TW513425B - 7a-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission - Google Patents

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5 5 42 3 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明係關於經7a-雜環-取代之六氫-1H-吡咯畊化合 物，其控制化學突觸傳遞；這些化合物之治療有效之醫藥 組合物；及該組合物用於控制哺乳類突觸傳遞之用途。 發明之背景 選擇性控制化學突觸傳遞之化合物提供治療與突觸傳遞 功能不良有關疾病之醫療用途。此用途可由控制突觸前或 突觸後化學傳遞產生。突觸化學傳遞之控制爲調節突觸膜 興奮性之直接結果。膜興奮性之突觸前控制係由活性化合 物直接作用於存在於神經末端用於合成，貯存，及釋放神 經傳導劑之小胞器及酶以及活性再攝取之過程所產生。膜 興奮性之突觸後控制係由活性化合物影響對神經傳導劑作 用反應之細胞質小胞器所產生。 涉及化學突觸傳遞過程之説明有助於較完整説明本發明 之潛在用途。（化學突觸傳遞之較完整説明請參考Hoffman et al.，"Neurotransmission: The autonomic and somatic motor nervous systems." In: Goodman and Gilmanfs, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed·，J. G. Hardman, L.E.Limbird, P.B. Molinoff，R.W. Ruddon，and A. Goodman Gilman，eds·，Pergamon Press，New York，1996, pp. 105-139) 0 化學突觸傳遞典型以一刺激開始，該刺激將突觸接合處 高於.閾（其激發神經軸突中全-或-無作用電位）之穿膜電位 去極化。作用電位傳遞至神經末端，其中離子通量活化一 移動過程，導致神經傳導劑分泌並”傳遞”至突觸後細 -4- 本紙張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (，請先閱讀背面之注意事項

經濟部中央標準局員工消費合作衽印製' 513425 經濟部中央標準局員工消f合作社印製' A7 B7五、發明説明（2 ) 胞。該等接受中框及周圍（末梢）神經系統以神經傳導劑形 式傳訊之細胞稱爲π可興奮細胞π。可興奮細胞爲如神 經，平滑肌細胞，心臟細胞及腺體之細胞。神經傳導劑對 於可興奮細胞之影響可引起興奮或抑制之突觸後電位（分 別爲EPSP或IPSP)，依據特定神經傳導劑之突觸後受體之 本性及其他神經傳導劑存在之程度而定。特定神經傳導劑 是否引起興奮或抑制原則上依突觸後膜（即可興奮細胞）中 所打開之離子通道而定。 EPSPs典型係由膜對陽離子（特別是Na+及Κ+)之滲透性普 遍增加導致局部去極化所產生，而IPSPs係由膜主要對於 較小離子（包括κ+及cr)之滲透性增加導致興奮性安定或過 極化所產生。例如，神經傳遞劑乙醯膽鹼由打開Na+及K+ 之渗透通道而使骨絡肌接合處興奮。在其他突觸，如心臟 細胞，乙醯膽鹼可抑制，主要由於K+之傳導增加所致。 本發明化合物之生物作用係由調節特定亞型之乙醯膽鹼 受體所產生。因此，重要的是明瞭二種受體亞型間之差 異。.該二種不同亞型之乙醯膽鹼受體係定義爲菸酴乙醯膽 驗受體及繩菌素(muscarinic)乙酿膽驗受體（請參見Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics.上 述所引據之文獻）。 這些受體亞型之反應係由二種完全不同種類之第二傳信 -系統·所調節。當於’驗乙酿膽驗受體活化時，該反應爲特定 細胞外離子（例如Na+，K+及Ca++)通過神經元膜之通量增 加。反之，蠅菌素乙醯膽鹼受體活化導致含有複合分子如 (，請先閱讀背面之注意事項

本頁 訂

ί -5- 本纸燊欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 513425

第87102354號專利申請案 中文說明書修正頁(88年6皮X

aJ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) G-蛋白質及纖維醇（inositol)磷酸鹽之細胞内系統改變。因 此，菸鹼乙醯膽鹼受體活化之生物結果不同於蠅菌素乙醯 膽鹼受體活化之生物結果。以相似方式，菸鹼乙醯膽鹼受 體之抑制產生其他生物作用，不同於蠅菌素乙醯膽鹼受體 之抑制所產生者。 如上述，影響化學突觸傳遞之藥物化合物可作用之二個 主要位置為突觸前神經末端及突觸後膜。藥物對於突觸前 位置之作用可由對於神經傳導劑反應而釋放相同分泌結構 之突觸前受體（即自體受體）或由對於另一種神經傳導劑反 應之突觸前受體（即異體受體）所調節。藥物對於突觸後膜 之作用相似於内生性神經傳導劑之作用，或抑制内生性神 經傳導劑與突觸後受體之相互作用。 調節突觸後膜興奮性藥物之典型實例為神經肌肉阻斷 劑，其與骨骼肌上菸鹼乙醯膽鹼通道之受體相互作用，例 如競爭（安定）劑，如苦拉拉（curare)，或去極化劑，如號 ί白醯基膽驗。 在中樞神經系統中，突觸後細胞可有許多神經傳導劑作 用於其上。故難以知遒控制特定細胞所需之精確化學突觸 傳遞之淨平衡。盡管如此，由設計僅選擇性影響一個突觸 前或突觸後受體之化合物，可調節所有其他輸入之淨平 衡。明顯地，對於中樞神經系統（CNS)疾病中化學突觸傳 遞了解愈多，則愈容易設計治療該等疾病之藥物。此類 CNS疾病可包括帕金森氏症，感覺傷害，癡呆，阿茲海 默氏症，酒精成癮與過動有關或無關之注意力缺乏性異 常，及尼古丁戒斷症狀。 知道特定神經傳導劑如何作用於CNS，則可推測出可以 某些CNS活性藥物治療之疾病。例如，多巴胺廣泛認知為 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1^-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 參 513425 A7 B7 經濟部中央標準局員工消t合作衽印製· 五、發明説明（4 ) 人類及動物中框神經系統中一種重要神經傳導劑。多巴胺 之藥理學之許多方面已述於R0th and Elsworth， 丨,Biochemical Pharmacology of Midbrain Dopamine Neurons"，In: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. F.E. Bloom and D.J· Kupfer，Eds·，Raven Press，NY，1995，pp 227-243。巴金森氏症之病人初步喪失黑紋狀體神經束中含多 巴胺之神經元，導致運動控制之深度喪失。以多巴胺類似 物替代多巴胺缺乏之治療方法，以及施用可修飾多巴胺釋 放及其他神經傳導劑之藥理劑已發現具有治療利益 (丨丨 Parkinson’s Disease 丨丨，In: Psvchopharmaco1〇gy;The Fourth Generation of Progress.上述文獻，pp 1479-1484) ° 其他研究已顯示某些可有效影響菸鹼乙醯膽鹼受體之神 經傳遞之化合物可有效緩解疼痛（Badio et al.，Drug Devel. Res·，1995, U-59)。 亦已發現幾種於驗乙si膽驗受體配位體之神經保護作 用，述於Brioni et al· Med. Chem. Res.，1996，487-510。 新穎及選擇性神經傳導劑控制劑仍在尋找之中，希望一 或多種可用於重要而尚未控制之疾病症狀或行爲模式。例 如，癡呆，如阿滋海默症或巴金森氏症，仍大多無法治 療。慢性酒精中毒及菸鹼戒除之徵候群涉及中樞神經系統 方面，注意力缺乏疾病（ADD)之行爲疾病亦然。治療這些 及有·關疾病之特定劑很少或不存在。 對於神經元菸鹼受體具選擇性（即用於控制化學突觸傳 遞），具有膽素激導配位體活性，可用作CNS活性劑之化 C請先閱讀背面之注意事項

門本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513425 A7 B7 五、發明説明（5 ) 合物之較完全討論可發現於1995年12月5日頒發之Gunn等 人之美國專利5,472,958，併入本文供參考。 現有之乙酿膽驗激動劑在洽療上述討論之疾病中不大適 合。例如，該等化合物具有不良之藥物動力（例如檳榔素 (arecoline)及於驗），不良功效及缺乏選擇性（例如於驗）， 不良CNS滲透性（例如碳Si膽驗（carbachol))，或不良口服 生物可利用性（例如菸鹼）。此外，其他藥劑具有許多不欲 之中框激動劑作用，包括體溫過低，行動減退，及震顫， 及周圍副作用，包括及縮瞳，流淚，排便，及心動快速 (Benowitz et al.，in: Nicotine Psychopharmacology. S. Wonnacott， M.A.H. Russell, & I.P. Stolerman, eds., Oxford University Press, Oxford，1990，pp. 112-157; and M. Davidson，et al·，in Current Research in Alzheimer Therapy, E. Giacobini and R. Becker, ed.; Taylor & Francis: New York，1988; pp 333-336) o

Orlek等人（PCT專利案WO 91/13885，1991年9月1 9曰公 開）揭示攜帶三畊取代基之橋接氮雜雙環化合物可增進乙 醯膽鹼功能，經由作用於中樞神經系統中蠅菌素受體。 1^(11€丫等人（歐洲專利案287,356，1988年10月19曰公開） 揭示攜帶5 -員雜芳環取代基之橋接氮雜雙環化合物可增 進乙醯膽鹼功能，經由作用於中樞神經系統中蠅菌素受 體。

Baker等人（歐洲專利案412,798，1991年2月1 3日公開）揭 示經各種氮雜雙環基取代之吡啶化合物可刺激中樞蠅菌素 乙醯膽鹼受體。 -8- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 0請_先閲_讀背面之注意事項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513425 A7 B7 五、發明説明（6 )

Baker等人（美國專利5,260,293，1993年1 1月9日頒發）揭 示經各種氮雜雙環基取代之吡畊，嗒畊，及嘧啶化合物可 刺激中樞蠅菌素乙醯膽鹼受體。

Carmosin等人（美國專利4,800,207，1989年1月24日頒發） 揭示經各種含雜環基取代之六氫峨洛畊可用作治療疼痛之 醫藥組合物。

Carmosin等人（美國專利4,582 836，1986年4月15日頒發） 揭示、，二各種含雖環基聲代之八氫巧丨p井淀（可用 作m療疼痛之醫藥組合物。

Miyana等人（歐洲專利案39 9〇3，1981年Η月18日公開） 揭示在8位鼠經非環狀取代基取代之吨洛呼對於天竺鼠迴 腸之平滑肌具有解痙攣活性。 一 發明之摘t 已發現，依據本發明，某些經雜環-取代之六氫_1H_ 口比咯。井化合物爲具有選擇性及有效之膽素激導化合物，可 用於選擇性控制突觸傳遞。 °物了 接在受王鹽要方/中；本發明提供下式⑴之化合物，或其醫藥寸 s i κ虱_1H-吡咯畊直接連接於—經取代之 5 -異p亏唑，$ 、工# 心 吡唑，3 -吡啶，5 -嘧啶，2 _ < 畊，或3-喳啉基。 比井，3-嗒

本發明之另_ X 一万面提供醫藥組合物，其包本乂 I式⑴化合物人供殷4 。/口潦有效量 、。併醫樂可接受之載劑或稀釋劑。 、面本發明提供一種選擇性控制喃 遞之方法。 彳f j哺礼類突觸傳 (*讀先閲讀背面之注意事項 个頁)

訂 躂濟部中央榡準局員工消f合作、社印製 本紙張大度適用中國國家標绛 (CNS ) Λ4規格 (210X 297公釐） 513425 申θ 利頁 #:正 號修 54書 3月 2 ^ 10說 87χ= 第中

五、發明説明（

本發明之另一方面為一種製備式（I)化合物i方法 本發明之新賴化合物係以下式（I)表示：

，⑴， 或其醫藥可接受鹽或前藥，其中A基係選自下列

R1 〇 'N ⑻ 其中R1為CVC3-烷基，如下定義，_Ch2-芳基’ -CH2-取代又芳基，或_ch2-ch2-取代之芳基，其中芳基如 后第17頁第17-18行所定義及經取代之芳基如后第 18頁末行至第19頁第11行所定義； ----- i请先喊讀背希年/>意事項存填寫本f )

R1 R2/N、N’ 訂 (b) 其中Rl如上述定義，R2為HSCrCy烷基

R3 .R4 d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3取代於2 , 4，或6位置，係選自Η，CVc3-烷基， Br，Cl，或F ;及 R4取代於不為R3佔據之其餘位置之一，獨立選自H， C1-C3-烷基，Br，Cl，Ci-CV烷基-Ο-;或當取 10 本紙狀度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（加^^公餐 513425 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（8 ) 代於5位置時，R4可另外選自下列： (l)O-R6，其中R6係選自下列： (a) 氫， (b) l至6個碳原子之烷基， (c) l至6個碳原子之烯基， (d) l至6個碳原子之炔基， (e) l至6個碳原.子之i烷基， (f) l至6個碳原子之羥烷基， (h) 胺基， (i) l至6個碳原子之烷胺基， (j) 二烷胺基，其中二個烷基獨立爲1至6個 碳原子， (k) 苯基，⑴莕基， (m)聯苯基， (η)呋喃基， (〇)遠吩基， (p) p比咬基， (q) 吡畊基， (r) 嗒畊基， (s) 哺淀基， (t) p比口各基， (U) P比峻基， (V) 咪吐基， C#先閲讀背面之注意事項

，1T

-11 - 本纸張欠度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 513425 A7 B7 五、發明説明（9 ) (W) 4卜朵基， (X) P塞峻基， ct先閲讀背面之注意事項本頁 (y)1^、峻基， (工）異鳴、峻基， (aa)p塞二峻基， (bb)噁二唑基， (cc)p奎琳基， (dd)異喹啉基， (ee)芳基-CVCV烷基， (ff)雜芳基-CVCV烷基，及

經濟部中央標準局員工消費合作社印製' (gg)上述R6之⑴至（ff)基之任一基在芳環上 經一或二個獨立選自下列之取代基取 代：1至6個碳原子之烷基，1至6個碳 原子之卣烷基，1至6個碳原子之烷氧 基，烷氧基烷基其中烷氧基及烷基部份 獨立爲1至6個碳原子，烷氧基烷氧基 其中烷氧基部份獨立爲1至6個碳原 子，#素，氰基，樂基，胺基，1至6 個碳原子之院胺基，致基，2至6個碳 原子之烷氧基羰基； (2) -S-R6，其中R6如上述定義； (3) -N(R6)(R7)，其中R6如上述定義，R7係選自 Η或1至6個碳原子之烷基； (4) LR8，其中L不存在或係選自下列·· -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 313425 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· 五、發明説明（） (a) -(CH2)p-，其中 p 爲 1 至 6 ; (b) -(CH=CH)q-，其中 q 爲 1 或 2 ; (c) -C(〇)-； (d) -OC(O)-; (e) -N(R7)-C(0)-，其中r7如上述定義； ⑴-ch2-ch2-c(o)_ ; (g) -CH2-0-C(0)- ; -CH2-NH-C(0)-;或 (h) -C Ξ C-;及^ 其中R8係選自下列·· (a) 氫； (b) l至6個碳原子之烷基， (c) l至6個碳原子之烯基， (d) l至6個碳原子之炔基， (e) l至6個碳原子之鹵烷基， (f) l至6個碳原子之羥烷基， (g) l至6個碳原子之烷氧基， (h) 胺基， (i) l至6個碳原子之烷基， ⑴二烷胺基，其中二個烷基獨立爲1至 6個碳原子，(k)苯基， ⑴#基， (m)聯苯基， (η)咬喃基， -13- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ 297公釐） (.請，先閱讀背面之注意事項

裝-- 澤Τ本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第87IO2354號專利申請案 f —b說明書修五、發明説~ ^ (〇)魂吩基， (Ρ)吡啶基， (q) ^t畊基， (r) 嗒畊基， (s) 嘧啶基， ⑴吡咯基， (u) p比峻基， 〇)咪峻基， (W) 吲哚基， (X) 隹魂基， (y) 噁峻基， (z) 異噁唑基， (aa)p塞二唑基， (bb) 嗔二唑基， (cc>奎琳基， (dd)異4淋基， (ee)上述R8之⑴至（dd)基之任，基經一 或二個獨立選自下列之取代基取 代：1至6個碳原子之烷基，1至6 個碳原子之鹵烷基，1至6個碳原 予之烷氧基，烷氧基烷基其中烷 氧基及燒基部份獨立為1至6個碳 原子，烷氧基烷氧基·其中烷氧基 部份獨立為1至6個碳原子，鹵 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂 513425 A7 B7 五、發明説明（12 素，氰基，羥基，胺基，1至6個 唉原子之烷胺基，羧基，2至6個 碳原子之烷氧基羰基； 條件爲在-〇-R6，_S_R6，_N(R6)(R7)及 L_RS 中’ R6 ’ -N(R6)(R7)或L-R8不可含有一個 以雙或三鍵接合之氮原子； ⑷

’其中R3如上述定義； G請先閃讀背面之注意事項本頁) ⑷

N 、R3 ’其中R3如上述定義 *11 (f) (g) R3

’其中R3如上述定義

’其中R5爲Ή，Ci-C3-垸基，ci或F

泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚· 發明之 本發月〈某些化合物可具有—或多個不對稱心，可 式存在。其他不對财心可存在於取代基( 凡土）纟發明具有-或多個不對稱碳原子之化合物 以光學純對㈣，純非對映體，對映體混合物，非對映 -15- 本纸張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚 513425 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（13 ) 混合物，對映體之消旋混合物，非對映體之消旋物，或非 對映體消旋物之混合物存在。應明瞭本發明之範圍預期及 包括所有該等異構物及其混合物。本文中所用之術語"R" 及"S"爲組態，如 IUPAC 1974 Recommendations for Section E. Fundamental Stereochemistry. Pure Appl. Chem·，1976, 45:13-30。在7a-位置及A接點之立體化學，如式（I)中所 示，可獨立爲（R)或（S)，除非特別説明。本發明之某些化 合物之對掌形式特別包括在本發明之範圍内。 "烷氧基"表如上述定義之烷基經由一個氧原子接於母分 子部份。1至6個碳原子之烷氧基之實例包括，但不限 於，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，第 三丁氧基，新戊氧基，及正己氧基。 術語"烷氧基烷氧基"表如上述定義之烷氧基之烷基部份 之一氫原子以燒氧基替代。燒氧基燒氧基之實例包括，但 不限於，甲氧基甲氧基，曱氧基乙氧基，乙氧基乙氧基， 甲氧基丙氧基，等。 術語”烷氧基烷基”表如上述定義之烷基經一或多個烷氧 基取代。烷氧基烷基之實例包括曱氧基甲基，甲氧基乙 基，羥基丙基，甲氧基丙基，等。 術語”烷氧基羰基’’表如上述定義之烷氧基經由一個羰基 連接基接於母分子部份。烷氧基羰基之實例包括曱氧基羰 基，·乙氧基羰基，第三丁氧基羰基，等。 "烷基”表單價烷基，係由飽和直鏈或分支鏈烴移除一個 氫原子所衍生，特定言之，烷基π表包含1至3個碳 0請先閱•讀背面之注意事項石 ·本頁)

訂

-16- 本紙張λ度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 513425 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 原子之烷基，包括甲基，乙基，正丙基，及異丙基，，，q_Cr 烷基”或” 1至6個碳原子之烷基”表包含i至6個碳原子^二 基。’’Q-C3-烷基，，包括甲基、乙基、正丙基、及異丙基； ••CVCV^基’’或” 1至6個碳原子之烷基”包括所有上述實例 及丁基，異丁基，第三丁基，戊基，新戊基，己基，等。 ”烯基”表由含有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈烴移除一 個氫原子所衍生之單價烷基。烯基之實例包括乙烯基，丙 烯基，丁烯基，異丁烯基，戊晞基，己烯基，庚烯基，己 二締基等。 烷胺基’’表如上述定義之烷基經由一個NH連接基接於 母分子部份。Ci-Cy烷胺基之實例包含1至3個碳原子之燒 基接於NH基’包括曱胺基’乙胺基，正丙胺基，及異丙 胺基。 "炔基”表由含有一或多個三鍵之直鏈或分支鏈烴移除一 個氫原子所衍生之單價垸基。块基之實例包括乙块基，丙 块基’丁块基，戊块基，己块基，庚炔基，等。 本文中所用之術語"芳基”表未經取代之碳環芳基，包 括，但不限於，苯基，或2 _莕基，聯苯基，等。 術語”芳基-CrCr烷基”表如上述定義之_Cl_C6_烷基在烷 基上之一個氫原子以一個如本文中所定義之芳基所替代。 二燒胺基表二個如上述定義之烷基經由一個N原子連接 基接於母分子部份。1至3個碳原子之二烷胺基之實例包 括二甲胺基，二乙胺基，二正丙胺基，及二異丙胺基。 ”鹵烷基"表如上述定義之1至6個碳原子烷基經一或多 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） G請先¾讀背面之注意事項- :本頁

訂

泉 3425 A7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 個鹵素原子取代，包括例如三氟甲基，氯乙基，溴丁基， 等。 本文中所用之術語”雜芳基，，表具有5至i 〇個環原子之環 狀芳基’其中一個環原子係選自S , 0，及N ; 0，1或2個 %原子爲其他雜原子，獨立選自S，〇及n ;其餘環原子 爲碳’孩基經由任何環原子接於分子之其他部份，包括， 但不限於’唉喃基，嘍吩基，吡啶基，吡畊基，嗒畊基， 嘧呢基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吲哚基，嘍唑基，噁 唑基，異噁唑基，嘍二唑基，噁二唑基，喹淋基，異喹琳 基，等。 術語”雜芳基-CrCr烷基，，表如上述定義之-Ci_c6-烷基在 烷基上之一個氫原子經一個如上述之雜芳基替代。 術語n n fe基"表如上述定義之燒基經一或多個輕基取 代。羥烷基之實例包括羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥戊 基，等。 π經取代之晞基π表如上述定義之晞基經一或多個選自函 素，輕基’燒氧基，胺基，燒胺基，或二燒胺基，CN等 之基取代.。經取代之烯基之實例包括甲氧基乙烯基，氯丙 晞基，二甲胺基丁烯'基，等。 f，經取代之块基·，表如上述定義之块基經一或多個選自南 素，輕基’燒氧基’胺基’坑胺基，或二燒胺基，CN等 之基取代。經取代之炔基之實例包括甲氧基乙炔基，氯丙 炔基，二甲胺基丁炔基，等。 & 本文中所用之術語”經取代之芳基”表如上述定義之芳基 -18- 中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） U請先的讀背面之注意事項$ 本頁)

A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（16 ) 、二：或一個獨1 4自下列之取代基取代：1至ό個碳原子 、、尤土广1土6個碳原子之鹵烷基，1至0個碳原子之烷氧 基，^乳基燒基其中垸氧基及垸基部份獨立爲1至6個碳 ' 、：氧基k氧基其中燒氧基部份獨立爲1至ό個碳原 子，f素，氰基，基，胺基，1至6個碳原子之燒胺 基，羧基，2至6個碳原子之烷氧基羰基。較佳之取代爲1 或2個氫原子經F，C1，〜，如上述定義之Cl-C3-燒基，或 Q-Cr烷氧基所替代。經取代之芳基之實例包括，但不限 於’ 4-:基苯基’ 4_氯苯基，4_曱氧基苯基，4_溴苯 基4氟苯基，2,4-二氟苯基，4-甲基萘基，及8 _氯· 2-莕基。 #本文中所用之術語，，經取代之雜芳基”表如上述定義之雜 方基經一或二個獨立選自下列之取代基取代：丨至6個碳 原子之烷基，1至6個碳原子之齒·烷基，1至6個碳原子之 烷氧基，烷氧基烷基其中烷氧基及烷基部份獨立爲 個碳原子，烷氧基烷氧基其中烷氧基部份獨立爲丨至6個 碳原子，自素，氰基，羥基，胺基，個碳原子之烷 胺基，羧基，2至6個碳原子之烷氧基羰基。 一或多個不對稱中心可存在於本發明化合物中。除非另 外説明，本發明包括各種立體異構物及其混合物。 本文中所用之術語f’醫藥可接受鹽”表在正確醫學判斷範 圍内’適合用於接觸人類或低等動物之組織而無不當之毒 性，刺激，過敏反應等，與合理之有利/危、險比例相稱之 鹽。醫藥可接受鹽在此技藝中眾所周知。例如，s. M -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） (，請先随讀背面之注意事項 ；本頁

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5 42 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' A7 _____ _ B7______五、發明説明（17 ) Berge，et al·於 J. Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1977)詳細 述及醫藥可接受鹽，併入本文供參考。該鹽可在本發明化 合物之最終分離及純化期間當場製備，或由自由鹼官能基 與適合有機酸反應製備。醫藥可接受之無毒性酸加成鹽之 實例爲胺基與無機酸加鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，及過 氯酸，或與有機酸如醋酸，草酸，順式丁烯二酸，酒石 酸，檸檬酸，琥珀酸，或丙二酸，或由使用此技藝中其他 方法如離子交換所形成之鹽。其他醫藥可接受鹽包括己二 酸鹽，海藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬胺酸鹽，苯磺酸鹽， 苯甲酸鹽，硫酸氫鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦二酸鹽，樟 腦磺酸鹽，檸檬酸鹽，環戊烷丙酸鹽，二葡糖酸鹽，十二 基硫硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡萄庚 酸鹽，甘油磷酸鹽，葡糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸 .鹽，氫碘酸鹽，2 -羥基-乙磺酸鹽，乳糖酸鹽，乳酸鹽， 月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，順丁晞二酸鹽，丙 二酸鹽，甲續酸鹽，2 -萘橫酸鹽，芬驗酸鹽，硝酸鹽， 油酸鹽，草酸鹽，乾脂酸鹽，雙羥菩酸鹽（pam〇ate)，果凍 酸鹽’過硫酸鹽，3 -苯基丙酸鹽，濟酸鹽，苦味酸鹽， 三甲基乙酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽， 酒石酸鹽，硫氰酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸 鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉，鐘，钟，躬， 鍰鹽·’等。當使用平衡離子形成適合無毒性之铵，四級 銨，及胺陽離子時，其他醫藥可接受鹽包括如齒化物，氫 氧化物，羧酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，低虎基磺酸 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） G請先W讀背面之注意事項

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泉 513425 A7 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印m· B7 _____五、發明説明（18 ) 鹽，及芳基磺酸鹽。 術語，，前藥”表化合物在活體内可迅速轉變，例如由在血 液中水解，產生式⑴之母化合物。T. Higuchi及V. Stella在 Prodrugs as Novel Delivery Systems. Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)中提供 前藥觀念之詳細討論。可用作含有羧基化合物前藥之酯之 實例可發現於 Bioreversible Carriers in Drug Desing: Theory and Application. E.B. Roche，Pergamon Press (1987) pp 14-21 0 術語’’前藥酯基’’表幾種可在生理條件下水解之任一酯形 成基。前藥酯基之實例包括三甲基乙醯氧基曱基，乙醯氧 基曱基，酞基，二氫茚基，及甲氧基甲基，以及此技藝中 已知之其他基。 本文中所用之術語"醫藥可接受酯”表在活體内可水解之 .酯，包括在人體内可輕易裂解產生母化合物或其鹽者。適 合醋包括例如衍生自醫藥可接受脂族複酸，特別是燒酸， 烯酸，環烷酸，及烷二酸者，其中各烷基或烯基有利不多 於6個碳原子。特別酯之實例包括甲酸酯，醋酸酯，丙酸 酯，丁酸酯，丙晞酸酯，及乙基琥珀酸酯。 本發明之醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物與 —或多種醫藥可接受載劑一起調配。本文中所用之術語”醫 藥可接受載劑"意爲無毒性之惰性固體，半固體，或液體 填料·，稀釋劑，包膠物質，或任何種類之調配輔助劑。可 用作醫藥可接受載劑之物質之一些實例爲糖，如乳糖，葡 葡糖，及蔗糖；澱粉，如玉米澱粉及馬鈴蜀澱粉；纖維素 -21 - 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (、請先W讀背面之注意事項

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5 5 42 3 A7 B7 ' — ----------------- 五、發明説明（19 ) 及其衍生物，如羧基甲基纖維素鈉，乙基纖維素，及醋酸 纖維素；粉末黃耆；麥芽，·明膠；滑石；賦形劑，如可可 脂及栓劑蠟；油，如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄 欖油，玉米油及沙拉油；二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙 酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，如氫氧化鎂及氫氧化 铵，每蕩，供熱源水；等張食鹽水；Ringer溶液；乙 醇，及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性相容潤滑劑，如 月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑，釋放劑，塗覆 劑，甜化劑，調味及香料劑，防腐劑及抗氧化劑亦可存在 於組合物中，依據調配者之判斷。本發明之醫藥組合物可 以口服，經直腸，非經腸，腦池内，陰道内，腹膜内，局 邵（以粉末’軟霄，或液滴），經頰，或以口服或經鼻噴灌 施用於人類及其他動物。 口服施用之液體劑型包括醫藥可接受之乳液，微乳液， 溶液，懸浮液，糖漿，及酏劑。除活性化合物外，液體劑 型可含有一般用於此技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他 溶劑，溶解劑及乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，醋 酸乙酯，苯曱醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，丨，弘丁二醇， 一甲基曱酿胺’油（特別是棉子油，花生油，玉米油，胚 茅油’撤彳覽油，蔑麻油，及麻油），甘油，四氫唉喃甲 醇，聚乙二醇，及山梨糖醇酐之脂肪酸酯，及其混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，如潤濕劑， 乳化及懸浮劑，甜化劑，調味劑，及香料劑。 注射製劑，例如滅菌注射水或油脂性懸浮液，可依據已 -22- 才、纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (*請先地讀背面办注意事項本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製· 513425 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2〇 ) 知技藝使用適合分散或潤濕劑及懸浮劑調配。滅菌注射製 劑亦可爲滅菌注射溶液，懸浮液，或乳液於無毒性非經腸 可接受之稀釋劑或溶劑中，例如於丨，^丁二醇中之溶液。 可使用之可接受媒液及溶劑爲水，Ringer溶液，u g p及 等張氯化鈉溶液。此外，滅菌之安定油習慣上用作溶劑或 感浮介質。爲此目的，可使用任何品牌之安定油，包括合 成之單或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用於注射製 劑。 压射碉配物可經由保留細菌之濾器過濾或由併入滅菌劑 滅菌，呈滅菌固體組合物，其可在使用前溶於或分散於滅 囷水或其他滅菌之注射介質中。 爲延長藥物之效果，通常需要減緩經皮下或肌肉内注射 之藥物吸收。其可由使用具有不良水溶性之結晶或不定形 .物質之液體懸浮液而達成。藥物之吸收速率依其溶解速二 而定，溶解速率可依結晶大小及結晶形式而定。=者，、率 經腸施用之藥物形式之延遲吸收係由藥物溶於或懸浮於非 媒液中而達成。注射之貯存形式係由生物可降解=二油 (如聚X酯-聚乙交酯）之藥物形成微包膠基質製造，。物 所用藥物對聚合物之比例及特定聚合物之本研 ° 、依據 十貝，月Γ扣ί Α,|斗― 物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之眚 "樂 貝例包括聚广搭 酉曰）及聚（酸肝）。野存之注射調配物亦可由藥物功、’、 與身體組織相容之脂小體或微乳液中而製備。 田於可 經直腸或陰道施用之組合物較佳爲拴劑/其製備口 合本發明化合物與適合之無刺激性賦形劑可 由混 可可 G請先閱讀背面之注意事項 丨Π裝-- 訂

泉 -23- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 5 A7 ________B7 五、發明説明（21 ) 脂，聚乙二醇，或栓劑蠟，其在周圍溫度爲固體，但在體 溫爲液體，故在直腸或陰道腔中熔解而釋出活性化合物。 口服施用之固體劑型包括膠囊，錠，藥丸，粉末，及顆 &。在該固體劑型中，活性化合物混合至少一種惰性醫藥 可接受之賦形劑或載劑，如檸檬鈉或磷酸二鈣，及/或a) 填料或掺和劑，如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖 醇’及碎酸’ b)黏合劑，例如幾甲基纖維素，海藻酸 鹽’明膠，聚乙烯基吡咯啶酮，蔗糖，及金合歡膠，c)保 濟劑，如甘油，d)崩解劑，如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣，馬龄 焉或樹薯澱粉，海藻酸，某些矽酸鹽，及碳酸鈉，e )溶液 阻滞劑，如石蠟，f)吸收加速劑，如四級銨化合物，g)潤 漫劑，如鯨蠟醇及一硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，如高嶺 土及膨潤土黏土，及i)潤滑劑，例如滑石，硬脂酸鈣，硬 脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，及其混合物。在 膠囊’鍵，及藥丸之情況，該劑型亦可包含缓衝劑。 相似種類之固體組合物亦可在軟及硬裝填之明膠膠囊中 用作填料，使用如乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇等賦 形劑。 鍵’糖衣丸（dragees)，膠囊，藥丸，及顆粒之固體劑型 可以塗層及殼如腸溶包衣及醫藥調配技藝中眾所周知之其 他塗層製備。彼等可選擇性含有不透明劑，亦可爲一種僅 (或優先）於腸道之某些部份，選擇性以延遲方式，釋出活 性成份之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物 質及蠟。 _- 24 - 本紙張尺度適用中) A4規格0'〆297公釐〉 6請先閑讀背面之注意事項

-訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製' 513425 A7 B7 五、發明説明（22 ) -- 彳：二化°物亦可與—或多種如上述之賦形劑呈微包膠形 jas:冑衣丸’膠囊’藥丸’及顆粒之固體劑型可以塗 :“腸冷包衣’控制釋放之塗層及醫藥調配技藝中眾 二：、口〈其他塗層製備。在該等固體劑型中，活性化合物 少—種惰性稀釋劑如㈣，乳糖或殿粉混合。該等 般實施中亦可包含除惰性稀釋劑外之其他物質， :二錠潤滑劑及其他製錠助劑，如硬脂酸鎂及微晶纖維 ^二囊鍵’及藥丸（情況’該等劑型亦可包含緩衝 =寺Π擇性含有不透明劑，亦可爲-種僅(或優先) 些部份，選擇性以延遲方式，釋出活性成份之 〗使用（包埋组合物之實例包括聚合物質及蠟。 劑，i:化：物（局邵或經皮施用之劑型包括軟膏，糊 貝=，洗欲，凝膠，粉末，溶液，噴液，吸入劑，或 何•要活性成份在減菌條件下與—種醫藥可接受載劑及任 2要〈防腐劑或緩衝液混合（若需要）。眼藥調配物 二眼藥膏’粉末’及溶液亦包括在本發明之範圍内。 ’猢劑’礼霜，及凝膠’除本發明活性化合物外， :有：形劑如動物及植物脂肪，油，壞，巧，殿粉， 纖維素衍生物，聚乙二醇，珍綱，膨潤土，石夕酸， β石，及氧化鋅，或其混合物。 择粉末:喷液，除本發明化合物外，可含有賦形劑，如乳 i酸，氯氧化铵，秒酸^ 胺粉末，或 ;貝心昆合物。噴液可另含有慣用之推進劑，如氯氟 25- 210X297 公釐） m I !-i · (•对先閱'讀背面^注意事項^||^本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513425 A7 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· 經皮貼布具有控制一種化合物輸入體内之優點。該劑型 可由化合物溶於或分散於適合介質中製造。吸收增進劑亦 可用於增加化合物通過皮膚之通量。其速率可由提供一種 速率控制膜或由化合物分散於一種聚合基質或凝膠中而 制。 " 依據本發明之治療方法，病人或較低等哺乳類突觸傳遞 疾病之治療或預防係由對於病人施用治療有效量之本發明 化合物，其量及時間爲達成所欲結果所需。本發明化|物 I治療有效量"意烏充分量之化合物用以治療突觸傳遞 疾病，以合理之有利/危險比例用於任何醫藥治療。然 而，應明瞭本發明化合物及組合物之總每日用量二醫生^ 正確醫學判斷範圍内決定。任何特定病人之特定治療有 劑量依據各種因素而定，包括所治療之疾病及疾^之嚴里 性；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；病人=二 齡，體重，健康，性別，及飲食；所用特定化合物之=用 時間，施用途徑，及排泄速率；治療期間；與所用特定 合物組合或同時使用之藥物；及醫藥技藝中眾所周知2 似因素。 ' 本發明化合物以單劑或分成多劑施用於人類或其他哺乳 類之總每日劑量可爲例如0.001至5 〇毫克/公斤體重或 上，較常爲0.01¾克至25毫克/公斤體重。單劑組合^ 含有該量或多次量以組成每曰劑量。依據本發明之: 式一般包含施用於需要該治療之病人每日約ι毫2二『 1000毫克之本發明化合物以單或多劑。 土、、勺 效 重 化 類 以 可 (·請先閲·讀背面之注意事項

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26- 本紙張欠度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2I〇x 297公釐） 513425 A7 B7 五、發明説明（24 ) 本發明之一較佳具體實施例中，提供上式⑴之化合物， 其中A係選自（a)及(c)。 本發明之一較佳具體實施例中，提供上式（I)之化合物， 其中A係選自（c)。 本發明化合物之代表爲： 7a-(3-甲基-5-異噁唑基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(lH-3-甲基-5-吡唑基）·六氫-1H-吡咯畊； 7a-(3-口比啶基）-六氫-lH-p比咯畊； 7a-(3-喹啉基）-六氫-lH-p比咯畊； 7 a-( 6 -氣-3 - p比咬基）-7T氮-1Η -p比洛p井； 7a-(2-氣-3-p比咬基）-六氫-1H-卩比洛卩井； 7 a - ( 2 -氣-3 -卩比淀基風-1H -卩比洛卩井； 7a-(5,6-二氯-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(5- 口密症基）-六氫-1H-口比咯1:1井； 7a-(2,6-二氟-3-p比咬基）-六氫- lH-p比洛？井； 7a-(2,6-二氯-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(6 -氣-3-口比咬基）-六風-1H -卩比洛p井； 7a-(3-乙基-5-異噁唑基）-六氫-1H-口比咯畊； 7a-(3-丙基-5-異噁唑基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(3-苯甲基-5-異噁唑基）-六氫-1H_ 口比咯畊； 7a-(5-羥基-3-口比啶基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(5-苯甲基氧基-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯1 ; 7a-(5-溴-3_吡啶基）-六氫-1H-口比咯畊； 7a-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基）-六氫-1H-口比咯畊； -27- 本纸張‘尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 0讀先閱if背面之注意事項

、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^13425 A7 B7 五、發明説明（25 ) 怒濟部中央榡準局員工消費合作社印製 7a-(6-氯-:3-甲基·3_吡啶基）_六氫峨洛卩井； 7壮-(6-甲基-3-峨淀基）-7^氮-111_咐；洛11井； 7a-(5-甲基-3-ρ比咬基）-ττ氮-1Η_ρ比哈ρ井； 7a-(5 -溪-6-鼠-3 -ρ比淀基）-六氮-1Η-卩比卩各口井· 7a-(5_氯-6_氟_3_ρ比淀基）-六氫- iH-p比洛ρ井； 7a-(4 -曱基- 3-ρ比症基）-ττ氮-1 Η-ρ比洛呼； 7a-(5 -苯基-3 -卩比咬基）-7Τ氮-1Η-卩比σ各π井·， 或其醫藥可接受鹽或前藥。 本發明範圍内另包括醫藥組合物，包含一或多種所製備 及調配之式（I)化合物與一或多種無毒性醫藥可接受組成以 下述方式組合。 適合非經腸注射之組合物可包含醫藥可接受之滅菌水溶 液或非水溶液，分散液，懸浮液或乳液，及滅菌粉末，用 .於再製成滅菌注射溶液或分散液。適合之水性及非水性载 劑，稀釋劑，溶劑，或媒劑包括水，乙醇，多元醇（丙二 醇、，聚乙二醇，甘油，等），其適合混合物，植物油(如橄 禮油），及注射用有機醋（如油酸乙酉旨）。適合流動性可例 如由使用一塗層（如卵磷脂），由維持所需之粒子大小（在 分散液之情況），及由使用表面活性劑而維持。 這些組合物亦可含有佐劑如防腐劑，潤濕劑，乳化劑， 及分散劑。微生物作用之預防可由各種抗細菌及抗眞菌劑 例如對踁苯甲酸酯，氯丁醇，酚，山梨酸等確保。其亦可 包括等張劑，例如糖，氯化銷，I。注射醫藥形式之延長 吸收可由使用延遲吸收劑例如_硬脂酸銘及明膠而達成。 财關家; 28- A4規格（210X 297公釐） 〇讀先署背面、<-注意事項本頁) ^衣 、11 --線 1厶J 五 '發明説明（26 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' 右需要，局較有效分布，化合物可併入緩釋或標的輸送 '、、先，如聚合物基質，脂小體，及微小球。彼等之滅菌可 3如經由一細囷保留遽器過濾或由併入滅菌固體組合物形 ’滅菌劑’其可在使用前溶於滅菌水或一些其他滅菌注 基質中。 口服施用I固體劑型可包括膠囊，錠，藥丸，粉末，及 顆粒。在孩固體劑型中，活性化合物混合至少一種惰性慣 =之賦形劑（或載劑），如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及另外⑷ 1料或摻合劑’如殿粉，乳糖，蔑糖，葡萄糖，甘露糖 及矽酸；（b)黏合劑，例如羧甲基纖維素，海藻酸 鹽，明膠，聚乙晞基峨洛咬_，蔑糖，及金合歡膠；⑷ 保濕劑，如甘油；（d)崩解劑，如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣，馬 鈐蜀或樹薯澱粉，海藻酸，某些複合矽酸鹽，及碳酸鈉； ()幺液阻滞劑，如石躐；⑺吸收加速劑，如四級按化合 ^ ; (g)j間濕劑，如鯨蠟醇及一硬脂酸甘油酯；（h)吸收 劑，如向嶺土反膨潤土；及⑴潤滑劑，例如滑石，硬脂酸 鈣硬月曰酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，及其混合 物，在膠囊，錠，及藥九之情況，該劑型亦可包含缓衝劑。 相,種類之固體組合物亦可在敕及硬裝填之明膠膠囊中 C料，使用如乳糖或牛乳糖及高分子量聚乙二醇 形劑。 ^糖衣丸，膠囊，藥丸，及顆粒之固气劑型可以塗層 及殼如腸溶包衣及醫藥調配技藝中眾所周知之其他塗層4 備彼等可選擇性含有不透明劑，亦可爲在腸道之某些部 "氏張欠度適用中 〇諳先閱·讀背面之注意事項

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訂------—^ -29- MJ425 五、發明説明（27 份以延遲方式釋出活性化合 人舲、余η， u &物。可使用之包埋組 口物<實例馬聚合物質及蠟。 若適合，活性化合物亦可盥一 # 包膠形式， 〃、或夕種上述之賦形劑呈微 口服施用之液體劑型舍括罂 注y ^ ^ 剞土巴栝诗樂可接党之乳液，溶液，懸 =糖水，劑。除活性化合物外，液體劑型可含有 ^ ^ 丨"14稀釋劑，例如水或其他溶劑，溶 _ 和，、丙醇，碳酸乙酯，醋酸乙酯， 本甲醇，苯甲酸苯甲萨 ― ， T畋丰Τ酉曰，丙一醇，1，3-丁二醇，二甲基甲 醯胺，油（特別是棉子油，花生油， 舞一、 w 土木油，胚牙油，橄 二油，現麻油，及麻油），甘油，四氫呋喃甲醇，聚乙二 ’及山梨糖醇酐之脂肪酸酯，或這些物質之混合物等。 :㈣等惰性稀釋劑外，這些液體劑型亦可包括佐劑，如 腐，劑、，乳化及懸浮劑，甜化劑，調味劑，及香料劑。 懸浮液’除活性化合物外，可含有懸浮劑，例如乙氧基 =硬脂醇’聚氧乙晞山梨糖醇及山梨糖醇奸醋，微晶纖 ，准素，偏氫氧化铭，膨潤土，瓊脂·瓊脂，及黃耆 些物質之混合物，等。 經直腸或陰道施用之組合物較佳爲栓劑，其製備可由混 :本發明丨合物與適合之無刺激性賦形劑或載劑如可^ 脂，聚乙二醇，或栓劑蠟，其在周圍溫度爲固體，但在體 溫爲液體，故在直腸或陰道腔中熔解而釋出活性成份。組 本發月化合物之局部或經皮施用之劑型包括軟膏，糊 劑，乳霜，洗液，凝膠，粉末，溶液，噴液，吸入：，或 -30 木纸張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐 (-請先¾讀背面之注意事項

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製‘ 513425 A7 B7 五、發明説明（28 ) 經皮貼布。以經皮貼布經皮施用爲本發明之特別有效及較 佳劑型。活性成份在滅菌條件下與一種醫藥可接受載劑及 任何需要之防腐劑，緩衝液，或推進劑混合（若需要）。已 知一些劑在經皮貼布調配物之製備中可能需要特殊處理。 例如，本質具揮發性之化合物可能需與特殊調配劑或特殊 包裝物質混合以確使適當劑量輸送。此外，經皮膚極迅速 吸收之化合物可能需要與吸收阻滯劑或障壁劑調配。眼藥 調配物，眼藥膏，粉末，及溶液亦包括在本發明之範圍内。 本發明化合物亦可以脂小體形式施用。在此技藝中已 知，脂小體一般係衍生自磷脂或其他脂肪物質。脂小體係 由單或多層水合液體結晶分散於水介質中而形成。可使用 任何可形成脂小體之無毒性之生理可接受及可代謝之脂 脉。脂小體中之組合物，除本發明化合物外，可含有安定 劑，防腐劑，賦形劑，等。較佳之脂肪爲磷脂及磷酯醯膽 鹼（卵磷脂 >天然及合成者。形成脂小體之方法已知於此技 藝中。參見例如 Prescott, Ed.，Methods in Cell Biology, Volume XIV，Academic Press，New York，N. Y·，（1976)，p 33 以後。 爲減少不欲之末梢有關之副作用，有利（但非必要）爲在 組合物中併入一種末梢作用之抗膽鹼激導劑，如N-甲基 蓋蒼驗（scopolamine)，N-甲基阿託品，普魯本辛 (propantheline)，乙胺太林（methantheline)，p比咯糖 (glycopyrrolate) 0 合成方法 -31 - 本紙粲尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 0諸先閱讀背面之注意事項

經濟部中央標準局員工消費合作社印製' 513425 A7 B7 五、發明説明（29 ) 本發明化合物可如下列反應W中所示使用此部份 中所述之反應及技術合成。該等反應係在適於試劑之溶劑 中進行户斤用之物貝適合所進行之轉變。熟習有機合成技 藝人士應明瞭雜環上存左之官能基及該分子之其他部份必 須與所示之化學轉變-致。至於合成步驟之次序，所需保 護基，及去保護條件有時需由實施者判斷。起始物質上取 代基可與所述之-些方法中所需之一些反應條件不相容， 但與反應條件相容之替代方法及取代基輕易爲熟習技藝人 士所知。使用氮保護基用於保護胺基以對抗合成程序期間 不欲反應爲此技藝中眾所周知，許多該等保護基爲已知， 參考例如 Τ· H· Greene and P· G· M· Wilts，Protective Group. m—Organic Synthesis，2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991) 〇圖1 Θν=

A-Li

A (請先wu讀背面之注意事項 'I 1 - - 1¾ !--.

，1T k 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· 1 2 圖1係製備式（I)中A係選自上述（c)-(g)之化合物。化合物 A-X ’其中a係選自上述（c)-(g)，及其中X爲I或Br，以烷 朞麵（例如正丁基鋰或第三丁基鋰）在約_1〇〇。(：至_28。(：：之溫 度處理，獲得一種A-Li化合物 ，例如

Ν’ R3

Li、

N R3

或 -32-

513425 A7 B7 五、發明説明（3〇

N ， ，其中R，R4及R5如上述式（i)化合物 之定義。A-Li化合物 > 化合物⑴（依據Miyan〇 et al Synthesis，701 (1978)之程序所製備之起始物質）反應，此 反應在由-l〇〇°C至-70°C之溫度開始，加熱至_3〇。〇至周圍溫 度，於適合溶劑（如醚或THF)中，例如歷〇·2小時至2 4小 時，獲得所欲化合物（2)，其爲上述式⑴之特定實例。或 者，當R3，R4及R5爲F，C1或Br時，特別是在鄰接於環氮 原子之一個環位置經取代時，可以另一親核物例如一個不 同自素，氨或胺，Cj-CV烷氧化物，或Cl_C8-硫醇化物置 換，獲得上述式（I)之其他化合物。一級胺基可進一步修 飾’由以適合活性羧酸，碳酸，或胺基甲酸醯化；或由使 用重氮化/水解序列轉化爲羥基；或由重氮化化物 換，例如在眾所周知之Sandmeyer條件下，轉化爲鹵； 由氧化，例如以過氧化氫於硫酸中，轉化爲硝基。 圖2 置或 (4?先閱餐背面之注意事項

本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

過度金屬 催化偶合

或者’如圖2所示，R3或R4可爲〇基，▲中G爲—磺 基，例如O-ShCF3,或由，特別是溴或碘，其可以各種 酸官

本紙張尺度賴巾® -33 - 513425 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' 五、發明説明（S1 ) 能基替代，以過渡金屬催化協助，使用熟習技藝人士周知 之方法。因此，化合物（3)與zn(CN)2反應，以鈀催化，加 熱’及適合溶劑（如DMF或N -曱基峨洛咬酮）協助，產生 化合物I (RfCN)。此外，使用已確立之方法，氰基可進一 步轉變，例如還原（生成-CH2NH2)，或由水解（生成c〇2H)， 或由與任何種類之有機金屬劑反應，然後水解（生成酮）， 或由1，3-雜偶極（dipolarophiles)之環加合（生成雜環）。 -CH2NH2基可進一步修飾，由以烷基鹵烷基化，或由與醛 或嗣在還原條件下反應，或由以適合之活化羧酸，碳酸， 或胺基甲酸醯化。 或者，G以芳基，經取代之芳基，雜芳基，或經取代之 雜芳基替代可由（3)與適合芳基或雜芳基硼酸在鈀催化下 於適合溶劑（如苯，甲苯，DMF，THF，等）中在約40。〇至 120C之度反應而完成。〇·以晞基，經取代之缔基，二 烯基，或經取代之二烯基替代可由（3)與適合烯或二烯在 Heck條件下，即在鈀催化下，於適合溶劑（如苯，甲苯， DMF，THF，等）中，在約4(TCs12(rc之溫度反應而完成。 G以炔基或經取代之炔基替代可由（3)與適合炔或經取代之 块在免催化下於Cu (I)鹽及鹼（如三級胺，例如三乙胺）存 在下，在適合溶劑（如苯，甲苯，DMF，THF，等）中，於 約40 C至120 C之溫度反應而完成。上述所獲得之烯或炔 可由適合氫化技術，如以氫於貴金屬催化巧上處理，還原 成烷。 、 -34- 本纸張‘尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公楚） 0讀先閲tf背面之注意事項

、11

513425 A7 _______ B7_ 五、發明説明（32 ) 圖3 ㊉㊀ R-CH2^N02+ Ph-NCO--- Ri.C 三 N-〇 4 5 4 6

C請先¾讀背面之注意事項

經濟部中央標準局員工消費合作社印裂. 圖3係製備式（I)中A係選自上述〇)之化合物。化合物（7) 先由化合物（1)以溴化乙炔基鎂在上述圖i所述之條件下處 理而製備。在乙炔化合物（7)存在下，腈-氧化物化合物（6) 係由硝基化合物（4)(其中R1如上述）與苯基異氰酸酯（5)於 苯或甲苯中例如在由6〇。〇至溶劑之回流溫度反應6至2 4小 時產生，化合物（6)及反應，產生所欲之異噁唑化合物 (8)，其亦爲式（I)之一特定實例。 依據下列圖4製備式（I)中A係選自上述（a)及（b)且其中Ri 爲甲基之化合物。經保護之脯胺酸羧酸酯（9)與LDA在_78 至〇 c反應’然後與晞丙基溴在由_78°c至周圍溫度反應， 產生晞丙基取代之.吡咯啶化合物（10)。化合物（10)由依序 以BH3及H2〇2處理，於末端碳原子選擇性水合。然後醇中 間物以甲磺醯基氯在鹼存在下處理而甲磺醯基化，產生化 合物（11)。化合物（11)以標準方法去保護·，如羰基苯甲氧 基以氫在鈀催化劑存在下移除，其亦引發^化，雔产 化合物（12)。然後化合物（12)以丙酮辟之二鋰陰^子1 = -35- 本纸張λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 裝-- ¾本頁) 訂

-! · I : i I I I......- · 5 5 42 3 Μ Β7五、發明説明（33 ) 然，其他肟可由對應之酮產生，以改變R1)處理，中間物 化合物以脱水條件（如H2S04)處理而環化，產生化合物 (13)，亦爲式（I)之一代表實例。或者，化合物1 2以丙酮月亏 之二鋰陰離子處理，然後以適合取代之胼處理，產生化合 物（14)，其中R2如上述式（I)化合物所述，其亦爲式（I)之一 代表實例。 圖4 C請先閲€背面之注意事項

N

Prof

C〇2Me 10

本頁 10 1. BH3 2. H2〇: 3. MsCl, NEt3

C〇2Me 11 -Prot 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製'

l.Ii

/〇Li Me 2: H3〇 + -36- 本紙張‘欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Me 5 5 42 3 A7 B7 五、發明説明（34

N OLi

N-f-C02Me 12 l.Ll·

Me 2. R2NHNH2· HC1

Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A .測定配位體之菸鹼乙醯膽鹼受體結合潛力之方法 爲鑑定可與腦中菸鹼乙醯膽鹼受體相互作用，作爲膽鹼 激導劑之化合物，進行一種配位體-受體結合分析作爲初 步篩檢。本發明化合物與神經元菸鹼乙醯膽鹼受體相互作 用有效，以其可由標示[3H]-胱胺酸（[3H]-CYT)之神經元菸 驗乙醯膽鹼通道受體置換放射配位體之能力分析。 由菸鹼乙醯膽鹼受體置換[3H]-CYT係使用全鼠腦之粗突 觸膜製品測定（Pabreza et al.，Molecular Pharmacol·，1990, li:9)。在使用前經清洗之膜貯存於-80°C。冷凍之等分物 缓慢解凍，再懸浮於2 0體積缓衝液（含有120 mM NaCl，5 mM KC1，2 mM MgCl2，2 mM CaCl2，及 50 mM Tris-Cl，pH 7.4 @ 4°C)中，在20,000 x g離心1 5分鐘後，粒子再懸浮於 3 0體積缓衝液中。均質液（含有125-150微克蛋白質）加入 三組管中，其中含有試驗化合物及[3H]-CYT (1·25 nM)於 最終體積500微升中。樣品在4 °C培育6 0分鐘，然後經先 於0.5%聚乙基亞胺中使用3 X 4毫升冰冷緩衝液浸泡之 Whatman GF/B濾器迅器過濾。濾器於4毫升Ecolume®(ICN) 中計數。非特異性結合係在10 A Μ 菸驗<存在下測定， 其値係以總結合之百分率表示。IC5〇値係以RS-1 (ΒΒΝ)非 線性最小平方曲線適插程（fitting)式決定，IC5〇値係使用 -37- 本纸張欠度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (，讀先M讀背面之注意事項

本頁)

、1T 513425 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 )

Cheng及Prusoff校正轉化爲Ki値（Ki=IC5Q/(l +[配位體]/配位 體之Kd)。或者，數據係以總特異結合之百分率表示。結 果（示於表1)顯示本發明化合物對於神經元菸鹼乙醯膽鹼 受體具有高親和力。 B .測定菸鹼乙醯膽鹼受體配位體對於突觸傳遞功能影響 之方法 本發明化合物與神經元菸鹼乙醯膽鹼受體相互作用及因 而活化或抑制突觸傳遞之能力可於活體外使用下列方法證 明。IMR-32人類神經母細胞瘤選殖細胞株（ATCC， Rockville，MD)之細胞依據已確立之程序（Lukas，1993)維持 於生長之對數期。實驗細胞以500,000個細胞/毫升之密度 接種於24-井組織培養皿。使培養之細胞增生至少4 8小 時，然後在37°C負載2 // Ci/毫升之86Rb+(35 Ci/毫莫耳）過 夜。86Rb+流出分析係依據先前公開之方法（Lukas，R.J.，J. Pharmacol. Exp. Ther., 265:294-302· 1993)進行，但在 86Rb+ 負載，沖洗，及激動劑引發之流出步驟期間使用不含血清 之Dulbecco’s Modified Eagle’s培養基。 所示濃度之所選擇本發明化合物之反應（以相對於100 β Μ (S)-菸鹼所引發反應之百分率報告）顯示。抑制數據（其他 選擇化合物所示）顯示100//M (S)-菸鹼在所示濃度所引發 流出之抑制作用。結果（亦示於表1 )建議所選擇之本發明 化合物可活化或抑制神經元菸鹼乙醯膽鹼受體所調節之突 觸傳遞之最初離子通量方面。此發現與其他人連結多巴胺 釋放（其依突觸傳遞中離子通量而定）與菸鹼受體結合之結 果一致（參考例如Lippiello及Caldwell，美國專利5,242,935， -38- 本纸張λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 0請先閱'讀背面之注意事項 个頁)

訂 513425 A7 B7 五、發明説明（36 ) 1993年9月7曰頒發；Caldwell及Lippiello，美國專利 5,248,690，1993 年 9 月 28 曰頒發；及 Wonnacott et al.，Prog Brain Res·，η··ΐ57-163 (1989)) 0 表1 金參神經元菸鹼乙醯膽鹼受體及IMR-32細 I中神經元菸鹼乙醯膽鹼受體之活化或抑制 實例號碼 結合（nM) 2 3 4 0.97 70 經濟部中央標準局員工消費合作社印製_ 012 0J 456^789012345 卜 1X 11 11 11 1x 1X 11 - 一 1± 1x 1x 夕 此 發本 0.38 4.3 0.10 5.7 436 0.055 3.7 2.9 1417 0.27 1.4 IMR-32 反應％(濃度)110(10,uMy 71(10//Μ) 40(10//Μ) 82(1 a Μ) IMR-32 抑制％(濃度） 0請先閱if背面么注意事項 本頁)

71156 3 23 0426105322 410.0.0·0·0·0·0·0. 2 2 明化合物可 用 71(1 μΜ) 39(100//Μ) 13 (10 αΜ) 93(1〇βΜ) 108(100//Μ) 74(100γΜ) 53(100//Μ) 41(10^Μ) 66(10^Μ) 91(1 //Μ) 98(1 /^Μ) 56(1 //Μ) 42(10juM) 68(10juM) 0(100//Μ) 作α 7 -於驗乙 12(10//M) 14(10 aM) 臨膽鹼受體之結 -39- 尽紙浪尺度適用中關家標準（CNS ) ^規格（21()>< 297公 513425 A7 B7 五、發明説明（37 ) 合劑，其爲治療某些形式之精神病，治療某些形式之認識 力缺乏，或作爲神經保護劑用途之指標。化合物（1-14， 16 b，19，2 0，21及2 5 )，相對於已知之π 7結合劑銀環螺毒 素（bungarotoxin)，結合親和力在0.9-16,200 ηΜ之間。因 此，該化合物結合於幾種菸鹼受體亞型。所以，本發明係 關於一種式（I)之化合物或其醫藥組合物，其結合於哺乳類 (包括人類）之“4/? 2受體及“7受體，及一種結合於一或二 種菸鹼受體亞型之方法，包含施用醫藥有效量之該化合物 或其鹽於活體外或活體内篩檢中，或對於需要治療之病 人0 實例 下列實例用以進一步例示本發明新穎化合物之製備及其 生物活性。彼等不可視爲限制本發明之範圍，其係由申請 專利範圍定義。 薄層層析（TLC)係在0.25毫米Ε.米Merck預先塗覆矽膠之 板（60F-254)上進行。急驟層析係在200-400網目矽膠（E. Merck)上進行，管柱層析係在70-230網目矽膠（E. Merck)上 進行。 使用下列簡寫：THF，四氬呋喃；DMF，N，N-二甲基 甲醯胺；D20，氧化氘；CDC13，氘氯仿；DMSO-d6，氘二 甲亞颯；B0C，第三丁基氧基羰基；CBZ，苯甲氧基羰 基；Bn，苯甲基；Ms，甲磺醯基；PAW，吡啶/醋酸/水 (20 : 6 : 11) ; DCC，二環己基碳化二亞胺；DIBALH，氫化 二異丁基鋁；DIEA，二甲丙基乙胺；DMF，1，2-二甲氧基 -40- 本纸張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (*讀先閱讀背面、V/注意事項

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513425 A7 ________B7_ 五、發明説明（38 ) 乙垸；DMSO，二曱亞颯；DPPA，二苯基磷醯基疊氮化 物；EDCI，1-(3-二曱基-胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽；EtOAc，醋酸乙酉旨；EtOH，乙醇；Et2〇，乙醚；IBCF， 氯甲酸異丁酯；HOAc，醋酸；H〇BT，1-羥基苯并三唑； LAH，氫化鋁鋰；NH4OAc，醋酸銨；dppp，1，3-雙（二苯膦 基）丙烷；NMM，N-甲基嗎啉；TE A，三乙胺；THF，四氫 吱喃。 實例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7a-(3 -甲基-5-異p惡峻基）-六氫- lH-p比咯p井鹽酸鹽 1^· 1-苯甲基氧基羰基-2-(甲氧基羰基）-2-(2-丙烯基）吡咯啶 在氮大氣壓下，二異丙基胺（16.4毫升，117.2毫莫耳）溶 於ΙΈΠΡ(117毫升）中，冷卻至-78°C。然後正丁基鋰於己烷中 之2.5 Μ溶液（43毫升，107.5毫莫耳）逐滴加入，然後攪拌 .1 5分鐘，然後1 -苯甲基氧基羰基脯胺酸甲酯（25.7克， 97·7毫莫耳）於THF(575毫升）中逐滴加入反應器中歷40分 鐘。反應混合物在-78°C攪拌15分鐘，純烯丙基溴（25.4毫 升，293毫莫耳）以穩定速率加入，然後在-78°C攪掉1 5分 鐘，在-35°C至-25°C之間攪拌2小時。然後磷酸鹽緩衝溶 液（約100毫升），pH=7，倒入反應器中，反應混合物加熱 至周圍溫度。混合物以EtOAc稀釋，依序以2N HC1及鹽水 洗，乾燥（Na2S04)，濃縮。殘留物層析（矽膠；EtOAc/己 烷1 : 20至1 : 15至1 : 10)，獲得黃色油（17.8克，63%)。Rf 〇.31(EtOAc/己烷，1 : 4)。MS(CI/NH3) m/e: 304(Μ+Η)+。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) β 1·77-1·86〇, 2Η)，1.94-2.13(m， -41 - 本紙張λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇>< 297公釐） 513425 A7 B7 五、發明説明（39 ) 211)，2.50-2.59(111，111部份埋於〇]^〇下），2.84次構型異構 體及2.92主構型異構體（(1本>14.0 1^，7.0沿，111)，3.28- 3.62(m，5H), 4.96-5.ll(m，4H)，5.64-5.75(m，1H)，7.27-7.41 (m，5H)。 蒌曱基氧基羰基-2-(3-羥某丙基)-2-(甲氧基羰某）咄n 1-苯甲基氧基羰基-2-(甲氧基羰基）-2-(2-丙烯基）吡咯咬 (得自步驟la，21.0克，69.4亳莫耳）溶於THF(70毫升）中， 1 · 0 Μ观燒THF複合物（45¾升，45¾莫耳）逐滴加入反應器 中歷4 0分鐘。反應混合物攪摔1小時，然後約丨〇毫升水小 心地加入，然後依序加入3Ν NaOH(16.2毫升，48·5毫莫耳） 及30%過氧化氫（5.5毫升，48.5毫莫耳）。混合物攪拌i小 時，然後倒入含有250毫升水及15毫升10% NaS203之分液 漏斗中。水溶液以CH2C12 (3X)萃取，有機萃取物合併，依 序以飽和:NaHC〇3及然後以鹽水洗，乾燥（Na2S04)，濃 縮。殘留物層析（石夕膠；EtO Ac/己燒1 :4至1 :2至1 : 1至 EtOAc)，獲得透明黏性油（12·3克，55%產率）。Rf 0.18 (EtOAc/己烷，1 : 1)。MS (CI/NH3) m/e: 322(M+H)+。4 NMR (CDC13，300 MHz) d 1.20-2·41〇，8H)，3.45-3.82(m，7H)， 5.06-5.18(m，2H)，7.29-7.37(m，5H” !£: 1-參曱基氧基羰基-2-(甲氧基羧基)-2-(3 -甲基續酸基氧 基-丙基）p比洛咬 1-苯甲基氧基羰基-2-(3-羥基丙基）-2-(甲氧基羧基）吡咯啶 (得自步驟lb，10.7克，33·2毫莫耳）及三^胺（4.9毫升， 34.9¾莫耳）於THF(133毫升）中合併，在氮大氣壓下冷卻 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先¾讀背面之注意事項

