JP2001512479A - 化学シナプス伝達の制御に有用な７ａ−複素環置換ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ａは所定の複素環成分である。］で示される７ａ−複素環置換ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン化合物、これらの化合物からなる医薬組成物、および哺乳動物におけるシナプス伝達を選択的に制御するための該組成物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】化学シナプス伝達の制御に有用な７ａ−複素環置換ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン化合物 技術分野 本発明は、化学シナプス伝達を制御（調節）する７ａ−複素環置換ヘキサビド ロ−１Ｈ−ピロリジン化合物；治療的に有効な該化合物の医薬組成物；および哺 乳類におけるシナプス伝達を調節する該組成物の使用に関する。発明の背景 化学シナプス伝達を選択的に調節する化合物は、シナプス伝達における機能不 全に関係する疾患の治療において治療的有効性を提供する。この有効性は、シナ プス前またはシナプス後化学伝達を調節することに起因すると考えられる。シナ プス化学伝達の調節は、シナプス膜の興奮性の調節の直接的な結果である。膜興 奮性のシナプス前調節は、神経伝達物質を合成し、蓄積し、放出する神経終末に 存在する細胞小器官および酵素、ならびに活性な再取り込みのプロセスに対して 、活性化合物が有する直接的な影響から生じる。膜興奮性のシナプス後調節は、 神経伝達物質作用に反応する細胞質小器官に対して、活性化合物が有する影響か ら生じる。 化学シナプス伝達に関係するプロセスの説明は、本発明の有効な適用をより詳 細に示す補助となる（化学シナプス伝達の詳細な説明に関しては、Ｈｏｆｆｍａ ｎら、「Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｏｔｏｒ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｇ ｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ ｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、第９版、Ｊ．Ｇ．Ｈａ ｒｄｍａｎ、Ｌ．Ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ｐ．Ｂ．Ｍｏｌｉｎｏｆｆ、Ｒ．Ｗ．Ｒ ｕｄｄｏｎ、およびＡ．Ｇｏｏｄｍａｎ Ｇｉｌｍａｎ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９６年、第１０５〜１３９頁）参照。 一般に、化学シナプス伝達は、神経軸索中の全か無かの作用電位を顕現させる 閾値を越えるシナプス接合部の膜内外電位を脱分極させる刺激によって、開始さ れる。イオン流動（ｉｏｎｆｌｕｘｅｓ）が可動化プロセスを活性化する神経終 末に、作用電位が伝達されて、神経伝達物質の分泌およびシナプス後細 胞への「伝達」に導く。中枢および末梢神経系からの情報を神経伝達物質の形態 において受容するそれらの細胞は、「興奮性細胞」と称される。興奮性細胞は、 神経、平滑筋細胞、心臓細胞および腺のような細胞である。興奮性細胞における 神経伝達物質の影響は、特定の神経伝達物質のシナプス後受容体の性質、および 他の神経伝達物質が存在する程度に依存して、興奮性または抑制性シナプス後電 位（それぞれ、ＥＰＳＰまたはＩＰＳＰ）を生じさせうる。特定の神経伝達物質 が興奮または抑制のいずれを生じさせるかは、シナプス後膜において（即ち、興 奮性細胞において）開かれるイオンチャンネルに主に依存する。 ＥＰＳＰは一般に、カチオン（主にＮａ⁺およびＫ⁺）に対する全体的に増加し た透過性による膜の局所脱分極の結果として生じ、一方、ＩＰＳＰは、主に小イ オン（Ｋ⁺およびＣｌ^-を含む）に対する透過性の増加による膜興奮性の安定化ま たは過分極の結果である。例えば、神経伝達物質アセチルコリンは、Ｎａ⁺およ びＫ⁺に関する透過チャンネルを開くことによって骨格筋接合部において興奮さ せる。心臓細胞のような他のシナプスにおいて、主にＫ⁺伝導性の増加の結果と して、アセチルコ リンが抑制性になり得る。 本発明の化合物の生物学的効果は、アセチルコリン受容体の特定のサブタイプ の調節の結果として得られる。従って、２つの受容体サブタイプの差異を解明す ることが重要である。アセチルコリン受容体の２つの明確なサブファミリーは、 ニコチン性アセチルコリン受容体およびムスカリン性アセチルコリン受容体とし て規定される（前記Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 参 照）。 これらの受容体サブタイプの反応は、２つの全く異なる種類の第二メッセンジ ャー系（ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ ｓｙｓｔｅｍｓ）によって媒介される。ニコチン 性アセチルコリン受容体が活性化される場合に、その反応は、神経細胞膜を通過 する特定の細胞外イオン（例えば、Ｎａ⁺、Ｋ⁺およびＣａ⁺⁺）の流動の増加であ る。これと対照的に、ムスカリン性アセチルコリン受容体活性は、Ｇ−タンパク 質およびイノシトール燐酸のような複合分子を有する細胞内系における変化に導 く。従って、ニコチン性アセチルコリン受容体活性化の生物学的結果は、ムスカ リン性受容体活性化の生物学的結果と異なる。類似の方法で、ニ コチン性アセチルコリン受容体の阻害は、ムスカリン性受容体阻害によって生じ る生物学的効果とは明確に異なるさらに他の生物学的効果を生じる。 前記のように、化学シナプス伝達に影響を与える薬剤化合物が向けられる２つ の主要部位は、シナプス前神経終末およびシナプス後膜である。シナプス前部位 に向けられる薬剤の作用は、同じ分泌構造が放出した神経伝達物質に反応するシ ナプス前受容体によって（即ち、自己受容体によって）、または他の神経伝達物 質に反応するシナプス前受容体によって（即ち、異種受容体によって）、媒介さ れうる。シナプス後膜に向けられる薬剤の作用は、内因性神経伝達物質の作用を 模倣するかまたは、内因性神経伝達物質とシナプス後受容体の相互作用を阻害す る。 シナプス後膜興奮性を調節する薬剤の一般的な例は、骨格筋におけるニコチン 性アセチルコリン依存性チャンネル受容体と相互作用する神経筋遮断薬であり、 例えば、クラーレのような競合（安定化）剤、またはスクシニルコリンのような 脱分極剤である。 中枢神経系において、シナプス後細胞は、それらに影響を与 える多くの神経伝達物質を有することができる。これにより、所定の細胞を制御 するのに必要な化学シナプス伝達の精密な正味バランスを知ることが困難になる 。それにもかかわらず、単一のシナプス前またはシナプス後受容体に選択的に影 響を与える化合物をデザインすることによって、他の全ての投入量（ｉｎｐｕｔ ｓ）の正味バランスを調節することができる。ＣＮＳ疾患における化学シナプス 伝達に関してより深く解明すればするほど、そのような疾患を治療する薬剤をよ り容易にデザインすることができることは明白である。 特定の神経伝達物質がＣＮＳにおいてどのように作用するかを解明することに よって、ある種のＣＮＳ活性薬剤を用いて治療できる疾患に関して推測すること ができる。例えば、ドーパミンは、ヒトおよび動物の中枢神経系における重要な 神経伝達物質として広く認識されている。ドーパミンの薬理学の多くの局面が、 ＲｏｔｈおよびＥｌｓｗｏｒｔｈにより、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｉｄｂｒａｉｎ Ｄｏｒｐａｍｉｎｅ Ｎｅｕｒｏ ｎｓ」、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅ ｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ，Ｆ．Ｅ． ＢｌｏｏｍおよびＤ．Ｊ．Ｋｕｐｆｅｒ編、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ．１ ９９５年、第２２７〜第２４３頁に記載されている。パーキンソン病の患者は、 黒質線状体経路のドーパミン含有ニューロンを主に損失し、その結果として運動 調節の深刻な損失を生じる。ドーパミン欠乏をドーパミン擬似体で置き換える治 療法、ならびにドーパミン放出および他の神経伝達物質を修飾する薬理学的物質 の投与が、治療的に有効であることが見い出されている（「Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」、前記Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ： Ｔｈ ｅ Ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ 、第１４７ ９〜第１４８４頁）。 他の研究は、ニコチン性アセチルコリン受容体における神経伝達に強い影響を 与えるある種の化合物が、痛みの軽減に有効であること示している（Ｂａｄｉｏ ら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌ．Ｒｅｓ．、１９９５年、３６：４６−５９）。 Ｂｒｉｏｎｉら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９９６年、第４８７〜第５ １０頁に記載のように、いくつかのニコチン性アセチルコリン受容体リガンドに 関する、神経保護作用も見い出されている。 重要であるが未だ充分に制御されてない疾患状態または挙動形式において、１ つまたはそれ以上の薬剤が有効であることを期待して、新規な選択的神経伝達物 質調節剤が今なお探求されている。例えば、アルツハイマー病またはパーキンソ ン症候群に見られるような痴呆は、大部分が治療不可能のままである。慢性アル コール中毒症状およびニコチン禁断症状は、行動傷害の注意欠乏障害（Ａｔｔｅ ｎｔｉｏｎ−Ｄｅｆｉｃｉｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＡＤＤ）と同様に、中枢神 経系の局面に関わる。これらの障害および関連する障害の治療のための特定の薬 剤は、ほとんどないまたは存在しない。 神経細胞ニコチン受容体に関して選択性のコリン作用性リガンドとして活性を 有する化合物の、ＣＮＳ活性剤としての可能な有効性（即ち、化学シナプス伝達 を調節するため）に関するより完全な議論が、引用によりここに援用する１９９ ５年１２月５日発行のＧｕｎｎらの米国特許第５４７２９５８号に見い出される 。 既存のアセチルコリン作用薬は、前記の症状の治療において、治療的に準最適 である。例えば、そのような化合物は、好ましくない薬物動態（例えば、アレコ リンおよびニコチン）、 劣った有効性および選択性の欠如（例えば、ニコチン）、劣ったＣＮＳ透過（例 えば、カルバコール）、または劣った経口生物学的利用能（例えば、ニコチン） を有する。さらに、他の薬剤は、低体温、低運動および振戦を含む多くの好まし くない中枢作用薬作用、ならびに瞳孔縮、流涙、排便および頻脈を含む末梢副作 用を有しうる。（Ｂｅｎｏｗｉｔｚら、Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａ ｒｍａｃｏｌｏｇｙ ，Ｓ．Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ，Ｍ．Ａ．Ｈ．Ｒｕｓｓｅｌｌお よびＩ．Ｐ．Ｓｔｏｌｅｒｍａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐ ｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ、１９９０年、第１１２〜第１５７頁；ならびに、Ｍ． Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉ ｍｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ，Ｅ．ＧｉａｃｏｂｉｎｉおよびＲ．Ｂｅｃｋｅｒ編； Ｔａｙｌｏｒ ＆ Ｆｒａｎｃｉｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８８年；第３３３ 〜第３３６頁）。 Ｏｒｌｅｋら（ＰＣＴ出願第ＷＯ９１／１３８８５号、１９９１年９月１９日 発行）は、中枢神経系のムスカリン性受容体における作用によってアセチルコリ ン機能を強化させるのに有効な、トリアジン置換基を有する架橋アザ二環式化合 物を開示している。 Ｈｅｄｌｅｙら（ＥＰ特許出願第２８７３５６号、１９８８年１０月１９日発 行）は、中枢神経系のムスカリン受容体における作用によってアセチルコリン機 能を強化するのに有効な、５員複素芳香環置換基を有する架橋アザ二環式化合物 を開示している。 Ｂａｋｅｒら（ＥＰ特許出願第４，１２７，９８号、１９９１年２月１３日発 行）は、中枢ムスカリン性アセチルコリン受容体を刺激するのに有効な、種々の アザ二環式環成分で置換されたピリジン化合物を開示している。 Ｂａｋｅｒら（米国特許第５，２６０，２９３号、１９９３年１１月９日発行 ）は、中枢ムスカリン性アセチルコリン受容体を刺激するのに有効な、種々のア ザ二環式環成分で置換されたピラジン、ピリダジンおよびピリミジン化合物を開 示している。 Ｃａｒｍｏｓｉｎら（米国特許第４，８００，２０７号、１９８９年１月２４ 日発行）は、痛みの治療のための医薬組成物に有効な、種々のヘテロ含有環成分 で置換されたヘキサヒドロピロリジンを開示している。 Ｃａｒｍｏｓｉｎら（米国特許第４，５８２，８３６号、 １９８６年４月１５日発行）は、痛みの治療のための医薬組成物に有効な、種々 のヘテロ含有環成分で置換されたオクタヒドロインドリジンを開示している。 Ｍｉｙａｎａら（ＥＰ特許出願第３９，９０３号、１９８１年１１月１８日発 行）は、モルモットの回腸の平滑筋において痙攣除去活性を有する、８位におい て非環式置換基で置換されたピロリジンを開示している。発明の要旨 ある種の７ａ−複素環置換ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン化合物が、シナプ ス伝達を選択的に制御するのに有効な、選択的かつ強力なコリン作用性化合物で あることが、本発明によって見い出された。 主要な態様において、本発明は、７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンが、 置換された５−イソオキサゾール、５−ピラゾール、３−ピリジン、５−ピリミ ジン、２−ピラジン、３−ピリダジンまたは３−キノリン基に直接に結合してい る下記式（Ｉ）で示される化合物、または医薬的に許容されるそれの塩を提供す る。 本発明の他の態様において、医薬的に許容される担体または 希釈剤との組み合わせにおいて、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含んで 成る医薬組成物を提供する。 さらに他の態様において、本発明は、哺乳動物におけるシナプス伝達を選択的 に制御する方法を提供する。 本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。 本発明の新規化合物は、式（Ｉ）： ［式中： Ａは、 （ａ） ［式中、Ｒ¹は、下記に規定されるようなＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、アリールおよび 置換アリールが下記のように規定される−ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂−置換アリ ール、または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−置換アリールである。］； （ｂ） ［式中、Ｒ¹は前記のように規定され、Ｒ²はＨまたはＣ₁〜Ｃ₃−アルキルである 。］； （ｃ） ［式中、 Ｒ³は、２、４または６位において置換され、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｂｒ 、ＣｌまたはＦから成る群から選択され；および Ｒ⁴は、Ｒ³が占めていない残りの位置の１つにおいて置換され、独立してＨ、 Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣ₁〜Ｃ₃−アルキル−Ｏ−から成る 群から選択され；または、５位において置換されている場合は、Ｒ⁴がさらに、 （１）Ｏ−Ｒ⁶、［式中、Ｒ⁶は、 （ａ）水素、 （ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 （ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 （ｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルキニル、 （ｅ）１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、 （ｆ）２〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、 （ｈ）アミノ、 （ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、 （ｊ）２個のアルキル基がそれぞれ１〜６個の炭素原子 を有するジアルキルアミノ、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）ナフチル、 （ｍ）ビフェニル、 （ｎ）フリル、 （ｏ）チエニル、 （ｐ）ピリジニル、 （ｑ）ピラジニル、 （ｒ）ピリダジニル、 （ｓ）ピリミジニル、 （ｔ）ピロリル、 （ｕ）ピラゾリル、 （ｖ）イミダゾリル、 （ｗ）インドリル、 （ｘ）チアゾリル、 （ｙ）オキサゾリル、 （ｚ）イソオキサゾリル、 （ａａ）チアジアゾリル、 （ｂｂ）オキサジアゾリル、 （ｃｃ）キノリニル、 （ｄｄ）イソキノリニル、 （ｅｅ）アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、 （ｆｆ）ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、および （ｇｇ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有 するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシおよび アルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アル コキシ部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、ハ ロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルア ミノ、カルボキシル、および２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル から成る群からそ れぞれ選択される１個または２個の置換基によって、芳香環において置換されて いる、前記のＲ⁶の基（ｉ）〜（ｆｆ）のいずれかの基； から成る群から選択される。］； （２）−Ｓ−Ｒ⁶[式中、Ｒ⁶は前記のように定義される。]； （３）−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）［式中、Ｒ⁶は前記のように定義され、Ｒ⁷はＨま たは１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択される。］ （４）ＬＲ⁸ ［式中、Ｌは、不存在か、または、 （ａ）−（ＣＨ₂）_p−［式中、ｐは１〜６である。］； （ｂ）−（ＣＨ＝ＣＨ）_q−［式中、ｑは１または２である。］； （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−； （ｄ）−ＯＣ（Ｏ）−； （ｅ）−Ｎ（Ｒ⁷）−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ⁷は前記のように定義される 。］； （ｆ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−： （ｇ）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ （Ｏ）−；または （ｈ）−Ｃ≡Ｃ−； から成る群から選択され；および Ｒ⁸は、 （ａ）水素、 （ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 （ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 （ｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルキニル、 （ｅ）１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、 （ｆ）１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、 （ｇ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ （ｈ）アミノ、 （ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、 （ｊ）２個のアルキル基がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するジアル キルアミノ、 （ｋ）フェニル、 （１）ナフチル、 （ｍ）ビフェニル、 （ｎ）フリル、 （ｏ）チエニル、 （ｐ）ピリジニル、 （ｑ）ピラジニル、 （ｒ）ピリダジニル、 （ｓ）ピリミジニル、 （ｔ）ピロリル、 （ｕ）ピラゾリル、 （ｖ）イミダゾリル、 （ｗ）インドリル、 （ｘ）チアゾリル、 （ｙ）オキサゾリル、 （ｚ）イソオキサゾリル、 （ａａ）チアジアゾリル、 （ｂｂ）オキサジアゾリル、 （ｃｃ）キノリニル、 （ｄｄ）イソキノリニル、および （ｅｅ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を 有するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を 有するアルコキシ、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原 子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子 を有するアルコキシアルコキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、１ 〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、カルボキシル、および２〜６個の炭 素原子を有するアルコキシカルボニル、から成る群からそれぞれ選択される１個 または２個の置換基で置換されている、前記Ｒ⁶の基（ｉ）〜（ｄｄ）のいずれ かの基、 から成る群から選択される。］； から成る群から選択され； 但し、−Ｏ−Ｒ⁶、−Ｓ−Ｒ⁶、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）およびＬ−Ｒ⁸の型の基に おいて、Ｒ⁶、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）またはＬ−Ｒ⁸のどれもが、二重または三重結 合と結合している窒素原子を有さないことを条件とする。］； （ｄ） ［式中、Ｒ³は前記のように定義される。］； （ｅ） ［式中、Ｒ³は前記のように定義される。］； （ｆ） ［式中、Ｒ³は前記のように定義される。］；および （ｇ） ［式中、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＣｌまたはＦである。］ から成る群から選択される。］ で示される化合物、あるいは医薬的に許容されるそれの塩またはプロドラッグで ある。発明の詳細な説明 本発明のある種の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有し、光学的に 活性な形態で存在しうる。付加的な不斉中心が、アルキル基のような置換基に存 在する場合もある。１つま たはそれ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異 性体、純粋なジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合 物、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、またはジアス テレオマーラセミ化合物の混合物として存在しうる。本発明は、全てのそのよう な異性体およびそれらの混合物を、予期し、包含するものであると理解すべきで ある。本明細書において使用される「Ｒ」および「Ｓ」という文字は、ＩＵＰＡ Ｃ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ，Ｐｕｒｅ Ａｐ ｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０に規定される配置である。特に 、式（Ｉ）に示されるような、７ａ位およびＡの結合点の立体化学は、特に記載 のない限り、それぞれ（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかである。本発明のある種の 化合物のキラル形態が考えられ、特に本発明の範囲に包含される。 「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子成分に結合している、 前記に規定されるようなアルキル基を意味する。１〜６個の炭素原子を有するア ルコキシの例は、限定され ないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、 ｔ−ブトキシ、ｎｅｏ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを包含する。 「アルコキシアルコキシ」という用語は、それのアルキル部分の水素原子をア ルコキシ基で置き換えることによって置換された、前記のように規定されるアル コキシ基を意味する。アルコキシアルキルの例は、限定はされないが、メトキシ メトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ等を包含 する。 「アルコキシアルキル」という用語は、１個またはそれ以上のアルコキシ基で 置換された、前記のように規定されるアルキル基を意味する。アルコキシアルキ ルの例は、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシプ ロピル等を包含する。 「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル結合基によって親分子成 分に結合している、前記のように規定されるアルコキシ基を意味する。アルコキ シカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシ カルボニル等を包含する。 「アルキル」という用語は、飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素から１個の水素 原子を除去することによって誘導される一価アルキル基を意味し、特に「Ｃ₁〜 Ｃ₃−アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル 、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含し、「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル」 または「１〜６個の炭素原子を有するアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有す るアルキル基を意味する。「Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プ ロピルおよびイソプロピルを包含し；「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル」または「１〜６個 の炭素原子を有するアルキル」は、前記の全ての例、ならびにブチル、イソブチ ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等を包含する。 「アルケニル」という用語は、１つまたはそれ以上の二重結合を有する直鎖ま たは分岐鎖炭化水素から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価 アルキル基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル 、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、ヘキサジエニル等を包 含する。 「アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ結合基を介して親分 子成分に結合している、前記のように規定されるアルキル基を意味する。ＮＨ基 に結合した１〜３個の炭素原子を有するＣ₁〜Ｃ₃−アルキルアミノの例は、メチ ルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノおよびイソプロピルアミノを包含 する。 「アルキニル」という用語は、１つまたはそれ以上の三重結合を有する直鎖ま たは分岐鎖炭化水素から１個の水素原子を除去することによって誘導される一価 アルキル基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル 、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル等を包含する。 本明細書において使用される「アリール」という用語は、非置換炭素環式芳香 族基を意味し、限定はされないが、フェニル、１−または２−ナフチル、ビフェ ニル等を包含する。 「アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル」という用語は、アルキル基上の水素原子の １つを、本明細書に規定されるようなアリール基によって置き換えることによっ て置換される、前記のように規定されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を意味する。 「ジアルキルアミノ」という用語は、Ｎ原子結合基を介して、親分子成分に結 合している前記に規定されるような２個のアルキル基を意味する。１〜３個の炭 素原子を有するジアルキルア ミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノおよ びジ−イソプロピルアミノを包含する。 「ハロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上のハロゲン原子によって 置換されている１〜６個の炭素原子を有する前記のように規定されるアルキル基 を意味し、例えば、トリフルオロメチル、クロロエチル、ブロモブチル等を包含 する。 本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、１つの環原子 がＳ、ＯおよびＮから選択され；０、１または２個の環原子がそれぞれＳ、Ｏお よびＮから選択される付加的ヘテロ原子であり；および残りの環原子が炭素であ る；５〜１０個の炭素原子を有する、いずれかの還原子を介して分子の残りに結 合している環状芳香族基を意味し、限定されないが、フリル、チエニル、ピリジ ニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、インドリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジ アゾリル、オキサジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル等を包含する。 「ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル」という用語は、アルキル基上の水素 原子の１つを、前記に規定されるヘテロアリ ール基で置き換えることによって置換されている、前記に規定されるＣ₁〜Ｃ₆ア ルキル基を意味する。 「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個またはそれ以上のヒドロキシ基で 置換されている、前記に規定されるアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキ シペンチル等を包含する。 「置換アルケニル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、ＣＮ等から選択される１個または それ以上の基で置換されている、前記に規定されるアルケニル基を意味する。置 換アルケニル基の例は、メトキシエテニル、クロロプロペニル、ジメチルアミノ ブテニル等を包含する。 「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、ＣＮ等から選択される１個または それ以上の基で置換されている、前記に規定されるアルキニル基を意味する。置 換アルキニル基の例は、メトキシエチニル、クロロプロピニル、ジメチルアミノ ブチニル等を包含する。 本明細書において使用される「置換アリール」という用語は、１〜６個の炭素 原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、１〜６個の 炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ１〜６ 個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ部分がそれぞれ１〜６個 の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、 アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、カルボキシル、および２ 〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルから成る群からそれぞれ選択さ れる１個または２個の置換基で置換されている、前記に規定されるアリール基を 意味する。好ましい置換は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、前記に規定されるＣ₁〜Ｃ₃−アル キル、またはＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシによる、１または２個の水素原子の置換によ るものである。置換アリール基の例は、限定はされないが、４−メチルフェニル 、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ブロモフェニル、４−フル オロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−メチル−１−ナフチル、およ び８−クロロ−２−ナフチルを包含する。 本明細書において使用される「置換ヘテロアリール」という 用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有するハ ロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシおよびアルキ ル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アルコキシ 部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、ハロゲン 、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、 カルボキシル、２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、から成る群 からそれぞれ選択される１個または２個の置換基で置換されている、前記に規定 されるヘテロアリール基を意味する。 １個またはそれ以上の不斉中心が、本発明の化合物に存在する場合がある。特 に記載のない限り、本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含す る。 本明細書において使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、正当な 医学的判断の範囲に含まれる、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を有さずに ヒトおよび下等動物の組織に接触して使用するのに適した、穏当な利益／リスク 比を有する塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当分野において既知である 。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、引用によりここに 援用するＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１〜１９ （１９７７）において、医薬的に許容される塩について記載している。塩は、本 発明の化合物の最終単離および精製の間に系中で製造することができ、または、 好適な有機酸を使用して遊離塩基官能基と反応させることによって別に製造する こともできる。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸 、燐酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、あるいは、酢酸、蓚酸、マレイン 酸、酒石酸、クエン酸、琥珀酸またはマロン酸のような有機酸を使用して、ある いはイオン交換のような当分野において使用される他の方法を用いて、形成され るアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン 酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラキン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸 塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シ クロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホ ン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン 酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキ シ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン 酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホ ン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、 蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ ルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステ アリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスル ホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを包含する。代表的なアルカリまたは アルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネ シウム等を包含する。医薬的に許容される塩はさらに、適切な場合に、非毒性ア ンモニウム、第四級アンモニウム、およびハライド、ヒドロキシド、カルボキシ レート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート およびアリールスルホネートのような対イオンを使用して形成されるアミンカチ オンを包含する。 「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解によって、生体内で 急速に転位して式（Ｉ）の親化合物を生成する化合物を意味する。Ｔ．Ｈｉｇｕ ｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａは、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅ ｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ 、第１４版、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｅｉｔｙ（１９７５）にプロドラ ッグの概念を詳細に記載している。カルボキシル基を有する化合物のプロドラッ グとして有用なエステルの例が、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒ ｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔ ｉｏｎ 、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ発行、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７） 、第１４〜第２１頁に見い出される。 「プロドラッグエステル基」という用語は、生理学的条件下に加水分解される いくつかのエステル形成基のいずれかを意味する。プロドラッグエステル基の例 は、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、およ びメトキシメチル、ならびに当分野で既知の他のそのような基を包含する。 本明細書において使用される「医薬的に許容されるエステル」という用語は、 生体内で加水分解されるエステルを意味し、ヒトの体内で容易に分解して、親化 合物またはそれの塩を生成するエステルを包含する。好適なエステル基は、例え ば、アルキルまたはアルケニル成分がそれぞれ６個以下の炭素原子を有 するのが好ましい、医薬的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、アルカン酸、 アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸から誘導されるエステルを 包含する。特定のエステルの例は、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸 エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、および琥珀酸エチルを包含する 。 本発明の医薬組成物は、１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体と一緒 に配合される、本発明の化合物の治療的に有効な量を含んで成る。本明細書にお いて使用される「医薬的に許容される担体」は、非毒性、不活性固形物、半固形 または液体充填剤、希釈剤、封入物質、またはいずれか種類の配合補助剤を意味 する。医薬的に許容される担体として作用し得る物質のいつかの例は、糖、例え ば、ラクトース、グルコース、およびスクロース；澱粉、例えば、トウモロコシ 澱粉およびポテト澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカル ボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末トラ ガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、カカオ脂、および坐薬ワ ックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；紅花油；胡麻油；オリーブ油；ト ウモトコシ 油、および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；エステル、例 えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸 化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質非含有水；等 張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、および燐酸緩衝液であり、なら びに、他の非毒性相溶性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステア リン酸マグネシウム、ならびに着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、風味料および 香料、防腐剤および酸化防止剤も、製造者の判断によって組成物に存在すること ができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与 、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹膜投与、局所投与（散剤、軟膏剤、また は滴剤として）、口内投与することができ、あるいは経口または鼻腔スプレーと して投与することができる。 経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容される乳剤、ミクロ乳剤、液 剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。活性化合物の他に、 液体投与形態は、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他 の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピ ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミ ド、油（特に、綿実油、グラウンドナッツ油、トウモロコシ油、肝芽油、オリー ブ油、ヒマシ油、および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアル コール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならび にそれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は 、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、風味料、および香 料も含有することができる。 注射可能な製剤、例えば、滅菌注射可能な水性または油性懸濁剤は、好適な分 散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の方法によって製剤化するこ とができる。滅菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口投与に許容される希釈剤ま たは溶剤中の、滅菌注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタン ジオール中の溶液であってもよい。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶剤は 、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液を包含する。さ らに、滅菌固定油は従来、溶剤または懸濁媒体として使用されている。この目的 の ために、合成モノまたはジグリセリドを包含するどのような種類の固定油も使用 することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も、注射可能な製剤に使 用することができる。 注射可能な製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に 滅菌水または他の減菌注射可能な媒体に溶解または分散させることができる滅菌 固体組成物の形態において滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができ る。 薬剤の効果を延長させるために、皮下または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅ら せることが望ましい場合が多い。これは、低水溶性を有する結晶質または非晶質 物質の液体懸濁液を使用することによって行われる。次に、薬剤の吸収速度は、 その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存す る。あるいは、経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油性賦形剤に溶解 または懸濁させることによって行われる。注射可能なデポー剤形態は、ポリラク チド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に、薬剤のマイクロカプセル 封入マトリックスを形成することによって製造される。薬剤とポリマーとの比率 、および使用される特定ポリマーの性質に依存して、薬剤放出速度が調節される 。他の生分解性ポリマーの例 は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を包含する。デポー剤注射可 能製剤は、体組織と相溶性のリポソームまたはミクロ乳剤に薬剤を閉じ込めるこ とによっても製造される。 直腸または膣投与のための組成物は好ましくは坐薬であり、それらは、周囲温 度において固体であるが体温において液体であり、従って直腸または膣腔内で溶 解し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワッ クスのような好適な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物とを混合する ことによって、製造することができる。 経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒 剤を包含する。そのような固体投与形態において、少なくとも１種類の不活性の 医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは燐酸 二石灰、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、澱粉、ラクトース 、スクロース、グルコース、マンニトール、および珪酸、ｂ）結合剤、例えば、 カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノ ン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩 壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト澱粉またはタピオカ澱 粉、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤 、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、 ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、 ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）潤滑剤、 例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポ リエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物と、活性 化合物とが混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、その投与形態が 緩衝剤も含んで成る。 同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチ レングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプ セル中の充填剤として使用することもできる。 錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形態は、被膜また はシェル（ｓｈｅｌｌ）、例えば、腸溶性被膜および医薬製剤分野において既知 の他の被膜を使用して、製造することができる。それらは、任意に不透明剤を含 有し、および、活性成分を、腸管の所定部分に専らまたは選択的に、任 意に遅延される方法において、放出する組成物にすることもできる。使用するこ とができる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。 同種の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレング リコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中 の充填剤として使用することもできる。 前記の１種類またはそれ以上の賦形剤を使用して、活性化合物をマイクロカプ セル封入形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および 顆粒剤の固体投与形態は、被膜およびシェル、例えば、腸溶性被膜、放出調節被 膜、および医薬製剤分野において既知の他の被膜を用いて製造することができる 。そのような固体投与形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトースま たは澱粉のような少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合される。そのような投 与形態は、慣習的に、不活性希釈剤以外の付加的物質、例えば、錠剤化潤滑剤お よび他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロ ースを含んで成る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、その投与形態が緩衝 剤も含んで成る。それらは、 任意に不透明剤を含有し、活性成分を、腸管の所定部分に専らまたは選択的に、 任意に遅延される方法において、放出する組成物にすることもできる。使用する ことができる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。 本発明の化合物の局所または経皮投与形態は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム 剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤 を包含する。活性成分が、滅菌条件下に、医薬的に許容される担体、および必要 とされる防腐剤または必要に応じて緩衝剤と混合される。眼用製剤、耳滴剤、眼 軟膏、散剤、および液剤も、本発明の範囲に包含される。 軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物の他 に、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント 、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪 酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有する。 散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物の他に、ラクロース、タルク、珪酸 、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれら の物質の混合物を含有する ことができる。スプレー剤は付加的に慣用の推進剤、例えば、クロロフルオロハ イドロカーボンを含有できる。 経皮パッチ剤は、身体への化合物の調節された運搬を提供するという付加的な 利点を有する。そのような投与形態は、適切な媒体に、化合物を溶解または分散 させることによって製造することができる。皮膚を通る化合物の流動を増加させ るために、吸収促進剤を使用することもできる。吸収速度は、速度調節膜を付与 することによって、あるいは、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散 させることによって、調節することができる。 本発明の治療法によれば、所望の結果を得るために必要な量および時間におい て、治療的有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、ヒトまたは 下等動物のような患者において、シナプス伝達障害が治療または予防される。本 発明の化合物の「治療的に有効な量」という用語は、医学治療に適用できる穏当 な利益／リスク比において、シナプス伝達障害を治療するのに充分な化合物の量 を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の合計投与量は、正当 な医学的判断によって担当の医師によって決められると理解すべきである。特定 の患者に対する特定の治療的に有効な投与レベルは、治療される疾患、疾患の程 度；使用される特定化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、 一般的健康状態、性別、および食餌；投与時間、投与経路、使用される特定化合 物の排出速度；治療期間；使用される特定化合物と組み合わせてまたは同時的に 使用される薬剤；および医学分野において既知の要因；を含む種々の要因に依存 する。 ヒトまたは他の動物に単一でまたは分割して投与される本発明の化合物の１日 の合計投与量は、例えば、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より一般的には０ ．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。単一投与組成物が、そのような量またはそ れらの約数量（ｓｕｂｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）を含有して、一日投与量を構成しう る。一般に、本発明の治療投薬計画は、治療を必要とする患者に１日につき約１ ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を、単一または複数投与において投与す ることを含んで成る。 本発明の好ましい実施態様において、Ａが選択肢（ａ）および（ｃ）から選択 される前記式（Ｉ）の化合物が提供される。 本発明のより好ましい実施態様においては、Ａが選択肢（ｃ） から選択される前記式（Ｉ）の化合物が提供される。 本発明の化合物の代表的なものは、 ７ａ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（１Ｈ−３−メチル−５−ピラゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（３−キノリニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ； ７ａ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（５−ピリミジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン； ７ａ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ； ７ａ−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（３−プロピル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン； ７ａ−（３−ベンジル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン； ７ａ−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジ ン； ７ａ−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン； ７ａ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジン； ７ａ−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン； ７ａ−（６−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジン； ７ａ−（５−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジン； ７ａ−（４−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（５−フェニル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ；および 医薬的に許容されるそれらの塩またはプロドラッグである。 １種類またはそれ以上の非毒性の医薬的に許容される組成物と組み合わせて、 下記に記載のように製造され配合される、１ 種類またはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含んで成る医薬組成物も、本発明の範 囲に含まれる。 非経口の注射に好適な組成物は、医薬的に許容される水性または非水性滅菌液 剤、分散剤、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射液剤または分散剤に再構成する ための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤またはビヒ クルの例は、水、エタノール、ポリオール（グロピレングリコール、ポリエチレ ングリコール、グリセロール等）、好適なそれらの混合物、植物性油（例えばオ リーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを包含す る。適切な流動性が、例えば、レシチンのような被膜の使用によって、分散剤の 場合は必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維 持される。 これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤のような補助剤を 含有することもできる。微生物作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗菌剤、例 えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって得ら れる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含有するのが望ましい場合もあ る。注射可能な医薬形態の長時間吸収は、吸収を遅延さ せる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によっ て得られる。 所望であれば、および、より有効な供給のために、化合物を、ポリマーマトリ ックス、リポソームおよび微小球のような、遅延放出または目標送達系に組み込 むこともできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、 あるいは、滅菌水または他のいくつかの滅菌注射可能媒体に、使用直前に溶解す ることができる滅菌固体組成物の形態において滅菌剤を組む込むことによって、 滅菌することができる。 経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆 粒剤を包含する。そのような固体投与形態において、少なくとも１種類の不活性 の通常の賦形剤(または担体)、例えば、クエン酸ナトリウムまたは燐酸二石灰、 ならびに、付加的に、（ａ）充填剤または増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、 スクロース、グルコース、マンニトール、および珪酸；(ｂ)結合剤、例えば、カ ルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、 スクロース、およびアカシア；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩 壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト澱粉またはタピオカ澱粉、 アルギン酸、ある種の複合シリケート、および炭酸ナトリウム；（ｅ）溶解遅延 剤、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合 物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロ ール；（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；および（ｉ）湿潤 剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固 体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と 、活性化合物とが混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合は、投与形 態が緩衝剤も含んで成ってもよい。 同種の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレング リコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中 の充填剤として使用することもできる。 錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤のような固体投与形態は、 被膜およびシェル、例えば、腸溶性被膜および当分野において既知の他の被膜を 使用して、製造することができる。それらは、不透明剤を含有することができ、 および、１種類またはそれ以上の活性化合物を、腸管の所定部分に、専 らまたは選択的に、遅延される方法において、放出する組成物にすることもでき る。使用することができる埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包 含する。 活性化合物は、適切であれば、１種類またはそれ以上の前記賦形剤を使用して 、マイクロカプセル封入形態にすることもできる。 経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、 シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。液体投与形態は、活性化合物の他 に、当分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶剤、可溶 化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸 エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリ コール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実 油、グラウンドナッツ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡 麻油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコ ール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを 含有する。 これらの液体投与形態は、そのような不活性希釈剤の他に、 湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、風味料および香料のような補助剤を含 有することができる。 懸濁剤は、活性化合物の他に、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリ ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微 晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、および トラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有する。 直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは坐薬であり、それらは、通常 温度において固体であるが体温において液体であり、従って直腸または膣腔内で 溶解し、活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワ ックスのような好適な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物とを混合す ることによって、製造することができる。 本発明の化合物の局所または経皮投与形態は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム 剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、または経皮パッ チ剤を包含する。経皮パッチによる経皮投与は、本発明の特に有効な好ましい投 与形態である。活性成分が、滅菌条件下に、医薬的に許容される担体、および必 要とされる防腐剤または必要に応じて緩衝剤または液 体発泡剤と混合される。ある種の薬剤が、経皮パッチ製剤の製造において特殊な 取り扱いを必要とすることが知られている。例えば、性質的に揮発性の化合物は 、適切な投与送達を確実なものとするために、特定の配合剤または特定の包装材 料と組み合わせる必要がありうる。さらに、皮膚から非常に急速に吸収される化 合物は、吸収遅延剤またはバリヤーを使用して製剤化する必要がある。眼用製剤 、眼軟膏剤、散剤、および液剤も、本発明の範囲に含まれる。 本発明は、リポソームの形態で投与することもできる。当分野において既知で あるように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される 。リポソームは、水性媒体に分散されるモノまたはマルチ層状水和液体結晶によ って形成される。リポソームを形成することができる、どのような非毒性の生理 学的に許容される代謝可能な脂質でも使用することができる。リポソーム形態の 本発明の組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有 する。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン （レシチン）である。リポソームを形成する方法は当分野において既知である。 例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ，第ＸＩＶ巻，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），第３３頁以下を参照。 望ましくない末梢的に媒介される副作用を減少させるために、組成物に末梢的 に作用する抗コリン作用薬、例えば、Ｎ−メチルスコポラミン、Ｎ−メチルアト ロピン、プロパンテリン、メタンテリン、またはグリコピロレートを組成物に組 み込むことが、必須ではないが有利である。合成方法 本発明の化合物は、ここに記載の反応および技術を用いて、下記の反応図式Ｉ およびＩＩに示すように合成することができる。反応は、試薬に適した溶媒中で 行われ、使用される物質は、転位が生じるのに適した物質である。複素環に存在 する官能基および分子の他の部分が、提案される化学転位に一致するものでなけ ればならないことは、有機合成分野の熟練者によって理解される。これは、合成 ステップの順序、必要とされる保護基、および脱保護条件に関して、操作者（ｒ ｏｕｔｉｎｎｅｒ）の判断を必要とする場合もある。出発物質の置換基は、記載 されるいくつかの方法に必要とされるいくつかの反応条件と非適合 性である場合もあるが、反応条件に適合する代替的方法および置換基が、当業者 に明らかである。合成手順の間の好ましくない反応からアミノ基を保護するため に、窒素保護基を使用することが既知であり、多くのそのような保護基が既知で ある（例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、第２ 版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）参照 ）。 反応図式１ 反応図式１によって、Ａが前記の選択肢（ｃ）〜（ｇ）から選択される式（Ｉ ）の化合物が製造される。Ａが前記の選択肢（ｃ）〜（ｇ）から選択され、Ｘが ＩまたはＢｒである化合物Ａ−Ｘを、アルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリ チウムまたはｔ−ブチルリチウムと、約−１００℃〜−２８℃の温度において反 応させて、Ａ−Ｌｉ化合物、例えば、 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、式（Ｉ）の化合物に関して前記に定義したもの と同意義である。］を生成する。Ａ−Ｌｉ化合物を、Ｍｉｙａｎｏらの手順（Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ，７０１（１９７８））によって製造される出発物質の化合物 （１）と反応させ、その反応は、エーテルまたはＴＨＦのような好適な溶媒中で 、−１００℃〜−７０℃の温度で開始し、−３０℃から周囲温度に温めて、例え ば０．２〜２４時間にわたって行って、前記の式（Ｉ）化合物の特定の例である 所望化合物（２）を生成する。あるいは、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ⁵がＦ、Ｃｌ、また はＢｒである場合に、特に、環窒素原子に隣接する環位置において置換されてい る場合に、他の求核物質(ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ)、例えば、異なるハロゲン、 アンモニア若しくはアミン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシド、またはＣ₁〜Ｃ₈チオレート によって置換されて、前記の式（Ｉ）の他の化合物が生成される。第一級アミノ 基 を、適切に活性化されたカルボン酸、炭酸、またはカルバミド酸を用いるアシル 化によって、あるいは、ジアゾ化／加水分解法を用いてヒドロキシに変換するか 、または、例えば、既知のＳａｎｄｍｅｙｅｒ条件下のジアゾ化／ハライド置換 によってハロに変換するか、または、例えば、硫酸中で過酸化水素を使用して酸 化することによってニトロに変換することによって、さらに修飾することができ る。 反応図式２ あるいは、反応図式２に示されるように、Ｒ³またはＲ⁴が基Ｇであり得、ここ でＧはスルホネート、例えば、Ｏ−ＳＯ₂ＣＦ₃、またはハロ、特にブロモまたは ヨードであって、これらは当業者に既知の方法を用いる遷移金属触媒によって、 種々の官能基で置換することができる。従って、パラジウム触媒および熱および ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジノンのような好適な溶媒を用いる、式（３）の 化合物とＺｎ（ＣＮ）₂との反応によって、 化合物Ｉ（Ｒ₃＝ＣＮ）が生成される。さらに、充分に定着した方法を用いて、 例えば、還元（−ＣＨ₂ＮＨ₂に還元）によって、または加水分解（ＣＯ₂Ｈに加 水分解）によって、または種々の有機金属物質との反応、それに続く加水分解（ ケトンを生成）によって、または１，３−双極付加反応の環付加（複素環を生成 ）によって、シアノ基をさらに転位させることができる。一ＣＨ₂ＮＨ₂基は、ハ ロゲン化アルキルを用いるアルキル化によって、あるいは還元条件下のアルデヒ ドまたはケトンとの反応によって、または適切に活性化されたカルボン酸、炭酸 、カルバミン酸を用いるアシル化によって、さらに修飾することができる。 あるいは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリ ールによるＧの置換を、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等のような好適な 溶媒中、約４０℃〜１２０℃の温度において、パラジウム触媒下に、適切なアリ ール−またはヘテロアリールボロン酸（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｂｏｒｏｎｉｃａ ｃｉｄ）と（３）とを反応させることによって行うことができる。アルケニル、 置換アルケニル、ジエニル、または置換ジエニルによるＧの置換は、ベンゼン、 トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ 等のような好適な溶媒中、約４０℃〜１２０℃の温度において、パラジウム触媒 作用下に、Ｈｅｃｋ条件において、適切なアルケンまたはジエンと（３）とを反 応させることによって行うことができる。アルキニルまたは置換アルキニルによ るＧの置換は、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＴＨＦ等のような好適な溶媒中、 約４０℃〜１２０℃の温度において、Ｃｕ（Ｉ）塩および第三級アミン、例えば トリエチルアミンのような塩基の存在下において、パラジウム触媒作用下に、適 切なアルキンまたは置換アルキンと（３）とを反応させることによって行うこと ができる。前記のようにして得られるアルケンまたはアルキンを、貴金属触媒上 の水素での処理のような、適切な水素添加法によって、アルカンに還元すること ができる。 反応図式３ 反応図式３によって、Ａが前記の選択肢（ａ）から選択され る式（Ｉ）の化合物が製造される。初めに、前記反応図式１に関して記載した条 件において、臭化エチニルマグネシウムで処理することによって、化合物１から 化合物（７）が製造される。アセチレン化合物（７）の存在下において、ベンゼ ンまたはトルエン中、例えば６０℃〜溶媒の還流温度において、６〜２４時間に わたって、フェニルイソシアネート（５）と反応させることによって、ニトリル −オキシド化合物（６）がニトロ化合物（４）[式中、Ｒ¹は前記と同様に定義さ れる。]から生成され、化合物（６）および（７）が反応して、これもまた式（ Ｉ）の特定の例の、所望のイソオキサゾリル化合物（８）を生成する。 下記反応図式４によって、Ａが前記選択肢（ａ）および（ｂ）から選択され、 Ｒ¹がメチルである、式（１）の化合物が製造される。保護されたプロリンカル ボン酸エステル（９）を、−７８℃〜０℃においてＬＤＡと反応させ、次に、− ７８℃〜周囲温度において臭化アリルと反応させて、アリル置換ピロリジン化合 物（１０）を生成する。化合物（１０）を、ＢＨ₃およびＨ₂Ｏ₂で連続的に処理 することによって、末端炭素原子において選択的に水和する。次に、アルコール 中間体を、塩基の存 在下において塩化メタンスルホニルで処理することによってメシル化して、化合 物（１１）を生成する。例えば、パラジウム触媒の存在下における水素でのカル ボベンゾキシの除去のような通常法によって、化合物（１）を脱保護し、これが 環化をも誘導して、二環式化合物（１２）を生成する。次に、化合物（１２）を アセトンオキシムのジリチオアニオンで処理し（当然のことであるが、他のオキ シムを、対応するケトンから生成し、それによってＲ¹を変化させることができ る）、中間化合物を、Ｈ₂ＳＯ₄のような脱水条件で処理することによって環化し て、これもまた式（Ｉ）の代表的な例である化合物（１３）を生成する。あるい は、化合物１２をアセトンオキシムのジリチオアニオンで処理し、次に適切に置 換されたヒドラジンで処理して、これもまた式（Ｉ）の代表例である化合物（１ ４）[式中、Ｒ²は前記式（１）の化合物と同様に定義される。]を生成する。反応図式４ Ａ．リガンドのニコチン性アセチルコリン受容体結合力の評価のためのプロトコ ル 脳内のニコチン性アセチルコリン受容体と相互作用することができるコリン作 用薬として化合物を同定するために、リガンド−受容体結合アッセイを初期スク リーン（ｉｎｉｔｉａｌ ｓｃｒｅｅｎ）として行った。本発明の化合物は、［³ Ｈ］−シチシン（[³Ｈ]−ＣＹＴ）で標識したニューロンニコチン性アセチルコ リンチャンネル受容体からのラジオリガンドを置換するそれらの能力に関して評 価した場合に、ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体と相互作用すること において有効であった。 ニコチン性アセチルコリン受容体からの[³Ｈ]−ＣＹＴの置換は、ラット全脳 からの粗シナプス膜製造を使用して評価された（Ｐａｂｒｅｚａら、Ｍｏｌｅｃ ｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，１９９０，３９：９）。洗浄した膜を使用前 に−８０℃で保存した。凍結アリコートを徐々に解凍し、２０容量の緩衝液（含 有物：１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ₂、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、および５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４ ＠４℃）に再懸濁 させた。２０，０００ｘｇ で１５分間遠心分離し、ペレットを３０容量の緩衝液に再懸濁させた。ホモジェ ネート（１２５〜１５０μｇタンパク質を含有）を、最終容量５００μにおいて 、種々の濃度の試験化合物および［³Ｈ］−ＣＹＴ（１．２５ｎＭ）を含有する 三つ組管（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ ｔｕｂｅｓ）に添加した。サンプルを４℃で ６０分間培養し、次に、３×４ｍＬの氷冷緩衝液を使用して０.５％ポリエチル イミンに予め浸漬したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／ (ＩＣＮ)中でカウントされる。非特異的結合を、１０μＭ(−)−ニコチンの存在 下において測定し、その値を、合計結合のパーセンテージとして表した。ＩＣ₅₀ 値を、ＲＳ−１（ＢＢＮ）ノンリニアー・リースト・スクエアー・カーブ−フィ ッティング・プログラム（ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ）で測定し、ＩＣ₅₀値を、Ｃｈｅ ｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ校正（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ ｃｏｒ ｒｅｃｔｉｏｎ）（Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋［リガンド］／リガンドのＫｄ）を使 用してＫｉ値に変換した。あるいは、データを、合計特異的結合のパーセンテー ジとして表した。結果（表１に示す）は、本 発明の化合物がニューロンニコチン性アセチルコリン受容体に対して高い親和性 を有することを示している。Ｂ．シナプス伝達におけるニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの作用効果 の評価のためのプロトコル ニューロンニコチン性アセチルコリン受容体と相互作用し、それによってシナ プス伝達を活性化するかまたは阻害する、本発明の化合物の能力を、下記プロト コルを使用して生体外において示すことができる。ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞 腫クローン細胞系の細胞（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を、確立され た手順（Ｌｕｋａｓ、１９９３）によって、対数増殖期に維持した。実験細胞を 、５００，０００細胞／ｍＬの濃度で、２４穴組織培養容器に植え込んだ。２μ Ｃｉ／ｍＬの⁸⁶Ｒｂ⁺（３５Ｃｉ／ミリモル）を３７℃において一晩で添加する 前に、培養細胞を少なくとも４８時間にわたって増殖させた。⁸⁶Ｒｂ⁺流出アッ セイ（ｅｆｆｌｕｘ ａｓｓａｙｓ）を、以前に公表されたプロトコール（Ｌｕ ｋａｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２６５：２ ９４−３０２、１９９３）によって行ったが、但し、⁸⁶Ｒｂ⁺添加、すすぎ、お よびアゴニスト誘発流出ステップの間に、無血清ダ ルベッコ修飾イーグル培地を使用した。 反応（１００μＭ（Ｓ）−ニコチンによって誘発される反応に対するパーセン トとして示される）が、本発明の選択化合物の指定濃度に関して示される。阻害 データ（他の選択化合物に関して示される）は、指定濃度における１００μＭ（ Ｓ）−ニコチンによって誘発される流出の阻害を示している。結果（これもまた 表１に示されている）は、本発明の選択化合物が、ニューロンニコチン性アセチ ルコリン受容体によって媒介されるシナプス伝達の、初期イオン流動局面（ｉｎ ｉｔｉａｌ ｉｏｎｆｌｕｘ ａｓｐｅｃｔｓ）を活性化するかまたは阻害する ことを示している。この発見は、シナプス伝達におけるイオン流動に依存するド ーパミン放出を、ニコチン受容体における結合と関連づけている他の研究の結果 と一致する（例えば、ＬｉｐｐｉｅｌｌｏおよびＣａｌｄｗｅｌｌ、米国特許第 ５，２４２，９３５号、１９９３年９月７日発行；ＣａｌｄｗｅｌｌおよびＬｉ ｐｐｉｅｌｌｏ、米国特許第５，２４８，６９０号、１９９３年９月２８日発行 ；および、Ｗｏｎｎａｃｏｔｔら、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，７９：１ ５７−１６３（１９８９）参照）。 さらに、本発明の化合物は、ある形態の精神病の治療における有効性、ある形 態の認識不全の治療における有効性、または神経保護薬としての有効性の１つの 指標であるα₇−ニコチン性アセチルコリン受容体への結合剤として有用である 。化合物（１〜１４、１６ｂ、１９、２０、２１および２５）は、既知のα₇結 合剤ブンガロトキシンと関連する、０．９〜１６，２００ｎＭの結合親和性を示 した。従って、これらの化合物は、いくつかのニコチン受容体サブタイプに結合 する。従って、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるα４β２受容体およびα ７受容体の両方に結合する式Ｉの化合物またはそれの医薬組成物に関し、ならび に、生体外または生体内スクリーンにおいて、またはそのような治療を必要とす る患者に対して、該化合物またはそれの塩の医薬的に有効な量を投与することを 含んで成る、ニコチン受容体サブタイプのどちらか一方または両方に結合する方 法に関する。実施例 下記実施例は、本発明の新規化合物の製造およびそれらの生物学的活性をさら に例示するためのものである。下記実施例が、請求の範囲に規定される本発明の 範囲を限定するものであると 理解すべきではない。 薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋ予備被 覆シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）によって行われた。フラッシュクロマ トグラフィーは、２００〜４００メッシュのシリカゲル（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）によ って行われれ、カラムクロマトグラフィーは７０〜２３０メッシュのシリカゲル （Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）によって行われた。 下記略語が使用される：ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド、Ｄ₂Ｏ：酸化ジューテリウム、ＣＤＣｌ₃：ジューテロクロロ ホルム、ＤＭＳＯ−ｄ₆：ジューテロジメチルスルホキシド、ＢＯＣ：ｔ−ブチ ルオキシカルボニル、ＣＢＺ：ベンジルオキシカルボニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｍ ｓ：メタンスルホニル、ＰＡＷ：ピリジン／酢酸／水（２０：６：１１）、ＤＣ Ｃ：ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＩＢＡＬＨ：ハロゲン化ジイソブチル アルミニウム、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥ：１，２−ジメ トキシエタン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホ ロリルアジド、ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチル カルボジイミドヒドロクロリ ド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール、Ｅｔ₂Ｏ：ジエチルエー テル、ＩＢＣＦ：イソブチルクロロホルメート、ＨＯＡｃ：酢酸、ＨＯＢＴ：１ −ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム、ＮＨ₄ ＯＡｃ：酢酸アンモニウム、ｄｐｐｐ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ ）プロパン、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＴＥＡ：トリエチルアミン、ＴＨ Ｆ：テトラヒドロフラン。 実施例１ ７ａ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジンヒドロクロリド １ａ． １−ベンジルオキシカルボニル−２−（メトキシカルボニル）−２−（ ２−プロペニル）ピロリジン 窒素雰囲気下に、ジイソプロピルアミン（１６．４ｍＬ、１１７．２ミリモル ）をＴＨＦ（１１７ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次に、ヘキサン（４ ３ｍＬ、１０７．５ミリモル）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を滴下し て１５分間攪拌し、次に、ＴＨＦ（５７５ｍＬ）中の１−ベンジルオキシカルボ ニルプロリンメチルエステル（２５．７ｇ、９７．７ミリモル）を、反応器に４ ０分間で滴下した。反応混合物を−７８℃ で１５分間攪拌し、純粋臭化アリル（２５．４ｍＬ、２９３ミリモル）を一定速 度で添加し、−７８℃で１５分間、さらに−３５℃〜−２５℃で２時間攪拌した 。次に、燐酸緩衝液（約１００ｍＬ）、ｐＨ＝７を、反応器に加え、反応混合物 を周囲温度に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ ＨＣｌおよびブライ ンで連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残渣をクロマトグラフ ィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２０〜１：１５〜１：１０）に かけて黄色油状物（１７．８ｇ、６３％）を得た。 Ｒ_f ０．３１（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：３０４（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ１．７７〜１．８６（ｍ，２Ｈ ）、１．９４〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．５９（ｍ，１Ｈ 部分的 にＤＭＳＯに埋没（ｂｕｒｉｅｄ））、２．８４マイナーコンフォーマーおよび ２．９２メジャーコンフォーマー（ｄｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ，１Ｈ ）、３．２８〜３．６２（ｍ，５Ｈ）、４．９６〜５．１１（ｍ，４Ｈ）、５． ６４〜５．７５（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．４１（ｍ，５Ｈ）。１ｂ． １−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２ −（メトキシカルボニル）ピロリジン １−ベンジルオキシカルボニル−２−（メトキシカルボニル）−２−（２−プ ロペニル）ピロリジン（ステップ１ａより、２１．０ｇ、６９．４ミリモル）を 、ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、１．０ＭボランＴＨＦ複合体（４５ｍＬ、４５ ミリモル）を反応器に４０分間で滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、次に、 約１０ｍＬの水を注意深く添加し、次に、３Ｎ ＮａＯＨ（１６．２ｍＬ、４８ ．５ミリモル）および３０％過酸化水素（５．５ｍＬ、４８．５ミリモル）を連 続的に溺加した。混合物を１時間攪拌し、次に、２５０ｍＬの水および１５ｍＬ の１０％Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃を含有する分液漏斗に入れた。水溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｘ ）で抽出し、有機画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、次にブラインで連続的に洗 浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ ル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４〜１：２〜１：１〜ＥｔＯＡｃ）にかけて、 清澄粘性油状物（１２．３ｇ、収率５５％）を得た。 Ｒ_f ０．１８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：３２２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．２０〜２．４１（ｍ，８Ｈ）、 ３．４５〜３．８２（ｍ，７Ｈ）、５．０６〜５．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２９ 〜７．３７（ｍ，５Ｈ）。１ｃ． １−ベンジルオキシカルボニル−２−（メトキシカルボニル）−２−（ ３−メチルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン １−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（メ トキシカルボニル）ピロリジン（ステップ１ｂより、１０．７ｇ、３３．２ミリ モル）、およびトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３４．９ミリモル）を、ＴＨＦ （１３３ｍＬ）中で合わせ、窒素雰囲気において０℃に冷却した。塩化メタンス ルホニル（２．７０ｍＬ、３４．９ミリモル）を反応混合物に加え、０℃で３０ 分間攪拌した。水を加え、反応器含有物を分液漏斗に入れた。混合物を、１０％ クエン酸溶液、次にＮａＨＣＯ₃飽和溶液で連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 、１：１〜１：２）にかけて、清澄油状物（１１．０ｇ、８３％）を得た。 Ｒ_f ０．２５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：４００（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５９〜２．３５（ｍ，８Ｈ）、 ２．９３マイナーコンフォーマーおよび２．９９メジャーコンホーマー（ｓ，３ Ｈ）、３．４６〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、４．０７〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、５ ．０５〜５．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３６（ｍ，５Ｈ）。１ｄ． ７ａ−（メトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン １−ベンジルオキシカルボニル−２−（メトキシカルボニル）−２−（３−メ チルスルホニルオキシプロピル）ピロリジン（ステップ１ｃより、１１．０ｇ、 ２７．６ミリモル）をＭｅＯＨに溶解し、炭素上１０％パラジウム（１１．０ｇ ）の存在下に、４気圧において、水素ガスに４８時間にわたって曝露した。反応 を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル：Ｃ ＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２〜９５：５〜９０：１０）にかけて、黄色油状物 （４．２３ｇ、９０％）を得た。 Ｒ_f ０．５３（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９０：１０）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：１７０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．２４〜１．８５（ｍ，６Ｈ）、 ２．３０（「ｑｔ」，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９ Ｈｚ，６．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ， ５．９Ｈｚ，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。１ｅ． ７ａ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン ８−（メトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−Ｈ−ピロリジン（ステップ１ｄ より、１．５６ｇ、９．２２ミリモル）、アセトンオキシム（１．４５ｇ、１９ ．８ミリモル）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１６ｍＬ、３ ９．６ミリモル）をＪ．Ｓａｕｎｄｅｒｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０ ，３３：１１２８に概説されているのと同様の方法で合わせた。粗生成物をクロ マトグラフィー（シリカゲル：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９：１）にかけて、黄 色油状物（１９９ｍｇ、１１％）を得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．７６〜１．９２（ｍ，６Ｈ）、 ２．１４〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ， ３Ｈ）、２．６１〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、 ５．９５（ｓ，１Ｈ）。１ｆ． ７ａ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジンヒドロクロリド ７ａ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン（ステップ１ｅより、１８９ｍｇ、０．９８ミリモル）を、Ｅｔ₂Ｏ（７ｍ Ｌ）に浸漬し、０℃に冷却した。ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏ溶液を攪拌し ながら反応器に滴下した。溶媒を注意深く除去し、残留する白色固形物をＥｔ₂ Ｏ（２Ｘ）でトリチュレーションし、次に、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏ（１２６．５ｍ ｇ、５６％）から再結晶した。 融点１６９〜１７１℃。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：１９３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２０〜２．４１（ｍ，９Ｈ）、２． ６０〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３ ．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）。 Ｃ₁₁Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏに関する分析： 理論値： Ｃ，５７．７６；Ｈ，７．４９；Ｎ，１２．２５ 実測値： Ｃ，５７．８４；Ｈ，７．３４；Ｎ，１２．１３。 実施例２ ７ａ−（１Ｈ−３−メチル−５−ピラゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジンジヒドロクロリド ２ａ． ７ａ−（１−（１，３−ブタンジオン−３−オキシム））−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ピロリジン ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、６．２ｍＬ、９．８８ミリモル）を、 予め０℃に冷却したＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のアセトンオキシム（３６５ｍｇ、 ４．９ミリモル）の溶液に加えた。１０分間攪拌後、ＴＨＦ（７．６ｍＬ）中の ８−（メトキシカルボニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（実施例１ｄよ り、６４５ｍｇ、３．８ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度に温め、さら に１８時間攪拌した。ＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液を加え、相を分離した。固体Ｋ₂ＣＯ₃ を水性相に加え、次に、ＣＨＣｌ₃（３Ｘ）で抽出した。有機物を集め、乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣ ｌ₃／ＭｅＯＨ，９０：１０）にかけて、琥珀色固形物（２５７ｍｇ、３２％） を得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２１１（Ｍ＋Ｈ）⁺。２ａ． ７ａ−（１Ｈ−３−メチル−５−ピラゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン ＨＣｌ（ｇ）で飽和したエタノール（２．０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ ）中の前記７ａ−［１−（１，３−ブタンジオン−３−オキシム）］ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ピロリジン（ステップ２ａより、２４５ｍｇ、１．１６ミリモル）お よびヒドラジン（１８２μＬ、５．８０ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物 を３時間加熱還流し、次に、周囲温度に冷却した。飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、相を 分離した。固体Ｋ₂ＣＯ₃を加え、水性混合物をＣＨＣｌ₃で抽出した。有機画分 を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／ ＮＨ₄ＯＨ，９０：１０：０〜９０：９．５：０．５）にかけて、固形物（９７ ｍｇ、４４％）を得た。 融点、５６〜５８℃。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：１９２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．７２〜１．９７（ｍ，６Ｈ）、 ２．０２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．６１〜２．７１ （ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）。２ｃ． ７ａ−（１Ｈ−３−メチル−５−ピラゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジンジヒドロクロリド塩 ７ａ−（１Ｈ−３−メチル−５−ピラゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン（ステップ２ｂより、９０．０ｍｇ、０．４７ミリモル）をＴＨＦ：ＭｅＯ Ｈ（１０：１、１１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを滴下し た。溶媒を除去し、残留固形物をＥｔ₂Ｏ（２Ｘ）でトリチュレーションし、次 に、ＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶して、結晶質白色固形物（９０．０ｍｇ、７ ２％）を得た。 融点、１３０〜１３２℃。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：１９２（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．０８〜２．３３（ｍ，９Ｈ）、２． ５０〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３ ．７４（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）。 Ｃ₁₁Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｎ₃に関する分析： 理論値： Ｃ，５０．０１；Ｈ，７．２５；Ｎ，１５．９０ 実測値： Ｃ，４９．７１；Ｈ，７．４９；Ｎ，１５．７７。実施例３ ７ａ−（３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンヒドロクロリド ３ａ． ７ａ−（３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ヘキサン（２．９ｍＬ、７．２ミリモル）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム の溶液を、Ｅｔ₂Ｏ（１０ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（０．６９０ｍＬ、７ ．２ミリモル）の溶液に−７８℃で滴下した。１０分間攪拌後、Ｓ．Ｍｉｙａｎ ｏら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７８，７０１〜７０２およびＳ．Ｍｉｙａｎｏ ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １９８２、１９：１４６５〜１４６８に記載のように製造される１，２，３，５ ，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（５００ｍｇ、２．４ミ リモル）を、反応器に加え、−７８℃で４時間攪拌した。反応混合物を、周囲温 度に温め、２Ｎ ＨＣｌを加えた。相を分離し、水性相を１５％ＮａＯＨ溶液で 塩基性化し、ＣＨＣｌ₃（３Ｘ）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ₄）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ，９ ７．５： ２．５）にかけて、琥珀色油状物（２６０ｍｇ、５８％）を得た。 Ｒ_f＝０．２（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９０：１０）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：１８９（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、 １．７９〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．６６ 〜２．７４（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，２．６ ，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８ ．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。３ｂ． ７ａ−（３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンヒドロク ロリド塩 ７ａ−（３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（ステップ３ａ より、１２５ｍｇ、０．６６ミリモル）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）に溶解し、 ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを滴下した。溶媒を除去し、残留固形物をＣＨ₂ Ｃｌ₂（２Ｘ）でトリチュレーションして、吸湿性黄色固形物（１４０ｍｇ、８ １％）を得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：１８９（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１３〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２． ３２〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．６９（ｍ，４Ｈ）、３．４０〜３ ．４９（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜３．９２（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６，１ ．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８ ８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｃｌ₂Ｎ₂・０．５Ｈ₂Ｏに関する分析： 理論値： Ｃ，５３．３４；Ｈ，７．０９；Ｎ，１０．３７ 実測値： Ｃ，５３．２８；Ｈ，６．９６；Ｎ，１０．２２。 実施例４ ７ａ−（３−キノリニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンジヒドロクロリ ド ４ａ． ７ａ−（３−キノリニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ヘキサン中の２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、２．８ミリモル）の溶液を 、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ブロモキノリン（３８６μＬ、２．８ミリモル） に−１００℃で加え、引き 続き直ぐに１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレー ト（２００ｍｇ、０．９ミリモル）を加えた。反応混合物を−１００℃で２時間 攪拌し、次に、２Ｎ ＨＣｌを０℃で加えた。周囲温度に温めた後に、混合物を ＥｔＯＡｃに注ぎ、相を分離した。水性相を１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、 ＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｘ）で抽出した。有機画分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃 縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ）にかけて、淡色固 形物（１０４ｍｇ、４６％）を得た。 融点８０〜８３℃。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２３９（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．６１〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、 １．８３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．７１ 〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２０〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ ，Ｊ＝７．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０， ７．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０ ５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８ ．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。４ｂ． ７ａ−（３−キノリニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンジヒドロ クロリド塩 ７ａ−（３−キノリニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（ステップ４ａ より、９５ｍｇ、０．４ミリモル）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを反応溶液に加えた。溶媒を除去し、残留固形物をＭｅ ＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶して、吸湿性白色短針状結晶（６５ｍｇ、５２％）を 得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２３９（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．２１〜２．４９（ｍ，４Ｈ）、２． ５５〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３ ．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ，Ｊ ＝７．０，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，７． ０，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈ ｚ，１Ｈ）、９．１３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。 Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₂・１．４Ｈ₂Ｏに関する分析： 理論値： Ｃ，５７．１１；Ｈ，６．８３；Ｎ，８．３３ 実測値： Ｃ，５７．１７；Ｈ，６．９０；Ｎ，８．１７。実施例５ ７ａ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンヒ ドロクロリド ５ａ． ７ａ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン ヘキサン中の２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（１．８ｍＬ、４．４ミリモル）の溶液を 、２−クロロ−５−ヨードピリジン（１．０ｇ、４．２ミリモル、Ｓ．Ｃ．Ｃｌ ａｙｔｏｎおよびＡ．Ｃ．Ｒｅｇａｎ,Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ ｓ １９９３，３４：７４９３〜７４９６によって製造）に滴下し、−７８℃に おいてＥｔ₂Ｏ（１７ｍＬ）に懸濁させた。１５分間攪拌後、１，２，３，５， ６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（１．０ｇ、５．０ミリモ ル）を加え、反応混合物を周囲温度に温めた。２Ｎ ＨＣｌの溶液を加え、相を 分離した。水性相を１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｘ）で抽 出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマトグラ フィー(シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９：１)にかけて、黄色油状物（ ２１９ｍｇ、２３％）を得た。 Ｒ_f＝０．２（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ，９８：２）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５８〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、 １．７９〜２．０８（ｍ，６Ｈ）、２．６３〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．１１ 〜３．１８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１）、８．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ） 。５ｂ． ７ａ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（ ステップ５ａより、２１０ｍｇ、０．９４ミリモル）をＥｔ₂Ｏ（８ｍＬ）に溶 解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを周囲温度で加えた。次に、溶媒を除去 し、残留固形物をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶して、白色短針状結晶（１８９ ｍｇ、７８％）を得た。 融点１４１〜１４３℃。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１２〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、２． ５８〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．４２ （ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ ｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₂に関する分析： 理論値： Ｃ，５５．６１；Ｈ，６．２２；Ｎ，１０．８１ 実測値： Ｃ，５５．１０；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．５７。 実施例６ ７ａ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ヒドロクロリド塩 ６ａ． ７ａ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン ヘキサン中の２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（６８０μＬ、１．７ミリモル）の溶液を 、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２２０μＬ、１．７ミリモ ル）に周囲温度で加えた。１０分間攪拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し、２ −フルオロピリジンをそのまま加え、−７８℃で４時間攪拌した。１，２，３， ５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（５００ｍｇ、２．４ ミリモル）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、周囲温度に温めた。 ２Ｎ ＨＣｌの溶 液を加え、次に、混合物ＥｔＯＡｃに注いだ。相を分離し、水性相を１５％Ｎａ ＯＨで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂画分を合わせ、 乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ Ｃｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２）にかけて、清澄油状物（６６ｍｇ、２０％）を得 た。 Ｒ_f＝０．３８（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ，９５：５）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５２〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、 １．７８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．１２（ｍ，４Ｈ）、２．６５ 〜２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０８〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜７．１ ２（ｍ，１Ｈ）、８．００〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．１８〜８．２４（ｍ， １Ｈ）。６ｂ． ７ａ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン （ステップ６ａより、５９ｍｇ、０．３ミリモル）をＥｔ₂Ｏ（８ｍＬ）に溶解 し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、沈殿物をＭｅＯ Ｈ／Ｅｔ₂Ｏ から再結晶して、白色固形物（５４ｍｇ、７７％）を得た。 融点１８５〜１８６℃。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２０７（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．０６〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２． ２７〜２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３ ．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ，Ｊ ＝７．７，４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，７ ．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．１Ｈ ｚ，１Ｈ）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₆ＣｌＦＮ₂に関する分析： 理論値： Ｃ，５９．３８；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．５４ 実測値： Ｃ，５９．１４；Ｈ，６．５３；Ｎ，１１．３４。 実施例７ ７ａ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンヒ ドロクロリド ７ａ． ７ａ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン ヘキサン中の２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（６８０μＬ、１．７ミ リモル）の溶液を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．２２ ０ｍＬ、１．７ミリモル）に周囲温度で加えた。１０分間攪拌後、反応混合物を −７８℃に冷却し、２−クロロピリジンをそのまま加え、−７８℃で４時間攪拌 した。１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（ ５００ｍｇ、２．４ミリモル）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、 周囲温度に温めた。２Ｎ ＨＣｌの溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃに注いだ。 相を分離し、水性相を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出 した。ＣＨ₂Ｃｌ₂画分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマ トグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、１００：０〜９９．５：０ ．５）にかけて、清澄油状物（１８ｍｇ、５％）を得た。 Ｒ_f＝０．３０（ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ，９９：１）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、 １．７８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．６９ 〜２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０４〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ， Ｊ＝７．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。７ｂ． ７ａ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（ ２１ｍｇ、０．１ミリモル）をＥｔ₂Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽 和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、沈殿物をＥｔ₂Ｏでトリチュレーション （３Ｘ）して、黄色固形物（２６ｍｇ、定量（ｑｕａｎｔ））を得た。 融点１８６〜１８８℃。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．０３〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２． ２９〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．７５〜２ ．８４（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜４．０２（ ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ ｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈ ｚ，１Ｈ）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｃｌ₂Ｎ₂に関する分析： 理論値： Ｃ，５５．６１；Ｈ，６．２２；Ｎ，１０．８１ 実測値： Ｃ，５５．２１；Ｈ，６．２５；Ｎ，１０．４５。 実施例８ ７ａ−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジンヒドロクロリド ８ａ． ２，３−ジクロロ−５−ヨードピリジン ５−アミノ−２，３−ジクロロピリジン（１５．０ｇ、９２．０ミリモル、Ｖ ．ＫｏｃｈおよびＳ．Ｓｃｈｎａｔｔｅｒｅｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０ ，４９９〜５０１によって製造）をＤＭＥ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｍ．Ｐ．Ｄｏ ｙｌｅおよびＷ．Ｊ．Ｂｒｙｋｅｒ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７９，４４，１５７２）の手順によりジアゾ化条件に かけた。溶解ピリジン類似体を、ＢＦ₃エーテレート複合体（ＢＦ₃ ｅｔｈｅｒ ａｔｅ ｃｏｍｐｌｅｘ）（１７ｍＬ、１３８ミリモル）の溶液に−１５℃で加 えた。次に、ＤＭＥ（９２ｍＬ）中の亜硝酸ｔ−ブチルを、温度が５℃より高く ならないような速度で添加した。添加終了後、反応混合物を５℃に温め、４５分 間攪拌した。ペンタンを加え、得られるスラリーを濾過した。フィルターケーク を冷Ｅｔ₂Ｏで洗浄 し、固形物を風乾して、薄橙色固形物（２２．３ｇ）を得た。粗ジアゾニウムテ トラフルオロホレート塩（５．１ｇ、１９．５ミリモル）のサンプルおよびＫＩ （３．５ｇ、２１．４ミリモル）を、ＣＨ₃ＣＮ（１３０ｍＬ）中で合わせ、周 囲温度で１８時間攪拌した。Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃の１０％溶液を注意深く加え、二相混 合物をＥｔ₂Ｏに注ぎ、相を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、 残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、１０：１）に かけて、白色固形物（４．０ｇ、７５％）を得た。 融点５５〜５７℃。 Ｒ_f＝０．４３（ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂、２：１）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１ Ｈ）、８．５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。８ｂ． ７ａ−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン ペンタン中の１．７Ｍ ｔＢｕＬｉ（４．７ｍＬ、８．０ミリモル）の溶液を 、−１００℃に予め冷却したＥｔ₂Ｏ（１５ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５− ヨードピリジン（ステップ８ａより、１．０ｇ、３．６５ミリモル）に添加した 。２分間 攪拌後、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート （１．５ｇ、７．３ミリモル）を加え、反応混合物を−１００℃で２０分間攪拌 し、次に、−２０℃に徐々に温めた。２Ｎ ＨＣｌの溶液を加え、冷浴を取り除 いた。周囲温度に温めた後に、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、相を分離した。 水性相を１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出した。Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィ ー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９．５：０．５）にかけて、淡黄色 油状物（５１０ｍｇ、５４％）を得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５９〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、 １．８０〜２．０８（ｍ，６Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１１ 〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。８ｃ． ７ａ−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ピロリジン（ステップ８ｂより、１２８ｍｇ、０．５０ミリモル）を Ｅｔ₂Ｏ（８ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒 を除去し、固形物をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから再結晶して、白色固形物（１１１ｍ ｇ、７５％）を得た。 融点２１５〜２１７℃。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２５７（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１２〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、２． ５４〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３ ．８８（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｃｌ₃Ｎ₂に関する分析： 理論値： Ｃ，４９．０９；Ｈ，５．１５；Ｎ，９．５４ 実測値： Ｃ，４９．０１；Ｈ，５．１５；Ｎ，９．４４。 実施例９ ７ａ−（５−ピリミジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンヒドロクロリ ド ９ａ． ７ａ−（５−ピリミジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ペンタン中の１．７Ｍ ｔＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、２．６ミ リモル）の溶液を、Ｅｔ₂Ｏ・ＴＨＦ（１：１、１２ｍＬ）中の５−ブロモピリ ミジン（１９０ｍｇ，１．２ミリモル）に−１００℃で加えた。１０分間攪拌後 、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（５０ ０ｍｇ、２．４ミリモル）を反応スラリーに加え、３０分間攪拌した。次に、反 応混合物を０℃に温め、１時間攪拌した。２Ｎ ＨＣｌの溶液を加え、反応混合 物をＥｔ₂Ｏに注ぎ、相を分離した。水性相を１５％ ＮａＯＨ溶液で塩基性に し、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳ Ｏ₄）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ 、９８：２）にかけて、清澄油状物（４０ｍｇ、１８％）を得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：１９０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．６０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、 １．８２〜２．１１（ｍ，６Ｈ）、２．６６〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１５ 〜３．２１（ｍ，２Ｈ），８．８５（ｓ，２Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）。９ｂ． ５−（７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル）ピリミジンヒドロク ロリド塩 ７ａ−（５−ピリミジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（ステップ９ ａより、３３ｍｇ、０．２ミリモル）をＥｔ₂Ｏ（７ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌ （ｇ）で飽和したＨＣｌを加えた。溶媒を除去し、吸湿性白色固形物（２３ｍｇ 、６０％）を得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：１９０（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１３〜２．７０（ｍ，８Ｈ）、３． ３８〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、８．９９（ｓ ，２Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）。 Ｃ₁₁Ｈ₁₆ＣｌＮ₃・０．５ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，５４．１６；Ｈ，６．８２；Ｎ，１７．２２ 実測値： Ｃ，５４．４２；Ｈ，７．２６；Ｎ，１６．９５。 実施例１０ ７ａ−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジンヒドロクロリド １０ａ． ７ａ−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−ピロリジン ヘキサン中の２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（６７５μＬ、１．７ミリモル）の溶液を 、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２２０μＬ、１．６ミリモ ル）に周囲温度で加えた。１０分間攪拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し、２ ，６−ジフルオロピリジン（１４５μＬ、１．６ミリモル）を加え、−７８℃で １時間攪拌した。次に、１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウム ペルクロレート（５００ｍｇ、２．４ミリモル）を加え、冷浴を取り除いた。周 囲温度に温めた後、２Ｎ ＨＣｌの溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ 、相を分離した。水性相を１５％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、ク ロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２）にかけて、 清澄油状物（１８０ｍｇ、５０％）を得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１ ．７８〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．６３〜 ２．７０（ｍ，２Ｈ），３．０８〜３．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ ＝８．１，３．０ Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）。１０ｂ． ７ａ−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−ピロリジンヒドロクロリド塩 ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ２Ｏの溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の７ａ− （２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（ ステップ１０ａより、１７４ｍｇ、０．８ミリモル）に加えた。スラリーを濾過 し、フィルターケーキをＥｔ₂Ｏで洗浄して、白色固形物（１３８ｍｇ、６８％ ）を得た。 融点２０５〜２０６℃。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２２５（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．０８〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２． ２６〜２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．３１〜３ ．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝ ８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．３０（ｍ，１Ｈ）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＣｌＦ₂Ｎ₂に関する分析： 理論値： Ｃ，５４．９２；Ｈ，５．７０；Ｎ，１０．５２ 実測値： Ｃ，５５．２８；Ｈ，５．８０；Ｎ，１０．７４。 実施例１１ ７ａ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジンヒドロクロリド塩 １１ａ． ７ａ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジン ヘキサン中の２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ（６７５μＬ、１．７ミリモル）の溶液を 、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２２０μＬ、１．７ミリモ ル）に周囲温度で加えた。１０分間攪拌後、反応混合物を−７８℃に冷却し、２ ，６−ジクロロピリジン（２３７μＬ、１．６０ミリモル）をそのまま加え、− ７８℃で１時間攪拌した。１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウ ムペルクロレート（５００ｍｇ、２．４ミリモル）を加え、反応混合物を−７８ ℃で２時間攪拌し、周囲温度に温めた。２Ｎ ＨＣｌの溶液を加え、次に、混合 物をＥｔＯＡｃに注いだ。相を分離し、水性相を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂画分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、 ９８：２）にか けて、清澄油状物（７０．６ｍｇ、１７％）を得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ：２５７／２５９（Ｍ＋Ｈ）⁺。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．４７〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、 １．７７〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．６７ 〜２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０３〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。１１ｂ． ７ａ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン（ステップ１１ａより、６２ｍｇ、０．２４ミリモル）をＥｔ₂Ｏに溶解し 、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏの溶液を加えた。溶媒を除去し、沈殿物をＥ ｔ₂Ｏでトリチュレーションして、白色固形物（３５．６ｍｇ）を得た。 融点２１２〜２１４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．０２〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、２． ２８〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２ ．８３（ｍ，２Ｈ）、３．４１〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜４．０２（ ｍ，２Ｈ）、７．６０ （ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２５７／２５９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₁₂Ｈ₁₆ＣｌＦＮ₂に関する分析： 理論値： Ｃ，４９．２６；Ｈ，４．８２；Ｎ，９．５７ 実測値： Ｃ，４９．１４；Ｈ，５．０３；Ｎ，９．４７。 実施例１２ ７ａ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ヒドロクロリド塩 １２ａ． ２−フルオロ−５−ニトロピリジン ２−クロロ−５−ニトロピリジン（１００ｇ、０．６５６モル、Ａｌｄｒｉｃ ｈ）、ＫＦ（８４．１ｇ、１．４４８モル）、Ｐｈ₄ＰＢｒ（９５．３ｇ、０． ２２７モル）およびアセトニトリル（１．５Ｌ）を合わせ、出発物質がなくなる まで加熱還流した。容量を７５０ｍＬに減少させ、混合物を２Ｌのエーテルで希 釈し、濾過し、濃縮した。残渣を温ヘキサン（５×１Ｌ）でトリチュレーション した。ヘキサン抽出物を合わせ、濃縮して、４８ｇ（５４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．１５（ｄｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｍ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ ｚ，１Ｈ）。１２ｂ． ５−アミノ−２−フルオロピリジン ２−フルオロ−５−ニトロピリジン（５２．３５ｇ、３６８ミリモル、ステッ プ１２ａより）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ） と合わせ、混合物をＨ₂雰囲気において４日間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮 し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９〜 １：１）にかけて、標記化合物３０．９ｇ（７５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈ ｚ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ （ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：１１３（Ｍ＋Ｈ）⁺，１３０（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺。１２ｃ． ２−フルオロ−５−ヨードピリジン ＤＭＥ（５ｍＬ）中の５−アミノ−２−フルオロピリジン（９９０ｍｇ、８． ８３ミリモル、ステップ１２ｂ）をボロントリフルオリドジエチルエーテレート （１．６ｍＬ、１３．２ミリモル）の溶液に−１０℃で滴下した。１５分間攪拌 後、温 度を−５℃未満に維持しながら、ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の亜硝酸ｔ−ブチルを反 応混合物に注意深く添加した。添加終了後、温度を１時間にわたって５℃に徐々 に温めた。溶液を−１０℃に再冷却し、残渣をペンタン（２Ｘ）およびＥｔ₂Ｏ でトリチュレーションし、次に、全溶媒を真空除去した。粗ジアゾニウムテトラ フルオロボレート塩をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（１．６ｇ、 ９．７ミリモル）を加え、混合物を２４時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウ ムの溶液を注意深く加え、混合物をＥｔ₂Ｏに注ぎ、相を分離した。有機相を乾 燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサン、１：２０）にかけて、白色固形物（１．２ｇ、５９％）を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２． ６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ） 、８．４３（ｄｄ，２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。１２ｄ． ７ａ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピ ロリジン ２−フルオロ−５−ヨードピリジン（２００μＬ、０．９０ ミリモル）を、Ｅｔ₂Ｏに溶解し、−７８℃に冷却した。ペンタン中の２．５Ｍ ｔ−Ｂｕｌｉ（１．２ｍＬ、１．９８ミリモル）の溶液を加え、反応を２分間 攪拌した。１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレー ト（３７５ｍｇ、１．８０ミリモル）を加え、反応混合物を−７８℃で１０時間 攪拌し、−２０℃に温めた。冷浴を取り除き、２Ｎ ＨＣｌを加え、混合物をＥ ｔ₂Ｏで抽出した。相を分離し、水性相を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂（２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂画分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮 し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２ ）にかけて、清澄油状物（７５ｍｇ、４０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５８〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、 １．７９〜２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．６４〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．１２ 〜３．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、 ７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）⁺。１２ｅ． ７ａ−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピ ロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン （６２ｍｇ、０．２４ミリモル、ステップ１２ｄより）を、Ｅｔ２Ｏに溶解し、 ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、沈殿物をトリチュレ ーションして、白色固形物（５７．１ｍｇ、６９％）を得た。 融点１６８〜１６９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ、３００ＭＨｚ）δ２．１３〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、２． ５８〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３ ．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８． １３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ ＝２．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₁₂Ｈ₁₆ＣｌＦＮ₂に関する分析： 理論値： Ｃ，５９．３８；Ｈ，６．６４；Ｎ，１１．５４ 実測値： Ｃ，５９．５１；Ｈ，６．５２；Ｎ，１１．３０。 実施例１３ ７ａ−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジンヒドロクロリド塩 １３ａ． ７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン １，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニリウムペルクロレート（１ ．０ｇ、４．８ミリモル）をＴＨＦ中の０．５Ｍエチニルマグネシウムブロミド （２９ｍＬ、１４．３ミリモル）に室温で加えた。反応混合物を４５分間攪拌し 、１５％ＮａＯＨ溶液を加えた。このスラリーをブライン：水（１：１）で希釈 し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、 濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９０：１０ ）にかけて、琥珀色油状物（４６３ｍｇ、７１％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．７５〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、 ２．１４〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，１Ｈ）、２．５３〜２．６２ （ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：１３６（Ｍ＋Ｈ）⁺。１３ｂ． ７ａ−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジン ニトロプロパン（０．４５７ｍＬ、５．２９ミリモル）およびフェニルイソシ アネート（１．０ｍＬ、９．５ミリモル）を ベンゼン（１０ｍＬ）に溶解し、７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン（３５８ｍｇ、２．６５ミリモル、ステップ１３ａより）を含有するフラス コに添加した。溶液を周囲温度で１時間、還流において５時間攪拌した。混合物 を冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を６Ｎ ＨＣｌで抽出 した。水性相を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽 出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２）にかけて、琥珀色油状物（２７ ４ｍｇ、５０％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ Ｈ）、１．７５〜１．９２（ｍ，６Ｈ）、２．１５〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２ ．６０〜２．６９（ｍ，４Ｈ）、３．１３〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）⁺。１３ｃ． ７ａ−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン（２６５ｍｇ、１．３０ミリモル、ステ ップ１３ｂより）を、Ｅｔ₂Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加え た。溶媒を除去し、沈殿物をメタノール／エタノールから再結晶して、標記化合 物を白色固形物として得た。 融点１３９〜１４０℃；¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ） 、２．１７〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．５８〜２．７５（ｍ，４Ｈ）、３．２ ９〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ， １Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₁₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，５９．３８；Ｈ，７．８９；Ｎ，１１．５４ 実測値： Ｃ，５９．４４；Ｈ，７．９４；Ｎ，１１．４８。実施例１４ ７ａ−（３−プロピル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジンヒドロクロリド塩 １４ａ． ７ａ−（３−プロピル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−ピロリジン ニトロブタン（０．７０５ｍＬ、６．６６ミリモル）およびフェニルイソシア ネート（１．５０ｍＬ、１３．３ミリモル） をベンゼン（１３．５ｍＬ）に溶解し、７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン（４５０ｍｇ、３．３３ミリモル，ステップ１３ａより）を含有する フラスコに添加した。溶液を周囲温度で１時間、還流において５時間攪拌した。 混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、６Ｎ ＨＣ ｌで抽出した。水性相を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した 。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残渣をクロマトグラ フィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２）にかけて、琥珀色油状 物（３９２ｍｇ、５３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３ Ｈ）、１．６１〜１．９２（ｍ，８Ｈ）、２．１５〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、２ ．５５〜２．６９（ｍ，４Ｈ）、３．１３〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。１４ｂ． ７ａ−（３−プロピル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（３−プロプル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン（２６５ｍｇ、１．３０ミリモル、ス テップ１４ａより）をＥｔ₂Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加え た。溶媒を除去し、沈殿物をＥｔ₂Ｏでトリチュレーションし、乾燥して、標記 化合物を易流動性白色粉末として得た。 融点９７〜９８℃。 ＭＳ（ＮＨ₃／ＣＩ）：ｍ／ｚ ２０７（Ｍ＋Ｈ⁺）。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ） 、１．６３〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．５ ９〜２．７１（ｍ，４Ｈ）、３．３０〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３． ７８（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，５９．３８；Ｈ，７．８９；Ｎ，１１．５４ 実測値： Ｃ，５９．４４；Ｈ，７．９４；Ｎ，１１．４８。 実施例１５ ７ａ−（３−ベンジル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジンヒドロクロリド塩 １５ａ． ２−フェニルニトロエテン ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、９４．２ミリモル）およびニトロメタン（５ ．１ｍＬ、９４．２ミリモル）をＭｅＯＨに溶解し、その溶液を−１８℃に冷却 し、水溶液（８０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．９ｇ、９８．９ミリモル）を、温度 を−１０℃未満に維持しながら添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、次に、 ５℃で一晩保存した。次に、溶液を攪拌酸（２００ｍＬ、濃ＨＣｌ／３００ｍＬ Ｈ₂Ｏ）に注いだ。沈殿物を収集し、洗浄し、ＥｔＯＨから再結晶して、標記 化合物を薄橙色針状結晶（５．１５ｇ、３７％）として得た。１５ｂ． ２−フェニルニトロエタン ２−フェニルニトロエタン（５．１２ｇ、３４．３ミリモル、ステップ１５ａ より）を、ＣＨＣｌ₃／ｉ−ＰｒＯＨ（４１０：８５ｍＬ）に溶解し、ＳｉＯ₂（ ５１．４ｇ）を添加した。ＮａＢＨ₄（５．２ｇ、１３７ミリモル）を少しずつ 加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。ＨＣｌ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）を加 え、混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、水性相を塩かメチレンで抽出した 。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロ マトグラフィーかけて（エーテル：ヘキサン １：３０で溶離）、標記化合物を 油状物 （３．８９ｇ、７５％）として得た。１５ｃ． ７ａ−（３−ベンジル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−ピロリジン ２−フェニルニトロエタン（８９５ｍｇ、５．９２ミリモル、ステップ１５ｂ より）およびフェニルイソシアネート（１．３ｍＬ、１１．８ミリモル）をベン ゼン（１２ｍＬ）に溶解し、７ａ−エチニル−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン （４００ｍｇ、２．９６ミリモル、ステップ１３ａより）を含有するフラスコに 加えた。溶液を還流において５時間攪拌し、冷却し、室温で４８時間撹拌した。 混合物を濾過し、６Ｎ ＨＣｌで抽出した。水性相を１５％ＮａＯＨで塩基性に し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃 縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９ ：１）にかけて、琥珀色油状物（４１５ｍｇ、５２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．７１〜１．９２（ｍ，６Ｈ）、 ２．１１〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．０８ 〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、７． ２０〜７．３４（ｍ， ５Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ）⁺。１５ｄ． ７ａ−（３−ベンジル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（３−ベンジル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン（４０７ｍｇ、１．５２ミリモル、ステップ１５ｃより）をＥｔ₂Ｏに溶 解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、沈殿物をＭｅ ＯＨから再結晶し、乾燥して、標記化合物を白色針状結晶として得た。 融点１２６〜１２７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１７〜２．３６（ｍ，６Ｈ）、２． ５３〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６７〜３ ．７５（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３４ 〜７．４５（ｍ，５Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，６６．９９；Ｈ，６．９４；Ｎ，９．１９ 実測値： Ｃ，６６．９９；Ｈ，６．８７；Ｎ，９．０９。実施例１６ ７ａ−（３−ヒドロキシ−５−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジ ンヒドロクロリド塩 １６ａ． ３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４０．９ｇ、１ ．０モル）を０℃に冷却し、ベンジルアルコール（１０５ｍＬ、１．０モル）を 徐々に加えた。周囲温度で１時間攪拌後、３，５−ジブロモピリジン（２００． ４ｇ、８４６ミリモル）を加え、混合物を１６時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶 液（５００ｍＬ）、次に水（４００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ₂Ｏ（５ｘ３０ ０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ₂Ｏ抽出物を５０％ブライン（６ｘ３００ｍ Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をＥｔ₂Ｏから再結晶して、 白色固形物（１６１ｇ、７２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ５．１０（ｓ，２Ｈ）、７．５０〜 ７．３５（ｍ，６Ｈ）、８．３７〜８．２７（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２６４／２６６（Ｍ＋Ｈ）⁺。１６ｂ． ７ａ−（３−ベンジルオキシ−５−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−ピロリジン ３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジン（１．１８ｇ、４．４７ミリモル） をＥｔ₂Ｏに溶解し、−７８℃に冷却した。ペンタン中の２．５Ｍ ｔ−ＢｕＬ ｉ（５．８ｍＬ、９．８３ミリモル）の溶液を加え、反応を１０分間攪拌した。 １，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（１．４ ｇ、６．７０ミリモル）を加え、反応混合物を−７８℃で３時間攪拌し、次に、 −２０℃に温め、２時間攪拌した。冷浴を取り除き、２Ｎ ＨＣｌを加え、混合 物をＥｔ₂Ｏで抽出した。相を分離し、水性相を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、 ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂画分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、 ９８：２）にかけて、清澄油状物（２８６ｍｇ、２２％）を得た。 融点４５〜４９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５８〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、 １．７８〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜２．０３（ｍ，４Ｈ）、２．６３ 〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、 ３．０５〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、７．３１〜７．５４ （ｍ，６Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１ ．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）⁺。１６ｃ． ７ａ−（３−ヒドロキシ−５−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン ７ａ−（３−ベンジルオキシ−５−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン（２６０ｍｇ、０．８８ミリモル、ステップ１６ｂより）を、メタノール （９ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｔ／Ｃ（３５ｍｇ）を加え、混合物を１気圧のＨ₂ 下に１６時間攪拌した。触媒を除去し、濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフ ィー（シリカゲル：ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ／０．５％ＮＨ₄ＯＨ、９０：１０：０ 〜９０：１０：０．５）にかけて、標記化合物を白色固形物（１１４ｍｇ、６３ ％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．０７〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、２． ４９〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、３．２６〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３ ．８０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７． ８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）⁺。１６ｄ． ７ａ−（３−ヒドロキシ−５−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（３−ヒドロキシ−５−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジ ン（１５０ｍｇ、０．５６ミリモル、ステップ１６ｃより）を塩化メチレンに溶 解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、固形物を乾燥 して、標記化合物を白色粉末（１１４ｍｇ、９１％）として得た。 融点１７５〜１８０℃（分解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１１〜２．６３（ｍ，８Ｈ）、３． ３５〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ ｄ，Ｊ＝２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ） 、８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ・ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，５３．４０；Ｈ，６．６５；Ｎ，１０．３８ 実測値： Ｃ，５３．５５；Ｈ，６．６２；Ｎ，１０．２４。実施例１７ ７ａ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンヒ ドロクロリド塩 １７ａ． ７ａ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン ３，５−ジブロモピリジン（５００ｍｇ、２．１１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ ）をＥｔ₂Ｏに溶解し、−９５℃に冷却した。ペンタン中の２．５Ｍ ｔ−Ｂｕ Ｌｉ（ペンタン中１．７Ｍ、２．７ｍＬ、４．６４ミリモル）の溶液を滴下した 。１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（６６ ３ｍｇ、３．２ミリモル）を加え、反応混合物を攪拌し、−１０℃に温め、２時 間攪拌した。冷浴を取り除き、２Ｎ ＨＣｌを加え、相を分離した。水性相を１ ５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂画分を 合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ ル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２）にかけて、清澄油状物（１６０ｍｇ、２ ８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、 １．７９〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、２．６２〜 ２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ ＝２．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８． ５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２６７／２６９（Ｍ＋Ｈ）⁺。１７ｂ． ７ａ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（ １０７ｍｇ、０．５２ミリモル、ステップ１６ｃより）を塩化メチレンに溶解し 、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、固形物をＭｅＯＨ ／Ｅｔ₂Ｏから結晶化し、乾燥して、標記化合物を灰色がかった白色粉末（１１ ８ｍｇ）として得た。 融点１９２〜１９４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１３〜２．５１（ｍ，６Ｈ）、２． ５７〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３ ．８９（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７２ （ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２６７／２６９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＢｒＮ₂・ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，４７．４７；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．２７ 実測値： Ｃ，４７．４０；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．９８。 実施例１８ ７ａ−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジンヒドロクロリド塩 １８ａ． ２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロピリジン ２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１５ｇ、８６．９ミリモル； Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手）、ＫＦ（１２ｇ、２ ５８ミリモル）およびテトラフェニルホスホニウムブロミド（２０ｇ、４７．７ ミリモル；Ａｌｄｒｉｃｈ）を２００ｍＬのアセトニトリル中で合わせ、４日間 加熱還流した。混合物をＥｔ₂Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を濃縮 した。残渣を温ヘキサン（４×２００ｍＬ）でトリチュレーションし、ヘキサン 溶液を合わせ、濃縮して、標記化合物を固形物（８．４ｇ、６０％）として得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ２．４２（ｓ，３Ｈ）、８．４ ３（ｍ，１Ｈ）、８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：１５７（Ｍ＋Ｈ）⁺。１８ｂ． ５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルピリジン ２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（８．２ｇ、ミリモル）を、 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、Ｈ₂雰囲気において、１６時間で５％Ｐｄ／Ｃ（１ ００ｍｇ）と合わせた。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィ ー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ ９９：１〜９６：４）にかけて、固形 物（５．２ｇ、７８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ２．１０（ｓ，３Ｈ）、５．１ １（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ ｔ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：１２７（Ｍ＋Ｈ）⁺，１４４（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺ １８ｃ． ２−フルオロ−５−ヨード−３−メチルピリジン ＤＭＥ（１．７ｍＬ）中の５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルピリジン（ ３９７ｍｇ、３．１ミリモル）を、ＤＭＥ（６ｍＬ）中のボロントリフルオリド ジエチルエーテレート（５．８μＬ、４．６ミリモル）の溶液に−１７℃で加え た。１５分間攪拌後、温度を−５℃未満に維持しながら、純粋の（ｎｅａｔ）亜 硝酸ｔ−ブチル（４４２μＬ、３．７ミリモル）を反応混合 物に注意深く加えた。添加終了後、温度を１時間にわたって５℃に徐々に温めた 。−１７℃に再冷却後、ペンタンを加え、次にデカンテーションした。薄橙色固 形物を、ペンタン（２Ｘ）およびＥｔ₂Ｏ（２Ｘ）でトリチュレーションし、次 に、溶媒をＮ₂正圧によって除去して、薄橙色固形物を得た。粗ジアゾニウムテ トラフルオロホレート塩を、アセトニトリル（６ｍＬ）およびＫＩ（５７０ｍｇ 、３．４ミリモル）に溶解し、−１０℃で加えた。反応を周囲温度に徐々に温め 、一晩にわたって攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウムの溶液を、反応混合物に 注意深く加え、次にＥｔ₂Ｏに注ぎ、相を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、 １：５０）にかけて、白色固形物（５００ｍｇ、６８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δ２．２１（ｓ，３Ｈ）、８．２ １（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）。１８ｄ． ７ａ−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ピロリジン ２−フルオロ−５−ヨード−３−メチルピリジン（２００ｍｇ，０．８４ミリ モル）をＥｔ₂Ｏに溶解し、−９５℃に冷却 した。ペンタン中の２．５Ｍ ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、１．１ｍＬ 、１．８０ミリモル）の溶液を滴下した。１，２，３，５，６，７−ヘキサヒド ロピロリジニウムペルクロレート（２６５ｍｇ、１．２６ミリモル）を加え、反 応混合物を２時間にわたって攪拌しながら−１０℃に温めた。冷浴を取り除き、 ２Ｎ ＨＣｌを加え、相を分離した。水性相を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂画分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９ ９：１）にかけて、標記化合物を油状物（１２３ｍｇ、６７％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５５〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、 １．７８〜２．０４（ｍ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．７２ （ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、８． ０９（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。１８ｅ． ７ａ−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（１１５ｍｇ、０．５２ミリモル、ステップ１８ ｄより）を、Ｅｔ₂Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒 を除去し、固形物をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから結晶化し、乾燥して、標記化合物を 得た（白色針状結晶、９２ｍｇ、６９％）。 融点１７０〜１７１℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１２〜２．４７（ｍ，９Ｈ）、２． ５６〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３ ．８６（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｍ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ ２２１（Ｍ＋Ｈ⁺）。 Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＦＮ₂・ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，６０．８２；Ｈ，７．０７；Ｎ，１０．９１ 実測値： Ｃ，６０．８３；Ｈ，６．８０；Ｎ，１０．６３。 実施例１９ ７ａ−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジンヒドロクロリド塩 １９ａ． ５−アミノ−２−クロロ−３−メチルピリジン ２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１５ｇ、８６．９ミリモル； Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手）を、Ｈ₂Ｏ／ＡｃＯ Ｈ（５：１、６０ｍＬ）の溶液に溶解した。温度を４０℃未満に維持しながら、 鉄粉末を反応混合物に加え、混合物を５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過 し、水性濾液をＥｔＯＡｃ（４Ｘ）で抽出した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ で洗浄し、ＥｔＯＡｃ溶液を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマト グラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２）にかけて、橙色固 形物（２．３ｇ、８９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２４３／２４５（Ｍ＋Ｈ）⁺。１９ｂ． ２−クロロ−５−ヨード−３−メチルピリジン ＤＭＥ（９．０ｍＬ）中の５−アミノ−２−クロロ−３−メチルピリジン（２ ．３ｇ、１６．３ミリモル）を、ＤＭＥ（３０．５ｍＬ）中のボロントリフルオ リドジエチルエーテレート（３．０ｍＬ、２４．４ミリモル）の溶液に−１７℃ で滴 下した。１５分間攪拌後、温度を−５℃未満に維持しながら、ＤＭＥ（３０．５ ｍＬ）中の亜硝酸ｔ−ブチル（４４２μＬ、３．７ミリモル）を注意深く反応混 合物に加えた。添加終了後、１時間にわたって温度を５℃に徐々に温めた。混合 物を−１７℃に再冷却し、ペンタンを加え、次に、デカンテーションした。固形 物をペンタン（３Ｘ）およびＥｔ₂Ｏ（３Ｘ）でトリチュレーションし、次に、 溶媒をＮ₂正圧によって除去した。粗ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩を アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（３．０ｇ、１７．９ミリモル）を −１０℃で加えた。反応を周囲温度に徐々に温め、一晩にわたって攪拌した。１ ０％チオ硫酸ナトリウムの溶液を、反応混合物に注意深く加え、次に、この反応 混合物をＥｔ₂Ｏに注ぎ、相を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し 、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５０） にかけて、白色固形物（３．４２ｇ、８３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ２．３４（ｓ，３Ｈ）、８．０９（ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。１９ｃ． ７ａ−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ −１Ｈ−ピロリジン ２−クロロ−５−ヨード−３−メチルピリジン（１．０ｇ、３．９４ミリモル ）をＥｔ₂Ｏに溶解し、−９５℃に冷却した。ペンタン中の２．５Ｍ ｔ−Ｂｕ Ｌｉ（ペンタン中１．７Ｍ、５．１ｍＬ、７．６７ミリモル）の溶液を滴下した 。１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（１． ２ｇ、５．９２ミリモル）を加え、反応混合物を２時間にわたって攪拌しながら −１０℃に温めた。冷浴を取り除き、２Ｎ ＨＣｌを加え、相を分離した。水性 相を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂ 画分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクトマトグラフィー（シ リカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９：１）にかけて、標記化合物（６９４ｍ ｇ、７４％）を得た。 融点３１〜３３℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５６〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、 １．７８〜２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．７２ （ｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ ｚ，１Ｈ）、８．２９ （ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２３７／２３９（Ｍ＋Ｈ）⁺。１９ｄ． ７ａ−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ −１Ｈ−ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン（２４５ｍｇ、１．０３ミリモル）をＥｔ₂Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、固形物をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから 結晶化し、乾燥して、標記化合物を白色板状結晶として得た。 融点１７９〜１８０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１４〜２．４８（ｍ，９Ｈ）、２． ５６〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３ ．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ， Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２３７／２３９（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ⁺）。 Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＣｌＮ₂・ＨＣｌ・０．２ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，５５．６７；Ｈ，６．５４；Ｎ，９．９９ 実測値： Ｃ，５５．９０；Ｈ，６．５７；Ｎ，９．７６。実施例２０ ７ａ−（６−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンヒ ドロクロリド塩 ２０ａ． ５−アミノ−２−メチルピリジン ２−メチル−５−ニトロピリジン（１．４ｇ、１０ミリモル）および１０％Ｐ ｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で合わせ、Ｈ₂雰囲気におい て１８時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９５：５）にかけて 、標記化合物（８４５ｍｇ、７７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ）、６．９７〜 ７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。２０ｂ． ５−ヨード−２−メチルピリジン ＤＭＥ（４．０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メチルピリジン（８２５ｍｇ、７ ．６ミリモル）を、ＤＭＥ（１４．５ｍＬ）中のボロントリフルオリドジエチル エーテレート（１．４ｍＬ、１１．４ミリモル）の溶液に−１７℃で滴下した。 １５分間攪拌後、温度を−５℃未満に維持しながら、ＤＭＥ（１４．５ｍＬ） 中の亜硝酸ｔ−ブチル（１．１ｍＬ、９．２ミリモル）を注意深く反応混合物に 加えた。添加終了後、１時間にわたって温度を５℃に徐々に温めた。−１７℃に 再冷却した後、ペンタンを加え、次に、デカンテーションした。固形物をペンタ ン（２Ｘ）およびＥｔ₂Ｏ（２Ｘ）でトリチュレーションし、次に、溶媒をＮ₂正 圧によって除去した。粗ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩をアセトニトリ ル（１５ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（１．４ｇ、８．４ミリモル）を−１０℃で加え た。反応を周囲温度に徐々に温め、一晩にわたって攪拌した。１０％チオ硫酸ナ トリウムの溶液を、反応混合物に注意深く加え、次に、この反応混合物をＥｔ₂ Ｏに注ぎ、相を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロ マトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１５）にかけて、蒼 白色固形物（３１５ｍｇ、８３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ２．５０（ｓ，３Ｈ）、６．９７（ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）⁺。２０ｃ． ７ａ−（６−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン ５−ヨード−２−メチルピリジン（３４５ｍｇ、１．３９ミリモル）をＥｔ₂ Ｏに溶解し、−９５℃に冷却した。ペンタン中の２．５Ｍ ｔ−ＢｕＬｉ（ペン タン中１．７Ｍ、１．８ｍＬ、３．０６ミリモル）の溶液を滴下した。１，２， ３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（４３５ｍｇ、２ ．１ミリモル）を加え、反応混合物を２時間にわたって攪拌しながら−１０℃に 温めた。冷浴を取り除き、２Ｎ ＨＣｌを加え、相を分離した。水性相を１５％ ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂画分を合わ せ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクトマトグラフィー（シリカゲル； ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９５：５）にかけて、標記化合物を油状物（１２６ｍｇ 、４５％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、 １．７７〜２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．６４〜２．７２ （ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ ｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ ，Ｊ ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）⁺。２０ｄ． ７ａ−（６−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジンジヒドロクロリド塩 ７ａ−（６−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（ １１５ｍｇ、０．５７ミリモル）をＥｔ₂Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した Ｅｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、固形物をＭｅＯＨ／Ｅｔ₂Ｏから結晶化し、乾 燥して、標記化合物を易流動性白色粉末として得た。 融点２０５〜２０８℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１４〜２．４９（ｍ，６Ｈ）、２． ５７〜２．６６（ｍ，５Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３ ．８７（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ⁺）。 Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₂・２ＨＣｌ・０．８Ｈ₂Ｏに関する分析： 理論値： Ｃ，５３．９１；Ｈ，７．５２；Ｎ，９．６７ 実測値： Ｃ，５３．８０；Ｈ，７．４６；Ｎ，９．６８。 実施例２１ ７ａ−（５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンヒ ドロクロリド塩 ２１ａ． ７ａ−（５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン ７ａ−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン（２７４ｍｇ、１．１６ミリモル、実施例１９ｃより）およびＬＡＨ （ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．１６ミリモル）をＴＨＦ（４．５ｍＬ） に加え、混合物を室温で４時間攪拌した。追加量のＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、 １．２ｍＬ、１．１６ミリモル）を加え、反応を一晩攪拌した。さらに追加量の ＬＡＨ（２当量）を加え、反応を室温で２４時間、および８０℃で５時間攪拌し た。反応を１０％Ｋ₂ＣＯ₃溶液で停止し、得られるスラリーを濾過した。濾液を ＥｔＯＡｃおよび１５％ＮａＯＨで希釈し、相を分離した。水性相を塩化メチレ ンで抽出し、全ての有機溶液を合わせ、乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラ フィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９８：２）にかけて、標記化合物 を油状物 （１１６ｍｇ、４９％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、 １．７７〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．７４ （ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８． ２４（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）⁺。２１ｂ． ７ａ−（５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（ １０９ｍｇ、０．５４ミリモル）をＥｔ₂Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した Ｅｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、固形物をＥｔ₂Ｏでトリチュレーションし、乾 燥して、標記化合物を白色粉末（１１２ｍｇ、８７％）として得た。 融点１５３〜１５４℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１２〜２．４９（ｍ，９Ｈ）、２． ５７〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３ ．８７（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５２ （ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ ２０３（Ｍ＋Ｈ⁺），２２０（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺）。 Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₂・１．４ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，６１．６３；Ｈ，７．７２；Ｎ，１１．０６ 実測値： Ｃ，６１．８２；Ｈ，７．８９；Ｎ，１１．００。 実施例２２ ７ａ−（５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジンヒドロクロリド塩 ２２ａ． ７ａ−（５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ピロリジン ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２５２ｍＬ、０．６３ミリモル）を 、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（０．０８２ｍＬ、０．６３ミリモル）に加 え、室温で１０分間攪拌し、次に、−７８℃に冷却した。７ａ−（６−フルオロ −３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン（１２３ｍｇ、０．６０ ミリモル、実施例１２ｄより）および１，２−ジブロモ−１，１，２，２，−テ トラフルオロエタン（０．２１５ｍＬ、１．８０ミリモル）を加えた。混合物を 徐々に室温に温め、一晩にわた って攪拌した。反応を２ＮＨＣｌで停止させ、混合物をＥｔ₂Ｏで洗浄した。水 性層を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合 わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ ル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９：１）にかけて、標記化合物を油状物（６４ｍ ｇ、３７％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５９〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、 １．７９〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１２ 〜３．１９（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、 ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２８５／２８７（Ｍ＋Ｈ）⁺。２２ｂ． ７ａ−（５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジンを、Ｅｔ₂Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶 媒を除去し、固形物をＥｔ₂Ｏでトリチュレーションし、乾燥して、標記化合物 を白色粉末（５９ｍｇ、８７％）として得た。 融点２１３〜２１５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１５〜２．４９（ｍ，６Ｈ）、２． ５６〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３ ．