CZ283001B6 - 5-Arylindolové deriváty, meziprodukty pro jejich výrobu a famaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents
5-Arylindolové deriváty, meziprodukty pro jejich výrobu a famaceutické prostředky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283001B6 CZ283001B6 CZ951108A CZ110895A CZ283001B6 CZ 283001 B6 CZ283001 B6 CZ 283001B6 CZ 951108 A CZ951108 A CZ 951108A CZ 110895 A CZ110895 A CZ 110895A CZ 283001 B6 CZ283001 B6 CZ 283001B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ylmethyl
- indol
- benzimidazole
- pyrrolidin
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká 5-arylindolových derivátů obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. je zbytek a, b, c nebo d, n je 0, 1 nebo 2; A, B, C, D je nezávisle vždy N nebo C; R.sub.2.n., R.sub.3.n., R.sub.4.n. a R.sub.5.n. je nezávisle vždy H, alkyl s 1 až 6 C, aryl, alkylaryl s 1 až 3 C v alkylu, halogen, kyano, nitro nebo -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.NR.sub.14.n.R.sub.15.n., -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.NR.sub.14.n.SO.sub.2.n.R.sub.15.n.,
-(CH.sub.2.n.).sub.m.n.NR.sub.14.n.CO.sub.2.n.R.sub.9.n., -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.NR.sub.14.n.COR.sub.9.n., -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.NR.sub.14.n.CONHR.sub.9.n., -CONR.sub.14.n.R.sub.15.n. nebo CO.sub.2.n.R.sub.9.n.; R.sub.2.n. a R.sub.3.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n. nebo R.sub.4.n. a R.sub.5.n. popřípadě dohromady představují též 5- až 7-členný alkylový, 6-členný arylový, 5- až 7-členný heteroalkylový kruh, obsahující jeden heteroatom (N, O nebo S) nebo 5- až 6-členný heteroarylový kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy (N, O nebo S); R.sub.6.n. je H nebo OR.sub.10.n. nebo -NHCOR.subŕ
Description
Vynález se týká 5-arylindolových derivátů, meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené deriváty jsou užitečné pro léčbu migrény ajiných chorob.
Dosavadní stav techniky
V patentech USA 4 839 377 a 4 855 314 a v evropské patentové přihlášce s publikačním číslem 313 397 jsou popsány 5-substituované 3-aminoalkylindoly. O těchto sloučeninách se zde uvádí, že jsou užitečné při léčbě migrény.
V britské patentové přihlášce č. 040 279 jsou popsány 3-aminoalkyl-lH-indol-5-thioamidy a karboxamidy. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny jsou užitečné při léčbě hypertense Raymondovy choroby a migrény.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 303 506 se týká 3-poly:hydropyridyl-5substituovaných ΙΗ-indolů. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost agonistů 5-HTt receptoru a vasokonstrikční účinnost a že jsou užitečné při léčbě migrény.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 354 777 se týká N-piperidyl: indolykethylalkansulfonamidových derivátů. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost agonistů 5HT| receptoru a vasokonstrikční účinnost a že jsou užitečné při léčbě bolestí hlavy.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 438 230 se týká indol substituovaných pětičlenných heteroaromatických sloučenin. Uvádí se zde, že tyto sloučeniny vykazují účinnost agonistů 5-HTi receptoru a že jsou užitečné při léčbě migrény ajiných chorob, pro něž jsou indikovány selektivní agonisty těchto receptorů.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 313 397 se týká 5-heterocyklylindolových derivátů. Tyto sloučeniny mají údajně výjimečné vlastnosti při léčbě a profylaxi migrény, jednostranných záchvatů bolesti hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulámími poruchami. Tyto sloučeniny také údajně vykazují výjimečné agonistické vlastnosti 5-HTrreceptorového typu.
Mezinárodní patentová přihláška WO 91/18 897 se týká 5-heterocyklylindolových derivátů. Tyto sloučeniny mají údajně výjimečné vlastnosti při léčbě a profylaxi migrény, jednostranných záchvatů bolesti hlavy a bolesti hlavy spojené s vaskulámími poruchami. Tyto sloučeniny také údajně vykazují výjimečné agonistické vlastnosti 5-HTrreceptorového typu.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 457 701 se týká aryloxyaminových derivátů, které mají afinitu kreceptorům 5-HTiD serotoninu. Tyto sloučeniny jsou údajně užitečné pro léčbu chorob spojených s dysfunkcí receptoru serotoninu, jako je například migréna.
Evropská patentová přihláška s publikačním číslem 497 512 A2 se týká třídy imidazolových, triazolových a tetrazolových derivátů, které jsou selektivními agonisty receptorů typu 5-HTi. Tyto sloučeniny jsou údajně užitečné pro léčbu migrény a podobných chorob.
- 1 CZ 283001 B6
V publikaci New Trends in Benzodiazepine Research v Drugs of Today, sv. 24, 649 až 663 (1987) je diskutováno používání ligandů receptoru benzodiazepinu při léčbě úzkosti a jiných chorob.
Evropská patentová přihláška EP-499 527-A1 se týká nových β-karbolinových derivátů, které mají afinitu k receptorům benzodiazepinu. Tyto sloučeniny jsou údajně užitečné pro léčbu degenerativních chorob centrálního nervového systému, například Alzheimerovy choroby.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 5-arylindolové deriváty obecného vzorce I
n představuje číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2;
A, B, C a D nezávisle přestavuje vždy atom dusíku nebo atom uhlíku;
R2, R3, Rj a R5 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogen, například fluor, chlor, brom nebo jod, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)mNR14Ri5, -(CH2)mOR9, -SR9, -SO2NR14R15, -(CH2)mNR14SO2R15, -(CH2)mNR14CO2R9, -(CH2)mNRi4COR9, -(CH2)mNR14CONHR9, -CONR,4R15 nebo CO2R9;
R2 a R3, R3 aR4 nebo Rt a R5 popřípadě dohromady představují též pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh, obsahující jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
-2CZ 283001 B6
Ré představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -ORio nebo -NHCORio;
R7, R8, Ru a R15 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CH2)xORn, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
R7 a R8 nebo Ru a R]5 popřípadě dohromady představují též tříčlenný až šestičlenný kruh;
R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
Ru představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
m představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3;
x představuje číslo s hodnotou 2 nebo 3; a přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu; přičemž výše uvedené arylskupiny a arylové části výše uvedených alkylarylskupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a fenylskupinu, která je substituována jednou až třemi alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, například fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidoskupinami, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s l až 4 atomy uhlíku;
ajejich farmaceuticky vhodné soli.
Tyto sloučeniny jsou silnými agonisty receptorů 5-HTi aagonisty aantagonisty receptorů benzodiazepinu a jsou užitečné pro léčbu migrény a jiných chorob.
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují všechny optické isomery spadající do rozsahu obecného vzorce I (v nichž je například na jakémkoliv chirálním místě přítomna stereogenita R nebo S) ajejich racemické, diastereomerické nebo epimerické směsi. Pokud R^ představuje atom vodíku, dává se přednost epimerům s absolutní konfigurací R na chirálním uhlíkovém místě označeném v obecném vzorci I hvězdičkou. Pokud R$ představuje skupinu vzorce -OR10 nebo -NHCORio a n znamená číslo 0 nebo 1, dává še přednost epimerům s absolutní konfigurací S na chirálním uhlíkovém místě označeném v obecném vzorci I hvězdičkou. Pokud Ré představuje skupinu vzorce -ORio nebo -NHCORio a n znamená číslo 2, dává se přednost epimerům s absolutní konfigurací R na chirálním uhlíkovém místě označeném v obecném vzorci I hvězdičkou. Pokud R^ představuje skupinu vzorce -ORio nebo -NHCORio a n znamená číslo 0, dává se přednost zejména cis-epimerům (s absolutní konfigurací (2S,3S) v azetidinovém kruhu). Pokud R$ představuje skupinu vzorce -ORto nebo -NHCORio an znamená číslo 1, dává se přednost zejména cis-epimerům (s absolutní konfigurací (2S,4R) v pyrrolidinovém kruhu). Pokud R^ představuje skupinu vzorce -ORio nebo -NHCORio a n znamená číslo 2, dává se přednost zejména cis-epimerům (s absolutní konfigurací (2R,5R) v piperidinovém kruhu).
Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod alkylskupinami a alkenylskupinami, jakož i pod alkylovými částmi jiných skupin (například alkoxyskupin) lineární, rozvětvené nebo cyklické zbytky (například cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové nebo cyklohexylové zbytky) nebo lineární nebo rozvětvené zbytky obsahující cyklické skupiny.
-3CZ 283001 B6
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde R] představuje skupinu obecného vzorce
n znamená číslo 1; každý ze symbolů A, B a C představuje atom uhlíku; R$ představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu; R7 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -CH2CH2OCH3. Z těchto sloučenin se dává větší přednost enantiomerům s konfigurací R na chirálním atomu uhlíku označeném v obecném vzorci I hvězdičkou. Z posledně uvedených sloučenin se pak obzvláštní přednost dává cisepimerům.
Jako konkrétní sloučeniny, kterým se dává obzvláštní přednost, je možno uvést
5-kyano-l-[3-(N-2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
5-methoxykarbonyl-l-[3-(N-2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lHbenzimidazol;
5-kyano-l-[3-(4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol; 5-kyano-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)-4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lHbenzimidazol;
5-hydroxymethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol; 5-kyano-l-[3-(pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]l H-benzimidazol;
l-[3-(N-cyklopropyImethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; l-[3-(pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5-kyano-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol;
5- kyano-l-[3-(N-cyklopropylmethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol; l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol;
4- methyl-1 -[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol; l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
6- methoxy-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-5-trifluormethyl-l H-benzimidazol; l-[3-(2-N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; l-[3-(2-aminoethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl-5-fenyl-l H-benzimidazol; 6,7-dichlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol; l-[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
l-[3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5- chlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
6- chlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
7- chlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol; 5-aminomethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol; 5-acetylaminomethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lHbenzimidazol;
5-kyano-l-[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
5-kyano-l-[3-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol; N-fenyl-N'-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lHbenz[b]imidazyl]methylmočovina;
5-kyano-l-[3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
-4CZ 283001 B6
5-benzoylaminomethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lHbenzimidazol;
5-aminomethyI-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-yl-methyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol;
5-kyano-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-pyrido[4,5-b]imidazol; a
4-methyl-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-pyrido[4,5-b]imidazol.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) kde
R12 představuje skupinu obecného vzorce
n představuje číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2;
A, B, C a D nezávisle představuje vždy atom dusíku nebo atom uhlíku;
R2, R3, Rj a Rs nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogen, například fluor, chlor, brom nebo jod, kyanoskupinu, nitroskupiriu nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)mNR14R15, -(CH2)mOR9, -SR9, -SO2NR14R15, -(CH2)mNR14SO2R15, -(CH2)mNR14CO2R9, -(CH2)mNR14COR9, -(CH2)mNRi4CONHR9, -CONR14R15 nebo CO2R9;
R2 a R3, R3 a Ri nebo R^ a R5 popřípadě dohromady představují též pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný aiylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh, obsahující jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
R« představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -ORio nebo -NHCORio;
R7, Ri4 a R15 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CH2)xORn, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
Ri4 a Říš popřípadě dohromady představují též tříčlenný až šestičlenný kruh;
R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
Rio představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
Rn představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
Ri3 představuje skupinu obecného vzorce -CORi6, -CChRie-CHaPh;
Ri6 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
m představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3;
x představuje číslo s hodnotou 2 nebo 3; a přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu; přičemž výše uvedené arylskupiny a arylové části výše uvedených alkylarylskupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a fenylskupinu, která je substituována jednou až třemi alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, například fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidoskupinami, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutický prostředek pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertensi, depresi, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezitu, narkomanii, jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl v množství účinném pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertensi, depresi, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezitu, narkomanii, jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, například člověku, vyžadujícímu takovou léčbu podá sloučenina obecného vzorce Γ nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu této choroby.
Předmětem vynálezu je dále také způsob léčby chorob vyvolaných deficientní serotonergickou neurotransmisí (zahrnujících například depresi, úzkost, poruchy chuti kjídlu, obezitu, narkomanii, jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami), jehož podstata spočívá vtom, že se savci, například člověku, vyžadujícímu takovou léčbu podá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl v množství účinném pro léčbu této choroby.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu.
-6CZ 283001 B6
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI, kde R] má význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce V, kde A, B, C, D, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I a LG představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například skupina vzorce F, Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh nebo -SO2Ph (kde Ph představuje fenylskupinu) za kyselých, neutrálních nebo bazických podmínek v inertním rozpouštědle. Přednostně se pracuje za bazických podmínek. Jako vhodné báze je možno uvést hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, trialkylaminy (například triethylamin), sodík a natriumhydrid. Přednostní bází je triethylamin. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, dioxan, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril, N,N-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí do asi 25 do asi 154 °C, přednostně od asi 70 do asi 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno vyrobit redukcí sloučenin obecného vzorce III, kde A, B, C, D, Ri, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I, v inertním rozpouštědle. Tuto redukci je možno zprostředkovat buď za použití přechodových kovů, nebo jiných kovových redukčních činidel. Pokud se ke zprostředkování redukce používá přechodových kovů, také se používá zdroje vodíku. Jako vhodné přechodové kovy je možno uvést palladium na uhlíku, hydroxid palladia na uhlíku a oxid platiny. Palladiu na uhlíku se dává přednost. Jako vhodné zdroje vodíku je možno uvést plynný vodík, mravenčan amonný a kyselinu mravenčí. Přednostním zdrojem vodíku je plynný vodík za tlaku v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa. Přednostní tlak plynného vodíku je 0,3 MPa. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Z jiných kovových redukčních činidel je možno uvést síran železnatý, kovový zinek ve vodné kyselině chlorovodíkové a kovový cín ve vodné kyselině chlorovodíkové. Z této skupiny redukčních činidel se dává přednost síranu železnatému. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést vodný hydroxid amonný (ve směsi s ethanolem) nebo koncentrovanou vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Přednostním rozpouštědlem je vodný hydroxid amonný (ve směsi s ethanolem). Všechny výše uvedené redukční reakce se obvykle provádějí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 100 °C, přednostně od asi 25 do asi 50 °C. Sloučeniny obecného vzorce II získané při redukci se nečistí, nýbrž se jich přímo používá pro další reakci.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce II, kde A, B, C, D, Ri, R2, R3, R4 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se synthonem kyseliny mravenčí za neutrálních nebo kyselých podmínek v inertním rozpouštědle. Z vhodných synthonů kyseliny mravenčí je možno uvést dimethylacetal dimethylformamidu, trimethylorthoformiát, triethylorthoformiát, ethoxymethylenmalononitril a diethylethoxymethylenmalonát. Přednostním synthonem kyseliny mravenčí je ethoxymethylenmalononitril. Za použití ethoxymethylenmalononitrilu se přednostně pracuje za neutrálních podmínek. Jako vhodné kyselé katalyzátory, kterých se může používat spolu s výše uvedenými synthony kyseliny mravenčí, je možno uvést kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu mravenčí nebo kyselinu octovou. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, dioxan, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin. Přednostním rozpouštědlem je 2-propanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 154 °C, přednostně od asi 75 do asi 85 °C.
Sloučeniny obecného vzorce Ije také možno vyrábět alternativním sledem reakcí, který je znázorněn v následujícím schématu.
-8CZ 283001 B6
-9CZ 283001 B6
Sloučeniny obecného vzorce VIII se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, kde Ri2 má význam uvedený u obecného vzorce IV, se sloučeninou obecného vzorce V, kde A, B, C, D, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I a LG představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například skupina vzorce F, Cl, Br, I, -SCH3, -SO2CH3, -SPh nebo -SO2Ph za kyselých, neutrálních nebo bazických podmínek v inertním rozpouštědle. Přednostně se pracuje za bazických podmínek. Jako vhodné báze je možno uvést hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, trialkylaminy (například triethylamin), sodík a natriumhydrid. Přednostní bází je triethylamin. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, dioxan, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 154 °C, přednostně od asi 70 do asi 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno vyrobit redukcí sloučenin obecného vzorce VIII, kde A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 aRn mají význam uvedený uobecného vzorce VI, v inertním rozpouštědle. Tuto redukci je možno zprostředkovat buď za použití přechodových kovů, nebo jiných kovových redukčních činidel. Pokud se ke zprostředkování redukce používá přechodových kovů, také se používá zdroje vodíku. Jako vhodné přechodové kovy je možno uvést palladium na uhlíku, hydroxid palladia na uhlíku a oxid platiny. Palladiu na uhlíku se dává přednost. Jako vhodné zdroje vodíku je možno uvést plynný vodík, mravenčan amonný a kyselinu mravenčí. Přednostním zdrojem vodíku je plynný vodík za tlaku v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa. Přednostní tlak plynného vodíku je 0,3 MPa. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Z jiných kovových redukčních činidel je možno uvést síran železnatý, kovový zinek ve vodné kyselině chlorovodíkové a kovový cín ve vodné kyselině chlorovodíkové. Z této skupiny redukčních činidel se dává přednost síranu železnatému. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést vodný hydroxid amonný (ve směsi s ethanolem) nebo koncentrovanou vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Přednostním rozpouštědlem je vodný hydroxid amonný (ve směsi s ethanolem). Všechny výše uvedené redukční reakce se obvykle provádějí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 100 °C, přednostně od asi 25 do asi 50 °C. Sloučeniny obecného vzorce X získané při redukci se nečistí, nýbrž se jich přímo používá pro další reakci.
Sloučeniny obecného vzorce IV se vyrábějí reakcí sloučeniny obecného vzorce IX, kde A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 a R]2 mají význam uvedený u obecného vzorce IV, se synthonem kyseliny mravenčí za neutrálních nebo kyselých podmínek v inertním rozpouštědle. Z vhodných synthonů kyseliny mravenčí je možno uvést dimethylacetaldimethylformamidu, trimethylorthoformiát, triethylorthoformiát, ethoxymethylenmalononitril a diethylethoxymethylenmalonát. Přednostním synthonem kyseliny mravenčí je ethoxymethylenmalononitril. Přednostně se sice pracuje za neutrálních podmínek, ale přesto je jako vhodné kyselé katalyzátory možno uvést kyselinu ptoluensulfonovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu mravenčí nebo kyselinu octovou. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, dioxan, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin. Přednostním rozpouštědlem je 2-propanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 154 °C, přednostně od asi 75 do asi 85 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IA, kde R7 představuje atom vodíku, se mohou vyrábět deprotekcí bazického dusíku ve sloučeninách obecného vzorce IV, kde A, B, C, D, R2, R3, R4, R5 a R12 mají význam uvedený u obecného vzorce IV, v inertním rozpouštědle. Konkrétně použitý způsob deprotekce je závislý na typu substituentu Ri3. Pokud R]3 představuje skupinu vzorce -CH2Ph nebo -CO2CH2Ph, může se tato deprotekce provádět katalytickou hydrogenací za použití zdroje vodíku a katalyzátoru na bázi přechodového kovu v inertním rozpouštědle. Jako vhodné přechodové kovy je možno uvést palladium na uhlíku, hydroxid palladia na uhlíku a oxid platiny. Palladiu na uhlíku se dává přednost. Jako vhodné zdroje vodíku je možno uvést plynný vodík, mravenčan amonný a kyselinu mravenčí. Přednostním zdrojem vodíku je plynný vodík za tlaku
- 10CZ 283001 B6 v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa. Přednostní tlak plynného vodíku je 0,3 MPa. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, acetonitril, N,N-dimethylformamid a N-methylpyrrolidin. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Reakce se přednostně provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 100 °C, přednostně od asi 25 do asi 50 °C. Pokud Rl3 představuje skupinu vzorce -COR16 nebo -CO2R|6, kde R16 má význam uvedený u obecného vzorce IV, může se deprotekce provádět hydrolýzou za bazických nebo kyselých podmínek. Jako vhodné báze je možno uvést hydroxid sodný, alkoxidy sodné a terc.butoxid draselný. Jako vhodné kyseliny je možno uvést minerální kyseliny, například kyselinu sírovou. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést vodu a alkoholy s 1 až 3 atomy uhlíku. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 100 °C, přednostně od asi 25 do asi 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IB, kde R7 má jiný význam než význam vodíku, je možno vyrobit alkylací sloučeniny obecného vzorce IA, kde A, B, C, D, Rb R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený u obecného vzorce I, alkylačním činidlem obecného vzorce R7-G, kde G představuje vhodnou odstupující skupinu, za přítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Jako vhodná alkylační činidla je možno uvést alkylhalogenidy (chloridy, bromidy nebo jodidy), alkyltoluensulfonáty, alkylmethansulfonáty, alkyltrifluormethansulfonáty, α,β-nenasycené ketony, α,βnenasycené estery, α,β-nenasycené aldehydy, α,β-nenasycené amidy a α,β-nenasycené nitrily. Přednost se dává alkylhalogenidům (jodidům). Jako vhodné báze je možno uvést hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, trialkylaminy (například triethylamin), sodík a natriumhydrid. Přednostní bází je triethylamin. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, acetonitril, tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, N,N-dimethylformamid, ethanol, propanol a methanol. Přednostním rozpouštědlem je acetonitril. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150 °C, přednostně od asi 25 do asi 65 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje aminomethylskupinu, je možno vyrábět redukcí sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje kyanoskupinu, v inertním rozpouštědle. Redukce se může provádět za použití lithiumaluminiumhydridu nebo vodíkem za přítomnosti Raneyova niklu. Přednostně se redukce provádí vodíkem za přítomnosti Raneyova niklu, přičemž přednostní tlak vodíku je přibližně 0,3 MPa. Jako vhodná inertní rozpouštědla je možno uvést diethylether, tetrahydrofuran, alkoholy s 1 až 3 atomy uhlíku aN,N-dimethylformamid. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C, přednostně při asi 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce -CH2NH(C=O)R9, přičemž R9 má význam uvedený u obecného vzorce I, je možno vyrábět acylací sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje aminomethylskupinu, reakčním esterovým derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce R9CO2H, kde R9 má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, obvykle za přítomnosti báze. Jako vhodné reaktivní esterové deriváty je možno uvést chloridy kyseliny, imidazylkarboxamidy, anhydridy a p-nitrofenylestery. Jako přednostní reaktivní esterové deriváty je možno uvést chloridy kyseliny. Jako vhodné báze je možno uvést trialkylaminy, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Přednostně se jako báze používá triethylaminu. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést diethylether, tetrahydrofuran, 1,4dioxan, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, alkoholy s 1 až 3 atomy uhlíku a N,N-dimethylformamid. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C, přednostně při asi 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I. kde R3 představuje skupinu obecného vzorce -CH2NH(C=O)NHR9, přičemž R9 má význam uvedený u obecného vzorce I, je možno vyrábět reakcí sloučenin obecného vzorce I. kde R3 představuje aminomethylskupinu s isokyanátem obecného vzorce O=C=NR9, kde R9 má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, obvykle za přítomnosti báze. Jako vhodné báze je možno uvést trialkylaminy, uhličitan sodný a hydrogenuhličitan sodný. Přednostně se jako báze používá triethylaminu. Jako vhodná inertní
- 11 CZ 283001 B6 rozpouštědla je možno uvést diethylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, dichlormethan, 1,2dichlorethan, alkoholy s 1 až 3 atomy uhlíku a Ν,Ν-dimethylformamid. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C, přednostně při asi 25 °C.
Sloučeniny obecného vzorce V jsou bud’ obchodně dostupné, neboje lze vyrobit způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy.
Sloučeniny obecného vzorce VI a VII je možno vyrobit způsobem znázorněným v následujícím ío reakčním schématu.
- 12cz 283001 B6
R19
XII
XIV
XIII
VII
VI
- 13 CZ 283001 B6
Sloučeniny obecného vzorce XI, kde Rig představuje skupinu vzorce -N(R20)2 nebo -NHCOR20 nebo zbytek 2,5-dimethyl-lH-pyrrolu aR20 představuje benzylskupinu nebo substituovanou benzylskupinu, se vyrábějí alkylací nebo acylací sloučenin obecného vzorce X, kde R|7 představuje aminoskupinu, pomocí popřípadě substituovaných benzylhalogenidů (přednostně benzylbromidů) nebo popřípadě substituovaných benzoylhalogenidů (přednostně benzoylchloridů) za přítomnosti báze v inertním rozpouštědle, nebo kondenzací s 1,4-dikarbonylovými sloučeninami za dehydratačních podmínek v inertním rozpouštědle. Jako vhodné báze pro alkylační reakci je možno uvést hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, natriumhydrid a trialkylaminy. Jako přednostní bázi je možno uvést triethylamin. Z vhodných rozpouštědel je možno uvést dimethylformamid, ethery (jako je tetrahydrofuran) a alkoholy s 1 až 3 atomy uhlíku. Přednostním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 100 °C, přednostně při asi 25 °C. Při dehydratační kondenzaci se jako 1,4-dikarbonylové sloučeniny přednostně používá acetonylacetonu. Jako vhodná rozpouštědla pro tuto reakci je možno uvést benzen, toluen a xyleny. Přednostně se používá jako rozpouštědla toluenu. Dehydrataci je možno provést za použití molekulárních sít, sušidel nebo Dean-Starkova odlučovače vody. Přednostně se pracuje za použití Dean-Starkova odlučovače. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 70 do asi 150 °C, přednostně od asi 70 do asi 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII, kde Rjg představuje zbytek obecného vzorce
Ró a R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I a Ri3 má význam uvedený u obecného vzorce IV, je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XI, kde R]8 představuje skupinu vzorce -N(R20)2 nebo -NHCOR2o nebo zbytek 2,5-dimethyl-lH-pyrrolu a R20 představuje benzylskupinu nebo substituovanou benzylskupinu, za přítomnosti vhodného elektrofilního činidla a za kyselých, bazických nebo neutrálních podmínek. Jako vhodná elektrofilní činidla je možno uvést chlorid kyseliny N-chráněného prolinu, N-chráněné 4-piperidony, oxalylchlorid nebo maleinimidy. V případě oxalylchloridu se nechá výsledný chlorid indol-
3-glyoxamové kyseliny dále reagovat se sekundárním aminem obecného vzorce HNR7Rg, kde R7 aRg mají význam uvedený u obecného vzorce I. Jako vhodné kyseliny je možno uvést minerální kyseliny, kyselinu octovou nebo kyselinu mravenčí. Jako vhodné báze je možno uvést Grignardova- reakční činidla, jako je ethylmagnesiumbromid, primární, sekundární nebo terciární aminy, kovový sodík nebo draslík nebo natriumhydrid. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést ethery, jako je tetrahydrofuran a diethylether, benzen, toluen, kyselinu octovou, kyselinu mravenčí nebo alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 150 °C, přednostně od asi 0 do asi 120 °C.
Když se například jako elektrofilního činidla použije chloridu kyseliny N-chráněného prolinu, je přednostním rozpouštědlem benzen, reakce se přednostně provádí za bazických podmínek za použití ethylmagnesiumbromidu, jako přednostní báze, při teplotě přednostně asi 0 °C. Když se jako elektrofilního činidla použije N-chráněného 4-piperidonu, je přednostním rozpouštědlem methanol, reakce se přednostně provádí za bazických podmínek za použití methoxidu sodného, jako přednostní báze, při teplotě přednostně asi 0 °C. Když se jako elektrofilního činidla použije maleinimidu, je přednostním rozpouštědlem kyselina octová, reakce se přednostně provádí za kyselých podmínek za použití kyseliny octové, jako přednostní kyseliny, při teplotě přednostně asi 101 °C.
- 14CZ 283001 B6
Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde R] má význam uvedený u obecného vzorce I a obecného vzorce XIV, kde Ri2 má význam uvedený u obecného vzorce IV, je možno vyrobit redukcí sloučenin obecného vzorce XII, kde Rl9 představuje zbytek obecného vzorce
Rs a R7 mají význam uvedený u obecného vzorce I, R13 má význam uvedený u obecného vzorce IV a R]8 má význam uvedený u obecného vzorce XI, v inertním rozpouštědle. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést lithiumaluminiumhydrid, tetrahydroboritan lithný a diboran. Při výrobě sloučenin obecného vzorce XIII se jako redukčního činidla přednostně používá lithiumaluminiumhydridu. Při výrobě sloučenin obecného vzorce XIV se jako redukčního činidla přednostně používá tetrahydroboritanu lithného. Jako vhodná inertní rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, dioxan a jiné ethery. Přednostním rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 100 °C, přednostně při asi 65 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VII, kde Rj2 má význam uvedený u obecného vzorce IV, je možno vyrobit deprotekcí C5-indolového dusíku sloučeniny obecného vzorce XIV, kde R12 má význam uvedený u obecného vzorce IV a R]8 má význam uvedený u obecného vzorce XI, za použití katalyzátoru na bázi přechodového kovu a zdroje vodíku nebo za použití hemihydrochloridu hydroxylaminu. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, ethylacetát, aceton a dimethylformamid. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést palladium na uhlíku, hydroxid palladia na uhlíku a oxid platiny. Hydroxidu palladia na uhlíku se dává přednost. Jako vhodné zdroje vodíku je možno uvést plynný vodík, mravenčan amonný a kyselinu mravenčí. Přednostním zdrojem vodíku je plynný vodík za tlaku v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa. Přednostní tlak plynného vodíku je 0,3 MPa. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 100 °C, přednostně při asi 40 °C. Pokud se pro deprotekci indolového dusíku použije hemihydrochloridu hydroxylaminu, je přednostním rozpouštědlem ethanol a přednostní reakční teplota leží v rozmezí od asi 70 do asi 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno vyrobit deprotekcí C5-indolového dusíku sloučeniny obecného vzorce XIII, kde Rf má význam uvedený u obecného vzorce I a Rtg má význam uvedený u obecného vzorce XI, za použití katalyzátoru na bázi přechodového kovu a zdroje vodíku nebo za použití hemihydrochloridu hydroxylaminu. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy s 1 až 4 atomy uhlíku, ethylacetát, aceton a dimethylformamid. Přednostním rozpouštědlem je ethanol. Jako vhodné katalyzátory je možno uvést palladium na uhlíku, hydroxid palladia na uhlíku a oxid platiny. Hydroxidu palladia na uhlíku se dává přednost. Jako vhodné zdroje vodíku je možno uvést plynný vodík, mravenčan amonný a kyselinu mravenčí. Přednostním zdrojem vodíku je plynný vodík za tlaku v rozmezí od asi 0,1 do asi 0,3 MPa. Přednostní tlak plynného vodíku je 0,3 MPa. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od asi 25 do asi 100 °C, přednostně při asi 40 °C. Pokud se pro deprotekci indolového dusíku použije hemihydrochloridu hydroxylaminu, je přednostním rozpouštědlem ethanol a přednostní reakční teplota leží v rozmezí od asi 70 do asi 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X, kde R]7 představuje aminoskupinu nebo nitroskupinu. jsou obchodně dostupné neboje lze vyrobit metodami, které jsou známé odborníkům v tomto oboru.
- 15 CZ 283001 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mají bazickou povahu a jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na farmaceuticky vhodnou adiční sůl. Adiční soli bazických sloučeniny podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bazickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo kyselé fosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo kyselé citráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. l,l'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají rovněž kyselou povahu, například sloučeniny, kde R2 představuje karboxyskupinu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučeniny obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku.
Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli (které jsou dále také označovány názvem účinná sloučenina podle vynálezu) jsou užitečné jako psychoterapeutika a jsou silnými serotoninovými (5-HTj) agonisty aagonisty benzodiazepinu. Proto se jich může používat při léčbě chorob zahrnujících depresi, úzkost, poruchy chuti kjídlu, obezitu, narkomanii, jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené svaskulámími chorobami, bolest a jiné poruchy vyplývající z deficientní serotonergické neurotransmise. Sloučenin podle vynálezu se také může používat jako centrálně působících antihypertensiv a vasodilatátorů.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou zkoušet jako protimigrénová činidla sledováním rozsahu, v jakém simulují sumatriptan při kontrakci proužku izolované safénové vény psa [P.P.A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94, 1128 (1988)]. Tento účinek může být blokován methiothepinem, což je známý antagonista serotoninu. Je známo, že sumatriptan je užitečný při léčbě migrény a poskytuje u anestetizovaného psa selektivní zvýšení karotidové vaskulámí resistence. Bylo postulováno [W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol. 96, 83 (1989)], že tento efekt je základem jeho účinnosti.
- 16CZ 283001 B6
Účinné sloučeniny podle vynálezu se také mohou zkoušet na odpověď spočívající v extravasaci plasmového proteinu v důra mater morčete po stimulaci trigeminálního ganglionu stejnosměrným elektrickým proudem způsobem popsaným v Markowitz et al., J. Neurosci. 7 (12), 4129 až 4136 (1087). Při této zkoušce se měří rozsah, v jakém tyto sloučeniny simulují působení sumatriptanu, jak pokud se týče intenzity, tak pokud se týče účinnosti.
Serotonin 5-HTi agonistická účinnost se měří in vitro zkouškou vazby kreceptoru, která je popsána pro receptor 5-HT1Aza použití krysího kortexu, jako receptorového zdroje a [Έ]-8-0ΗDPAT, jako radioligandu [D. Hoyer et al., Eur. J. Pharm., sv. 118, 13 (1985)] a pro receptor 5HTid za použití hovězího kaudátu, jako receptorového zdroje a [3H]-serotoninu, jako radioligandu [R. E. Heuring a S. J. Peroutka, J. Neuroscience, sv. 7, 894 (1987)]. Afinita k receptorům benzodiazepinu se měří in vitro zkouškou vazby k receptoru za použití cerebella morčete, jako receptorového zdroje a [3H]-flunitrazepamu, jako radioligandu [P. Supavilai a M. Karobath, Eur.
J. Pharm., sv. 70, 183(1981)].
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat obvyklým způsobem na farmaceutické prostředky a při tomto zpracování se může používat jednoho nebo více farmaceuticky vhodných nosičů. Tak například je možno účinné sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na farmaceutické prostředky, které se hodí pro orální, bukální, intranasální, parenterální (například intravenosní, intramuskulámí nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo na prostředky určené pro podávání inhalací nebo insuflací.
Pro orální podávání jsou vhodné farmaceutické prostředky v podobě tablet nebo kapslí. Při jejich výrobě, která se provádí konvenčními způsoby se používá farmaceuticky vhodných excipientů, jako jsou pojivá (například předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (například laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (například stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); bubřidla (například bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčedla (například laurylsulfát sodný). Tablety se mohou potahovat způsoby známými v tomto oboru. Kapalné prostředky pro orální podávání mohou mít například podobu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo podobu suchého produktu určeného pro rekonstituci před aplikací za použití vody nebo jiných vhodných nosičů. Výše uvedené kapalné prostředky je možno vyrábět obvyklými postupy a při této výrobě se používá takových farmaceuticky vhodných nosičů, jako jsou suspenzní činidla (například sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgátory (například lecithin nebo klovatina); nevodná vehikula (například mandlový olej, olejovité estery nebo ethanol); konzervační činidla (například methyl- nebo propyl-phydroxybenzoát nebo kyselina sorbová).
Prostředky pro bukální podávání mohou mít podobu tablet nebo pastilek, které se vyrábějí obvyklými postupy.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na prostředky pro parenterální podávání ve formě injekcí, včetně konvenčních katetrizačních technik nebo infúsí. Prostředky pro injekční podávání mohou být vyráběny v jednotkové dávkovači formě, například ve formě ampulí nebo lahviček obsahujících větší počet dávek; v tomto případě se také přidávají konzervační činidla. Takové prostředky mohou mít podobu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosičích a mohou také obsahovat přísady, jako jsou suspenzní činidla, stabilizátory a/nebo dispergátory. Alternativně může být účinná přísada v práškové formě, a takové prostředky jsou určeny pro rekonstituci pomocí vhodného vehikula, například sterilní apyrogenní vody, která se provádí před vlastním podáváním.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na rektální prostředky, jako jsou čípky nebo retenční střevní nálevy. Takové prostředky obsahují například běžné čípkové základy, jako je kakaové máslo nebojiné glyceridy.
- 17CZ 283001 B6
Pro intranasální podávání nebo pro inhalační podávání se účinné sloučeniny podle vynálezu účelně zpracovávají na roztoky nebo suspenze, které si pacient podává tak, že uvede do činnosti čerpadlo v rozprašovací nádobě nebo ventil v aerosolovém tlakovém balení nebo rozprašovači. Jako vhodných hnacích plynů se například používá dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakového aerosolového balení může být dávkovači jednotka určena spuštěním ventilu uvolňujícího určitou dávku prostředku. Tlaková balení nebo rozprašovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a patrony (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.
