képletű vegyületnél az S epimer # jellel jelzett aszimmetrikus szénatomot tartalmaz.
HU9301003A 1992-04-07 1993-04-06 Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT64062A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86473792A 1992-04-07 1992-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301003D0 HU9301003D0 (en) 1993-06-28
HUT64062A true HUT64062A (en) 1993-11-29

Family

ID=25343950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301003A HUT64062A (en) 1992-04-07 1993-04-06 Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (26)

Country Link
US (7) US5747501A (hu)
EP (1) EP0635017A1 (hu)
JP (1) JP2644088B2 (hu)
KR (1) KR0179072B1 (hu)
CN (2) CN1050841C (hu)
AU (1) AU670579B2 (hu)
BR (1) BR9306201A (hu)
CA (1) CA2133413C (hu)
CZ (1) CZ281763B6 (hu)
EG (1) EG20226A (hu)
FI (1) FI931558A (hu)
HR (1) HRP930752A2 (hu)
HU (1) HUT64062A (hu)
IL (1) IL105206A (hu)
MX (1) MX9302011A (hu)
MY (1) MY108909A (hu)
NO (1) NO303388B1 (hu)
NZ (1) NZ251086A (hu)
PL (1) PL172405B1 (hu)
RU (1) RU2101283C1 (hu)
SK (1) SK280193B6 (hu)
TW (1) TW341565B (hu)
UA (1) UA27467C2 (hu)
WO (1) WO1993020073A1 (hu)
YU (1) YU48931B (hu)
ZA (1) ZA932440B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5607951A (en) * 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559129A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559246A (en) * 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5578612A (en) * 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) * 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5747501A (en) * 1992-04-07 1998-05-05 Pfizer, Inc. Indole derivatives
ES2070087B1 (es) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer Derivados de indol
DK0716649T3 (da) * 1993-08-31 1999-02-08 Pfizer 5-Arylindolderivater
EP0759918A1 (en) * 1994-05-19 1997-03-05 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists
GB9415575D0 (en) * 1994-08-02 1994-09-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9417310D0 (en) * 1994-08-27 1994-10-19 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9420529D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Pfizer Ltd Indoles
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2207201A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Caroline Henry Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists
AU707537B2 (en) * 1995-07-31 1999-07-15 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
GB9519558D0 (en) * 1995-09-26 1995-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
EP1100501A4 (en) * 1998-06-30 2002-12-04 Lilly Co Eli PYRROLIDINE AND PYRROLIDINE DERIVATIVES INFLUENTING THE SYSTEMS ASSOCIATED WITH SEROTONIN
EP1103552A4 (en) * 1998-08-07 2003-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd BENZOTHIEPINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
US5994352A (en) * 1998-11-13 1999-11-30 Pfizer Inc. 5-arylindole derivatives
US6326388B1 (en) * 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US7041697B2 (en) * 2002-09-12 2006-05-09 Wyeth Antidepressant cycloalkylamine derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
AU2006335110B2 (en) * 2005-12-30 2011-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. CETP inhibitors
EP2346505B1 (en) * 2008-10-16 2014-04-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20100217013A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Wenge Li Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP6947749B2 (ja) * 2016-04-28 2021-10-13 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． チロシンキナーゼ阻害剤及びその誘導体を製造する方法
IL295374A (en) * 2020-02-04 2022-10-01 Mindset Pharma Inc 3-pyrrolidine indole derivatives as serotonergic psychedelics for the treatment of central nervous system disorders

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4689336A (en) * 1981-01-02 1987-08-25 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2601008B1 (fr) * 1986-07-03 1990-03-30 Sanofi Sa Procede de synthese stereospecifique de derives de l'indole
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
YU48855B (sh) * 1990-06-07 2002-06-19 The Wellcome Foundation Limited Heterociklična jedinjenja i njihovi derivati koji su modifikatori dejstva 5-hidroksi-triptamina i postupak njihovog dobijanja
US5578612A (en) 1990-10-15 1996-11-26 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5545644A (en) 1990-10-15 1996-08-13 Pfizer Inc. Indole derivatives
WO1992006973A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-30 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5559246A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc. Indole derivatives
US5607951A (en) 1990-10-15 1997-03-04 Pfizer Inc Indole derivatives
US5559129A (en) 1990-10-15 1996-09-24 Pfizer Inc Indole derivatives
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
TW263508B (hu) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
BR9206810A (pt) 1991-11-25 1995-10-31 Pfizer Derivados de indol
EP0545478A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
US5409941A (en) 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
TW288010B (hu) 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
US5747501A (en) * 1992-04-07 1998-05-05 Pfizer, Inc. Indole derivatives
AU670270B2 (en) 1992-04-10 1996-07-11 Pfizer Inc. Acylaminoindole derivatives as 5-HT1 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO943762D0 (no) 1994-10-06
US6410739B1 (en) 2002-06-25
JP2644088B2 (ja) 1997-08-25
US6465500B1 (en) 2002-10-15
YU48931B (sh) 2002-12-10
WO1993020073A1 (en) 1993-10-14
CA2133413A1 (en) 1993-10-14
US5747501A (en) 1998-05-05
CA2133413C (en) 2001-04-10
CZ246494A3 (en) 1995-06-14
NO943762L (no) 1994-10-06
KR950700906A (ko) 1995-02-20
ZA932440B (en) 1994-10-05
YU23893A (sh) 1996-10-09
BR9306201A (pt) 1998-06-23
CN1050841C (zh) 2000-03-29
AU670579B2 (en) 1996-07-25
US6387941B1 (en) 2002-05-14
HRP930752A2 (en) 1994-10-31
FI931558A (fi) 1993-10-08
SK120694A3 (en) 1995-05-10
US6436957B1 (en) 2002-08-20
FI931558A0 (fi) 1993-04-06
EG20226A (en) 1997-12-31
CN1225362A (zh) 1999-08-11
RU94045897A (ru) 1996-09-10
TW341565B (en) 1998-10-01
IL105206A (en) 1999-04-11
KR0179072B1 (ko) 1999-03-20
US6387937B1 (en) 2002-05-14
EP0635017A1 (en) 1995-01-25
UA27467C2 (uk) 2000-09-15
NO303388B1 (no) 1998-07-06
PL172405B1 (en) 1997-09-30
MX9302011A (es) 1994-03-31
SK280193B6 (sk) 1999-09-10
NZ251086A (en) 1996-09-25
CN1083443C (zh) 2002-04-24
CZ281763B6 (cs) 1997-01-15
JPH07504919A (ja) 1995-06-01
CN1082543A (zh) 1994-02-23
HU9301003D0 (en) 1993-06-28
IL105206A0 (en) 1993-07-08
AU3789893A (en) 1993-11-08
US6150388A (en) 2000-11-21
RU2101283C1 (ru) 1998-01-10
MY108909A (en) 1996-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64062A (en) Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0636623B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1- like agonists
EP0629199B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1 agonists
CZ283001B6 (cs) 5-Arylindolové deriváty, meziprodukty pro jejich výrobu a famaceutické prostředky na jejich bázi
CZ294267B6 (cs) Substituované heterocyklické sloučeniny
LV12805A (en) Phenylindole compounds
US6380233B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 agonists
KR101174980B1 (ko) Ｎｋ３ 수용체 길항제로서의 피페리딘 유도체
IL121326A (en) N-substituted pyrolidin-2-yl methyl indole derivatives
IL118910A (en) Intermediates for the synthesis of indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees