CZ96895A3 - Benzofuran derivatives, process of their preparation, their use and and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

i i e. 1 — ( (5-(2-(2-( dine thy i ar: acetyi)pyrrcličin, 2-(2-( dinethvlanino; ethyl : e n z c f u rar.y 1) -i 'i- 1- ( (5-(3-(2-( dinethv 1 amine ; ethyl) -3-benzofurany 1) -3-pyridinyl) acetl)-^--piperidinol, 1-((3-(2-(2-( dinethylan acetyl) ---nethcxvoioerid: 5-(2-(2-(dinethylaninc(ethyl;-5-be: :cfuranyl )· 1-U-f-e thy1 suldony1}pi~ 1( (5-(2-(2-(dinethy1amino)ethyi)-5-benzcfurany1)-3-pyridiny1)- acetyl}azetidin. - ((5-( 3- (2- (ne thy lamino) ethyl) -5-benzcf urany i ) -3-pyridinyl) - acetylOnorfolin, 'arnaceutickv ořijatelné seli a sclváty těchto sloučenin.

Farmaceuticky přijatelné seli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli, odvezené oa farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromc-vodíkovou, sírovou, dusičnou, chloristou, fumarovou, maleino-vou, fosforečnou, glykolovcu, mléčnou, salicylovou, jantarovou, — sulícncvc u k v s e 1 i r. u s 7 i T, L· - Λ —: ~ r· v- .· * * w * w'"’ 5Λ! “ :cvou. vinnou, 'aver.čí, benzc· b e nz e n s u líc n c; :1 zvou, _které_ : 'OUOlO JS.KO .ne Ti&i5 2U ci Jeli u s mc^eKU-: zářením z o i

Sloučeniny podle vynález; mi rozpouštědla izolovat kryst; slušného rozpouštědla. Vzniklé :zu.

Pokud se některý údaj v průběhu přihlášky týká slouže nin podle vynálezu, jsou pod tímto pojmem, zahrnuty jak volné látky, tak jejich farmaceuticky přijatelné soli a sclvát,

Slcučeninv obecného vzorce jsou sezextzvmmi anta-

Λ u}<A *-L gonisty na receptorech, pode selektivní vasokonstrikční účinnost. Tato účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána in vitro. Mimoto je možno pro sloučeniny podle vynálezu prokázat u anestetizcvanýc psů selektivní kc-nstrikci řečiště krkavioe při zanedbatelné účinku na krevní tlak. dále

Sloučeniny podle vynálezu je mošno použít oři léčení stavů, které je možno zlepšit účinkem na receptorech, podob ných SHTy-receptcrům. Zvláště jsou sloučeniny podle vynéie-z u- vh o d n é - p r o —1 é č e η í— n ě k t e rý c h~s ta vů 7— spe j e r.ý c h~s -‘b o 1 e stí hlavy. Jde zejména o migrénu včetně migrény u dětí ~á o další zácnvatovité bolesti, například o chronické záchvatovité bolesti poloviny hlavy, bolesti, spojené s cévními poruchami, bolesti, jejichž základem je stres nebo jejich podklade je vysazení určitých látek, například léků nebo drog, :iva:i orevazr.e v •a r — *rr. nosíc; ve j Θ.Τ:Γ;βΓ:θ ? r as ku a zisk an i o roc.uk z neřadovaného tvaru.

i: CA > v-> 2. v ^ ν» τ t·' ade perorálníhc podání mohou m • — r* armaceutické όrc s tře dkv n apříklad formu t ab le t nebo kap Sil. připravených e 2CUSC bem při použití obvykl ých farm S.C 6U tických pomoc i·" ných látek, jako jsou ρ c j i v a, n ap r i .·< váný kukuřičný škrob, p o 1 y v i ny 1 p y r r o pylmethylcelulosa, dá le plniva, r.apř «£·· krystalická celuicsa nebo fosforečná vápenatý, kluzné látky, například stearan horečnatý, mastek nebo oxid křemičitý, desintegračr.í činidla, například bramborový škrob, sodná sůl zesítěné karmělesy nebe sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedla, například 1aurylsíran sodný. Tablety mohou být opatřeny povlakem pomocí známých postupů.

Kapalné prostředky pro pererální podání mohou mít muže jit o su naoříklac ché produkty, určené pro smísení s vodou neb6 jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Kapalné prostředky tohoto typu pe možno připravit běžnými postupy při použití běžných farmaceutických přísad, jako jsou činidla pro vznik suspenze, například sorbitclcvý sirup, methylcelulesa nebo hydregenevané jedlé tuky, emulgační činidla, například le-cithin nebo akaciová guma, nevodná nosná prostředí,

v v

nec' ;χν- ο _rcr;.ou ν'; ve^a sloučeniny ár.í nebo lose řebává popři použití ahuštcvadel, začnich nebo enze a/nebo

Dccar.z na dcxozxu rr.cncu "/nálezu zoraccvánv n :odl geiy, a Krém; 'J ! ticr.y nebe na náplasti, z nichž se materiál v TytO rirACřScpln; rnf*V·. .-Ί i '-a/t- prostředky mohou být zp lejové baze v t r s pricann v: „ c v r vorcu gezu , emulgacr.ich vodná nebe o cin^ de' o*"o dispergačr.ích činidel, činidel pro vznik sus: barviv.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na depotní prostředky. Takové prostředky s dlouhodobým účinkem mohou být podávány implantací, například podkožně, nebo nitrcsvalcvě, nebo ve formě nitresvalové injekce. Je například možno sloučeniny zpracovat s vhodnými polymerními nebo hydrcíobními materiály, například ve formě emulze v přijatelném oleji, nebo s iontoměničovými pryskyřicemi, nebo ve formě málo rczoustnvch derivátů, nacříklad solí.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být upraveny také pro parenterélní podání ve formě injekcí, například nitrožilních, nitrosvalcvých nebo podkožních injekcí nebo také ve formě kontinuální nitrožilní infuse. Prostředky pro injekční podání mohou být připraveny v jednotlivých dávkách, například ve formě ampulí nebo mohou být uloženy do lahviček s obsahem většího oočtu dávek s konzervačním činidlem. Tyto farmaceutické • i c — Λ *-> — Λ v·* • i c — Λ *-> — Λ v·* ; č ár. zi naprTkrác iípku je napříklac ě máslo nebo jiné -.cuceninv cc-.8 vyt.s._ θ zu norců cy na farmaceutické preszřečky pro rektální ^ q - ^kv **». ^ ^ 0 * ?',j o ^ ^ w ^ o o možno použít běžné baze,.jako jscu kakaov C *1 \τ Γ" Λ v» V" CSU je sloučeni T v ^ c rrr.e kaoainvch wi.. w:^ ___.V v_, ;oužít napříklac ve f> nebe ve formě kaoek.

Pro podání inhalací se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají na spreje, podávané ve formě aerosolu z balení, která jscu pod tlakem nebo jscu opatřena rozprašovačem., ob-vvkle se užívá :ecc vc T . i C . . w íS " hicrfluc methan, c" ^•o ' ι·Λν* -- rpn tetra- heptaf luorprcpar. , oxid uhličitý nebo jiný vhod- řípadě aerosolu pod-tlakem může 'r\ \· — · Δ /* tlivá ny p-iyn. v dávka stanovena použitím cdněrného ventilu. Je také možno připravit kapsle, například želatiny, pro použití v inha- 1‘ao'n ómť™ n c'bO_=lT. su fd.'a'čnit'mr^p'řó'StT o^ó^rMoy-t-o^k-ap s4re=bu-d'G-u=ob-s-aho-- vat práškovou směs s obsahem sloučeniny podle vynálezu a vhodného nosiče, například 1aktosy nebo škrobu.

Kterýkoliv ze svrchu uvedených farmaceutických prostředků může být zpracován také na formu s řízeným uvolnění: účinné látkv. ?C:šV pCGi-β vyr.; ektáir.í ccdár.í r.e: c ur. potřebí, se buče měnit podle zvolené sloučeniny, avšak ké podle zvoleného způsobu podání, v závislosti na léčeném onemocnění a na věku, hmotnosti, a celkovém stavu nemocného, konečnou dávku určí ošetřující lékař nebo veterinární léka: sou

Obecně se účinná dávka bude ochvbovat v rozmezí 0.1 až denně, s výhodou 0,5 až 50 mg denně a zvláště 1 až 20 mg denně.

Vhodná denní dávka pro profylaktické použití se bude pohybovat· v rozmezí 0,1 až 25 mg. ' - ~ -

Požadovanou dávku je možno podat jako jedinou dávku nebo rozděleně v příslušných intervalech, například ve formě 2 , 3, 4 nebo většího počtu dílčích dávek denně. S výhodou se sloučeniny podávají ve formě farmaceutického prostředku s obsahem jednotlivých dávek.

Navrhovaná dávka sloučeniny podle vynálezu v případě percrélního, rektálního, místního, parenterálního podání nebo podání do nosu u člověka s hmotností přibližně 70 kg při léčení migrény je 0*1 až 200 mg účinné látky v jednot livé dávce, tato dávka může být podávána například 1 až 4χ denně. V případě perorálního podání se jednotlivá dávka bude pohybovat s výhodou v rozmezí 2 až 200 mg účinné látky, 'Ο&Π i se — i · r* o · * 'oova: v rozr.e: :scicve crcszrecxy :sou s vyncacu u: :v ventil uvolnil ve formě aerosolu arioen: cosánujo covv-ue _.— az ;j iávk< occana irnaiacz v ·. ΡΛ w1 V ϋ v íICAV- :e -je ~czn< uče v rozmezí 1 až 100 mg. Podaní je možno ikrét čer.r.ě, například 2 až Sx denně, pokaz .volnit 1, 2 nebe 3 dávky. Dávky sloučenin podle vynálezu v případě rektálního nebo rr.ístr.íhc podání nebo podání co nosu jsou obdobné jako oři oercrálr.ín nedání.

Sloučeniny podle vynálezu něhou být podávány v kombinaci s dalšími účinnými látkami, jako jsou ar.algetika, protizánětlivé dávky a látky proti zvracení.

Tyto směsi mohou být zpracovány na farmaceutické prostředky, které pak budou obsahovat sloučeniny obecného vzo: ce I, spolu s alespoň jednou další účinnou látkou, zejména s ar.algetikem, látkou proti zvracení nebo prctizánětlivou látkou a spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. ;=v2cree =i=-do- ir i p a de7“ "z e—j~s ou^síouo eniny =^o b eon·; užity v kombinaci s dalšími účinnými látkami, je možno tyto účinné látky podávat současně nebo jednu po druhé jakýmkoliv vhodným způsobem. V případě podání sloučenin obecného vzorce I spolu s dalšími účinnými látkami bude každá ze složek obvykle užita v dávce, která by byla podána v případě, že by každá složka byla použita jednotlivě.

----= : on a.- avit tak,

Sloučeniny ccecnéhc sloučenina obecného vzoroe - :e se

uvede do reakce se sloučeninou obecného (Π)

i R

R kde jeden ze symbolů 11 15 R~· a R ~ znamenají snadno odštepitelr.ý a:c~ nebo skupinu. například atom halogenu, s výhodou bromu nebo zbytek kyseliny triflucroctcvé a druhý z ošohoo symbolů znamená skupinu -3(OH) 2 nebo -Sr.(Alk' - , kde Alk znamená alkyl, s výhodou o 1 až 3 atomech uhlíku, jako methyl.

Reakce se provádí v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako paladia (O) nebo komplexu paladia, jako je tetrakis- :: w - u: b běžně ne; d:

Ldě, že se sloučen: r.a j í. je možno je :

Natřiklad sloučeniny obecného \r *7 ':e _j. něco :: . , - ^11 _12 HIC n 2 π B. T znamená skupinu -Ξ{ --- - - / 1 ~ Ί 0 z odpovídáyicíc. ri sloučenin, v nicnž a R znanena atomy halogenu, s výhodou bromu přes meziprodukt typu crga-nckovcvé sloučeniny, například přes lithiovar.ý nebo Grig-nardův meziprodukt působením trialkylbcritanového esteru.

^ cx;. α.ΛΛ___

mi činidly c r c litr. i ao i ~ sou napriKiac ické kovy, ja.-sO n-. šek nebo terc.buty iniciátory Grignard ových reakcí jsou zn klad o met! hylmagr.es iumchl trii, echy Im.ag: hylm.agnesi' umbrcmid. Organ o k o v o vý m e z i p r

^ W · _ d w . r-\ , -C-iCON v?. \_/ CCCOVICÍ

(VU) jako halcgenidu kyseliny, například sul: o: chloridu karcoxylcvé kyseliny. Heakce se c ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormemh; s výhodou při teplotě 0 cC. u.

Sloučeniny obecného vzorce IV akcí sloučeniny vzorce VIII rr.c z n c

(VUT) s I CSX oraném vzorce Ph^?=CHY ve vhodném inertním rozpouštěd- w

O

le, jako xylenu při teplotě 0 až 130 °C, s výhodou 130 °C,

c ccecnycn v; ož ie oncrav:- I\J J»

y obecného vzorce VII j .nalcgickýeh postupům. k svu sloučenin obecného n halogenu. rcstun = <· o o e c n e ,:e tohoto pes vzorce I tak, je možno p se uvede do it siou 6 Sú.OUČ v a c

vzorce IX

s aminem obecného vzorce VI nebo jeho adičních solí s kyše- 17

zu při použicí obecně známých poscupů.

Například je možno sloučeninu obecněn němž alespoň jeden ze symbolů RD a R° znamená atom vodíku podrobit alkyláci při použití běžných psctupů. Reakci je možno uskutečnit vhodným alkylačním činidlem, například alkylhaloger.idem, alkyltosylátem nebo dialkylsulíácem. Alkylační reakce dobře probíhá v organickém rozpouštědle, jako amidu, například dimethylformamidu nebo etheru, například tetrahydroíuranup s výhodou v příotmnosti báze. Vhodnou baží může být hydrid alkalického kovu, například hyd-ric sodíku, uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo alkoxid. alkalického kovu, nacříkiai methoxid, ethcxid nebo terc.butcxid sodíku nebo draslíku. Alkylační reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 25 až 1G0CC

Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alesccn jeden = 56 ze symbolu n a R znamená atom vodíku, je možno převést na jiné sloučeniny obecného vzorce I také reduktivní alky-laci. Reduktivní alkylaci při použití příslušného aldehydu nebo ketonu je možno provést hydrcbcrátem kovu alkalických. zemin nebo ky&r.ohydroborétem. Reakci je možno uskutečnit ve vodném nebo nevcdném reakčním prostředí, běžně v alkoholu, například methanolu nebo ethanolu nebo v etheru, jako dioxanu nebo tetrahydroíuranu, popřípadě v přítomnosti vody Reakce dobře probíhá při teplotě v rozmezí 0 až ICO, s výho dou 5 až 50 °C. Alkylaci je možno uskutečnit také zahřívání _ Ί :-e-oneno vzorce .. 2Γ. S..Ti6r. £. 3. Z Ο ΓΖ V ' ^ -j a ~ ; sl.*\w j. c.— nravenc i :iku s

Ke

-i - .tyiL .C ;a.<, ze se :e I nebo je-; skucinv.

Podle dalšího obecného postupu D je n: sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich se! z chráněného derivátu sloučeniny obecného v: ho soli odstraní ochranná skucina nebe ochr- u c e n i ry o o e c n e n o ^ v w1 w" 2<.«\j 'w. ~ v»· i i«. am V některém ze.stupňů pri vyrebe sic vzorce I nebo její soli může být nutné a/ nit jednu nebo větší počet citlivých skup aby nedocházelo k nežidoucím vedlejším re Při oříoravě sloučenin obecného vz Γ v'-' = e .. zenou cyt použity o c n r ar. r.é skupiny běžným , způsc "cen, nap ^ * K S.G podle publika ce Prot ective Groups in Organi r· V» a —“ - S “Z nv · — d. J . ? . W McOmie, Plenům Press 1873 nebo Protec — - w ~ r w ^ V C ucs in Crganic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley anc Sons 1981. Běžnými ochrannými skupinami na amincskupir.ě jsou například aralkylové skupiny, jako benzyl, diřer.yImeťnyl nebo t r 1 ř e nv Tm em:hy l™1 dál-e’- a c v i o v é “S kup 1 ny^y^n ap řik-la-d -y.-o e n zy 1-c.x y,=a karbony1 nebo terč.butoxykarbonyl. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze symbolů R~ a R~ znamená atom vodíku, je tedy možno připravit odstraněním ochranné skupiny z odpovídající sloučeniny, která ji obsahuje. 'jcr.rs.nne s.<upmy je mcznc například aralkylcvé skupiny. j b.xo benzy.cvs srcnρ — ns. · ..;cr.z\ CCS — Vv 25 ν' it hyd rolý s s i ΙΓ.ν octové neb rs · OCh ν' ^ o skup být odštěpeny hydrogenclýzcu v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na· aktivním uhlí, acylcvé skupiny, jako N-benzyloxykarbcnylovou skupinu je mcznc zcu, například působením brcmcvcdíku v ΐ redukcí, například katalytickou hydroger ny s obsahem křemíku je možno odstranit například působením ílucridcvého iontu nebo hydrclýzou v kyselém prostředí, z e.trahy dropy ranové skupiny je rovněž možno odstranit hydrclýzou v kvselém crcstředí.

Je zřejmé, že při provádění obecných'postupů A až C může být žádoucí nebo dokonce nutné chránit citlivé skuoi-

'«“'“qr. ' - o r. ~ ny v molekule popsaným zpuscbem. To znamená, z ochranných skupin z chráněného derivátu obecného vzorce '1 nebo jeho soli, může být provedeno po uskutečnění kteréhokoliv ze svrchu popsaných postupů A až C.

To znamená, že v př ic-zno o o uskuteč •eov nění některého z postupů A až C jest 'cí^réakcet ' ‘ lsIsču j í- uskutečni i) odstranění jakékoliv ochranné skupiny a ii) přeměnu sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.

2-fL5L!Lk.£_Djc___£_5_2_Υ-ϊ_2_£_ί_ί___IJÍJ' i l s z u h t

Meziprodxikt 1 ? ř f p r ε v a ~ 5 - br o ň- 3 - b e n z c í ur s n e t h a n a n i n ·

Stupeň (i) Příprava $-brom-3-( kysnmethyl)-benzofuranu

Suspenze 5-brom-3-(2H)-benzofuranu (4,2β s) a kysnme ťnyientrifenylíosf oránu (5,06 g ) ve vysušené® xylenu (100 ml) byla zahřívána zs reíluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin. Fcté bylo cřidáno delší množství kysnmethylentrifenylfosforánu (450 mg) s reakční směs byla zahřívána po dobu dalších 12,0 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla hnědě zbarvená suspenze odpařena za vakua k suchu. Získaný zbytek byl chromatograřován zs použití oxidu křemičitého ( Merck 5385) a směsi dichlormethan : hexan ( 1 : 3) jako elučního činidla.

Byl získán krémově zbarveni* produkt, který po překrystslizaci z ethanolu poskytl žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě krémově zbarvených vloček.

Teplota tání: 120°C .£. J-chr omaf ogra.f ie^ns-t enké-vr s^vě 1,-SiřQ^ “ dichlormethan:

Rf = 0,73

Stupeň (ii) ?ř í pravs 5- trcm-3-benzcfůra ne tha náminu ho ve Stup-ursnu byl ze roztok hydri-roztcku).Vznik-. místnosti e ni (i) v 15 stálého Tiíc du boru v t lá reskční oku 0,5g produktu připravené ,0 rol vysušeného tetrshydrcí haní přidán při teplotě 0°C etrehydrořuranu ( 3,2 ml sněs byla zahřáté ne teplotu po tříhodinovém míchání bylo přidáno delší množství hycridu boru (3,2 ml roztoku) e vzniklá směs byla míchána přes noc. Fo ‘vychlazení na teplotu 0°C bylo ku směsi přidáno 5,0 ml methanolu a poté ještě 10,0 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. ro zahřívání smési za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny a následném ochlazení bylo rozpouštědlo za vskus odstraněno a získaný zbytek byl rozpuštěn ve 2N kyselině chlorovodíkové (20,0 ml ) a vzniklý roztok byl zneutřelizován pevným hydroxidem draselným, vytře pán s dichlorrr ethanem ( 3 x 20,0 ml), vysušen bezvodým síranem sodným e poté bylo rozpouštědlo za vskus odstraněno. Získaný surový materiál byl přečištěn urychlenou chromátogrefií ne oxidu křemičitém ( Merck 9385) za použití směsi dichlormethan : ethenol : 8moniak jako elučního činidla! : c : 1).

Eyla získána v nadpise uvedená sloučenina ve “formě 'slabě žlutě zbarvené ole jovité· kapaliny-.- - - · T.L.C.,Si02Í směs dichlormethan : ethsnol : 0,68 NR^, ( 50 : 6 : 1 ):

Rf 5= 0,48

Meziprodukt 2 Příprava 5-brom, N,N- dimethyl-j-benzofursnethananinu

Stupeň (i) Příprava 5-brom- N,N- dimethyl- 3- benzofursr.acetamidu ní ,0 X míchané suspenzi hydridu sodného ( 1,02 g 60¾ olejová suspenze) ve vysušeném tetrahydrcfuranu (100 al ) byl v atmosféře -dusíku při teplotě místnosti přidán dimethyl- /2- (dimethylamino)- 2- oxo-ethyl/-fosfonat (5,0 g) a po 15 minutovém míchání bylo ku vzniklé reakční směsi přidáno po kapkách 5,0 g 5-brcm- 3 - (2H)- benzofuranonu ve 20,0 ml tetrahydro-fursnu. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin* Po-přidání 50,0 ml vody byla směs vytřepána s ethylacetátem ( 3 x 50,0 ml), vysušena bez vodým síranem sodným a poté bylo rozpouštědlo za vakua odstraněno* Získaný surový materiál byl přečištěn pomocí urychlené chromatografie zs použití oxidu křemičitého ( Merck 5385) a 50%ní směsi ethylacetát/hexan jako elučního činidla.

Byla získána žéd8ná, v nadpise uvedená sloučenina ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky.

Teplota tání: 92 - 94°C.

Tharie pro vzorec' C12H1 -jErN02; C = 51,09; H = 4,29; N = 4,96

Analysa: C = 51,26; H = 4,28; N = 4,75

Stupeň (ii) Přípravě 5-brom- N,N - direthy aminu 3- benzcfuranethan- ? O S t u Ό Y- roztoku produktu připraveného ve 3tučni (i) (3,3 g ) v 50,0 ml vysušeného~ "~toluenu~by 1—oři—te-plo-

^ O v * » A tě G C přidán diisobutylsluminiumhydrid (15 ml 1ΗΓ roztoku v toluenu). Po 1,0 hodině t.ylo ku vzniklé r?-akční směsi přidáno další množství roztoku ( 5,0 ml) diisobutylaluminiumhydridu. Po 2,0 hodinách byla tato reakční směs nalita do směsi 2M hydroxidu sodného (50,0 ml) s etheru (100,0 ml) za stálého míchání. Poté byla směs vy třepána s etherem ( 3 x 50,0 ml) a spojené extrakty byly promyty solankou ( 50,0 ml) a vysušeny bezvcdým síranem sodným.

Po odstraněni rozpouštědla za vakua byl surový materiál přečištěn urychlenou chromatogrsfií za použití oxidu křemičitého (Síerck 93S5) a směsi dichlor- methan : ethsnol : amoniak ( 300 : 8 : 1 -► 100 : 8 : 1 ) jako elučního činidla.

Eyia získána žádaná, v nadpise uvedená slouče·*» nina ve formě slabě žlutě zbarvené olejovíté kapaliny. -T.L.C. .SiO^v*- .(směs=dichlormejLhan^;_ethanol : 0.88 NEQ, ( 300 : 8 : 1).

Rf = 0,10

t O 3 t U C B K Meziproduktu 1 ( '1,20 g) míchanému ve vodném forma Id e hydu „(_ 1,22 ml byly přidány. 2 .kapky kyseliny mravenči s_X2nijiclá_smšs_byla_zahř.iyáns...na.jteplciru. 50°C, kdy se začal vyvíjet oxid uhličitý. Poté bylo :er_en Λ v hodin přidáno po kapkách dalších 1,05 ml kyseliny mravenčí s rsakční směs byla zahřívána další 2,0 hodiny, poté byla neředěna s 20,0 ml zředěné 2N kyseliny chlorovodíkové a odpařena do sucha. 2byzek ve formě olejovité kapaliny byl vytřepán mezi 2N vcdný roztok hydroxidu sodného a dichlor-methsn. Poté byla vodná fáze vytřepána 2x s dichlor-methanem a spojené organické fáze byly promyty 2x s vodou, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny do sucha. ?o zpracování získané olejovíté kapaliny pomocí urychlené chromatografie za použití oxidu křemičitého ( Merck S3S5 ) a .směsi„dichlormethan : ethsnol : .. . amoniak ( 100 : 8 : 1 ) jako elučního činidla byla získána žádaná sloučenina. T.L.C., S1C2, směs dichlorme than : ethsnol : 0,88 NH-j, ( 300 : 8 : 1 ):

Rf = 0,36 a je identické jeko u Postupu A.

Meziprodukt 3 o 3 t u p A Fří pra va^ky.s e liny_3m/2=_(__d ime jthyl e.m i n o )-e.thy 1/=5=-_ benzylfuranylboronové ... -

Zs stálého míchání bylokMeziproduktu 2 (0,34 g) ve vysušeném tetrahydrofuranu (10,0 ml) přidáno při teplotě minus 78°C sek.butyllithium (1,5 ml 1,3M roztoku v cyklohexanu). ΡΘ 30,0 minutách bylo přidáno 0,5S ml triisopropylborstu a teplota roztoku byle p'orně chána, "aby "sanovolně-‘vy3t-oupil3-—na--t=-pl-o-tu--mí-3-t------- -i. Poté byla reakční 3měs pres noc přidáno 10,0 ni vody a rozpouštědlo tranéno. Pó přidání 10,0 ml ethanol noa lo od.a nic rváno o by-cylo z 2 vakua . bylo rozpou- stéblo za vakua opět odstraněno. 1 získán žádaný produkt , který byl dále použit ckého zhodnocení. ve forná oí • · « y /« tO V a l «5 η λ λ ve— ne pehy anslyti tění a

B P o 3 t u o

Sně3 Meziproduktu 2 (10,0 g), methylnagne3 iun-caloridu (355 v tetrahydrofuranu/1,0 ml ) s 1,0 g hoblin kového hořčíku v 50,0 ml tatrahydrofuranu byla siícnána při teplotě 22°C po dobu 20,0 hodin. Tato r«-s-cní směs,ve formě hnědě zbarveného roztoku/byla přidané běhen 1,5 hodiny k roztoku trimethylboratu (15 ml) •'•Ujw nl vysušeného tetroliydrofuranu, přiženíš te-pu-ota byla udržována v rozmezí minus 5°C až minu3 1°C. r° 0,5 hodině bylo přidáno 50,0 ml vody, násle dované přidáním 50,0 ml isopropylacetátu. Poté byla neakční 3měs zfiltrována, filtrační koláč byl promyt 2 x 20,0 ml isopropylacetatu a spojené filtráty byly zahuštěny. -o přidáni ¢0,0 ml vodného,2M roztoku hy-Qi0XljU sodného, byla organická fáze oddělena a vodná iz e* b;yla^vv„t£ e-péha_3 —2^ x_50^ml^ i.s opr opy 1 a c e t a tu a . spojené organické fáze byly opět vytřepány a vodným 2M roztokem hydroxidu sodného ( 1 x 30 ml, 2 x 20 ml). 0 spojených vodných extraktů bylo ještě před De<Acn vy třepáním s isopropylacetatem ( 3 x 50 ml) upraveno pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na 9,0.

Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatý®, zfiltrovány a zahuštěny. ryl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt;ve forně slabé hnědé zbarvené pěny. -ySiO^v-dřchlOrně than;= :-“e thanbl 8:1): -='t:o:U3jC" . m_τ _, ry ~ -i' · Xj 4 V · ( 25 : ^ = Λ 7 NMR (GDC13): 2,55 (5H, s. ), 2,65 (2H, m.), 2,85 ( 2H, m.), 7,8 ( 1H, d.) , 7,8 ( 2H, m. ), 8,10 ( 1H, s. ).

Meziprodukt 4 Příprava 4-/( 5-brom- 3 - pyridiny!)-acetyl/-morfolinu (2,16 g) obsahují

Roztok ky3éliny 5-brom-3-pyridinoctová v bezvodém N,N-dimethylformamidu (50,0 ml) cí a 2,58 triethylaainujbyl míchán v atmosféře dusíku a reagován 3 0,S7 ml moříolinu a poté se 3,03 ml di-fénylfosforylazidu. Vzniklý, slámově zbarvený roztok; byl míchán při teplotě místnosti po dobu 13,0 hodin a poté byl zředěn 10,0 ml vody a míchán po dobu 10,0 mi*r nut. Poté byla reakční směs odpařena no rotační odpar ce za účelem odstranění těkavých složek a byla získáno zlatově zbarvená olejovítá kapalina, která byla zředěna 100,0 ml vody a 50,0 ml 2N kyseliny chlorovo-díkové7"Táto“smě3'býla=Wbryta T 7370"lml^ěthylGr“ scetátu a zalkalizována s cca 55,0 ml 2N hydroxidu sodného na pH cca 10.

Alkalický vodný roztok byl vytřepán se 4 x 100 ml dichlormethanu β spojené organické fáze byly promyty s vodou ( 2 x 100 ml), vysušeny síranem hořečnatým a

0,15% hmotnost/hmotnost H^Q οαpařeny· -------Z-ýsksná-p" bil-e -s-ír-a-r^-e-ná-pe-v-n-á—l-á^tka byla—pr ony te---- se 200,0 nl cyilohe>:ar.u, zíiltrováns 3 vysušena bez-7odým síranem 3odnýn. 2j i-získán ráčený, v nadpise uvedený prcdukc, ve formě bíle zbarvená oráškcvité látky.

?eplota tar.í: 122 -r 127WC ~T ♦ L. C., SiO - ( směs ui chiorce tharvu eths no; / is,-> . c . 4 v s: Λ 0*5 "" ·«— w y } V»* *

Theorie oro vzorec C. ,H,-,BrN..0~ . G,CZ5 H-í • i í i n č. έ. u c = 46,2; H = 4,6; N = 5,3 Analysa: C = 46,1 ; H = 4,6; M = S,

Stanovení obsahu 7ody:

The orle: (0,025 H90) :: 0,16¾ Analysa:

Meziprodukt 5 5= 0=3 =t -n p -A - . - - . _ .... ........ Příprava 4- //5- (trimethylstannyl)-3-pyridinyl/-a c e tyl/-mo rf oli nu

Odplyněné směs Meziproduktu 4 (9,30 g), hexa-methyldistannanu (13,5 ml), tetrakis( trifenylfosfin) palladia (400mg) a xylenu (400 ml) byla zahřívána za míchání a za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku pc dobu 44 ,0 hodin. V. průběhu této operace bylo po 3,0 hodinách přidáno další množství te-tFákis(ťriféňýríošfinVpaíladia (0) (300 mg), po 20,0 -h‘odih'á'ch"d έ lš"í ch' - 30’0~Tt£~8'^ vo~ 2'4~ hoď i náciT ICO '~mg. Λ

Pote byla rsekční sně3 odpařena s zbylá, tmavě zbarvená olejovitá kapalina, tyla přečištěna pomocí sloupcové chromátogrsřie za použití silikagelu a směsi 5-1-ního amoniakálního methanolu s diehlornethanu (5 : $5)

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený stannery ve formě bezbarvé, olejovíté kapaliny. T.L.C., Si02 (?%ní amoniak v methanclu : diehlormethan) (5 : 95):

Hf = 0,35 NMR (CDC13): S,3S ( 1H, d., ), 7,68 (1H, t.,), 3,60 - 3,5G(4H,2xm), 0,30 OH, a.,). S, 52 (1K, d., ), 3,6a (6H, d., ),

Postup E

Odplyněné směs Meziproduktu 4 (52,8 g), tiexa-methyldistsnnanu (81 g), tetrskis( trifenylfosfin) palladia(O) (1,0 g) a xylenů (1,6 litru) bjrla zahřívána v atmosféře dusíku při teplotě 100 - 110°C po dobu“2Ó70 hodin.*Očhíazená reakční směs byla poté po vyčirení odpařena a zbylá, t^avě zbarvená olejovitá kapalině, byla přečištěna chromátcgraíií na silikagelu zs použití 10%ní amoniakálního methanolu a dichlormethanu ( 1 : 24 ).

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený stannan ve formě olejovíté kapaliny, která v klidu při k-rv-3t- ai-i--z © v-a-l-a-.------------------------------------- stání

SiOo' dichlormethan : methan©! : amoniak ) 10 : 1 ): T π ( 490 : ,lo NMR P-O.s je identické jako u produktu připraveného dle upu „A..·____' _

Meziprodukt 6 Příprava 3- /2- (dimethylaminoí-ethyl/benzoíuran- 5-yl-trifluormethsnsulfona tu

Stupeň I

Fříprave (Ξ)-Ν,Ν,Ν,'N- tetramethyl -1 -butan-1 ,4-diaainu Postup A K suspenzi připravené z 3-chlor-N,N- dimethyl-prcpanaminu.hydrochloridu (100,0 g) v ,50,0 ml tolue- , nu bylo přidáno 150,0 ml vodného 2'!í roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze byla vy třepána s 2 x 50 ml tolue-yyu5 a spo jené^organické -fáze—byly-vy s-ušeny -se= síranem hořečnatým a poté zfiltrovány. Tato Čá3t byla dále eze otropicky sušena a poté byla během 0,5 hodiny přidána k reakční směsi kašovité konzistence 5,7 g hořčíkových hoblin ve vysušeném tetrahydrofuranu (150 ml) a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem . Po 2,0 hodinách bylo během 0,5 hodiny přidáno 17,5 ml N,N- dimethylformamidu a směs byla zahřívána na refluxu pod zpětným chladičem další 2,0 hodiny, poté byla ochlazena ns teplotu místnosti, zíiltro-vána a zahuštěna.

Zbytek tyl přečištěn krátkocestnou destilací_ s žádaný, v nadpise uvedený produkt, tyl získán^ve foržě~te_ztsrve olejovitá káraliňyV

Postup B

Směs (S)-N,N,NjN-tetraiaethyl-2-buten-1,4-diaminu ( 5,0 g) a terc.butoxidu dr93elného (3,9 g) v 10,0 ml tetrahydro- 1,3- dimethyl-2 (1H)-pyrimidinonu tyla zahřívána při teplotě 100°C po dobu 24,0 hodin.

Poté byla směs přečištěna krátkoceatnou destilací e byl získán žádaný, v nadpise uveden;/ produkt, ve formě čiré, bezbarvé olejovíté kapaliny. N1!R (CDC13): 2,1 - 2,4 ( 10H, m.), 2,55 (6H, s.,), 4,15 OH, d.t.), 5,95 ( 1H, d., ).

Teplota varu: 100 - 125°C při 379,598 Pa.

Stupeň II Příprava 2- (dimethylamino )-3-/2- (dime thylamino)-ethyl/-2,3 - dihydro- 5- benzofuranolu

Ku míchanému roztoku Meziproduktu že Stupně I ( 3,72 g) ve 20,0 ml toluenu bylo přidáno najednou 2,8 g p-benzochinonu. P© 16,0 hodinách byla vzniklá sraženina odfiltrována, promyta s 2 x 50 ml toluenu a poté na vzduchu vysušena.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt •3 formě sv^Lič. hnědě..zbarvené .práškoví té látky . ethanol : amoniak T.L.C.,Si07J dichlomethan ( 23 : S :“l ):

Rf — 0,1 — 0,4 t.fixk 1.53 (2T-I, n.)t 2.1 - 2,3 (14H, m., ),3,13( 1H, d.t.), 5,05 ( 1H, c., ), 6,5-6,7 ( 3H, πίτ ).

Stupen III Příprava 5-hydroxy-N,N- dinethyl-3-benzofuranethan-aninu

Roztok Meziproduktu ze Stupně II (4,1 g) ve vodném 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové ( 40,0 nl) byl zahříván za refluxu pod zpětnýn chladičem po dobu 1,5 hodiny, poté byl ochlazen ns teplotu 20°C, pronyt s terč. buly lne thyle theren ( 3 x 40 ml) s poté pronyt s 3 x 40 ml ethylacetátu. Po úpravě pH na pH 8,0 pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného byl roztok v-/třepán se 4 x 40 ml ethylacetátu.

Spojené extrakty byly vysušeny síranem hořečna-tým, zfiltrovány a zahuštěny. ~ g^r =zTC sk'áh="žádái^"7^^n8™dpi šě =uved'ený=,produkt=ve’ formě hnědě zbarvené olejovíté kepaliny. T.L.C.,Si0o, směs dichlormethan : ethsnol : amoniak ( 50 : 8 :*Ί):

Rf = 0,3 :iMH ( CDC1^): 2, ,40 (6H, s. ), 2,75 (2K, m. ), 2,85 ( 2H, m. ), 7,30 ( 1H, d. ), 7,40 (

Stupeň IV Příprava 3-/2-(dinethylsmine)ethyl/-bsnzofuran- 5- yl - trifluorneťnsn3ulfonetu Při tepelném rosmezí O až 5°C byl přidán během 1,0 hodiny za míchání roztok anhydricu kyseliny tri-fluormethsnsuifonové (3,1 ml) v cyklohexanu (7,5 ml) k roztoku Meziproduktu ze Stupně III (3,8 g) a tri-ethylaminu (2,5 ml) v ethylacetátu (38,0 ml) a během další 1,0 hodiny bylo přidáno další množství ( 3,0 ml roztoku snhydridu kyseliny tr.if luormethsnsuif onové (1,0 ml) v cyklohexanu" ('4,0 ml ), Poté byl roztok zahuštěn 3 zbytek ve formě látky gumovité konzistence byl přečištěn chromátografií na siliksgelu za použití směsi dichlormethan, ethsnol a amoniak (150 : S : 1); jako elučního činidla.

Eyl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt ve formě slabě hnědě zbarvené olejoví té kapaliny T.L.C., Si02; směs dichlormethan : ethanol : amoniak ( 150 :3:1):

Rf = 0,4 NMR ..(CDCl-j): 2,55 (6H, a., ), 2,85 ( 2H, m.), 2,95 (2H, m.), V? (1H, d.d.), 7,50 ( 1E, s., ), 7,55 (1H, d.), 7,65 ( 1H, š.s. ).

Příklad 1 Příprava i- //5-/3-/2-benzofuranyi/- 3 - pyri latu (1 : 1 ). (diTne tbylami no) e thy 1/- 5 d i ry 1 / - s c e t y 1 / - p> i p e r i d i oxa- Q 4. p e n z) Příprava Γ-/ (5-trou:-3-pyri cinyl)-scetyl /pi pe r i a i r r· i

Směs kyseliny 5-bron-3-pyridinoc tovs vO,5 piperidinu ( 247/Ul), triethylaminu ( 966,ui), ái-íenylíc-sforylazidu ( 746^ui ) a Ν,Ν-dimethylfcrms-midu ( 10,0 nl) byl? míchána při teplotě +£3°C po dobu 66 hodin.Poté byla vzniklé reskční směs odpařené s zbytek ve formě látky gumovité konzistence bvi přečištěn ponccí sloupcové chrcms t o gr í f i e za použití siiiksgelu a směsi 5Pního amoniakálního methanolu a dichlormethanu ( 3 : 97). Eyl získán žádaný, V nadpise uvedený produkty ve formě bezbarvé olejovíté kapaliny. T.L.C.jSiO^J 5%r.í amoniak v methanolu : cichlormethsn ( 3 : 97): Hf = 0,60 Kmotros tni spektromdtriě"......(MS): ^ ’ Theorie MK’ * 283, 285 Analysa = 283, 285 NMR (CDC13): 8,58 (1K, d.), 8,39 ( 1K, d. ), 7,80 ( 1H, t. ), 3,70 (2H, s. ), 3,59 ( 2H, m. ), 3,42 (2H, m. ), 1,7 - 1,45 (6H, m. ). tupen b) Příprava 1 benzoíuran //5-/3-/2- (dinethylamino)-ethyl/-5-/-3-py ridiny l-/-s ca ty l/-pi pe ridinoxa la tu

Cdplyněná směs Mezi proouc -*u z ~ ztupne s > \ pnu Meziproduktu 3 (296 mg), tetrakis(trifenylfcsf dia(O) (1 ‘ 6ng), $.5 ml vodného 2N rozteku vin li lu sodného a ^4, 0 mi 1 ,2-dimezhoxyethsnu byla z n hřívána v atmosféře dusíku zs ní cháni a za re í luxu pod zpětným chladičem pc dobu 4,0 hodin. Poté bylo k re akční směsi přidáno dalších 20,0 nl vodného 2N rozteču uhličitanu sodného a směs byla vytřepána s 3 x 20,0 nl ethylácetátu. Spojené extrakty organická fáze byly spojeny a prosyty s 1 x 20 ml solanky, vysušeny bezvodýn síranem sodným a zs vakua zahuštěny. - - Zbylá ole jovitá-kapalina byla přečištěna pomocí ' sloupcové chromátografie se silikagelem za použití směsi 5*&ního amoniakálního methsr.olu a cichlormetha-nu ( S : 92).

Eyls získána bezbarvá látka gumovité konzistence, která byla rozpuštěna ve 4,0 ml ethanolu obsahujícího 105 mg kyseliny cxslové. ?o přidání 10,0 ml diethyletheru ss Sácaný, v nadpise uvedený produkt vysrážel ve formě hygroskcpická, bíle zbarvené,pev -látky.

Teplota tání: 15c - 160cC T.L.C., SiOgyS^ní amoniak v methanolu t cichlormethan ( 8 : 92):

Hf = 0,30 ( volná base )

Hr.otr.o3 tni spektrometrie: y-c 392

Theerie (kK ) =

Analysa = v-.r= ''-'.r·* N . c ^ ( i-* /2 w « Ί c • > “» ** - · · --» '«* · ' » - •OP í i *-, - - *- j -3 # 1H, % s. » »-» ·' i 1 , ;= · iK), 7,74 ( 1K a \ n i u * ; i P- { i- ' c.. 'i • > - í ✓ ( 2H, s. ), 3,53 - 3 -c ( PV * - - ' ---1 > m «4 · > 1 /; -2-,-86—(.6 H, 1 « <-4 , ' eL ' 1 . 1 * 9 - > ) W W ' k 1 a Λ U C J ~ ' 1 ” ’ -* t 1 . » - s — Fříprava 1-//5- /3- /2- (dimetkyl2uino^-ethyl/-5-ber.zofturany i/-3-pyridinyl/-ůcetyl/pyrolidinu. dihydro-chloridu Příprava 5-/3- /2- (dimethylamino)-e thyl/-5-ber.zofu-r8ny 1/-3-pyri di n o c t ové 3cy se liny

Směs kyseliny 5-brcm-3-pyridincctové (936 mg), Meziproduktu 3 (959 mg) s 18 ml vodného 2N roztoku uhličitanu sodného ve ICC,O ml N,N-d ime thy1?ormamicu byla promíchána za probublávání dusíku po dobu 1 minuty 7“ rč"tTé=by 1c přidáno 205‘^f^t^tralžllTCtřífér^rTřo“sfΓrf) psllsdis(O) 8 tato reakční směs byla zahřívána za re-fluxu po dobu 7,0 hodin. Po ochlazení byla reakční směs odpařená, ku zbytku bylo přidáno 10,0 ml vodného 2N roztoku uhličitanu sodného a tato směs byla ns-absorbováns na silikagel (Merck 7734) , který byl poté nanesen na sloupec Široký 6 cm a směs byla zpracována dále pomocí urychlené chromátograíie za použití r*^e#vf2 ·— U. L. x s v w //5- /3- /2- (dimethylamino^-ethyl-ó-b e n z o ř ur s ny 1 / - 3 ~ py r i d i ry 1 / - V: e t y 1 / p y r r o 1 i o i nu. 3: 11^' U v;íJLv« *U\* K roztoku Meziproduktu ze Stupně a> (331 25), pyrrolidinu (1S2 mg) a triethylaminu (1,43 rtuS/) ve

Μ 3 * λ * v v ι<%

P

Cl» CW 35,0-ml N,N..dimethylformsnidu byl 23 stálého míchání a při teplotě nižší než minus 5’^C a v atmosféře dusíku přidán po kapkách dif=nylícafcrylazid (1,40 '

Vzniklá reskční směs byla míchána pc dobu 20,0 ho během kterých teplota reskční směsi vystoupila na J’23°C. Poté byla reskční směs odpařena a zbytek byl zpracován pomocí urychlené chromátograíie za použití 100 g siliksgelu a 3měsi dichlormsthen : ethanol : O. SS amoniak ( 2CC : 8 : 1 -^»100 : P : 1 ) pako____ elučního činidla. , Získaná, hhědě zbarvená látka gumovité konzistence, byla rozpuštěna v ethanolu a smíchána s 1,5 ml 1M etherového chlorovodíku.

Po odpaření byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt ve forma bíle zbarvené pěny. .eoiota tání: 18 - i25“C ( 1 .Cd. Si3„; dichlormethsn ! ethsr.ol Γ 0,88 ' C 8 : Π: šnoniar s , > 10,75 ( lň, š.3. ;, 5,27 ( 1H, S.s.,), 8,82 ( 1K 1 ·„* x „ ^ -z - Z. ( ·’- > —- ·“·,·}—~ ' ?— » ( . r-« •»· - ' » 2xt + Zxr), « f * U λ ^ ^ ' "7 •Γ') ^ >\ -rf J 3 · , /| j : ^ JjXw ^,cc J ^ '<-**, «> · J - » J < c j > o <v< _ τ ^ P v v .., u ♦ , / , c., - j · - '?< L~ Jv*' 1 \ “ * - j £. - V ' í k 1 a d 4-//5- /3 -V c- ídime th"* lamino)ethyl / — * _ . ✓ -ben ze- ’-3-pyrid inyl/- Scetyl/- noříolinu s iíezipr ιΛ.Λ Ua 0 \á 3 Π ,0 a·' V a -> 6 ' , ---r- lu\ l· u 4 ;) a tetr £jC is (t yií osfin)pallad * u \ ·J / \ U , *r-— smíchán s 2C n o r- .1 N ,N-dimethylf orm amid * 1 > ml 8‘Oni ho vod něho roz toku hydrove *"» * • » wUá ?· -i X i « ^ v *. ts— nu sodného s poté byla míchána v atmosfér* dusíku při teplotě 105°C po dobu 19,0 hodin. Těkavé složky ( Ν,Ν-diuethylíormamid/voda) byly z reakční směsi odstraněny pomocí rotační odparky a zbylá, šedivě zbar-vsná ,=.pevná látka byla rozmíchána s 8%nin vodným rout okem hydrosenuhličitsnu sodného (ICO ml)/vody ( 50 ml) 3 vzniklá směs byla vy třepána se 4 x 100 ml dichlormethanu, Organická fáze byla promyta 3 vodou a poté vy tře pána s 3 x 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a spojené ky3elé extrakty byly pronyty 3 2 x 50 ml dichlormethanu ještě předtím, než byly zslkslizová-ny pevným hydroxidem draselným. Vzniklá suspenze byla vy třepána se 4 x 100 ml dichlormethanu, promyta

u o e η b) 1Γ . · _ ·~ζτ£ι:' Příprava 1- //5-tehzofuranyl/- 3 "13. hýli řo c h I35?i iu '3- /2- (áir.athylamino)-=3thy 1 pvriiiny 1/-a c e ty 1 /- 4 - p i p e r i nol. 52 mg', n'palla-i bi

Mez •li 2 “'Zplyněná snes Meziproduktu ze Stupni sV produktu 3 )220 o:!, tetrakisítrifenylřosí C) '56,0 mg), 6,6 «1 vodného Stí roztoku uh ta nu. solného s 24 ml 1.2 line tho:eye t ksnu by 1 s z a - hřívána v etrnoží-? re dusíku za reíluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin. Poté byla raakční směs smíchána s dalšími 20,0 rl vodného 2N roztoku uhličitanu solného a byla vy třepána 32 3 -< 20 til 2 thyla ce-tátu, Spojené organické extrakty byly prosyty solankou ( 1 s 20 sl) , vysušeny bezvodým síranem 2 olným a odpařeny tak, se zbyla jen olejovítá kapalina,která, byla přečištěna sloupcovou chromatcgraíií za použití šili ks gelu s směsi 5 .Pní ho amoniakálního mathar.olu a di chlorn-o thar.u ( 13 : 67),

Eyla získána bezbarvá látka gumovité konzistence, kter-á byla rozpuštěna v 5,0 ml ethanolu a poté smíchána se 3,0 ml 1,0 U etherového chlorovodíku.

Po odpaření vzniklého roztoků byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt ve formě hygroskopické, bíle zbarvené práškoví té látky.

eplota tání: 125 - 130°C T.L.C.jSiO^, 5%ní -amoniak v tnethar.olu : d-i chl orné* han ( 13 : 87):

Pf = 0,40 ( volná base 5. S.«

JlL

Hmotnostní soektromstrií ________ -MH ) = 4CS Analysa () = 408 ^ λ .-v r*i » >r <*> t \ · 1 (;'4^* \ —» V ,L ^ -' « J £ ϋ — .» (1Mř Š . 3 . ' , 6C («Η, Š . 3 « ) , **· —- ·ν - ' ^—»- _5,..s.A, rn --¾ \ \ , - *» ;» - > li ( 1Hř Příklad 3. _·. . , a ' ! ί_Φ* ^ % ' O t — " í:' f i- ^ , — ♦ - “ -I > · ' " t ---— . » Příprava 1- //5-/ 3- /2- (dine Ihyla-ino'---hyl/-benzc-í urany 1/-3—pyriáin.yl/-s ca tyl/- 4--2 din. oxolstu (1 : O. 5 t u o e ň a) Příprava 1-/(5- brom-3 nio®ridinu -ryridinv 1)—ses tyl/—4—me thoxy-

Sně3 5-trcs-3-?yridinoctové kyseliny (428 mg), 4-methoxy^piperidin. hydrochloridu (300 r.g), triethyi-sminu (326 ,ul), diíenylfosíorylazidu (640 ,ul) a 10 ml f f O ‘HyN-disethyríornanřdu fcyls cícháns^při“tepl’otě =+ 23-C po dobu 5,0 hodin. Foté byla reakční směs odpařena a zb.ylá, Hutě zbarvená olejovitá kapalina/byla přečiš-t ena pomocí sloupcové chrosatograíis na silikagelu za použití směsi 5%ního amoniakálního sether.olu a oichlo methanu ( 5 : 95) . 5yl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt ve formě bezbarvé látky gumovitá konsistence.

VJI Λ, * ---2 t 5iní

3ΤΤΌΓ.19£ V 15'nsnO.U »0 . ·\» i V-- = o "3 Λ - » ^ J__ otová spektrome tri·?: s ori e / ν·*_-Α ·\ - ’ : v·- . - - - 315 alysa = 313, Ji? \r* • ^ ^ r· p «* v ^ -/v i * j d - > p O ( 1 r— t ·-» ^ '•Λ · - * > » t — s'· 75 ( 1H, a.,), 3, 73-3 £·, ^ > r v w ^ ! «?, e:ím+S.1, • rs rv ; ··»; — ( .· - - 1 5 ' u n * - -*-·* 3 vc: • / /C • **/ / > ^ /“ / ?_ ·' ? -i -a - V-.1 / -—/ i.—'. -i-.9 ^ _ benzoíura nyl/-3 e r~T * ~ 'i *i “ · Ί ^ **· /»..* oxalatu ( • . i 1 · 1 » · a « ^ y / v «« · · . „.CClVnenS 3Ί5·3 3 ,vl i?.' —λ* λ : * ? -«τ '*.* i ~2a Ό. '1 Z *i i tupne s)( 433 ~g ), Meziproduktu 3 ( 330 ng), te trakis (.triiTenyl-?osfin)paliadi3(0; (6- mg) t č,5 ml vodného 2M roztoku uhličitanu sodného a 24 ml 1.2- dir.etkoxyotha- V*.» i V»»» ^ O nui uj ií zahříván a v atmosféře •dusíku za reíluxu pod -i v - chladičem o za icíchán"^ po dobu 3,0 hodin.Fo- té byle reakční směs smíchána s dalšími 25,0 ml vod- náho 2N. roztoku uhličitanu sod r.ého s wtřerána s 3 x 25 ml ethylscetátu. Spočiň- organické extrakty byly pronyty^ x 2C cil

una ^ ^ V která byla přečištěna s ky, vysušeny bezvočým síra: 2”ϊ 7ΉγΊ a -'oř w- - *-J —w W ·ι* olejovitá kap; t Ž >*. fí ΐ Ί ^ * "Λ P ,««ι ^ r .-*> < * pV^^.-r * .Λ ř7 T* O 1 v wi « V * * yl v · li v m. C· · w »4« 1 oužití silikagelu a směsi 53ního amoniakálního methanolu a dichlormethanu (8 : 92). os p< cvls zir-':;án= te v jC3 Λ P O iii

y 4-v »r :y 35 *3 * U <.' < k v a. V ' —

5 . Π3Γ; C —V. § -3 3 UVP * 77

.n v e;r - *-4 - e , .' r- .--, \ 3“::::ε·.< v iretn^nc-iu • τ > r* J",

i e : -i j : 77 = 0,20 í volná tase V * y* <g ‘Óní 5Ό3 -f- * 02? i. ^ ( yn ) lysá (:ch~ ) = 422 »* * ys Λ « · νγ y CfiS Λ ΛΓίΐϊ (C~^r·"'. >· J 88 ( 1 M • ·· y M · 1 ^ O .1 ' • » ^£ í' 1 V <3 Ϊ ' *- J -1 t - t C f v • T.j v* ♦ \ Λ ), cfu — /-k / , -c (2H, 3 .+t.), 7 ~1 t Γ-’ ^ , ✓τ VI--, -. ), 7,68 ( 1H, d.d. V, 93 - 3,73 ( /II e + •ti., 3, n.), 3,50 - 3,05 ( 10 H, 2xa.+3. C^v J\-/ — 1,15 f W·* j Π1 , j ) ί ;n . η » •μ?-' »> 2t (ái-~, a., ) • Příklad vn 1 Příprava 1- //5- /2- /2- ' d iaethy lanino)-ethy1/-benzoíursr.yl/- 3 - pyričinyl/-scetyl/- 4-'ne thy 1-sulfonyl)-piperazinu

Stupeň a) Příprava 1- /(5-brom- 3- pyridiryl)acetyl/-piperazinu -< roztoku kyseliny 3-brom-3-?yriainc:ctové, ΓΊϊΤ-g)’, 'třiet bylasfinu~( 1,413 g“) a piperszinu V ✓ C | 3' ŠIjT N j ^“0 yr*£crp^ 2*' '-"O ^ c. rt "** ·*· nylfo.íorylazid (1,?16 z )» r.gskčni *nřs tyla poté mienana cejších 17.o hodin- Během

Dpi ϊ-ί^ν la teĎlota reakěr.í směsi rs 23 C, siíenylíosíorylezidu tylo přidán o opít, při taploté Λ j?d^ r* ^ 0 ^ (j c ° V\-r ^ e. «-ji £ y% - *λ ^ ^ S + 1«*: *ři ' > ~·; «t-' 0 V ^ ^ í směsi urychle- i aí srn· •?2Í dí- CO : £ . i ; e+ V» 25 ·*» 1 * í""· >i P C n* r> v* *i jo \· V«t,0 ·*» V» * ^ · * V* ^ «* xiC . wC·* jako eluoníha činidla.

Byla získána krémově zbarvená pevná látka,která byla dále přečištěna sloupcovou chromáaografií na si-liksgelu (7í g', přičemž gradientova eluce tyla prováděna se 3tési dichlome than : ethanol : 0,£S amoniak ( 150 : 3 : 1-¢-100 : £ : U.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt/ ve formě slabě hnědě zbarvené olejoví té kapaliny. o,co amoniak T.L.C,, SiCpJ dichlořmethan : ethanol ):

( 1ΓΛ. . C

v JL W V« · W _ '2 : 1 •Λ - A · o,í:4, u. v. s ‘wí^GI^ ! ( 1H, g., : >, S,3S (1H, G., S r» / | / | W w ( *1 Γ. , t, ), ( 2H, 3. , ), 3,52, 3,47 ( 4H,2xm > 1, 2,SO - 2,30 ta., - I. CO rn : ‘ u p e í Příprava ’-/( 3-bron- 3- pyridin:/!)-acetyi/-4-' nethylsuiřony!}-pi?erasinu >0~ ^ ^ ?wí « » —* o r^Q — ^ ^ ’ * £β ^ u" l* '*1 r- *Z,t* · v» * ·. ,'Λ ·> 4 -a Λ ^ ·"* " .Λ .“t ?r* * — · ^ L» ^ Λ*·*— r · “ Ji ?** ' * "** »i Τ’ ", Ϊ — C * * ^ T*.*, « v2fc-.X-4.vA \ w· y «r· •'t -i- a. . * -fc. W- f w ifc*.— — — — v* -. :. - .. ..S..·*, .... >v . . . — v*—.-. ^ ^ 3-i 'i at»^ ó (Λ *» S m Ί ' V - · K·?''· r> ^ - .? -- * ‘^r: —V vš £**·, i*./ » « · tX V * » m * W | <11«. . y '.C A ,: Lj ^ i· · ·· ·* >-x *-* * ť ** *' · »*· v—s-t-no sř-eř-e—dus í-ku.—Res klr.í_mé-s—byis_pote_dále_n í ohá-„ na při teplotě r.iísí než 0 C po do o v, o,p nociny s poté dalších 3,5 hodiny při teplotě +23°C, Poté bylo ku sně o i přidáno 15,0 nl ru-zye sněno vodného rcsteku hydrogentihličitanu sodného, sné3 byla oddělena a vodná ni dioh^om?tnsr.u, ipo~e- 1 aze né s byla vy-řepána s 5 :: 15 s fcesvedýn s.írenen sodným vysušené organické fáze ϊΓ/ly odpařeny a získaný , oranževoknšdš z bar v*-*-;· zby- c v > ít: '. v,. 1 ,x - ~ • .X *A λ* Λ*···, : o**o S «V • s, ~ —i · <"V ·* * '* · " '* — * ‘ w * * " j*; / za použití si likagelu (30 rr' 3 0 J sně • c ^ V* ·% * * Γ\ £ ^ OUC..V* · O ^ V..V aneniak ( ;λλ V i V j \ * · <j- ^ ^ fl e^ucnmo

Eyi získán křenově zbarvený produkt vs řornš pevné r·*·*-*c oVn ét "I <£ + V·^ r w a. w>wi\\;Yá w cd *·#Λ,/ · '-e pieta . 0 0 táni: 148 - : 1 0 7> τ r X · · v·" · f <T- Λ · OX v «->, e.1 sně s di anoniek ( 150 : 8 : 1

.50°C Rí ; = 0,28 I u. v ./IPA NldE (C0C13 ): 8,60 (1H, d., ) , 8,39 ( 1H, d.,), 7,79 (1H, co c- X r*> (2H, n. ,), 3,71 (2H,s.), 3,63 (2H, n.) f » Tf (nn, «. }, 2,60 ( 3H, s.). otupen c

Friprsva 1-//5- /3- /2*Cdixsthylsrino>~st.hyl/-p-denzofurany1/-3- j^ri^nyl/-s^tyi/-4-r nachyl- 2*^^ 3 £! U.ÍÍ* 0Π3 ulio Z2 - V.' ' 2 7 " * r· ^ ‘*i * 1 přczuutu _ (α.Ξ0 ts), 3 ttl vězného 2/ r o z c. o ku uhlioi-t=ru ječného 5 25, j nl !í,/-dis*thylfornsr.i :u byla z.cníokdna ze p-obublávční dusíken pe zebu 1,0 užnuty. Fot-i bylo přidáno 3c rg te trekiz 1 trii anylOocfin' palladia ÍO ' a reakční sněz byla zahřívána za raílunu peč zpétnýu ehladičen a zs ulehání po dobu ncuin. Foté byla ochlazená reakční 3uěs odpařena s po přidání 40,0 ml vodného Siního roztoku uhličitanu s odného byla sušá vy tře pána s 5 s 30 ni ethylsce tátu. Spojená 3 síranem hcrsčnstým vysušené organické extrakty byly odpařeny a získaná, slabě hnědě, zberve- Ώ x ; x - s •n £S M v.·. ·' ef,«* · · S - — - ' — * ' ~ *· ·*· "*· - mA\. — > J 'J \A — . . · \J J i~ — y ^ ®“· c -· » ikage Í.U c. 3Τιθηΐ3£ <. n .r λ .i. „ ;3Κ0

a t''STÍ · £ *·» o — . O · “-.I — X* * — V.·»* * * W ^ * «/ y ‘v1 w- ^ n ** *· v· · .« ^ ΠL/IO C2!il '3l2 4 ! d ^ ·· •-‘U' ) v na z ei.o * r V £ • w ^ ' t krémově O? ‘w ethan : ethanol : C,SÍ T.L.C.;5i02; směs diehlorn amoniak ( 50 : 5 : 1): u, 1; u.v. /IFA . . ....__ ív/..π v OOClO: J 2,30 (n-:, a.,), 3,45 ( 1H, d., ' i n c “5 ( i T-T + vlil. u » > »7 * ' » ' > » "ř (1H, d.), 7,60 - 7,45 (3H, τη. > ' » 3,35 _ o 75 r 41-:, s. \

£ X

i « 1 v .« -x ·_

/ - * V — — - —* · t ι/>

Teplot3 tdn.í: 92 - 92'JC

Theori-3 pro vzorec C. .-J-I J. c =46,id; Anslyss: Η = i «ίο» 4* ·>·'* tS»»M Λ 1 ·,~'*·’2~ 'T — 1Γ -re; a- , , ?

o* i ti*

ota tání: 115 c.; es ň · Príní • C 0 > · • >C / i _ ^ \ OJ.n:i oase / 55

Hmotnostní spektrometrie: The oři e (l!H+) = 364 Analysa = 364 N:v:H (CDCI-j ): 3,86 (1H, d.), 3,44 (1HK Λ V G* j ; cn O o> ( 1H, t. ), 3,00 í 2H, d.+ 3.), 7,73 OH, d.), 7,63 ( 1H,d.),4,28

.¾

k 1 “ - —f-- - v *= d / / / /'

~ ~ · - W · C -.r L·/

’Ψ'*'

Byla získána látka rur.G vi 14 konzistencí ,která fcyis rozpuštěna re 2,6 nl rethanoiu s po přidání l?á ethsrického chlorovodíku (2,8 al^ b;;l produkt ve řcrně bili zbarvené, látky, z i s K an z au ε ny •ty pevné krystalické -eplots tání, T.L.C. e I7.'R byly 3osnověny s zjištěny C‘sko stejné u produktu z Příkladu 7. FřiJcled r. Příprava 4- //5- /u-^-ímethylssiino )e ϊ,>.;7ΐ/·-5-ΐ*<3ηζο-řursny l/-3-pyridinyl/-ace ty 1/tnorf olinu, dihydrochloridu

f* Cl)

f-x

!5t·» a M >

1 i:, λ. .. — J)

.v 2v; rs « .· v X*. r.-.4 s-i-řVs -« v»·

•:l:su cslulssa; ío tr-t ** **

A 3J.Ot.C2 V- *f £ ·* -a í ^ T, lékopis.') škrok í Britský lékopis' žílatinisováný kukuřičný Ikrob ( Bří Ϊ.3:"·· lék2pi 3 ) (Britsky lékopisů ^7— (Λ ^ ^ 5 * ·*νλ V'">r Af rt * >*'.uU ν··ν<3 > Irn Já ·· */ -V S.Im Γ* ·*ν 1 4 í: c ^ ±2jíjlŽ~_ — ) Uíinná «iožka je pros·*ta os použití vroinéke =-íta 3 críuhína i lu": ieeou, žkrčtrr i * alatini cov~-nýr- kukuřičný- Jkrobez.. př?-*i * ~ j-j Jp-^U luM^lkAdi^JUkuU-a ?c vy sužení jsou granule pro --1-1.7 s r;.ícká::y -cSÍ;;-:-4^r-ř*-, js-· i ~r vhodného tiercve Torny ::?. použiti rovo:.

Tablety s jinýn -ob 2*3 han účinné složky nohou být :M-prsvery po upraví huctnoeiních pc-řrl iičinr.4 .*:» lelky k laktose něco korpreaní knotnosti s co poučí ti ra:-nic vhodné velikoati.

Tablety nohou být íilnové obaukovány ca použitá ν’-οά-nóho pot^hpvapinp -ateriálu,. ýake.uj,·--.na. ,5. ν»τ.·5~* on:,·-' ?ropylnetkylceluloea s z? použití obvyklých výrobních pestupC.. AIternati vně “ohou být tablety otlukovány 5 cukren noto otlukovány oro entercsolventní neužití. 0 b d u k o v a n é tablet y

Tabletová jádra

Složení jedné jadn příprsvkuí ng/tabl O <»> x / účinná .31 ožka/1 a>toso ví ------------- granulát -íikrckry atslická celulosa CSvro.lák-pie) Sodná 3il křížově aítovar.á ksrboxye slul osy (USNF = US National ?or-ulary) "agnesiumstearát(Svrop.lékopia) _ w/ 'w J- mS \_ý- 15,50 3,00 7.25 __ _

Zyircrcypropylnetkylcelulcsu • Zv.r op. lákopi 3) ‘činu; c-: r z.

-v? "v-i :- -- •.••rin 2 ? ** koní: z~-z crodukti .li roznosí s<= pohybuje cd k-Γ Cr b ái •Ttf • * %/

--U •5

Vh.mctnost.·'n-sotne s :. ;; .;'.·; JV2T1Í 3'..'· 3'33” 2^ ·*-«-

Opsspr=y bil “řečictěná dl® požadavků V ^ ^ ώ kvrop.lékopisu 5 c

- - J +-/ vod* se v konečném produktu novysir/tuje.? fa vitální theoretická hmotnost pevných složek spli kovaných běhen cbdukce je 1‘mg,'tableta. = Opasprsy bílý je uhodná koře roní suspenze prc ——dílu o v o u =c- ba uk c i“d Pst upná~čy o- iřuy^0 o ioř oon Ltd,, 7. Britanie, která obsahuje hvdroo-^pvc-’^yl^ thýl^luÍ'Ď9u' a oxid titáni čitý. l-činná složka s laktoss jsou vzájemně promíchány a granulát je příprava po přidání přečištěné vody. Získaný granulát je po promíchání a oysuše ní protlačen přes síto 3 vzniklé granule jsou promíchány 3 dalšími pomocnými složkami potřebnými prc

' :x ) •j —

3 T\ v w o .. v W< w> .·-* -· -Γ. ÍJ '? »*J < * ^^3 * **. T ^ *? ^*;2 V% ^ -* —»«. -a ' — r*** ~ “ *-"» T óV '•''i ·* * ^ ~ C " • — - — ^ *- } .· I v f -/ ^ U.T: ·*>*“ T: ^ ^ / ·Λ W "· id Γ· ..ww wííwO v/ v..tťw s~ÍJi V·* likos t šsržs • ? a “* V c ? a i»»*? «a · ^ ^ + i?, v* *t. *t i »» '«* «V «<» »· « á W fc# <v «Α -· v C ·» í w ** ·. ·^ Φ ·» <* r*» 4 V* * .- c -r* *» :u cr.-čricu sccner.o pro imuze a rozto.c po-té uprsven delší částí iníúzníhc roztoku chloridu =s PdroéHc^prh^iu tror^TTdrr í^yvzirtfo^nhs-žTo^ry ^δΙΟ^ΈΟίΠ^”5 ote je roztok dokonale pronichán. Γ-o dokončení o operace js roztok rozpínán do světlých skleněných atnpulí typu :, o obsc-hu 1,2 ni, která jsou zataveny v atv.oofeře dusíku. Poté jsou neplněné snpu-le sterilizovány v sutoklávu při teplotě iěl°C po dobu, které není kratší než 15 ninut.

Claims (2)

1. i & C :ve v c S/ V»

   :: .l . Ci. ;er.o rarnac y ui'a...v v c —u — i ^ v e. i.1 jb 1, jakož i jeho farmaceuticky přijatelné soli a sclváty.
2. 8. Benzofuranově derivátv obecného vzorce I podle ná roku 1,

   '.V?1

   rr-v-u^-i· v

   # u·. : ccecr.éhc vzorce ;rár,ěnér.O Čsrivá-'. : r ar. í c c h r ar.n á s k ·. že je to nutné a pes <ť, o.J O. :j I > az C je cd=-raní se jakákoliv ochranná skupina a sloučenina cbecnér H;sr- na. rr/crceucicxy přijatelnou sul r.ebc sclvat té o uastupuje & :kv ,

   Ci(/Jc?u Dr. zotiiMmozeo Λ».