Navrhovaná dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podávání průměrnému dospělému člověku, v případě léčby výše uvedených chorob, (například migrény), leží v rozmezí od 0,1 do 200 mg účinné přísady (vztaženo na jednotkovou dávku). Tuto dávkuje možno podávat například jednou až čtyřikrát denně.
Aerosolové prostředky pro léčbu výše uvedených chorob (například migrény) jsou pro průměrného dospělého člověka přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 20 až 1 000 gg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí do 100 gg do 10 mg. Podávání se může provádět několikrát, například 2, 3, 4 nebo 8 x denně, přičemž pokaždé se mohou podávat 1, 2 nebo 3 dávky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které ilustrují výrobu sloučenin podle vynálezu. Obchodně dostupných reakčních činidel bylo použito bez dalšího čištění. Uváděné teploty tání nejsou korigovány. Data NMR jsou uváděna v ppm (δ) a jsou vztažena k zaklíčovanému signálu deuteria z rozpouštědla vzorku. Specifická rotace byla měřena při teplotě místnosti za použití čáry D (589 nm). Pokud není uvedeno jinak, všechna hmotnostní spektra byla technikou s ionizací vyvolanou srážkou s elektrony za podmínek El, 70 eV. Pod označením chromatografie se rozumí sloupcová chromatografie na silikagelu (32 až 63 gm), prováděná pod tlakem dusíku (rychlá chromatografie flash). Pod označením teplota místnosti se rozumí teplota v rozmezí od 20 do 25 °C. Dále uvedené příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Obecný způsob syntézy 1-indolyl-lH-benzimidazolů a l-indolyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridínů
Směs 5-(2-nitroarylamino)-lH-indolu (2,00 mmol) a 20 % (hmotnostně) palladia na uhlíku v absolutním ethanolu se třepe pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Vzniklá reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se surový 5-(2-aminoarylamino)-lH-indol, kterého se přímo použije na další reakci. Alternativně se směs 5-(2-nitroarylamino)-lH-indolu (2,00 mmol) a síranu železnatého (5,5 g, 20 mmol, 10 ekvivalentů) ve směsi hydroxidu amonného, vody a ethanolu (v poměru 1:5:3, celkový objem 27 ml) míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Výsledná reakční směs se přefiltruje přes celit a z filtrátu se odstraní ethanol odpařením za sníženého tlaku. Zbývající vodná směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml) a spojené extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se surový 5-(2-aminoarylamino)-lH-indol, kterého se přímo použije na další reakci.
- 18CZ 283001 B6
5-(2-aminoarylamino)-lH-indol se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu zpětného toku buď s dimethylacetalem dimethylformamidu (10 ml), nebo směsí triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí (5 ml/5 ml) nebo ethoxymethylenmalononitrilem (0,49 g, 4,01 mmol, 2,01 ekvivalentu) ve 2-propanolu (10 ml) po dobu 1 až 24 hodin, v závislosti na použitém substrátu. Pokud se použije dimethylacetalu dimethylformamidu, vymění se po jedné hodině reakční rozpouštědlo za toluen, přidá se katalytické množství (5 mg) p-toluensulfonové kyseliny a reakční roztok se pod dusíkovou atmosférou zahřívá ke zpětnému toku po dobu 12 až 24 hodin, v závislosti na použitém substrátu. Výsledný reakční roztok se potom odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (přibližně 50 g) za použití vhodného rozpouštědlového systému, jako elučního činidla. Získá se příslušný 1-indolyl-lH-benzimidazol nebo l-indolyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin.
Výše uvedeným postupem se vyrobí následující sloučeniny:
A. 5-kyano-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin2R-ylmethyl)lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací, při cyklizační reakci se použije ethoxymethylenmalononitrilu v propanolu a cyklizační reakční směs se 2 hodiny zahřívá. Po chromatografii za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18 : 1 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (83 %) ve formě bílé pěny.
13C NMR (CD3OD) δ 146,4, 142,4, 137,3, 136,4, 128,2, 126,6, 126,3, 125.0, 124,1, 119,0, 117,7,
114,9, 113,3, 112,2, 112,1, 105,6, 70,9, 65,6, 57,5, 54,4, 53,6, 30,2, 29,1. 21,4;
[a]25 = +33° (methylenchlorid, c = 1);
HRMS pro C24H25N5O: vypočteno: 399,2054; nalezeno: 399,2050.
Analýza pro C24H25N5O.1,2H2O: vypočteno: C 68,45, H 6,56, N 16,63; nalezeno: C 68,21, H 6,18, N 16,82.
B. 5-methoxykarbonyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(4-methoxykarbonyl-2-nitrofenylamino-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací, při cyklizační reakci se použije ethoxymethylenmalononitrilu v propanolu a cyklizační reakční směs se 14 hodin zahřívá. Po chromatografií za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 38 : 1 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (75 %) ve formě světle žluté pěny.
13C NMR (CD3OD) δ 167,4, 145,5, 142,3, 137,7, 136,3, 128,1, 126,8, 124,9, 124,7, 124,6, 121,2, 117,7, 114,7, 113,0, 112,2, 11,5, 70,6, 65,8,57,5, 54,4, 53,5,51,2,30,1,28,9,21,4;
[a]25 = +63° (methylenchlorid, c = 1);
HRMS pro vypočteno: 432,2163, nalezeno 432,2167.
C. l-[3-(N-benzyloxykarbonyl-4R-methoxypyrrolidin-2R-yl-methyl)indol-5-yl]-5-kyano-lHbenzimidazol
- 19CZ 283001 B6
Jako výchozí látky se použije 3-(N-benzyloxykarbonyl-4R-methoxypyrolidin-2R-ylmethyl)-5-(4kyano-2-nitrofenylamino)-lH-indolu. Redukce se provádí heptahydrátem síranu železnatého. Při cyklizační reakci se použije ethoxymethylenmalononitrilu v propanolu a cyklizační reakční směs se 2 hodiny zahřívá. Po chromatografií za použití gradientu ethylacetátu v hexanech (1:2 až 1 : 1 až 1 : 0), jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (47 %) ve formě světle žluté pěny;
Rf = 0,15 ve směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1.
D. 5-kyano-l-[3-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2R-yl-methyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 3-(N-(terc.butoxykarbonyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(4-kyano-2nitrofenylamino)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije dimethylacetalu dimethylformamidu a cyklizační reakční směs se 24 hodin zahřívá. Po chromatografií za použití 25% roztoku hexanů v etheru, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (71 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání za rozkladu 215,0 °C.
[a]25 = +71° (methylenchlorid, c = 1);
HRMS pro C26H27N5O7: vypočteno: 441,2167, nalezeno 441,2189
Analýza pro C26H27N5O2, 0,7C6Hi4 (hexany).0,25H2O: vypočteno C 71,74, H 7,50, N 13,71, nalezeno: C 72,10, H 7,10, N 13,60.
E. l-[3-(N-cyklopropylmethylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Jako výchozí látky se použije 3-(N-cyklopropylmethylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2ylamino)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:1: 0,1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (32 %) ve formě světle žluté pěny.
Rf = 0,55 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
'H NMR (CDCI3) δ 8,44 (dd, J = 1,5 a 4,7 Hz, IH), 8,39 (br s, NH), 8,33 (s, IH), 8,16 (dd, J = 1,5 a 8,1 Hz, IH), 7,80 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 4,7 a 8,0 Hz, IH), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, IH), 3,43 - 3,35 (m, IH), 3,22 - 3,12 (m, IH), 2,94 (dd, J = 6,1 a 12,3 Hz, IH), 2,69 - 2,61 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, IH), 1,98 (dd, J = 7,2 a 18,3 Hz, IH), 1,81 1,51 (m, 6H), 0,99 - 0,88 (m, IH), 0,58 - 0,43 (m, 2H);
13C NMR (CDClj) δ 147,6, 144,8, 144,3, 135,7, 128,4, 128,2, 127,0, 123,9, 118,8, 118,6, 115,3,
114,9, 112,0, 64,8, 59,9, 54,9, 30,9,30,3,22,2, 15,1, 10,1.
F. 5-kyano-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije ethoxymethylenmalononitrilu v propanolu. Cyklizační reakční směs se 14 hodin zahřívá. Po chromatografií za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18 : 1 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (85 %) ve formě špinavě bílé pěny.
-20CZ 283001 B6 13C NMR (DMSO-dfi) δ 146,9, 143,1, 137,1, 135,6, 128,1, 126,5, 126,3, 125,4, 124,9, 119,8,
117,6, 114,8, 113,1, 112,5, 112,1, 104,4, 66,1,57,0, 40,5,30,8, 29,1,21,7;
HRMS pro C22H21N5 vypočteno: 355,1799, nalezeno: 355,1889;
[a]25 = +111° (methylenchlorid, c = 1).
Analýza pro C22H21N5: vypočteno: C 74,34, H 5,96, N 19,70, nalezeno: C 74,18, H 5,61, N 19,84.
G. 1 -[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(2-nitrofenylamino)-lHindolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cykiizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cykiizační reakční směs se 12 hodin zahřívá. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (43 %) ve formě světle žluté pěny.
13CNMR (CDCI3) δ 143,7, 143,2, 135,9, 134,9, 128,5, 128,0, 124,6, 123,5, 122,6, 120,2, 18,6,
115.1, 114,1, 112,4, 110,8, 66,7, 57,5, 40,9,31,5,29,9,21,9;
[a]25 = +59° (methylenchlorid, c = 1);
FAB HRMS pro [C21H22N4.H] vypočteno: 331,1925, nalezeno 331,1906.
H. 4-methyl-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Jako výchozí látky se použije 5-(4-methyl-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2Rylmethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cykiizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cykiizační reakční směs se 12 hodin zahřívá. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12:1: 0,04, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (29 %) ve formě světle žluté pěny.
13C NMR (CDCI3) δ 147,2, 144,6, 143,3, 139,8, 135,9, 135,4, 128,2, 126,8, 124,2, 119,6, 118,6,
115.2, 114,1, 112,1, 66,5, 57,4, 40,8, 31,5, 29,8, 21,8, 16,4;
[a]25 = +55° (methylenchlorid, c = 1,2);
FAB HRMS pro [C21H23N5.H] vypočteno: 346,2034, nalezeno: 346,2039.
I. l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-yImethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Jako výchozí látky se použije 3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(3-nitropyridyl-2-yiamino)ΙΗ-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cykiizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cykiizační reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá. Po chromatografii za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:1: 0,01, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (30 %) ve formě bílé pěny.
13C NMR (CDClj) δ 147,7, 144,8, 144,3, 135,8, 135,7 128,3, 128,2, 127,0, 124,1, 118,6, 115,3, 114,4, 112,1, 66,6, 57,5, 40,8, 31,4, 29,7, 21,8;
-21 CZ 283001 B6 [α]25 = +40° (methylenchlorid, c = 1,8);
HRMS pro C20H21N5: vypočteno: 331,1799, nalezeno 331,1786.
J. 6-methoxy-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Jako výchozí látky se použije 5-(6-methoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2Rylmethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 4 hodiny 10 zahřívá. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12:1: 0,04, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (38 %) ve formě světle hnědé pěny.
Rf = 0,35 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 6 : 1 : 0,1;
13C NMR(CDCI3)Ó 161,7, 144,3, 141,2, 135,4, 130,8, 130,4, 128,0, 127,5, 124,1, 117,9, 114,2,
111,9, 106,7, 66,8, 57,5, 53,7, 40,8, 31,4, 30,0, 21,8;
HRMS pro C20H21N5: vypočteno: 361,1905, nalezeno: 361,1881.
K. l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(4-trifluormethyl-2-nitrofenylamino)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se 25 použije dimethylacetalu dimethylformamidu a cyklizační reakční směs se 3 hodiny zahřívá.
Po chromatografií za použití methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 18 : 1 : 0,1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (49 %) ve formě žluté pěny.
l3C NMR (CDC13) δ 145,0, 143,3, 136,8, 135,8, 128,5, 127,7, 124,8, 124,5, 120,3, 118,8, 118,2,
115,3, 114,5, 112,4, 111,1,66,7, 57,5,40,8,31,4, 29,6,21,9;
[a]25 = +64° (methylenchlorid, c = 1);
HRMS pro C22H2iF3N4: vypočteno: 398,1720, nalezeno: 398,1643.
Analýza pro C22H2iF3N4.0,lH2O: vypočteno: C 66,02, H 5,34, N 13,99, nalezeno: C 65,97, H 5,27, N 13,61.
L. 1 -[3-(2-N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Jako výchozí látky se použije 3-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-5-(3- nitropyrid-2-ylamino)-lHindolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije dimethylacetalu dimethylformamidu a cyklizační reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá. Po chromatografii 45 za použití methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:1: 0,1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (63 %) ve formě bílé pěny.
*H NMR (CDC13) δ 9,97 (br s, NH), 8,44 (dd, J = 1,4 a 4,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 1,4 a 8,1 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,95 - 2,88 50 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 2H), 2,31 (s, 6H);
l3C NMR (CDCIj) δ 147,6, 144,8, 144,4, 135,9, 135,7, 128,2, 127,9, 126,8, 123,8, 118,7, 118,6, 115,0, 114,4, 112,2, 60,0, 45,3, 23,5;
-22CZ 283001 B6
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 306 ([MH]+, 19), 155 (67), 135 (32), 119 (100), 103 (44).
M. l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indoI-5-yl]-5-fenyl-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(4- fenyl-2-nitrofenylamino)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 3 hodiny zahřívá. Po chromatografií za použiti směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12 : 1 : 0,04, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (75 %) ve formě světle hnědé pěny.
13C NMR (CDC13) δ 143,8, 141,8, 136,3, 135,7, 134,3, 128,8, 128,3, 127,5, 126,8, 124,1, 134,2,
122,1, 120,7, 118,8, 118,7, 115,2, 114,7, 112,3, 110,8, 66,5,57,5,40,9,31,5,29,8,21,9
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 407 ([MH]+, 100), 391 (9), 350 (7), 336 (14), 323 (29), 310 (7), 298 (37);
FAB HRMS pro [C27H26N4.H] vypočteno: 407,2238, nalezeno: 407,2198.
N. 6,7-dichlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(5,6-dichlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12:1: 0,04, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (27 %) ve formě špinavě bílé pěny.
13C NMR (CDC13) δ 146,4, 143,6, 136,3, 132,5, 128,3, 127,6, 124,7, 124,3, 121,7, 119,3, 118,5,
116,9, 114,6, 111,1, 66,5, 57,5,40,9, 31,5, 29,9, 21,9;
LRMS (m/z, relativní intenzita) 398 (M+, 1), 314 (4), 216 (2), 84 (100);
HRMS pro C21H20CLN4: vypočteno: 398,1068, nalezeno 398,063.
O. l-[3-(N-terc.butoxykarbonyIpiperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Jako výchozí látky se použije 3-(N-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)ΙΗ-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije dimethylacetalu dimethylformamidu a cyklizační reakční směs se 12 hodin zahřívá. Po chromatografii za použití 5% methanolu v ethylacetátu, jako elučního činidla a následující rekrystalizaci za použití methylenchloridu se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (39 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 210 až 218 °C.
Rf= 0,60 v 5% methanolu v ethylacetátu;
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 418 ([MH]+, 94) 361 (100), 318 (65), 261 (38), 235 (35).
Analýza pro C74H77N5O2: vypočteno: C 69,04, H 6,52, N 16,77, nalezeno: C 68,72, H 6,90, N 16,59.
-23 CZ 283001 B6
P. l-[3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Jako výchozí látky se použije 3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije dimethylacetalu dimethylformamidu a cyklizační reakční směs se 24 hodin zahřívá. Po chromatografií za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 9:1: 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (24 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 110,0 až 112,0 °C.
13C NMR (CDC13) δ 147,7, 144,8, 144,3, 136,2, 135,7, 128,3, 127,3, 126,8, 122,4, 119,0, 118,7,
115,6, 112,4, 62,3, 56,2 42,2, 34,9, 43,1.
HRMS pro Ci9H19N5: vypočteno: 317,1643, nalezeno: 317,1665;
Analýza pro Ci9Hi9N5.0,5C4H804[ethylacetát].0,5H20: vypočteno: C 68,08, H 6,53, N 18,90, nalezeno: C 67,93, H 6,51, N 19,17.
Q. l-[3-(N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)pyrrolidin-2R-yl-methyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5b] pyridin
Jako výchozí látky se použije 5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá. Po chromatografií za použití 10% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (17 %) ve formě světle hnědé pěny.
Rf= 0,50 v 5% methanolu v methylenchloridu.
R. 5-chlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(4-chlor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12 : 1 : 0,4, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (34 %) ve formě špinavě bílé pevné látky.
Rf= 0,35 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
FAB HRMS pro [C21H2,C1N4.H]+ vypočteno: 365,1535, nalezeno 365,1535;
[a]25 = +61° (methylenchlorid, c = 0,29);
S. 6-chlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(5-chlor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12:1: 0,4, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (28 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Rf= 0,35 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
-24CZ 283001 B6
FAB HRMS pro [C2|H2]C1N4.H]+ vypočteno: 365,1535, nalezeno 365,1513;
[a]25 = +57° (methylenchlorid, c = 0,27).
T. 7-chlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(6-chlor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrroIidin-2R-yImethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12:1: 0,4, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (28 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Rf= 0,35 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
FAB HRMS pro [C2iH2iC1N4.H]+ vypočteno: 365,1535, nalezeno 365,1504;
[a]25 = +45° (methylenchlorid, c = 1,36).
U. 5-kyano-1 -[3-(N-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)indoI-5-ylJ-1 H-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-terc.butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije ethoxymethylenmalononitrilu. Cyklizační reakční směs se 48 hodin zahřívá. Po chromatografií za použití 10% ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (10 %) ve formě hnědé pěny.
Rf= 0,2 v 10% ethylacetátu v methylenchloridu;
HRMS pro C26H27N5O2: vypočteno: 441,2167, nalezeno: 441,2169.
V. 5-kyano-1 -[3-(N-terc.butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-ylJ-1 H-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(4-kyano-2-nitrofenyl)amino-3-(N-terc.butoxykarbonyl-l,2,5,6tetrahydropyrid-4-yl)-1 H-indolu. Redukce se provádí hydrátem síranu železnatého v ethanolu. Při cyklizační reakci se použije ethoxymethylenmalononitrilu. Cyklizační reakční směs se 56 hodin zahřívá. Po chromatografií za použití 5% acetonu v methylenchloridu, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (10 %) ve formě hnědé pěny.