８７（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８． ３８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２８５／２８７（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ ２８５／２８７（Ｍ＋Ｈ⁺）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₄ＮＢｒＦＮ₂・ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，４４．８１；Ｈ，４．７０；Ｎ，８．７１ 実測値： Ｃ，４５．０４；Ｈ，４．２５；Ｎ，８．４８。 実施例２３ ７ａ−（５−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（５−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２３２ｍＬ、０．５８ミリモル）を 、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５８ミリモル）に加 え、室温で１５分間攪拌し、次 に、−７８℃に冷却した。７ａ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒ ドロ−１Ｈ−ピロリジン（１１５ｍｇ、０．５６ミリモル、実施例１２ｄより） およびヘキサクロロエタン（４００ｍｇ、１．７ミリモル）を加えた。混合物を 徐々に室温に温め、一晩にわたって攪拌した。反応を２ＮＨＣｌで停止させ、混 合物をＥｔ₂Ｏで洗浄した。水性層を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、塩化メチレ ンで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。残渣を クロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９：１）にかけて 、標記化合物を油状物（４５ｍｇ、３４％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．６０〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、 １．８０〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、２．６４〜２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１４ 〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、 ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）⁺。７ａ−（５−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジンヒドロクロリド塩 ７ａ−（５−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンを、Ｅｔ₂Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した Ｅｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、固形物をＥｔ₂Ｏでトリチュレーションし、乾 燥して、標記化合物を白色粉末（３５ｍｇ、７４％）として得た。 融点１８１〜１８３℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１５〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、２． ５６〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７９〜３ ．８７（ｍ，２Ｈ）、８．２４〜８．２９（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋Ｈ）⁺。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ ２４１／２４３（Ｍ＋Ｈ⁺）。 Ｃ₁₂Ｈ₁₄ＣｌＦＮ₂・ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，５２．００；Ｈ，５．４５；Ｎ，１０．１１ 実測値： Ｃ，５１．８１；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．８４。 実施例２４ ７ａ−（４−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジンヒ ドロクロリド塩 ２４ａ． ３−アミノ−４−メチルピリジン ２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（１０．２ｇ、 ５９．１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｍｇ）を、 ４気圧のＨ₂雰囲気において、周囲温度で２０時間にわたって、ＭｅＯＨ（２５ ０ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマト グラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９５：５）にかけて、白色固 形物（６．１ｇ、９６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ２．１７（ｓ，３Ｈ）、６．９６（ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０ ２（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＴ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：１０９（Ｍ＋Ｈ）⁺。２４ｂ． ３−ヨード−４−メチルピリジン ＤＭＥ（９．０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチルピリジン（２．０ｇ、１８ ．５ミリモル）を、ＤＭＥ（３５ｍＬ）中のボロントリフルオリドジエチルエー テレート（３．４ｍＬ、２７．７ミリモル）の溶液に−１７℃で滴下した。１５ 分間攪拌後、温度を−５℃未満に維持しながら、ＤＭＥ（３７．０ｍＬ）中の亜 硝酸ｔ−ブチル（２．６ｍＬ、２２．２ミリモル）を注意深く反応混合物に加え た。添加終了後、１時間にわたって温度を５℃に徐々に温めた。−１７℃に再冷 却した後、ペン タンを加え、デカンテーションした。固形物をペンタン（２Ｘ）およびＥｔ₂Ｏ （２Ｘ）でトリチュレーションし、次に、溶媒をＮ₂正圧によって除去して、白 色固形物を得た。粗ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩をアセトニトリル（ ７０ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（３．４ｇ、２０．３ミリモル）を−１０℃で加えた 。反応を周囲温度に徐々に温め、一晩にわたって攪拌した。１０％チオ硫酸ナト リウムの溶液を、反応混合物に注意深く加え、次に、この反応混合物をＥｔ₂Ｏ に注ぎ、相を分離した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマ トグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１５）にかけて、琥珀 色油状物（２．２ｍｇ、５４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ２．４２（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８ ６（ｓ，１Ｈ）。２４ｃ． ７ａ−（４−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン ３−ヨード−４−メチルピリジン（３３０ｍｇ、３．１０ミリモル）をＥｔ₂ Ｏに溶解し、−９５℃に冷却した。ペンタン中のｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１． ７Ｍ、４．０ｍＬ、６．８０ ミリモル）の溶液を滴下した。１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロピロリジ ニウムペルクロレート（９６０ｍｇ、４．６０ミリモル）を加え、反応混合物を ２時間にわたって攪拌しながら−１０℃に温めた。冷浴を取り除き、２Ｎ ＨＣ ｌを加え、相を分離した。水性相を１５％ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（ ２Ｘ）で抽出した。ＣＨ₂Ｃｌ₂画分を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、 残渣をクトマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ、９９：１）に かけて、標記化合物を油状物（４１ｍｇ、６％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ１．５４〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、 １．７７〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．１１（ｍ，４Ｈ）、２．４１ （ｓ，３Ｈ）、２．６９〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．１５（ｍ，２ Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ）⁺。２４ｄ． ７ａ−（４−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジンジヒドロクロリド塩 ７ａ−（４−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−ピロリジン（３７ｍｇ、０．１８ミリモル）をＥｔ₂Ｏに溶解し、ＨＣｌ（ ｇ）で飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、固形物をＥｔ₂Ｏでトリチュレ ーションし、乾燥して、標記化合物を白色固形物（２６．２ｍｇ、６１％）とし て得た。 融点２４４〜２４７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．０１〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２． ２７〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７８（ｍ ，２Ｈ）、３．４５〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３．９６（ｍ，２Ｈ） 、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２０３（Ｍ＋Ｈ⁺）。 Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₂・２ＨＣｌに関する分析： 理論値： Ｃ，５６．７３；Ｈ，７．３２；Ｎ，１０．１８ 実測値： Ｃ，５６．９４；Ｈ，７．２４；Ｎ，９．９９。 実施例２５ ７ａ−（５−フェニル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ヒドロクロリド塩 ２５ａ． ３−ブロモ−５−フェニルピリジン ３，５−ジブロモピジリン（１．０ｇ、４．２２ミリモル）、フェニル硼素酸 （５７０ｍｇ、４．６ミリモル）およびパラジウムテトラ（トリフェニルホスフ ィン（６０ｍｇ）の一部を、トルエン（２０ｍＬ）中で、炭酸ナトリム水溶液（ ２Ｍ、３．０ｍＬ）と合わせ、６時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷却し 、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；エーテル：ヘキサ ン １：１０で溶離）にかけて、標記化合物を得た。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２３４／２３６（Ｍ＋Ｈ）⁺、２５１／１５３（Ｍ ＋ＮＨ₄）⁺。）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．２１〜８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２ ．０，２．０Ｈｚ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝２ ．０Ｈｚ）２５ｂ． ７ａ−（５−フェニル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピ ロリジン ３−ブロモ−３−フェニルピリジン（２００ｍｇ、０．８５ミリモル）を、Ｅ ｔ₂Ｏに溶解し、−３０℃に冷却した。ペンタン中の２．５Ｍ ｔ−ＢｕＬｉ（ １．１ｍＬ、１，９０ミリモル）の溶液を加え、反応を１０分間攪拌した。１， ２，３，５， ６，７−ヘキサヒドロピロリジニウムペルクロレート（２３０ｍｇ、１．３０ミ リモル）を加え、反応混合物を３０℃で３０分間攪拌し、次に、室温に温め、１ 時間攪拌した。次に、２Ｎ ＨＣｌを加え、相を分離し、水性相を１５％ＮａＯ Ｈで塩基性化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２Ｘ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨｌ₃／ＭｅＯ Ｈ、９５：５）にかけて、清澄油状物（３２．５ｍｇ）を得た。２５ｃ． ７ａ−（５−フェニル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピ ロリジンヒドロクロリド塩 ステップ２５ｂからの７ａ−（５−フェニル−３−ピリジニル）−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ピロリジン化合物を、エーテル（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）で 飽和したＥｔ₂Ｏを加えた。溶媒を除去し、固形物を乾燥して、標記化合物を黄 色針状結晶（１３．５ｍｇ）を得た。 融点２１７〜２２０℃（ｄｅｃ）¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，３００ＭＨｚ）δ２．１７〜２．４７（ｍ，４Ｈ）、２． ５７〜２．７３（ｍ，４Ｈ）、３．４１〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜３ ．９７（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜 ７．６８（ｍ，３Ｈ）、７．７５〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｄｄ，Ｊ ＝２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９． ０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ₃）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）⁺。 Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₂・２．０ＨＣｌ・０．１Ｈ₂Ｏに関する分析： 理論値： Ｃ，６３．７６；Ｈ，６．６０；Ｎ，８．２６ 実測値： Ｃ，６３．６２；Ｈ，６．４８；Ｎ，８．０２。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 ガーベイ，デイビツド・エス アメリカ合衆国、マサチユーセツツ・ 02030、ドーバー、グランド・ヒル・ドラ イブ・10 (72)発明者 ホーラデイ，マーク・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、スロナツツプル・レイン・415 (72)発明者 リン，ナン−ホーン アメリカ合衆国、イリノイ・60048、マン デレイン、ナイツブリツジ・220 (72)発明者 ライザー，キース・ビー アメリカ合衆国、イリノイ・60073、ラウ ンド・レイク・パーク、ウオータービユ ウ・ドライブ・862

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） ［式中： Ａは、 （ａ） ［式中、Ｒ¹は、下記に規定されるようなＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、アリールおよび 置換アリールが下記のように規定される−ＣＨ₂−アリール、−ＣＨ₂−置換アリ ール、または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−置換アリールである。］； （ｂ） ［式中、Ｒ¹は前記のように規定され、Ｒ²はＨまたはＣ₁〜Ｃ₃ −アルキルである。］； （ｃ） ［式中、 Ｒ³は、２、４または６位において置換され、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｂｒ 、ＣｌまたはＦから成る群から選択され；および Ｒ⁴は、Ｒ³が占めていない残りの位置の１つにおいて置換され、独立してＨ、 Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣ₁〜Ｃ₃−アルキル−Ｏ−から成る 群から選択され；または、５位において置換されている場合は、Ｒ⁴がさらに、 （１）−Ｏ−Ｒ⁶、［式中、Ｒ⁶は、 （ａ）水素、 （ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 （ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 （ｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルキニル、 （ｅ）１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、 （ｆ）２〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、 （ｈ）アミノ、 （ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、 （ｊ）２個のアルキル基がそれぞれ１〜６個の炭素原子 を有するジアルキルアミノ、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）ナフチル、 （ｍ）ビフェニル、 （ｎ）フリル、 （ｏ）チエニル、 （ｐ）ピリジニル、 （ｑ）ピラジニル、 （ｒ）ピリダジニル、 （ｓ）ピリミジニル、 （ｔ）ピロリル、 （ｕ）ピラゾリル、 （ｖ）イミダゾリル、 （ｗ）インドリル、 （ｘ）チアゾリル、 （ｙ）オキサゾリル、 （ｚ）イソオキサゾリル、 （ａａ）チアジアゾリル、 （ｂｂ）オキサジアゾリル、 （ｃｃ）キノリニル、 （ｄｄ）イソキノリニル、 （ｅｅ）アリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル 、 （ｆｆ）ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、および （ｇｇ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を有 するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシおよび アルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、アル コキシ部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、ハ ロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキルア ミノ、カルボキシル、および２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル から成る群からそれぞれ選択される１個または２個の置換基によって置換されて いる、前記のＲ⁶の基（ｉ）〜（ｆｆ）のいずれかの基； から成る群から選択される。］； （２）−Ｓ−Ｒ⁶［式中、Ｒ⁶は前記のように定義される。］； （３）−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）［式中、Ｒ⁶は前記のように定義され、Ｒ⁷はＨま たは１〜６個の炭素原子を有するアルキルから選択される。］ （４）ＬＲ⁸ ［式中、Ｌは、不存在か、または、 （ａ）−（ＣＨ₂）_p−［式中、ｐは１〜６である。］； （ｂ）−（ＣＨ＝ＣＨ）_q−［式中、ｑは１または２である。］； （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−； （ｄ）−ＯＣ（Ｏ）−； （ｅ）−Ｎ（Ｒ⁷）−Ｃ（Ｏ）−［式 中、Ｒ⁷は前記のように定義される。］； （ｆ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−： （ｇ）−ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−；または （ｈ）−Ｃ≡Ｃ−； から成る群から選択され；および Ｒ⁸は、 （ａ）水素、 （ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、 （ｃ）１〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 （ｄ）１〜６個の炭素原子を有するアルキニル、 （ｅ）１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル、 （ｆ）１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、 （ｇ）１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ （ｈ）アミノ、 （ｉ）１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノ、 （ｊ）２個のアルキル基がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するジアル キルアミノ、 （ｋ）フェニル、 （ｌ）ナフチル、 （ｍ）ビフェニル、 （ｎ）フリル、 （ｏ）チエニル、 （ｐ）ピリジニル、 （ｑ）ピラジニル、 （ｒ）ピリダジニル、 （ｓ）ピリミジニル、 （ｔ）ピロリル、 （ｕ）ピラゾリル、 （ｖ）イミダゾリル、 （ｗ）インドリル、 （ｘ）チアゾリル、 （ｙ）オキサゾリル、 （ｚ）イソオキサゾリル、 （ａａ）チアジアゾリル、 （ｂｂ）オキサジアゾリル、 （ｃｃ）キノリニル、 （ｄｄ）イソキノリニル、および （ｅｅ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、１〜６個の炭素原子を 有するハロアルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ、アルコキシおよ びアルキル部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキル、ア ルコキシ部分がそれぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルコキシル、 ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル アミノ、カルボキシル、および２〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ ル、から成る群か らそれぞれ選択される１個または２個の置換基で置換されている、前記Ｒ⁶の基 （ｉ）〜（ｄｄ）のいずれかの基、 から成る群から選択される。］； から成る群から選択され； 但し、−Ｏ−Ｒ⁶、−Ｓ−Ｒ⁶、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）およびＬ−Ｒ⁸の型の基に おいて、Ｒ⁶、−Ｎ（Ｒ⁶）（Ｒ⁷）または−Ｌ−Ｒ⁸のどれもが、二重または三重 結合と結合している窒素原子を有さないことを条件とする。］； （ｄ） ［式中、Ｒ³は前記のように定義される。］； （ｅ） ［式中、Ｒ³は前記のように定義される。］； （ｆ） ［式中、Ｒ³は前記のように定義される。］；および （ｇ） ［式中、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、ＣｌまたはＦである。］ から成る群から選択される。］ で示される化合物、又は医薬的に許容されるそれの塩若しくはプロドラッグ。 ２．Ａが選択肢（ａ）および（ｃ）から選択される請求項１に記載の化合物。 ３．Ａが選択肢（ｃ）から選択される請求項２に記載の化合物。 ４．７ａ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン； ７ａ−（１Ｈ−３−メチル−５−ピラゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（３−キノリニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（６−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ； ７ａ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（５，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（５−ピリミジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン； ７ａ−（２，６−ジクロロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ； ７ａ−（３−エチル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリ ジン； ７ａ−（３−プロピル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン； ７ａ−（３−ベンジル−５−イソオキサゾリル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン； ７ａ−（５−ヒドロキシ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジ ン； ７ａ−（５−ベンジルオキシ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロ リジン； ７ａ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジン； ７ａ−（６−クロロ−５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ピロリジン； ７ａ−（６−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（５−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； ７ａ−（５−ブロモ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジン； ７ａ−（５−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ −ピロリジン； ７ａ−（４−メチル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン； または ７ａ−（５−フェニル−３−ピリジニル）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジン ； である請求項１に記載の化合物。 ５．化合物がα−４−β−２ニコチン受容体サブタイプおよびα−７ニコチン受 容体サブタイプにおいて結合親和性を有する、請求項１に記載の化合物。 ６．治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、医薬的に許容される担体と組み合 わせて含んで成る医薬組成物。 ７．哺乳動物においてシナプス伝達を選択的に制御する方法であって、治療的に 有効な量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与するこ とを含んで成る方法。 ８．α−７ニコチン受容体サブタイプに結合する方法であって、式（Ｉ）の化合 物を、生体外または生体内スクリーンあるいは そのような治療を必要とする患者に投与することを含んで成る方法。