Rf= 0,5 v 5% acetonu v methylenchloridu;
HRMS pro C^H^NsOy vypočteno: 439,2011, nalezeno: 349,1999.
W. 5-kyano-l-[3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(4-kyano-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-lHindolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 2 hodiny zahřívá. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:1: 0,5, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (22 %) ve formě světle žluté pevné látky.
-25CZ 283001 B6
Rf = 0,35 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
l3C NMR (CDC13) δ 145,7, 143,3, 137,5, 136,5, 127,5, 126,8, 126,7, 125,4, 123,0, 120,3, 119,9, 118,5, 115,8, 112,7, 111,9, 105,7, 62,8, 56,3, 42,3, 35,0, 32,3;
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 342 (MH*)·
X. 5-kyano-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-pyrido[4,5-b]imidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(5-kyano-3-nitropyrid-2-yl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2Rylmethyl)-lH-indolu Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije směsi triethylorthoformiátu a kyseliny mravenčí a cyklizační reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá. Po chromatografii za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12:1: 0,4, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (50 %) ve formě světle žluté pevné látky.
Rf = 0,2 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12:1: 0,4;
13C NMR (CDClj) δ 149,3, 147,7, 147,0, 136,0, 143,8, 131,9, 128,4, 125,8, 124,4, 118,4, 117,7,
115,3, 114,6, 112,3, 104,1,66,6, 57,5,40,8,31,4, 29,7,21,9;
HRMS pro ¢2^20^: vypočteno: 365,1752, nalezeno 356,1784;
[a]25 = +78° (methylenchlorid, c = 0,48);
Analýza pro C2iH2oN6.0,5H20: vypočteno: C 69,07, H 5,80, N 23,01, nalezeno: C 69,11, H 5,82, N 22,62.
Y. 5-methyl-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-(4-methyl-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu. Redukce se provádí katalytickou hydrogenací. Při cyklizační reakci se použije ethoxymethylenmalononitrilu. Cyklizační reakční směs se 24 hodin zahřívá. Po chromatografii za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 8:1:1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (21 %) ve formě hnědé pěny.
Rf = 0,3 ve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 8:1:1;
l3CNMR (CD3OD)ó 143,1, 143,0, 136,1, 132,6, 132,4, 127,9, 127,6, 124,9, 124,8, 11,5, 17,8,
114,2, 112,4, 112,2, 110,1, 110,1, 67,3, 56,8, 39,4, 30,7, 28,3, 21,0, 20,1;
LRMS (m/z, relativní intenzita) 344 (M+, 38), 334 (10), 318 (100), 289 (18);
HRMS pro C22H24N4: vypočteno: 344,2003, nalezeno: 344,2030.
Příklad 2
Obecný postup alkylace pyrrolidinů
K. míchanému roztoku derivátu pyrrolidinů (1,00 mmol) a triethylaminu (0,126 g, 1,25 mmol, 1,25 ekvivalentu) nebo uhličitanu sodného (0,132 g, 1,25 mmol, 1,25 ekvivalentu) bud’ v bezvodém methylenchloridu, nebo bezvodém acetonitrilu nebo absolutním ethanolu nebo
-26CZ 283001 B6 isopropylalkoholu (10 ml) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přikape alkylační činidlo (1,25 mmol, 1,25 ekvivalentu). Výsledný reakční roztok se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti nebo 1 až 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku, v závislosti na použitém substrátu. Výsledná reakční směs se přímo zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu (přibližně 25 g) za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:1: 0,1, jako elučního činidla. Získá se odpovídající alkylovaný pyrrolidin.
Výše uvedeným způsobem se získají následující sloučeniny:
A. 3-(N-cyklopropylmethylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 3-(pyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indolu a jako alkylačního činidla brommethylcyklopropanu. Jako báze se použije triethylaminu, jako reakčního rozpouštědla methylenchloridu a reakční roztok se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po chromatografii se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (34 %) ve formě tmavočervené pěny.
13C NMR(CDC13)ó 155,7, 151,4, 135,5, 134,3, 139,4, 128,2, 123,1, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0,
111.4, 65,0, 59,9, 55,0, 30,9, 30,3, 22,2, 10,0;
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 392 (MH\ 33), 374 (3), 307 (3), 267 (7), 220 (7), 154 (10), 124(100);
HRMS pro C22H25N5O7 vypočteno: 391,2011, nalezeno: 391,1988.
B. 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(N-2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lHindolu a jako alkylačního činidla bromethylmethyletheru a jodidu sodného. Jako báze se použije uhličitanu sodného a jako reakčního rozpouštědla Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční roztok se 2 hodiny zahřívá na 120 °C. Po chromatografii se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (54 %) ve formě špinavě bílé pěny.
Rf = 0,75 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
LRMS (m/z, relativní intenzita) 351 (M+, 48) 304 (10), 310 (57), 128 (100);
HRMS pro C22H29N3O: vypočteno: 351,2313, nalezeno 351,2262.
C. 5-kyano-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)-4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-kyano-l-[3-(4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyI)indol-5-yl]-lHbenzimidazolu a jako alkylačního činidla bromethylmethyletheru a jodidu sodného. Jako báze se použije uhličitanu sodného ajako reakčního rozpouštědla Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 130 °C. Po chromatografii se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (60 %) ve formě špinavě bílé pěny.
Rf = 0,60 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
,3C NMR (CDC13) δ 145,6, 143,3, 137,5, 135,8, 128,6, 127.2. 126,7, 125,6, 124.7, 119,8, 118,6,
115.5, 114,3, 112,5, 111,9, 105,8, 78,8, 71,6, 64,5, 60,0, 58,8. 56,5, 53,5, 37,9, 29.4;
-27CZ 283001 B6 [α]25 = +61° (methanol, c = 0,53);
FAB HRMS pro [C25H27N5O2.H] vypočteno: 430,2245, nalezeno: 430,2222.
D. 5-kyano-l-[3-(N-cyklopropylmethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazoI
Jako výchozí látky se použije 5-kyano-l-[3-(pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazolu a jako alkylačního činidla brommethylcyklopropanu ajodidu sodného. Jako báze se použije uhličitanu sodného a jako reakčního rozpouštědla Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 130 °C. Po chromatografií se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (59 %) ve formě světle žluté pěny.
Rf= 0,40 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
13C NMR (CDCI3) δ 146,4, 142,4, 137,2, 136,5, 127,4, 126,9, 126,7, 126,0, 124,1, 119,0, 118,4,
114,7, 112,7, 112,2, 109,9, 105,6, 67,8, 58,8, 54,1, 29,5, 26,7, 21,3, 6,7;
[a]25 = -29° (methylenchlorid, c = 0,5);
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 396 ([M1T], 100), 309 (21), 273 (9);
FAB HRMS pro [C75H75N5.H] vypočteno: 396,2191, nalezeno 396,2191.
Příklad 3
Obecný způsob konverse N-benzyloxykarbonylpyrrolidinů na NH-pyrrolidiny
Směs N-benzyloxykarbonylpyrrolidinu (10,0 mmol) a 20% hydroxidu palladia na uhlíku (1,00 g) v absolutním ethanolu (50 ml) se třepe pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) při teplotě místnosti po dobu, která je závislá na použitém substrátu. Výsledná reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytku se buď přímo použije jako příslušného NHpyrrolidinu, nebo se zbytek přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (asi 100 g) za použití vhodného rozpouštědlového systému pro eluci. Získá se požadovaný NH-pyrrolidin.
Výše uvedeným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
A. 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(pyrolidin-2R-ylmethyl)-ÍH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-I-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu a reakční doba je 18 hodin. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (100 %) ve formě světle žluté pěny.
Rf= 0,35 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
13C NMR (CDC13)Ó 135,8, 13,6, 139,4, 128,5, 127,8, 127,0, 124,6, 122,0, 118,1, 112,7, 111,9,
105,2, 59,8, 45,7, 31,5, 30,6, 24,9, 13,3.
B. 5-kyano-l-[3-(4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)indoI-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije l-[3-(N-benzyloxykarbonyl-4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-5-kyano-lH-benzimidazolu a reakční doba je 24 hodin. Po sloupcové chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12 : 1 : 0,04,
-28CZ 283001 B6 jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (44 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
Rf= 0,35 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
,3C NMR (CDC13) δ 145,7, 143,3, 137,5, 136,1, 128,3, 127,0, 126,7, 125,4, 125,0, 119,8, 118,4,
115,3, 114,1, 112,6, 111,9, 105,7, 82,1,59,1,56,5, 52,4,38,7,31,6;
HRMS pro [C22H21N5O.H] vypočteno 372,1827, nalezeno 372,1825.
Příklad 4
Obecný způsob konverse N-terc.butoxykarbonylaminů na NH-aminy
K míchanému roztoku N-terc.butoxykarbonylaminu (2,00 mmol) ve vhodném bezvodém rozpouštědle (10 ml) se při 0 °C přikape roztok chlorovodíku v dioxanu (4,0M, 2 ml, 8,0 mmol, 4 ekvivalenty). Výsledná reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku avysrážená pevná látka se odfiltruje. Získá se příslušný NH-amin ve formě hydrochloridu.
Výše uvedeným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
A. 5-kyano-l-[3-(pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-kyano-l-[3-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol5-yl]-lH-benzimidazolu a jako rozpouštědla se použije methylenchloridu. Filtrací se oddělí sloučenina jmenovaná v nadpisu (83 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání (za rozkladu) 185 °C.
LRMS (m/z, relativní intenzita) 341 (M+, 4), 339 (60, 272 (73), 70 (100);
HRMS pro C21H19N5: vypočteno: 341,1643, nalezeno 341,1649.
B. l-[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Jako výchozí látky se použije l-[3-(N-terc.butoxykarbonyIpiperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu a jako rozpouštědla se použije methylenchloridu. Filtrací se oddělí sloučenina jmenovaná v nadpisu (100 %) ve formě žluté pevné látky, která taje se šuměním při teplotě 260 až 268 °C.
I3C NMR (CDjOD) δ 149,7, 145,6, 144,0, 138,5, 127,7, 126,0, 125,8, 125,5, 124,6, 123,9, 120,6,
119,7, 117,4, 113,7, 45,7, 32,6, 30,7;
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 318 (M+, 22), 277 (12), 261 (4), 235 (5), 185 (100).
C. 5-kyano-1 -[3-(piperid-4-yl)indol-5-ylJ-1 H-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-kyano-l-[3-(N-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)indol-5-yl]- 1Hbenzimidazolu ajako rozpouštědla se použije methylenchloridu. Filtrací se oddělí sloučenina jmenovaná v nadpisu (64 %) ve formě žluté pevné látky.
IR (KBr) 2229 cm'1
-29CZ 283001 B6 13C NMR (CD3OD) δ 137,4, 129,6, 126,6, 124,7, 123,6, 120,6, 119,2, 117,9, 117,5, 116,4, 114,8,
112,8, 109,9, 44,6,31,3,29,4;
Analýza pro C2iHi9N5.3HCl.l,25H2O: vypočteno: C 53,29, H 5,22, N 14,80, nalezeno: C 53,63, H 5,34, N 14,68.
D. 5-kyano-1 -[3-( 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol
Jako výchozí látky se použije 5-kyano-l-[3-(N-terc.butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4yl)indol-5-yl]-lH-benzimidazolu a jako rozpouštědla se použije methylenchloridu. Filtrací se oddělí sloučenina jmenovaná v nadpisu (75 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání (za rozkladu) 240 °C.
IR (KBr) 2228 cm'1;
I3C NMR (CD3OD) δ 144,4, 137,9, 133,6, 131,1, 129,9, 126,0, 125,3, 125,2, 120,1, 118,4, 118,3,
117.5, 117,3, 116,1, 114,8, 113,2, 112,9, 110,4, 66,7, 42,0, 40,9;
Analýza pro C2iH|7N5.1,lC4HgO2[dioxan].l,lHCl: vypočteno: C 64,03, H 5,69, N 14,70, nalezeno: C 64,20, H 5,54, N 14,47
Příklad 5
5-hydroxymethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-yl-methyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol Ke směsi lithiumaluminiumhydridu (0,081 g, 2,13 mmol, 3 ekvivalenty) v bezvodém tetrahydrofuranu (6 ml) se a míchání přidá roztok 5-methoxykarbonyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazolu (0,31 g, 0,72 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (4 ml). Výsledná reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Potom se k reakční směsi opatrně přidá dekahydrát síranu sodného (5 g), dále voda (0,1 ml) a ethylacetát (10 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá sloučenina uvedená v nadpisu (0,19 g, 65 %) ve formě světle hnědé pěny.
Rf= 0,40 ve směsi ethylaminu, methanolu a triethylaminu v poměru 18:1:1;
13C NMR (CD3OD) δ 143,6, 142,8, 136,4, 136,1, 133,8, 128,1, 127,3, 124,7, 123,0, 117,7, 117,4,
114.5, 113,1, 112,1, 110,4, 70,8, 65,6, 64,1, 57,5, 54,4, 53,5, 30,2, 29,1, 21,4;
HRMS pro C24H2gN4O2: vypočteno: 404,2214, nalezeno: 404,2121
Příklad 6 l-[3-(2-aminoethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Ke směsi lithiumaluminiumhydridu (0,22 g, 5,80 mmol, 5 ekvivalentů) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se za míchání po částech rychle přidá 5-[3-(2-nitroethenyl)indol-5-yl]-lHbenzimidazol (0,35 g, 1,14 mmol) ve formě pevné látky. Potom se k reakční směsi opatrně přidá dekahydrát síranu sodného (10 g), dále voda (0.5 ml) a ethylacetát (25 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu intenzivně míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a potom se přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (přibližně 30 g) za použití směsi ethylacetátu, methanolu, triethylaminu a hydroxidu
-30CZ 283001 B6 amonného v poměru 8 : 1 : 1 : 0,1, jako elučního činidla. Tak se získá sloučenina uvedená v nadpisu (41 %) ve formě čirého bezbarvého oleje; Rf= 0,10 ve směsi ethylacetátu, methanolu, triethylaminu a hydroxidu amonného v poměru 8 : 1 : 1 : 0,1. Tento olej se rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu (4 ml/0,5 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá kyselina maleinová (0,050 g, 0,43 mmol). Výsledná pevná látka se odfiltruje, a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě soli s kyselinou maleinovou (0,085 g) o teplotě tání 195,0 až 196,0 °C (efervescence).
'H NMR (DMSO-d6) δ 11,3 (br s, NH), 8,81 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 1,4 a 4,7 Hz, 1H), 822 (dd, J = 1,4 a 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (br s, 2H), 7,61 - 7,52 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 6,04 (s, 2H), 3,37 (br s, 2H), 3,16 3,01 (m, 4H);
Analýza pro C16H15N5.C4H4O4 [kyselina maleinová]. 0,1 H2O: vypočteno: C 60,78, H 4,89, N 17,72, nalezeno: C 60,58, H 4,53, N 17,50.
Příklad 7 l-[3-(pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Směs l-[3-(N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5bjpyridinu (0,090 g, 0,18 mmol) a zinkového prachu (0,45 g) v roztoku tetrahydrofuranu (2 ml) a vodného dihydrogenfosforečnanu draselného (l,0M roztok, 1 ml) se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se k reakční směsi přidá uhličitan sodný (0,35 g) a výsledná směs se přefiltruje přes celit a bohatě promyje ethanolem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (přibližně 1 g) za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 6:1: 0,1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,022 g, 40 %) ve formě amorfní bílé pevné látky.
'H NMR (CDCh) δ 9,20 (br s, NH), 8,44 (dd, J = 1,4 a 4,8 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 1,4 a 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, IH), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,9 a 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 4,8 a 8,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 3,06 - 2,80 (m, 4H), 2,48 (br s, NH), 1,95 - 1,64 (m, 3H), 1,49 - 1,40 (m, 1H);
LRMS (m/z, relativní intenzita) 317 (M+, 1) 315 (25), 248 (100), 129 (39), 70 (80);
HRMS pro C19H19N5: vypočteno 317,1643, nalezeno: 317,1659.
Příklad 8
Obecný způsob syntézy 5-(2-nitroarylamino)-lH-indolů
Roztok 5-amino-lH-indolu (2,00 mmol), 2-nitrohalogenarenu (3,00 mmol, 1,5 ekvivalentu) a báze (pokud je potřebná, 3,00 mmol) ve vodném bezvodém rozpouštědle (10 ml) se buď vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po dobu 1 až 18 hodin (v závislosti na použitém substrátu) nebo míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny (v závislosti na použitém substrátu). Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (přibližně 50 g) za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1 nebo jiného vhodného rozpouštědlového systému, jako elučního činidla. Získá se 5-aryl-lH-indolový derivát. V některých případech se provede ještě překrystalování pevné látky získané z chromatografie, a tak se získá analyticky čistý vzorek příslušného 5-(2-nitroarylamino)-1 H-indolu.
-31 CZ 283001 B6
A. 5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-amino-3-(N*(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu a 4-chlor-3-nitrobenzonitriIu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografii za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18:1: 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (74 %) ve formě červené pěny.
Rf= 0,55 ve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18:1:1;
13C NMR (CD3OD) δ 148,8, 138,0, 137,1, 132,9, 132,7, 129,8, 129,6, 125,6, 121,0, 119,1, 118,3,
117,6, 114,2, 113,6, 99,4, 72,2, 67,2, 59,0, 55,9, 55,0, 31,6, 30,5, 22,9;
Analýza pro C23H25N5O3.0,5 H2O: vypočteno: C 64,47, H 6,11, N 16,34, nalezeno: C 64,33, H 5,94, N 16,19.
B. 5-(4-methoxykarbonyl-2-nitrofenylamino)-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-amino-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu a methyl-4-chlor-3-nitrobenzoátu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografii za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 34 : 1 : 1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (88 %) ve formě červené pěny.
Rf= 0,60 ve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18:1:1;
13C NMR (CD3OD) δ 165,5, 147,7, 135,5, 134,9, 131,1, 128,6, 128,5, 128,3, 124,1, 119,7, 117,3, 116,0, 115,6, 112,7, 112,1,70,7, 65,8,57,5,54,4, 53,6,51,2,30,2, 29,1,21,4;
HRMS pro C24H27N4O5 vypočteno: 452,2061, nalezeno: 452,1965;
analýza pro C24H27N4O5: vypočteno C 63,08, H 6,29, N 12,26, nalezeno C 63,12, H, 6,38, N 12,16.
C. 3-(N-benzyloxykarbonyl-4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-IH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-amino-3-(N-benzyloxykarbonyl-4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu a 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 3, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (70 %) ve formě červené pěny.
Rf= 0,45 ve směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1:1.
D. 3-(N-terc.butoxykarbonylpyrroIidin-2R-ylmethyl)-5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-amino-3-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lHindolu a 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografii za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 18 : 1 : 0,1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (82 %) ve formě
-32CZ 283001 B6 červené pěny o teplotě tání (za rozkladu) 60 °C.
IR (KBr) 2226, 1688, 1681, 1671, 1621, cm’1;
LRMS (m/z, relativní intenzita) 461 (M+, 23) 431 (27), 388 (13), 291 (50), 244 (43), 170 (53), 114(75), 70(100);
HRMS pro C25H27N5O4 vypočteno: 461,2065, nalezeno 461,2071.
E. (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)indolu a 2-chlor-3-nitropyridinu. Jako báze se použije octanu sodného, jako rozpouštědla se použije kyseliny octové a reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (116 °C). Po sloupcové chromatografií se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (23 %) ve formě tmavočervené pěny.
‘H NMR (CDCI3) δ 10,05 (br s, 1H), 9,23 (br s, 1H), 8,49 (dd, J = 1,8 a 8,3 Hz, 1H), 8,39 (1,8 a 4,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 4,5 a 8,3 Hz, 1H), 3,46 - 3,34 (m, 1H), 3,10 - 2,97 (m, 1H), 2,97 - 2,78 (m, 3H), 1,99 - 1,64 (m, 3H), 1,56 1,42 (m, 1H);
13C NMR (CDCI3) δ 155,7, 151,5, 135,5, 143,5, 129,2, 128,1, 127,8, 123,8, 119,4, 14,3, 113,0,
111,6, 59,5, 45,7, 31,3, 30,6, 24,7;
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 338 (6, [MH+]), 309 (12), 155 (49, 135 (38, 119 (100);
Analýza pro C|gHi9N5O2.0,67 C2H4O2 [kyselina octová]: vypočteno: C 61,53, H 5,79, N 18,56, nalezeno C 61,57, H 5,74, N 18,82.
F. 5-(4-kyano-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 4chlor-3-nitrobenzonitrilu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografií se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (80 %) ve formě červené pevné látky o teplotě tání 170,0 až 171,0 °C.
I3C NMR (CDCh) δ 147,3, 137,1, 135,4, 132,0, 131,4, 128,6, 128,0, 125,3, 12,6, 117,9, 117,1,
116,3, 113,1, 111,9,99,1,68,1,57,3,40,6,31,2,28,1,21,9;
Analýza pro CjiHjiNjOj.OjOó CH2CI2: vypočteno: C 66,59, H 5,60, N 18,44, nalezeno C 66,56, H 5,26, N 18,42.
G. 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(2-nitrofenylamino)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu aonitrofluorbenzenu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije o-nitrofluorbenzenu a reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografií se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (48 %) ve formě červené amorfní pevné látky.
'H NMR (CDClj) δ 9,62 (br s, NH), 8,77 (br s, NH), 8,19 (dd, J = 8,7 a 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J =
1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 -7,23 (m, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 3H), 6.69 - 6,64 (m, 1H), 3,20 - 3,12 (m, H), 3,63 (dd, J = 14 a 9,5 Hz, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,25
-33 CZ 283001 B6 (dd, J = 17,1 a 9,2 Hz, 1H), 1,91 - 1,54 (m, 4H);
l3C NMR (CDC13) δ 145,4, 135,7, 143,8, 132,1, 130,1, 128,6, 126,5, 123,6, 120,7, 116,4, 116,4,
116,1, 14,1, 12,2, 66,7, 57,5,40,8,31,5,29,8,21,9;
FAB HRMS pro [C20H22N4O2.H]: vypočteno 351,1823, nalezeno: 351,1797.
H. 5-(4-methyl-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a2chlor-4-methyl-3-nitropyridinu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografií se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (34 %) ve formě červené amorfní pevné látky.
'H NMR (CDCfi) δ 9,26 (br s, NH), 8,79 (br s, NH), 8,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5 a 1,9 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,25 - 3,16 Μ, 2H), 2,65 (dd, J = 13,2 a 9,4 Hz, 1H), 1,90 - 1,60 (m, 4H);
l3C NMR (CDCfi) δ 152,2, 151,5, 146,6, 134,3, 131,0, 130,0, 127,9, 123,4, 119,4, 117,1, 114,0,
113.3, 111,6, 67,0, 57,4, 40,7, 31,4, 29,5, 21,8, 21,7;
FAB HRMS pro [C20H23N5O.H] vypočteno: 366,1932, nalezeno: 366,1957.
I. (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)indolu a 2-chlor-3-nitropyridinu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije acetonitrilu a reakční směs se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografií se získá sloučenina 30 jmenovaná v nadpisu (81 %) ve formě tmavo červené pěny.
'H NMR (CDCfi) δ 10,11 (br s, 1H), 8,52 (dd, J = 1,8 a 8,4 Hz, 1H), 8,43 (1,8 a 4,5 Hz, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,77 (d, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2, a 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 4,4 a 8,4 Hz, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 35 2,54 - 2,46 (m, 1H), 2,47 (d, 3H), 2,28 - 2,18 (m, 1 Η), 1,89 2,18 (m, 2H), 1,73 - 1,54 (m, 2H);
13C NMR (CDCfi) δ 155,7, 151,5, 135,5, 143,3, 129,5, 1282, 128,1, 123,1, 119,4, 114,3, 113,0,
111.4, 66,7, 57,5,40,8, 31,5, 29,9, 21,9;
Analýza pro C19H21N5O2.I/3H2O: vypočteno: C 63,85, H 6,11, N 19,59, nalezeno: C 63,86, H 5,86, N 19,31.
J. 5-(6-methoxy-3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 2chlor-6-methoxy-3-nitropyridinu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 5,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografií se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (54 %) ve formě červené amorfní pevné látky.
'H NMR (CDCfi) δ 8,80 (br s, NH), 8,37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 6,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,19 -3,11 (m, 2H), 2,61 (dd, J = 13,8 a 9,5 Hz, 1H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (dd, J = 17,1 a 9,3 Hz, 1H), 1,91
-34CZ 283001 B6 a 1,54 (m, 4H);
l3C NMR (CDClj) δ 166,9, 151,3, 138,2, 134,0, 129,6, 127,8, 123,3, 122,0, 118,6, 114,1, 113,3,
111,1, 102,0, 66,5, 57,5 54,7, 40,8, 31,6, 29,9, 21,9;
HRMS pro C20H23N5O3: vypočteno: 381,1803, nalezeno: 381,1799.
K. 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(4-trifluormethyl-2-nitrofenylamino)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 4chlor-3-nitrobenzotrifluoridu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 4,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografii se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (38 %) ve formě červené pěny.
Rf= 0,30 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 9 : 1 : 0,1 13C NMR (CDCI3) δ 147,0, 13,7, 135,1, 131,6, 131,0, 129,2, 128,5, 124,7, 124,2, 120,7, 118,6, 116,8, 116,6, 113,6, 112,6, 67,1,57,4, 40,8,31,3,29,2,21,9.
FAB LRMS419[MH+],
Analýza pro C2iH2iF3N4O2.0,6 CH2C12: vypočteno: C 55,27, H 4,77, N 11,94; nalezeno: C 55,44, H4,58,N 11,51.
L. 3-(2-dimethyiaminoethyl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indolu a 2-chlor-3-nitropyridinu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije p-dioxanu a reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku (101 °C). Po sloupcové chromatografii se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (67 %) ve formě tmavočervené pěny o teplotě tání 59,0 až 61,0 °C.
lH NMR (CDCI3) δ 8,66 (br s, 1H), 8,51 (dd, J = 8,3 a 1,8 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,4 a 1,8 Hz, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J - 8,3 a 4,4 Hz, 1H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 2H), 2,36 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3) δ 155,7, 151,5, 135,5, 134,5, 129,4, 128,2, 127,9, 122,8, 119,3, 114,4, 114,3, 113,0, 111,5, 60,3,45,4, 23,7.
Analýza pro Ci7H|9N5O2.1/3 H2O: vypočteno C 61,62, H 5,98, N 21,13; nalezeno: C 61,58, H 5,65, N 20,80.
M. 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-5-(4-fenyl-2-nitrofenylamino)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 4brom-3-nitrobifenylu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije N,Ndimethylformamidu a reakční směs se 12 hodin zahřívá na 110 °C. Po sloupcové chromatografii se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (24 %) ve formě červené amorfní pevné látky.
'H NMR (CDClj) δ 9,63 (br s, NH), 8,97 (br s, NH), 8,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,25 (m, 9H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,50 - 3,32 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,53 (s,3H), 2,05 - 1,71 (m, 4H);
-35CZ 283001 B6 13C NMR (CDCI3) δ 144,4, 138,8, 134,9, 134,5, 132,4, 131,1, 130,2, 129,7, 129,0, 127,3, 126,2,
124,7, 124,1, 120,8, 116,7, 115,9, 112,7, 112,0, 67,9,57,4, 40,6,31,2,28,6,21,9;
FAB HRMS pro [C26H26N4O2.H]: vypočteno 427,2136, nalezeno 427,2099.
N. 5-(5,6-dichlor-2-nitrofenylamino)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-yimethyl)-lH-indolu a 1,2,3trichlomitrobenzenu. Jako báze se použije uhličitanu sodného, jako rozpouštědla se použije N,Ndimethylformamidu a reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 125 °C. Po sloupcové chromatografií se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (60 %) ve formě červené pevné látky.
Rf= 0,4 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 9 : 1 : 0,1.
'H NMR (CDC13) δ 8,59 (br s, NH), 8,36 (br s, NH), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6 a 2,1 Hz, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,54 (dd, J = 13,8 a 9,6 Hz, 1H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (dd, J = 17,4 a 9,3 Hz, 1H), 1,84 - 1,48 (m, 4H);
FAB HRMS pro [C20H20CI2N4O2.H] vypočteno 419,1044, nalezeno 419,1046.
O. 3-(N-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-l H-indol
Jako výchozí látky se použije 5-amino-3-(N-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)-lH-indolu a 2chlor-3-nitropyridinu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije dioxanu a reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku (101 °C). Po sloupcové chromatografií za použití 30 až 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (70 %) ve formě tmavočervené pěny.
13CNMR (CDCI3) δ 155,8, 155,0, 151,6, 135,5, 134,6, 129,4, 126,9, 121,3, 120,8, 119,8, 114,8,
113,1, 111,5, 79,4, 44,5, 33,6, 32,8, 28,5.
Analýza pro C23H27N5O4.I/4 C4H8O2 [ethylacetát]: vypočteno: C 62,73, H 6,36, N 15,24; nalezeno: C 62,51,H 6,08, N 15,21.
P. (R,S)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-5-(3-nitropyrid-2-yl-amino)-l H-indol
Jako výchozí látky se použije (R,S)-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)indolu a 2-chlor-3-nitropyridinu. Jako báze se použije octanu sodného, jako rozpouštědla se použije kyseliny octové a reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografií se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (44 %) ve formě tmavočervené pěny o teplotě tání 55,0 až 57,0 °C.
13C NMR (CDCI3) δ 155,7, 151,5, 135,5, 135,0, 129,0, 128,1, 127,1, 121,7, 119,3, 119,2, 114,7, 113,0, 111,6, 62,8, 56,2, 42,4, 35,1, 32,1;
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 306 (MřF, 100), 155 (38).
Analýza pro C|8H|9N5O2.0,5 C4H4O2 [ethylacetát]: vypočteno: C 62,98, H 6,08, N 18,36; nalezeno: C 62,71, H 5,80, N 18,51.
-36CZ 283001 B6
Q. 5-(3-nitropyrid-2-yl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-aminoindolu a 2-chlor-3-nitropyridinu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 4 dny míchá při teplotě místnosti. Výsledná reakční směs se přefiltruje, a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (69 %) ve formě oranžové pevné látky o teplotě tání 162,0 až 162,5 °C.
13C NMR(CDC13) 5 155,6, 150,5, 135,5, 133,5, 129,7, 127,9, 127,6, 125,9, 118,5, 115,0, 113,4,
111,2, 101,2;
Analýza pro CuH^N^: vypočteno C 61,41, H 3,96, N 22,04; nalezeno: C 61,22, H 3,80, N 22,08.
R. 5-(4-chlor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 2,5dichlomitrobenzenu. Jako báze se použije uhličitanu sodného, jako rozpouštědla se použije N,Ndimethylformamidu a reakční směs se 5 hodin zahřívá na 110 °C. Po sloupcové chromatografii za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12:1: 0,4, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (35 %) ve formě červené pevné látky.
Rf= 0,5 ve směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1;
’H NMR (CDC13) δ 9,58 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,14 (br s, 1H), 7,46 (d, J = přibližně 2 Hz), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,5 a 9,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = přibližně 2 Hz), 7,05 (dd, J = 2,0 a 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J 9,3 Hz, 1H), 3,18 - 3,08 (m, 2H), 2,57 (dd, J = 9,5 a 14,2 Hz, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,85 - 1,50 (m, 4H).
S. 5-(5-chlor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 2,4dichlomitrobenzenu. Jako báze se použije uhličitanu sodného, jako rozpouštědla se použije N,Ndimethylformamidu a reakční směs se 5 hodin zahřívá na 110 °C. Po sloupcové chromatografii za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12 : 1 : 0,4, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (51 %) ve formě červené pevné látky.
Rf= 0,5 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 9 : 1 : 0,1;
FAB HRMS pro [C20H21N4CIO2.H] vypočteno 385,1434, nalezeno 385,1451.
T. 5-(6-chlor-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 2,3dichlomitrobenzenu. Jako báze se použije uhličitanu sodného, jako rozpouštědla se použije N,Ndimethylformamidu a reakční směs se 5 hodin zahřívá na 110 °C. Po sloupcové chromatografii za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 12:1: 0,4, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (62 %) ve formě červené pevné látky.
Rf= 0,5 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 9 : 1 : 0,1;
'H NMR (CDCh) δ 8,33 (s, 1H), 8,21 (br s, 1H), 7,99 (dd, J = 1,5 a 8,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,6 a 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,8 až 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,1 a 8,6 Hz, 1H), 3,22 až 3,10 (m, 2H), 2,65 - 2,50 (m,
-37CZ 283001 B6
2H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (dd, J = 17,2 a 9,4 Hz, 1H), 1,90 - 1,55 (m, 4H).
U. 5-(4-kyano-2-nitrofenyl)amino-3-(N-terc.butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-1Hindol
Jako výchozí látky se použije 5-amino-3-(N-terc.butoxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)ΙΗ-indolu a 4-chlor-3-nitrobenzonitrilu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografií za použití 1% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (40 %) ve formě červené pěny o teplotě tání (za rozkladu) 85 °C.
Rf= 0,35 v 1% methanolu v methylenchloridu;
HRMS pro C25H25N5O4: vypočteno: 459,1909, nalezeno: 459,1853.
V. 5-(4-kyano-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-lH-indolu a4-chlor-3nitrobenzonitrilu Jako báze se použije octanu sodného, jako rozpouštědla se použije kyseliny octové a reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografii se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (16 %) ve formě červené amorfní pevné látky.
Rf= 0,35 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 9 : 1 : 0,1;
13C NMR (CDC13) δ 147,4, 137,0, 135,8, 132,1, 131,4, 128,2, 127,8, 122,2, 120,4, 120,4, 120,3,
118,2, 117,2, 117,1, 112,7, 98,9, 62,7, 56,3, 42,4, 35,0, 32,3;
HRMS pro C20H19N5O2: vypočteno 361,1541, nalezeno: 361,1500.
W. 5-(5-kyano-3-nitropyrid-2-yl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-3-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 2chlor-5-kyano-3-nitropyridinu. Jako báze se použije triethylaminu, jako rozpouštědla se použije absolutního ethanolu a reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Po sloupcové chromatografii za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9 : 1 : 0,1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (53 %) ve formě červené pěny.
Rf= 0,2 ve 20% methanolu v methylenchloridu;
13C NMR (CDC13) δ 158,3, 140,3, 136,5, 130,0, 128,4, 125,9, 122,2, 120,4, 115,2, 112,8, 111,1,
98,4, 70,1, 57,9, 40,4, 31,3, 28,2, 22,4;
HRMS pro C2oH20N602 vypočteno: 376,1650, nalezeno: 376,1653.
X. 5-(4-methyl-2-nitrofenyl)amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu a 4chlor-3-nitrotoluenu. Nepoužije se žádné báze ajako rozpouštědla se použije 4-chlor-3nitrotoluenu. Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 150 °C. Po sloupcové chromatografii za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 18 : 1 : 0,1, jako elučního činidla, se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (63 %) ve formě červené pěny.
-38CZ 283001 B6
Rf= 0,6 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 18 : 1 : 0,1;
,3C NMR (CDClj) δ 144,8, 138,2, 136,6, 132,9, 131,3, 129,6, 127,2, 126,3, 125,1, 121,2, 117,3,
116,8, 113,8, 113,3, 68,4, 58,3, 41,0, 32,3, 30,2, 22,4, 20,0.
Analýza pro C2iH24N4O2.0,5 H2O: vypočteno C 67,54, H 6,75, N 15,00, nalezeno: 67,58, H 6,90, N 14,66.
Příklad 9
Obecný způsob konverse 5-(2,5-dimethyI-lH-pyrrol-l-yI)-IH-indolů na 5-amino-lH-indoly
Směs 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-lH-indolu (10,00 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (6,95 g, 100 mmol, 10 ekvivalentů) a triethylaminu (6,97 ml, 50,0 mmol, 5 ekvivalentů) ve 2propanolu (35 ml) a vodě (5 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku, přičemž doba zahřívání se mění podle použitého substrátu. Výsledná reakční směs se ochladí, přidá se pevný hydroxid sodný (4,00 g, 100 mmol, 10 ekvivalentů) a výsledná reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (přibližně 100 g), přičemž po eluci vhodným rozpouštědlovým systémem se získá odpovídající 5amino-lH-indol.
Výše uvedeným postupem se vyrobí následující sloučeniny:
A. 5-amino-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin2R-ylmethyl)-lH-indolu, přičemž reakční směs se 4,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po chromatografií za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18 : 1 : 1, jako elučního činidla se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (71 %) ve formě hnědé pěny.
Rf= 0,70 ve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu 8:1:1;
13C NMR (CDjOD) δ 146,0, 138,0, 132,0 128,2, 122,7, 112,8, 111,2, 104,4, 70,9, 65,9, 57,6, 54,6, 53,7, 30,2, 29,4,21,4;
FAB HRMS pro [C16H22N3O.H] vypočteno: 273,1861, nalezeno; 273,1838.
Analýza pro Ci6H22N3O 0,9.H2O: vypočteno: C 66,59, H 8,31, N 14,56, nalezeno: C 66,59, H 8,15, N 14,34.
B. 5-amino-3-(N-benzyloxykarbonyl-4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)-1 H-indol
Jako výchozí látky se použije 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(N-benzyloxykarbonyl)-4Rmethoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu, přičemž reakční směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po chromatografií za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18:1: 1, jako elučního činidla se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (92 %) ve formě čirého světle hnědého oleje.
Rf= 0,80 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 6 : 1 : 0,1.
-39CZ 283001 B6
C. 5-amino-3-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 3-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(2,5-dimethyllH-pyrrol-2-yl)-lH-indolu, přičemž reakční směs se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po chromatografií za použití směsi ethylacetátu, a hexanu v poměru 1 : 1, jako elučního činidla se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (78 %) ve formě světle hnědé pěny o teplotě tání (za rozkladu) 50 °C.
Rf = 0,30 v ethylacetátu v hexanech 1:1;
IR (KBr) 1673, 1405 cm1;
HRMS pro C18H25N3O2: vypočteno: 315,1949, nalezeno: 315,1914.
D. 5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu, přičemž reakční směs se 4,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po chromatografii za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 8:1:1, jako elučního činidla se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (83 %) ve formě hnědé pěny.
Rf= 0,4 ve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu 8:1:1; teplota tání 43 až 47 °C;
13C NMR (CDClj) δ 138,9, 131,2, 128,5, 122,7, 112,8, 112,7, 111,7, 104,0, 66,7, 57,5, 40,7,
31,5, 29,8,21,8;
HRMS pro C]4Hi9N3: vypočteno: 229,1581, nalezeno: 229,1560.
Příklad 10
Obecný postup konverze 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-lH-indolů na 3-(Nmethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1 H-indoly
Ke směsi lithiumaluminiumhydridu (1,71 g, 45,1 mmol, 4,5 ekvivalentu) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml) se za míchání při 0 °C přikape roztok 3-(N-benzyloxykarbonyIpyrrolidin-2ylkarbonyl)-lH-indolu (10,0 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml). Výsledná reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku pod atmosférou dusíku. Potom se reakční směs ochladí a opatrně se kní po částech přidá dekahydrát síranu sodného (50 g), dále voda (1 ml) aethylacetát (100 ml). Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a potom se přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu (přibližně 100 g) za použití vhodného rozpouštědlového systému, jako elučního činidla. Tak se získá požadovaný 3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.
Výše uvedeným postupem se vyrobí následující sloučeniny:
A. -(2,5-dimethyl-1 H-pyrrol-1 -yl)-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-1 H-indol
Jako výchozí látky se použije 5-(2,5-dimethyl-l H-pyrrol-1-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-lH-indolu. Po chromatografií za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 8:1:1, jako elučního činidla se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (92 %) ve formě bílé pěny o teplotě tání 52 až 58 °C.
-40CZ 283001 B6 l3C NMR (CD3OD) δ 137,2, 131,7, 129,9, 129,1, 125,2, 122,6, 119,0, 114,0, 112,6, 105,9, 68,5, 58,3, 41,0, 32,4, 30,2, 22,4, 13,2;
[a]25 = +81° (methylenchlorid, c = 1).
Analýza pro C20H25N3.0,5 H2O: vypočteno: C 75,92, H 8,28, N 13,27, nalezeno: 75,88, H 8,43, N 13,24.
B. (R)-5-dibenzylamino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-dibenzylamino-lH-indolu. Po chromatografií za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:1: 0,1, jako elučního činidla se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (89 %) ve formě světle zelené pěny.
*H NMR (CDC13) δ 7,82 (br s, NH), 7,35 - 7,19 (m, 10H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, IH), 6,95 (d, J = 2,1 Hz, IH), 6,85 (dd, J = 2,3 a 8,7 Hz, IH), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, IH), 4,65 (s, 4H), 3,25 - 3,02 (m, 2H), 2,52 (dd, J = 9,5 a 13,9 Hz, IH), 2,39 - 2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85 - 1,40 (m, 4H);
13C NMR (CDC13) δ 143,2, 139,7, 130,5, 128,5, 128,2, 127,3, 126,8, 122,9, 112,5, 112,2, 111,8, 103,4, 67,0, 57,4, 56,4, 40,6, 31,4, 29,7, 21,9;
HRMS pro C2gH3iN3: vypočteno: 409,2520, nalezeno: 409,2475.
Příklad 11
Obecný postup konvense 3-(pyrrolidin-2-ylkarbonyl)-lH-indolů na 3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)lH-indoly
K. roztoku tetrahydroboritanu lithného (0,33 g, 15,2 mmol, 3,0 ekvivalentu) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se za míchání pod atmosférou dusíku přikape roztok 3-(pyrrolidin-2ylkarbonyl)-lH-indolu (10 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (40 ml). Výsledný reakční roztok se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu zpětného toku, přičemž doba zahřívání je závislá na použitém substrátu. Reakční směs se chladí, potom se k ní pomalu a opatrně přidá dekahydrát síranu sodného (přibližně 25 g), dále voda (1 ml) aethylacetát (50 ml). Vzniklá reakční směs se 4 hodiny míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Potom se reakční směs přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (přibližně 200 g), přičemž po eluci vhodným rozpouštědlovým systémem se získá příslušný 3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol.
Výše uvedeným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:
A. 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-lH-indolu, přičemž reakční směs se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 3, jako elučního činidla se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (59 %) ve formě bezbarvého napěněného oleje.
Rf= 0,45 v etheru;
-41 CZ 283001 B6
IR (KBr) 3340 - 3330, 1686, 1680, 1451, 1425 cm·1;
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 428 (M+, 100), 294 (14), 224 (32);
FAB HRMS pro [C27H29N3O2.H]: vypočteno: 428,2340, nalezeno: 428,2303.
Analýza pro C27H29N3O2.0,75 H2O: vypočteno: C 73,53, H 6,97 N 9,53, nalezeno: C 73,49, H 6,71,N9,17.
B. 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(N-benzyloxykarbonyl-4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 3-(N-benzyloxykarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5(2,5-dimethyl-lH-pyrrolyl)-lH-indolu, přičemž reakční směs se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po chromatografii za použití 30% methylenchloridu v hexanech, jako elučního činidla se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (57 %) ve formě čirého bezbarvého oleje, který v průběhu stání vykrystaluje.
Rf= 0,80 ve směsi methanolu a ethylacetátu 1 : 9;
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 458 (MH+,100), 367 (7), 350 (5), 324 (17, 239 (10);
FAB HRMS pro [Czg^NjOj.H]: vypočteno: 458,2446, nalezeno: 458,2468.
C. 3-(N-benzyloxykarbonylpyrroIidin-2R-ylmethyl)-5-dibenzylamino-lH-indol
Jako výchozí látky se použije 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-dibenzylamino-lH-indolu, přičemž reakční směs se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 3, jako elučního činidla se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (70 %) ve formě bílé pěny.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 530 (MFf, 87) 529 (M+, 100), 439 (10), 409 (10), 325 (32), 235 (20).
Příklad 12
Obecný postup výroby 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-lH-indolů
K míchanému roztoku n-benzyloxykarbonylprolinu (10 mmol) v bezvodém methylenchloridu (25 ml), který obsahuje stopové množství N,N-dimethylformamidu (0,1 ml), se přidá oxalylchlorid (1,31 ml, 15,02 mmol, 1,5 ekvivalentu). Výsledný šumící reakční roztok se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidají bezvodé hexany (50 ml) a vzniklý roztok se znovu odpaří za sníženého tlaku. Získá se chlorid kyseliny N-benzyloxykarbonylprolinu, který se rozpustí v bezvodém benzenu (25 ml).
Paralelně se roztok ethylmagnesiumbromidu (3,0M roztok v etheru, 6,8 ml, 20,4 mmol, 2,0 ekvivalentu) přikape k míchanému roztoku 3-nesubstituovaného-lH-indolu (20,0 mmol, 2,0 ekvivalentu) v benzenu (50 ml) při teplotě 0 °C a pod atmosférou dusíku. Výsledný reakční roztok se 15 minut míchá pod atmosférou dusíku při 0 °C. Potom se k němu za intenzivního míchání přikape výše popsaný roztok chloridu kyseliny N-benzyloxykarbonylprolinu v benzenu. Vzniklá reakční směs se 1 hodinu intenzivně míchá pod atmosférou dusíku při 0 °C. Potom se k ní přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (75 ml) a vodná směs se extrahuje
-42 CZ 283001 B6 ethylacetátem (3 x 75 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pěnovitý zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a diethyletheru (celkový objem 25 ml), a tak se získá příslušný 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2-ylkarbonyl)-1 H-indol.
Výše uvedeným postupem se vyrobí následující sloučeniny:
A. 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-l-yl)-3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-lHindol
Jako výchozích látek se použije (R)-N-benzyloxykarbonylprolinu a 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-lyl)-lH-indolu. Zbytek po odpaření extraktu se nechá vykrystalovat z diethyletheru. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (75 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 155,0 až 157,0 °C (efervescence).
[a]25 = +101° (methylenchlorid, c = 1).
Analýza pro C27H27N3O3: vypočteno C 73,45, H 6,16, N 9,52, nalezeno: C 73,42, H 6,02, N 9,52.
B. 3-(N-benzyloxykarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-(2,5-dimethyl-1 H-pyrrolyl)-l H-indol
Jako výchozích látek se použije (R)-cis-N-benzyloxykarbonyl-4-methoxyprolinu [Krapcho et al.,
J. Med. Chem. 1148 (1988)] a 5-(2,5-dimethyl-lH-pyrroI-l-yl)-lH-indolu. Zbytek po odpaření extraktu se nechá vykrystalovat z diethyletheru. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (54 %) ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 189,0 až 191,0 °C.
Rf = 0,4 v ethylacetátu v hexanech 2:1;
[a]25 = +89° (methylenchlorid, c = 1);
FAB HRMS pro [C28H29N3O4.H]: vypočteno: 472,2238, nalezeno: 472,2281.
Analýza pro C28H29N3O4: C 71,32, H 6,20, N 8,91, nalezeno: C 71,56, H 6,28, N 8,92.
C. 3-(N-benzyloxykarbonylpyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-dibenzylamino-l H-indol
Jako výchozích látek se použije (R)-N-benzyloxykarbonylprolinu a 5-dibenzylamino-lH-indolu. Zbytek po odpaření extraktu se nechá vykrystalovat z diethyletheru. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (24 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 176,0 až 177,0 °C.
LRMS (m/z, relativní intenzita) 543 (100, M+), 453 (10), 407 (7), 339 (40), 307 (10), 247 (10), 154 (38);
[a]25 = +112° (tetrahydrofuran, c = 1);
Analýza pro C35H33N3O3: vypočteno: C 77,32, H 6,12, N 7,73, nalezeno: C 77,35, H 6,30, N 7,66.
-43CZ 283001 B6
Příklad 13 (R)-5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indol
Směs (R)-5-dibenzylamino-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu (1,08 g, 2,64 mmol) a 20 % hydroxidu palladia na uhlíku (0,6 g) v absolutním ethanolu (25 ml) se třepe pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) při 40 °C po dobu 4 hodin. Výsledná směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,60 g, 2,62 mmol, 99 %) ve formě bílé pěny.
'H NMR (DMSO-dfi) δ 10,65 (br s, NH), 7,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,0 a 8,6 Hz, 1H), 3,63 - 2,83 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,05 - 1,67 (m, 4H);
[a]25 = +9° (methanol, c = 1);
HRMS pro C14H19N3: vypočteno: 229,1575, nalezeno: 229,1593.
Příklad 14
5-(2,5-dimethyl-1 H-pyrrol-1 -y 1)-1 H-indol
Směs 5-aminoindolu (1,32 g, 10,0 mmol), acetonylacetonu (4,0 ml, 34 mmol, 3,4 ekvivalentu) a toluenu (25 ml se vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 24 hodin za použití DeanStarkova odlučovače vody. Reakční směs se ochladí a potom přefiltruje přes filtr se silikagelem (přibližně 200 g) a vrstva na filtru se promyje 10% etherem v hexanech. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (1,52 g, 72 %) ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky.
Rf= 0,75 v diethyletheru;
l3C NMR (CDCI3) δ 135,0, 131,4, 129,5, 128,1, 125,6, 122,4, 120,3, 111,3, 105,0, 103,0, 12,2.
Analýza pro C14H14N2: vypočteno: C 79,97, H 6,71, N 13,32, nalezeno: C 79,72, H 6,75, N 13,13.
Příklad 15
5-dibenzylamino-l H-indol
Ke směsi 5-aminoindolu (3,00 g, 22,7 mmol) a triethylaminu (10,5 ml, 74,9 mmol, 3,3 ekvivalentu) v acetonitrilu (30 ml) se za míchání při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku přikape benzylbromid (8,2 ml, 68,9 mmol, 3,0 ekvivalentu). Výsledná reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku pod atmosférou dusíku po dobu 3 hodin. Potom se získaná reakční směs přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (přibližně 200 g), přičemž eluce se provádí směsí ethylacetátu a hexanové směsi v poměru 1 : 9 až 1 : 1. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 124,0 až 126,0 °C.
,3C NMR (aceton-d6) δ 144,3, 140,8, 131,8, 129,9, 129,2, 128,3, 127,5, 125,7, 113,5, 112,4, 106,4, 101,9,57,0;
-44CZ 283001 B6
TLC [15% ethylacetát v hexanech]: Rf= 0,3.
Příklad 16
5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-lH-indol
Směs 5-benzylamino-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-lH-indolu (7,80 g, 25,5 mmol). mravenčanu amonného (16,10 g, 255 mmol, 10 ekvivalentů) a 10% palladia na uhlíku (0,78 g) v absolutním ethanolu (250 ml) se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (přibližně 200 g), přičemž eluce se provádí 0,3% triethylaminem v methanolu. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,90 g, 16 %) ve formě světle žlutého oleje.
'H NMR (CD3OD) δ 7,13 (d, J = 8,5 Hz), 6,94 (br s, 2H), 6,65 (dd, J = 2,0 a 8,5 Hz, IH), 4,91 (s, 2-NH), 3,66 - 3,50 (m, IH), 3,17 - 3,08 (br t, IH), 2,96 - 2,85 (m, IH), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,37-2,24 (m, IH), 2,08-1,93 (m, IH);
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 216 (MFT, 100).
Příklad 17
5-benzylamino-3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)-lH-indol
K. roztoku N-methyI-3-(5-fenyIkarbonylaminoindol-3-yl)sukcinamidu (18,31 g. 52,71 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (270 ml) se za míchání při 0 °C přidá lithiumaluminiumhydrid (20,01 g, 527 mmol, 10 ekvivalentů) ve formě pevné látky. Tento hydrid se přidává po částech v průběhu 45 minut. Výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Potom se k reakční směsi opatrně přidá dekahydrát síranu sodného (50 g) dále voda (5 ml) a ethylacetát (100 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (přibližně 500 g) za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 9:0:laž8:l:l, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (7,90 g, 49 %) ve formě světle žlutého oleje.
i3C NMR (aceton-dé) δ 142,9, 142,1, 132,3, 129,3, 128,6, 127,5, 121,9, 118,6, 112.8, 112,5, 102,, 63,6, 57,1,49,9, 42,8, 36,5, 33,0;
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 306 (MFT) 263 (4), 248 (4), 223 (8).
Příklad 18
N-methyl-3-(5-fenylkarbonylaminoindol-3-yl)sukcinamid
Roztok 5-fenylkarbonylamino-lH-indolu (2,50 g, 10,58 mmol) [Chem. Abstracs 1099 lg (1954)] aN-methylmaleinimidu (2,94 g, 26,46 mmol, 2,5 ekvivalentu) v ledové kyselině octové (75 ml) se 24 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku. Vzniklý reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Vzniklý roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (přibližně 100 g) přičemž eluce se provádí směsí ethylacetátu ahexanové směsi
-45 CZ 283001 B6 v poměru 1 : 3 až 1 : 1. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (1,06 g, 29 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 226,5 až 227,5 °C.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 348 (MFT, 100), 332 (2), 275 (4), 263 (5).
Analýza pro C20H17N3O3.I/8 H2O: vypočteno: C 68,71, H 4,97, N 12,02, nalezeno: C 68,68, H 4,74, N 11,91.
Příklad 19
5-amino-3-(2-dimethylaminoethyl)indol
Směs 3-(2-dimethylaminoethyl)-5-nitroindoIu (1,85 g, 7,93 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,40 g, 20 % hmotnostních) v absolutním ethanolu (30 ml) se třepe pod atmosférou vodíku (0,3 MPa) po dobu 6 hodin. Vzniklá směs se přefiltruje přes celit a celitová filtrační vrstva se dobře promyje absolutním ethanolem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (1,60 g, 7,87 mmol, 99 %) ve formě čirého mírně temného hygroskopického oleje.
IR(CHC13) 3480, 1610, 1585, 1460, 1335 cm1;
’H NMR (CDCI3) δ 8,10 (br m, NH), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,2 a 8,5 Hz, 1H), 2,89 - 2,84 (m, 2H), 2,64 - 2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 6H);
l3C NMR (CDCI3) δ 139,1, 131,2, 128,3, 122,2, 113,1, 112,9, 111,7, 103,8, 60,3, 45,4, 23,7;
LRMS (m/z, relativní intenzita) 203 (9, M+), 158 (2), 145 (6), 83 (66), 58 (100).
HRMS pro C12H17N3: vypočteno: 203,1424, nalezeno: 203,1418.
Analýza pro C12H17N3.I/2 H2O: vypočteno: C 67,89, H 8,55, N 19,79, nalezeno: C 67,71, H 8,60, N 19,41.
Příklad 20
3-(2-dimethylaminoethyl)-5-nitroíndol
K. roztoku 5-nitroindol-3-N,N-dimethylglyoxamidu (5,36 g, 20,52 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (55 ml) se za míchání pomalu přikape roztok boranu v tetrahydrofuranu (l,0M, 78,8 ml, 78,8 mmol, 3,8 ekvivalentu). Výsledný reakční roztok se 16 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Potom se k reakčnímu roztoku opatrně přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a vzniklá vodná směs se extrahuje diethyletherem (3 x 150 ml). Etherové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 3-(2dimethylaminoethyl)-5-nitroindol-boranový komplex ve formě amorfní oranžové pevné látky (6,9 g).
‘H NMR (DMSO-d6) δ 11,7 (br m, NH), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,0 (dd, J = 2,3 a 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 3,23 - 3,17 (m, 2H), 3,02 - 2,97 (m, 2H), 2,63 (s, 6H).
-46CZ 283001 B6
Tato pevná látka se spolu s fluoridem česným (6,9 g a uhličitanem sodným (6,9 g) přidá k absolutnímu ethanolu (150 ml) a vzniklá směs se 16 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku. Výsledná reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se chromatografuje na silikagelu (přibližně 450 g), přičemž eluce se provádí směsí methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 8 : 2 : 0,1. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (2,58 g, 11,06 mmol, 54 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 133,0 až 135,0 °C.
IR (KBr) 1625, 1575, 1550, 1520, 1480, 1470, 1460, 1445, 1380, 1370, 1330 cm'1;
*H NMR (DMSO-d6) δ 11,55 (br m, NH), 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,3 a 9,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,40 (br s, 1H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 2H), 2,19 (s, 6H);
I3C NMR (DMSO-d6) δ 140,2, 139,3, 126,6, 126,5, 116,3, 116,0, 115,6, 111,7, 59,8, 45,1, 22,7;
LRMS (m/z, relativní intenzita) 233 (7, M+), 189 (7), 188 (8), 143 (10), 129 (23), 115 (14), 59 (36),58(100).
HRMS pro C12H15N3O2: vypočteno: 133,1166, nalezeno: 122,1155.
Analýza pro C12H15N3O2: vypočteno: C 61,79, H 6,48, N 18,01, nalezeno: C 61,39, H 6,45, N 17,68.
Příklad 21
5-nitroindol-3-N,N-dimethylglyoxamid
Ke směsi 5-nitroindolu (10,00 g, 61,7 mmol) aftalimidu (4,00 g, 40 % hmotnostních) v bezvodém etheru (250 ml) se za míchání po kapkách přidá oxalylchlorid (17,0 ml, 0,194 mol, 3,1 ekvivalentu). Vzniklá reakční směs se 72 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Potom se vzniklá reakční směs ochladí v ledové lázni (0 °C) a za intenzivního míchání se k ní opatrně přidá roztok etheru (80 ml) a dimethylaminu (80 ml, zkondenzovaného při -78 °C). Výsledná směs se 1 hodinu intenzivně míchá při teplotě místnosti. Potom se z reakční směsi odpařením za sníženého tlaku odstraní ether a zbytek se rozdělí mezi vodu (500 ml) a methylenchlorid (500 ml). Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Methylenchloridová vrstva se odstraní a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (3 x 500 ml). Methylenchloridové extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pevná látka získaná jako zbytek se překrystaluje z refluxujícího methanolu, přičemž v průběhu chlazení se vyloučí titulní sloučenina (5,74 g, 22,0 mmol, 36 %) ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 248,0 až 249,0 °C.
Rf= 0,15 v 10% acetonu v methylenchloridu;
IR (KBr) 1755, 1740, 1730, 1650, 1620, 1585, 1530 cm1;
'H NMR (DMSO-d6) δ 12,9 (br s, NH), 8,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 2,3 a 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H);
l3C NMR (DMSO-d6) δ 166,6, 143,2, 140,4, 140,2, 124,5, 118,9, 117,2, 114,2, 113,6,36,8,33,6;
LRMS (m/z, relativní intenzita) 261 (24, M+), 190 (29), 189 (100), 173 (15), 143 (83), 115 (23).
-47CZ 283001 B6
HRMS pro C12H11N3O4: vypočteno 261,0750, nalezeno: 261,0746.
Analýza pro C12H11N3O4: vypočteno: C 55,17, H 4,24, N 16,08, nalezeno: C 55,15, H 3,96, N 15,96.
Příklad 22
5-amino-3-(N-terc.butoxykarbonylpiperid-4-yl)-1 H-indol
Směs 3-(N-terc.butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-nitro-lH-indolu (3,55 g, 10,34 mmol) a 10% palladia na uhlíku (0,55 g) v absolutním ethanolu (60 ml) se 7 hodin třepe při teplotě místnosti pod atmosférou vodíku (0,3 MPa). Výsledná reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se trituruje v diethyletheru, a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (2,56 g, 78 %) ve formě narůžovělé pevné látky o teplotě tání (za rozkladu) 215 °C.
13C NMR (CDClj) δ 155,0, 139,0, 131,3, 127,3, 120,4, 119,8, 112,9, 111,8, 104,1, 79,4, 44,5, 33,8, 32,7, 28,5.
Analýza pro C18H25N3O2.IM H2O: vypočteno: C 67,57, H 8,03, N 13,13, nalezeno: C 67,20, H 8,07, N 13,44.
Příklad 23
3-(N-terc.butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-5-nitro-lH-indol
K roztoku sodíku (2,51 g, 105 mmol, 7 ekvivalentů) v absolutním methanolu (50 ml) se za míchání přidá 5-nitroindol (2,43 g, 15,0 mmol) aN-terc.butoxykarbonyl-4-piperidon (8,96 g, 45,0 mmol, 3,0 ekvivalentu). Vzniklý reakční roztok se pod dusíkovou atmosférou 24 hodin zahřívá na 65 °C. Vzniklý reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek vzniklý odpařením extraktu se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (přibližně 100 g, přičemž eluce se provádí gradientovou směsí ethylacetátu a hexanu s poměrem od 1 : 2 do 1 : 1. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (72 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání (za rozkladu) 230 °C.
'H NMR (CDCI3) δ 9,24 (br s, 1H), 8,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,4 a 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,17 - 6,15 (m, 1H), 4,16 - 4,13 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 2H), 1,50 (s, 9H);
Analýza pro Ci5H2iN3O4.0,l H2O: vypočteno: C 62,63, H 6,19, N 12,17, nalezeno: C 62,71, H 6,09, NI 1,81.
Příklad 24
3-(N-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrol-I-yl)-l H-indol
Směs 3-(N-benzyloxykarbonyl-4-methoxypyrrolidin-2R-ylkarbonyl)-5-(2,5-dimethyl-lH-pyrrolyl)-lH-indolu (6,16 g, 14,41 mmol) a 10% palladia na uhlíku (3,32 g) v absolutním ethanolu
-48CZ 283001 B6 (75 ml) se třepe pod atmosférou vodíku 20 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs e přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Pěnovitý zbytek (6,3 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) a ke vzniklému roztoku se za míchání přikape při teplotě místnosti diterc.butyldikarbonát (3,45 g, 15,85 mmol, 1,1 ekvivalentu). Reakční roztok se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 30 minut a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje sloupcovou chromatografií na silikagelu (přibližně 200 g) za použití směsi ethylacetátu a hexanové směsi v poměru 1 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (91 %) ve formě bílé pevné látky.
[a]25 = -1,3° (methylenchlorid, c - 1);
Analýza pro C24H31N3O2: vypočteno: C 73,25, H 7,94, N 10,68, nalezeno: C 73,28, H 7,76, N 10,51.
Příklad 25
5-(3-formylindol-5-yl)-lH-benzimidazol
Směs 5-amino-3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)-lH-indolu (5,50 g, 21,63 mmol) a 10% palladia na uhlíku (1,00 g) v absolutním ethanolu (75 ml) se třepe 5 hodin pod atmosférou vodíku (0,3 MPa). Výsledná reakční směs se přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (4,95 g) se rozpustí v dimethylacetalu dimethylformamidu (25 ml) a výsledný roztok se 12 hodin vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do směsného roztoku (75 ml), který se skládá z 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a ethanolu v poměru 5:1. Výsledná směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Potom se ke směsi přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 3 a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují přibližně na objem 20 ml. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpisu (1,54 g, 29 %) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání nad 280 °C.
'H NMR (DMSO-d6) δ 12,4 (br s, NH), 9,99 (s, CHO), 8,86 (s, 1H), 8,51 - 8,50 (m, 1H), 8,44 8,41 (m, 2H), 8,22 (dd, J = 1,5 a 8,0 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 4,7 a 8,0 Hz, 1H);
Analýza pro Ci4Hi0N4.0,25 H2O: vypočteno: C 67,54, H 3,97, N 21,00, nalezeno: C 67,82, H 3,99, N 20,68.
Příklad 26
5-[3-(2-nitroethenyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Směs 5-(3-formylindol-5-yl)-lH-benzimidazolu (0,40 g, 1,53 mmol) a octanu amonného (50 mg) v roztoku nitromethanu (10 ml), N,N-dimethylformamidu (5 ml) a dimethylsulfoxidu (1 ml) se pod dusíkovou atmosférou 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Vzniklá reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,40 g, 86 %) ve formě žluté pevné látky o teplotě tání nad 280 °C.
13C NMR (DMSO-d6) δ 146,9, 145,3, 144,3, 137,4, 136,6, 135,5, 134,2, 132,1, 129,8, 127,8, 125,0, 119,9, 118,7, 115,9, 113,4, 108,7.
-49CZ 283001 B6
Analýza pro Ci6HnN5O2.0,125 H2O: vypočteno: C 62,49, H 3,69, N 22,77, nalezeno: C 62,34, H 3,51,N 22,45.
Příklad 27
5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(N-(2,2,2-trichlorethoxykarbonyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)-l H-indol K roztoku (R)-5-(3-nitropyrid-2-ylamino)-3-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-lH-indolu (0,42 g, 1,24 mmol) a pyridinu (0,11 ml, 1,36 mmol, 1,1 ekvivalentu) vbezvodém dichlorethanu (6 ml) se za míchání při teplotě místnosti přidá 2,2,2-trichlorethylchlorformiát (0,18 ml, 1,30 mmol, 1,05 ekvivalentu). Vzniklý reakční roztok se míchá při teplotě místností pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny. K výslednému reakčnímu roztoku se přidá methylenchlorid a vzniklá směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,62 g, 100 %) ve formě červené amorfní pevné látky.
FAB LRMS (m/z, relativní intenzita) 516 ([MH+ se dvěma 37C1 a jedním 35C1], 36), 515 (41), 514 ([MFT se jedním 37C1 a dvěma 35CI], 100), 513 (66), 512 ([MH+ se třemi 35C1], 99), 511 (36), 498 (7),478(14), 391 (8).
Příklad 28
5-aminomethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Ke směsi lithiumaluminiumhydridu (0,200 g, 5,27 mmol, 3,0 ekvivalentu) v bezvodém tetrahydrofuranu (9 ml) se za míchání přidá 5-kyano-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol (0,700 g, 1,75 mmol) a výsledná reakční směs se pod atmosférou dusíku 24 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Potom se k reakční směsi opatrně přidá dekahydrát síranu sodného (přibližně 10 g) dále voda (2 ml) a ethylacetát (20 ml). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs přefiltruje přes celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (přibližně 50 g) za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18:1: 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,358 g, 51 %) ve formě světle žluté pěny.
Rf= 0,15 ve směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného 9 : 1 : 0,1;
13C NMR (CD3OD) δ 145,2, 144,3, 137,6, 137,2, 135,2, 129,6, 128,7, 126,2, 125,0, 119,3, 119,1, 115,9, 114,5, 113,5, 112,1, 72,3, 67,1, 58,9, 55,8, 55,0, 46,6, 31,6, 30,5, 22,9;
[a]25 = +61° (methylenchlorid, c = 1).
Analýza pro C24H29N5O.0,25 ethylacetát [C4HsO2].0,8 H2O: vypočteno: C 68,30, H 7,47, N 15,93, nalezeno: C 67,97, H 7,19, N 15,95.
Příklad 29
5-aminomethyl-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Směs Raneyova niklu (přibližně 0,25 g) a 5-kyano-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol5-yl]-lH-benzimidazolu (1,00 g, 2,81 mmol) v absolutním ethanolu nasyceném amoniakem se třepe pod vodíkovou atmosférou (0,3 MPa) po dobu 5 hodin. Vzniklá směs se přefiltruje přes
-50CZ 283001 B6 celit a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,900 g, 89 %) ve formě špinavě bílé pěny.
Rf= 0,2 ve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu 6:2:2;
13C NMR (CD3OD) δ 143,5, 142,9, 137,5, 136,1, 136,0, 133,5, 128,1, 127,4, 124,7, 123,4, 117,7, 117,5, 114,2, 113,0, 112,1, 110,5, 66,9, 56,9, 45,6, 39,6, 30,9, 28,8, 21,0.
Analýza pro C22H25N5.1,5 H2O: vypočteno: C 68,36, H 7,30, N 18,12, nalezeno: C 68,26, H 7,38, N 17,88.
Příklad 30
Obecný postup acylace 5-aminomethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol5-yl]-1 H-benzimidazolu
K roztoku 5-aminomethyl-1 -[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazolu (0,100 g, 0,25 mmol) a triethylaminu (0,04 ml, 0,3 mol, 1,1 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (3 ml) se za míchání při teplotě místnosti přikape příslušné acylační činidlo (0,27 mmol, 1,1 ekvivalentu). Výsledný reakční roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (asi 10 g), přičemž po eluci vhodným rozpouštědlovým systémem se získá vhodný 5-acylaminomethyl-1 -[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-y lmethyI)indol-5-yl]-1Hbenzimidazol.
Výše uvedeným postupem se vyrobí následující sloučeniny:
A. 5-acetylaminomethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol
Jako acylačního činidla se použije acetylchloridu a chromatografie zbytku se provádí za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (68 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
Rf= 0,35 v 10% methanolu v methylenchloridu;
13C NMR (CD3OD) δ 173,6, 142,5, 140,6, 138,5, 132,8, 132,4, 128,8, 128,3, 128,2, 126,6, 119,4, 117,0, 114,7, 114,5, 114,4, 111,7,70,3,68,2, 59,3,56,3, 55,4,43,9, 20,9, 27,8,22,8,22,7;
HRMS pro C26H3|N5O2: vypočteno 445,2480, nalezeno: 445,2439;
[a]25 = +71° (methylenchlorid, c = 1)
B. N-fenyl-N'-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benz[b]imidazyl]methylmočovina
Jako acylačního činidla se použije fenylisokyanátu a chromatografie zbytku se provádí za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 36:1: 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (57 %) ve formě amorfní bílé pevné látky.
Rf= 0,3 ve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18:1:1;
-51 CZ 283001 B6
FAB HRMS pro [C31H34N6O2.H] vypočteno: 523,2825, nalezeno: 523,2866;
[a]25 = +69° (methylenchlorid, c = 1)
C. 5-benzoylaminomethyl-l -[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l Hbenzimidazol
Jako acylačního činidla se použije benzoylchloridu a chromatografie zbytku se provádí za použití směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 18:1: 1, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (20 %) ve formě amorfní bílé pevné látky.
Rf= 0,5 ve směsi ethylacetátu, methanolu a triethylaminu 18:1:1;
FAB HRMS pro [C31H33N5O2.H]: vypočteno: 508,2715, nalezeno: 508,2722;
[a]25 = +75° (methylenchlorid, c = 1).
Příklad 31
5- amino-3-(N-terc.butoxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)-lH-indol
K roztoku sodíku (2,61 g, 0,114 mol) v absolutním methanolu (50 ml) se za míchání přidá 5aminoindol (2,50 g, 18,9 mmol) a 4-N-terc.butoxykarbonylpiperidon (9,42 g, 47,3 mmol, 2,5 ekvivalentu). Výsledný reakční roztok se zahřívá pod atmosférou dusíku 6 hodin na teplotu zpětného toku. Potom se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (vždy 100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, vy suší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (150 g) za použití diethyletheru, jako elučního činidla. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (4,10 g, 70 %) ve formě špinavě bílé pěny.
Rf= 0,1 v diethyletheru;
'H NMR (CD3OD) δ 7,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, 2,0 a 8,5 Hz, 1H), 6,06 (br m, 1H), 4,88 (vyměnitelný H), 4,09 (br m, 2H), 3,65 (br t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,52 (br m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Příklad 32
6- hydroxy-5-n itron ikotinová kysel ina
Směs 6-hydroxynikotinové kyseliny (16,60 g, 0,119 mol) a dýmavé kyseliny dusičné (166 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50 °C. Vzniklý reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti a potom opatrně přidá k ledu (300 g). Vzniklá směs se nechá stát přes noc při teplotě 10 °C a vysrážená pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (5,50 g, 0.027 mol, 23 %) ve formě žluté pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ 13,4 (br s, 2H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 2H);
’’C NMR (DMSO-d6) δ 164,1, 154,4, 146,1, 138,5, 137,2, 107,9.
HRMS proCĎHiNjOs: vypočteno: 184,0120, nalezeno 184,0134.
-52CZ 283001 B6
Analýza pro C6H4N2O5: vypočteno: C 39,14, H 2,19, N 15,21, nalezeno: C 39,21, H 2,33, N 15,56.
Příklad 33
6-chlor-5-nitronikotinamid
Směs 6-hydroxy-5-nitronikotinové kyseliny (1,33 g, 7,22 mmol), pentachloridu fosforečného (1,5 g, 7,20 mmol, 1,0 ekvivalentu) a oxichloridu fosforečného (2,7 ml) se 4 hodiny zahřívá pod dusíkovou atmosférou na 130 °C. Vzniklý roztok se zkoncentruje odpařováním za sníženého tlaku. Olejovítý zbytek (o němž se předpokládá, že je tvořen chloridem kyseliny 6-chlor-5nitronikotinové kyseliny) se rozpustí v roztoku tetrahydrofuranu a methylenchloridu v poměru 1 : 1 (20 ml) a vzniklý roztok se ochladí na -78 °C. K tomuto roztoku se po kapkách přidá roztok amoniaku v tetrahydrofuranu (2,7M, 15 ml, 40 mmol, 5 ekvivalentů) a výsledný reakční roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se kněmu přidá voda (50 ml) a vodná směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 50 ml). Extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,72 g, 3,57 mmol, 49 %) ve formě žluté pevné látky.
'H NMR (CD3OD) δ 9,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 2 vyměnitelný H);
13C NMR(CD3OD)Ó 166,7, 152,5, 146,1, 135,0, 131,3;
HRMS pro C6H4CIN3O3: vypočteno: 200,9942, nalezeno: 200,9938.
Analýza pro C6H4CIN3O3: vypočteno: C 35,75, H 2,00, N 20,85, nalezeno: C 35,41, H 2,14, N 20,29.
Příklad 34
2-chlor-5-kyano-3-nitropyridin
Směs 2-chlor-5-nitronikotinamidu (0,60 g, 2,98 mmol) a oxichloridu fosforečného (9 ml) se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku pod atmosférou dusíku. Potom se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku a olejovítý zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát (vždy 10 nil). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu (0,38 g, 2,07 mmol, 69 %) ve formě žluté pevné látky.
‘H NMR (CD3OD) δ 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H);
l3C NMR (CD3OD) δ 156,1, 147,7, 139,4, 115,3, 111,3;
HRMS pro C6H2CIN3O2: vypočteno: 182,9837, nalezeno: 182,9834.
Analýza pro QHiCINjOt.O.S C4H8O2 (etylacetát): vypočteno: C 39,82, H 1,40, N 22,05, nalezeno: C 39,47, H 1,48, N 21,99.
Claims (19)
1. 5-ArylindoIové deriváty obecného vzorce I (I) kde
Ri představuje zbytek obecného vzorce n představuje číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2;
A, B, C a D nezávisle přestavuje vždy atom dusíku nebo atom uhlíku;
R2, R3, R4 a R5 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)mNR]4Rl5, -(CH2)mOR9, -SR9, -SO2NR14R15, -(CH2)raNR14SO2R15, -(CH2)mNR14CO2R9, -(CH2)mNRI4COR9,
-(CH2)mNRi4CONHR9, -CONRi4Rj5 nebo CO2R9;
R2 a R3, R3 a Rj nebo Rj a R5 popřípadě dohromady představují též pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh, obsahující jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru nebo pětičlenný až šestičlenný heteroaiylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
Ré představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -OR10 nebo -NHCOR10;
R7, Rg, Ri4 a R15 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CH2)xORn, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
-54CZ 283001 B6
R7 a Rg nebo R14 a R!5 popřípadě dohromady představují též tříčlenný až šestičlenný kruh;
R? představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
Rio představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
Rn představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
m představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3;
x představuje číslo s hodnotou 2 nebo 3; a přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu; přičemž výše uvedené arylskupiny a arylové části výše uvedených alkylarylskupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a fenylskupinu, která je substituována jednou až třemi alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidoskupinami, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde Rj představuje skupinu vzorce
3. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, kde Ri představuje skupinu vzorce
4. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, ve formě cis-epimerů.
5. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 4, kde R^ představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
6. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 3, kde R* představuje atom vodíku.
- 55 CZ 283001 B6
7. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde každý ze symbolů A, B a C představuje atom uhlíku a symbol D přestavuje atom uhlíku nebo atom dusíku.
8. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, kde Rt představuje zbytek vzorce
9. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 8, ve formě cis-epimerů.
10. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 9, kde R^ představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
11. 5-Arylindolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 8, kde R$ představuje atom vodíku.
12. 5-Arylindolové deriváty podle nároku 1, zvolené ze souboru zahrnujícího
5-kyano- l-[3-(N-2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol;
5-methoxykarbonyl-l-[3-(N-2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lHbenzimidazol;
5-kyano-1 -[3-(4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-ylJ-1 H-benzimidazol;
5-kyano-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)-4R-methoxypyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lHbenzimidazol;
5-hydroxymethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
5-kyano- l-[3-(pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]l H-benzimidazol; l-[3-(N-cyklopropylmethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; l-[3-(pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5-kyano- l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
5- kyano-I-[3-(N-cyklopropylmethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol; l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
4- methyl-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol; l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
6- methoxy-l-[3-(N-methylpyrrolídin-2R-ylmethyI)indoi-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-5-trifluormethyl-l H-benzimidazol; l-[3-(2-N,N-dimethylaminoethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; l-[3-(2-aminoethyl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
1 -[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethy l)indol-5-yl-5-feny 1-1 H-benzimidazol;
6,7-dichlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
l-[3-(piperid-4-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin; l-[3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin;
5- chlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indoí-5-yl]-l H-benzimidazol;
6- chlor-1 -[3-(N-methylpyrrolidin-2R-y lmethyl)indol-5-yl]-1 H-benzimidazol;
7- chlor-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
5-aminomethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-l H-benzimidazol;
5-acetylaminomethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyI)indol-5-yI]-lHbenzimidazol;
5-kyano-1 -[3 -(piperid-4-y l)indol-5-y 1]-1 H-benzimidazol;
-56CZ 283001 B6
5-kyano-l-[3-(l,2,5,6-tetrahydropyrid-4-yl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol;
N-fenyl-N'-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-benz[b]imidazyl]methylmočovina;
5-kyano-l-[3-(N-methylpyrrolidin-3-yl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol;
5-benzoyIaminomethyl-l-[3-(N-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lHbenzimidazol;
5-aminomethyl-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-yl-methyl)indol-5-yl]-lH-benzimidazol;
5-kyano-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-pyrido[4,5-b]imidazol; a
4-methyl-l-[3-(N-methylpyrrolidin-2R-ylmethyl)indol-5-yl]-lH-pyrido[4,5-b]imidazol.
13. Farmaceutický prostředek pro léčbu choroby zvolené ze souboru zahrnujícího hypertensi, depresi, úzkost, poruchy chuti k jídlu, obezitu, narkomanii, jednostranné záchvaty bolesti hlavy, migrénu, bolest a chronickou paroxysmální hemikranii, jakož i bolesti hlavy spojené s vaskulámími chorobami, vyznačující se tím, že obsahuje 5-arylindolový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu této choroby a farmaceuticky vhodný nosič.
14. Farmaceutický prostředek pro léčbu poruch vyvolaných deficientní serotonergickou neurotransmisí, vyznačující se tím, že obsahuje 5-arylindolový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl podle nároku 1 v množství účinném pro léčbu takových poruch a farmaceuticky vhodný nosič.
15. Sloučeniny obecného vzorce IV (IV) kde
Ri2 představuje skupinu obecného vzorce n představuje číslo s hodnotou 0, 1 nebo 2;
A, B, C a D nezávisle přestavuje vždy atom dusíku nebo atom uhlíku;
-57CZ 283001 B6
R2, R3, R4 a R5 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)mNR14R]5, -(CH2)mOR9, -SR9,
-SO2NR,4Ri5, -(CH2)mNR|4SO2Ri5, -(CH2)mNRi4CO2R9, -(CH2)mNR]4COR9,
-(CH2)mNRI4CONHR9, -CONR14R15 nebo CO2R9;
R2 a R3, R3 a R4 nebo 1¾ a R5 popřípadě dohromady představují též pětičlenný až sedmičlenný alkylový kruh, šestičlenný arylový kruh, pětičlenný až sedmičlenný heteroalkylový kruh, obsahující jeden heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru nebo pětičlenný až šestičlenný heteroarylový kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru;
Ré představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce -ORio nebo -NHCORio;
R7, Ri4 a R]5 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce -(CH^ORn, alkylaiylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
Ru a R15 popřípadě dohromady představují též tříčlenný až šestičlenný kruh;
R9 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
R10 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
Ru představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části;
R13 představuje skupinu obecného vzorce -CORiů, -CO2Ri6-CH2Ph;
Ri6 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo arylskupinu;
m představuje číslo s hodnotou 0, 1, 2 nebo 3;
x představuje číslo s hodnotou 2 nebo 3; a přerušovaná čára představuje případnou dvojnou vazbu; přičemž výše uvedené arylskupiny a arylové části výše uvedených alkylarylskupin jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího fenylskupinu a fenylskupinu, která je substituována jednou až třemi alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, hydroxyskupinami, kyanoskupinami, karboxamidoskupinami, nitroskupinami nebo alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; jakožto meziprodukty pro výrobu
5-arylindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
16. Sloučeniny podle nároku 15, kde Rj2 představuje skupinu vzorce
-58CZ 283001 B6 jakožto meziprodukty pro výrobu 5-arylindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
17. Sloučeniny podle nároku 16, v podobě cis-epimerů; jakožto meziprodukty pro výrobu 5arylindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
18. Sloučeniny podle nároku 17, kde Re představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; jakožto meziprodukty pro výrobu 5-arylindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
19. Sloučeniny podle nároku 16, kde Re představuje atom vodíku; jakožto meziprodukty pro ío výrobu 5-arylindolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97075892A | 1992-11-02 | 1992-11-02 | |
PCT/US1993/009790 WO1994010171A1 (en) | 1992-11-02 | 1993-10-19 | 5-arylindole derivatives and their use as serotonin (5-ht1) agonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ110895A3 CZ110895A3 (en) | 1995-11-15 |
CZ283001B6 true CZ283001B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=25517470
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ951108A CZ283001B6 (cs) | 1992-11-02 | 1993-10-19 | 5-Arylindolové deriváty, meziprodukty pro jejich výrobu a famaceutické prostředky na jejich bázi |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5886008A (cs) |
EP (2) | EP1094064A1 (cs) |
JP (1) | JP2788551B2 (cs) |
KR (1) | KR0163371B1 (cs) |
CN (1) | CN1051313C (cs) |
AT (1) | ATE202102T1 (cs) |
AU (1) | AU685066B2 (cs) |
BR (1) | BR9307348A (cs) |
CA (2) | CA2148380C (cs) |
CZ (1) | CZ283001B6 (cs) |
DE (1) | DE69330351T2 (cs) |
DK (1) | DK0666858T3 (cs) |
EG (1) | EG20396A (cs) |
ES (1) | ES2157224T3 (cs) |
FI (2) | FI111257B (cs) |
GR (1) | GR3036579T3 (cs) |
HU (1) | HU222235B1 (cs) |
IL (1) | IL107386A (cs) |
MY (1) | MY109696A (cs) |
NO (1) | NO309652B1 (cs) |
NZ (1) | NZ257059A (cs) |
PL (1) | PL176091B1 (cs) |
PT (1) | PT666858E (cs) |
RU (1) | RU2134266C1 (cs) |
TW (1) | TW251284B (cs) |
WO (1) | WO1994010171A1 (cs) |
ZA (1) | ZA938137B (cs) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
CN1129933A (zh) * | 1993-08-31 | 1996-08-28 | 辉瑞大药厂 | 5-芳基吲哚衍生物 |
KR970701182A (ko) * | 1994-02-10 | 1997-03-17 | 스피겔 알렌 제이 | 벤조다이아제핀 수용체 부위의 작용물질 및 길항물질로서의 5-헤테로아릴인돌 유도체(5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists) |
GB9420529D0 (en) | 1994-10-12 | 1994-11-30 | Pfizer Ltd | Indoles |
KR19980703048A (ko) * | 1995-03-20 | 1998-09-05 | 피터쥐.스트링거 | 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1h-인돌: 신규한 5-ht1f 아고니스트 |
US5942536A (en) * | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
TW589309B (en) | 1997-07-03 | 2004-06-01 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
JP2002519321A (ja) * | 1998-06-30 | 2002-07-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | セロトニン関連系に効果を有するピロリジン、及び、ピロリン誘導体 |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
GB9819035D0 (en) * | 1998-09-01 | 1998-10-28 | Cerebrus Res Ltd | Chemical compounds VII |
US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
US20040102360A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-27 | Barnett Stanley F. | Combination therapy |
WO2004041162A2 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
US7332508B2 (en) * | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
CN1809351A (zh) | 2003-04-24 | 2006-07-26 | 麦克公司 | Akt活性抑制剂 |
DE10337184A1 (de) | 2003-08-13 | 2005-03-10 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate |
AU2004268950A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine-derivatives as c-kit inhibitors |
US7442709B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-10-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors |
KR101154101B1 (ko) | 2003-10-03 | 2012-06-11 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린 |
MXPA06005910A (es) | 2003-11-25 | 2006-08-23 | 3M Innovative Properties Co | Sistemas de anillo imidazo sustituido y metodos. |
DE102004014304A1 (de) * | 2004-03-22 | 2005-10-06 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1,4,8- Triazaspiro[4,5]decan-2-on-Verbindungen |
JP2008530022A (ja) | 2005-02-04 | 2008-08-07 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物 |
BRPI0709077A2 (pt) * | 2006-03-22 | 2012-04-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de alquilaminas cìclicas como inibidores da interação entre mdm2 e p53 |
US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
US10806717B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
EP3288940B9 (en) * | 2015-04-29 | 2021-07-21 | Janssen Pharmaceutica NV | Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators |
BR112017023080A2 (pt) | 2015-04-29 | 2018-07-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | compostos benzimidazolona e benzotiazolona e uso dos mesmos como moduladores do receptor de ampa |
EP3288935B1 (en) | 2015-04-29 | 2019-10-30 | Janssen Pharmaceutica NV | Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators |
CN107567452B (zh) | 2015-04-29 | 2020-07-07 | 詹森药业有限公司 | 咪唑并哌嗪和吡唑并嘧啶以及它们作为ampa受体调节剂的用途 |
JP6899043B2 (ja) | 2015-05-22 | 2021-07-07 | エージンバイオ, インコーポレイテッド | レベチラセタムの持続放出性医薬組成物 |
EP3371170B1 (en) | 2015-11-06 | 2019-07-31 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives useful in the treatment of cns diseases |
CN108137561B (zh) | 2015-11-06 | 2021-03-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 二氢吲哚-2-酮衍生物 |
CA3002489C (en) | 2015-11-06 | 2023-11-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives |
EP3371169B1 (en) | 2015-11-06 | 2019-07-17 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Indolin-2-one derivatives for use in the treatment of cns and related disorders |
CN111822047B (zh) * | 2020-07-17 | 2022-05-27 | 曲阜师范大学 | 一种磁性介孔聚合离子液体负载催化合成吲哚类衍生物的方法 |
WO2025104490A1 (en) * | 2023-11-14 | 2025-05-22 | Mindset Pharma Inc. | Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto |
WO2025104491A1 (en) * | 2023-11-14 | 2025-05-22 | Mindset Pharma Inc. | Indole derivatives as serotonergic agents useful for the treatment of disorders related thereto |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US4983622A (en) * | 1984-02-06 | 1991-01-08 | Eli Lilly And Company | 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles |
GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IL96891A0 (en) * | 1990-01-17 | 1992-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5340838A (en) * | 1990-05-04 | 1994-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines |
CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
ES2104708T3 (es) * | 1990-06-07 | 1997-10-16 | Zeneca Ltd | Compuestos heterociclicos terapeuticos. |
DK158590D0 (da) * | 1990-07-02 | 1990-07-02 | Lundbeck & Co As H | Indolderivater |
DE10299004I2 (de) * | 1990-10-15 | 2006-03-16 | Pfizer | Indolderivate |
SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
FR2672602B1 (fr) * | 1991-02-12 | 1993-06-04 | Centre Nat Rech Scient | Composes derives des beta-carbolines ligands du recepteur des benzodiazepines ayant un effet agoniste inverse et antagoniste vis-a-vis des benzodiazepines et medicaments les contenant. |
US5229401A (en) * | 1991-09-23 | 1993-07-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyridinylamino benzo[b]thiophene compounds |
US5187159A (en) * | 1991-10-07 | 1993-02-16 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole |
GB9210400D0 (en) * | 1992-05-15 | 1992-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5378846A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Russian-American Institute For New Drug Development | 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives |
-
1993
- 1993-10-16 TW TW082108604A patent/TW251284B/zh active
- 1993-10-19 CA CA002148380A patent/CA2148380C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 EP EP00124422A patent/EP1094064A1/en not_active Withdrawn
- 1993-10-19 JP JP6511101A patent/JP2788551B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-19 PT PT93923389T patent/PT666858E/pt unknown
- 1993-10-19 RU RU95109927/04A patent/RU2134266C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-19 US US08/424,357 patent/US5886008A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 AT AT93923389T patent/ATE202102T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-19 EP EP93923389A patent/EP0666858B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-19 KR KR1019950701729A patent/KR0163371B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 CA CA002340999A patent/CA2340999C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 AU AU53294/94A patent/AU685066B2/en not_active Ceased
- 1993-10-19 CZ CZ951108A patent/CZ283001B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-19 DE DE69330351T patent/DE69330351T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-19 DK DK93923389T patent/DK0666858T3/da active
- 1993-10-19 WO PCT/US1993/009790 patent/WO1994010171A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-19 NZ NZ257059A patent/NZ257059A/en unknown
- 1993-10-19 ES ES93923389T patent/ES2157224T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-19 BR BR9307348A patent/BR9307348A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-10-25 IL IL10738693A patent/IL107386A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-01 MY MYPI93002280A patent/MY109696A/en unknown
- 1993-11-01 FI FI934825A patent/FI111257B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-01 ZA ZA938137A patent/ZA938137B/xx unknown
- 1993-11-01 CN CN93120716A patent/CN1051313C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-02 EG EG69793A patent/EG20396A/xx active
- 1993-11-02 HU HU9303118A patent/HU222235B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-28 NO NO951633A patent/NO309652B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-01 PL PL93308669A patent/PL176091B1/pl unknown
-
2000
- 2000-11-15 FI FI20002505A patent/FI20002505A7/fi unknown
-
2001
- 2001-09-11 GR GR20010401436T patent/GR3036579T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ283001B6 (cs) | 5-Arylindolové deriváty, meziprodukty pro jejich výrobu a famaceutické prostředky na jejich bázi | |
RU2126399C1 (ru) | Производные индола, замещенные индолы и способ ингибирования 5ht1 рецептора серотонина | |
AU671836B2 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
HUT64062A (en) | Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0705832B1 (en) | Serotonergic modulators | |
FI92067C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia mono- tai disubstituoituja (imidatsol-4-yyli)metyylipyrido/4,3-b/indol- ja atsepino/4,3-b/indol-1-oneja | |
CZ165693A3 (en) | 5-heteroindole derivatives, process of their preparation, intermediates of such process and the use of these compounds | |
PL210413B1 (pl) | Pochodne indoliloalkiloaminy | |
PL172388B1 (pl) | Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
AU2015248936A1 (en) | Spiro urea compounds as RSV antiviral compounds | |
US5194440A (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
AU3895693A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051019 |