『本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' 513425 Α7 Β7 五、發明説明（40 ) 至0C。曱續醯基氯（2.70毫升，34.9毫莫耳）逐滴加入反應 混合物中’在0 C攪拌3 0分鐘。水加入，反應器内容物倒 入分液漏斗中。混合物依序以10%檸檬酸溶液及然後以飽 和NaHC〇3溶液洗，乾燥（Na2S〇4)，濃縮，殘留物層析（矽 膠；EtOAc/己烷1 : 1至1 : 2)，獲得透明油（ιι·〇克，83%)。 :裝-

Rf 0.25 (EtOAc/己烷，1 : 1)。MS (CI/NH3) m/e: 400(M+H)+。 4 NMR (CDC13, 300 MHz) cM.59-2.35(m，8H)，2.93 次構型 異構體及2.99主構型異構體〇,311)，3.46-3.80(111，511：)，4.07-4.27(m，2H)，5-05-5.17(m，2H)，7.29-7.36(m，5H) 〇

Id· 7a-(曱氧基黢基)-六氫- lH-p比洛口井 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1-苯甲·基氧基羧基-2-(甲氧基談基)-2-(3-曱基績醯基氧基-丙基）吡咯啶（得自步驟lc，11.0克，27.6毫莫耳）溶於 MeOH中，在4大氣壓於10%鈀/炭（11.0克）存在下暴露於氫 氣4 8小時。反應混合物過濾，遽液蒸發。粗產物層析（石夕 膠，CHCls/MeOH ’ 98 : 2 至 95 : 5 至 90 : 10)，獲得黃色油 (4.23 克，90%)。Rf 0.53(CHCl3/MeOH，90 : 10)。MS (CI/NH3) m/e: 170 (M+H)+。4 NMR (CDC13，300 MHz) d 1.24-1.85(m，6H)，2.30(”qt”，J=6.0 Hz，2H)，2.72(ddd，J=9.9 Hz，6.6 Hz，6·6 Hz，2H)，3.23(ddd，J=9.9 Hz，5·9 Hz，5·9 Hz， 2H)，3.72(s，3H)。 le. 7a-(3-曱基-5_異噁唑基V六氫-1H-吡咯畊 8-(·甲氧基羰基)-六氫-1H-吡咯畊（得自步驟id，1.56克， 9.22毫莫耳），丙酮肟（1.45克，19.8毫莫耳）及正丁基鋰 (2.5 Μ於己烷中，16毫升，39.6毫莫耳）以相似於J. -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 513425 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· A7 __B7__ 五、發明説明（41 ) Saunders et al·，J· Med· Cehm·，1990, 11 : 1128所述之方式合 併。粗物質層析（矽膠，CHCl3/MeOH，99 : 1)，獲得黃色 油（199毫克，11%)。MS (CI/NH3) m/e: 193(M+H)+。4 NMR (CDC13，300 MHz) d 1.76-1.92(m? 6H), 2.14-2.29(m? 2H)? 2.24(s，3H)，2.61-2.69(m，2H)，3.13-3.32(m，2H)，5.95(s，1H)。 7a-(3-甲基-5-異噁唑基V六氫-1H-吡咯畊鹽酸鹽 7a-(3 -甲基-5-異鳴、峻基)-六氫- iH-p比咯畊（得自步驟le， 189毫克，0.98毫莫耳）浸於Et20(7毫升）中，冷卻至（TC， 以HC1(氣體）飽和之Et20溶液逐滴加入反應器中，並攪 掉。溶劑小心地移除，殘餘之白色固體以Et20 (2X)碾 製，然後由Me0H/Et20再結晶（126.5毫克，56%)。熔點169- 171°C。MS (CI/NH3) m/e: 193(M+H)+。4 NMR (D20，300 MHz) d 2.20-2.41(m，9H)，2.60-2.68(m，2H)，3·31-3·39(ηι, 2H)，3.71-3.79(m，2H)，6.59(s，1H)。CnHnClNW之分析計 算値：C，57.76; Η，7·49; Ν，12·25。實測値：c，57.84; H，7.34; N，12.13 〇實例2 Za-(1H-3·甲基比峻基)-六氫- iH-p比啥p井二鹽酸鹽 ga· 7&-(1-(1，3-丁二酮-3-肋））-六氫-111-外[：洛口并 丁基經（1·6Μ/己烷，6.2毫升，9.88毫莫耳）加入丙酮月亏 (365毫克，4.9毫莫耳）於THF(7.5毫升）中預先冷卻至〇。〇之 溶液内。在攪拌10分鐘後8-(甲氧基羰基卜六氫_1H_p比咯 口井（得自步騍Id，645毫克，3.8毫莫耳）於t<HF(7.6亳升）中 加入，反應混合物加熱至周圍溫度，攪拌1 8小時。飽和 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公羞） (>讀先亂讀背面之注意事項

裝— - 舄本頁) 訂

5 5 42 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' A7 B7 _ 五、發明説明（42 ) NH4C1溶液加入，各相分離。固體K2C03加入水相中，然 後以CHC13 (3X)萃取。有機相合併，乾燥（MgS04)，濃 縮，粗產物層析（矽膠，CHCl3/MeOH，90 : 10)，獲得琥珀 色固體（257毫克，32%)，MS (CI/NH3) m/e: 211(M+H)+。 2b. 7a_(lH-3-曱基-5-吡唑基）-六氫-ΙΗ-口比咯畊 乙醇（2.0毫升），以HC1(氣體）飽和，加入上述7a-[l-(l，3-丁 二酮-3-M)]-六氫-1H-吡咯畊（得自步驟2a，245毫克，1.16 毫莫耳）及肼（182微升，5.80毫莫耳）於£沁11(2.5毫升）中之 溶液内。反應混合物在回流加熱3小時，然後冷卻至周圍 溫度。飽和NH4C1加入，各相分離。固體K2C03加入，水 混合物以CHC13萃取。有機萃取物乾燥（MgS04)，濃縮， 層析（CHCl3/MeOH/NH4OH，90 : 10 : 0至90 : 9.5 : 0.5)，獲 得固體（97 毫克，44%)。熔點 56-58°C。MS (CI/NH3) m/e: 192(M+H)+。4 NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.72-1.97(m，6H)， 2.02-2.12(m，2H)，2.26(s，3H)，2.61-2.71(m，2H)，3.18-3.26(m， 2H)，5.82(s, 1H)。 2c. 7 a-(1H-3 -甲基-5-口比峻基）-六氫-1H-口比咯口井二鹽酸鳑 7a-(lH-3 -甲基-54比峻基）-六氫- lH-p比咯17井（得自步驟2b， 90·0毫克，0.47毫莫耳）溶於THF : MeOH(10 : 1，u毫升） 中，以HC1(氣體）飽和之EhO逐滴加入。溶劑移除，殘餘 之固體以EhO (2Χ)碾製，然後由MeOH/E^O再結晶，獲得 結晶白色固體（90.0毫克，72%)。熔點13(M32°C。MS (CI/NH3) m/e: 192(M+H)+ 0 !H NMR (D207 300 MHz) d 2 08^ 2.33(m? 9H), 2.50-2.59(m, 2H), 3.22-3.31(m, 2H), 3.65-3 74 -45- 本紙張‘尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） G請先閱€背面t注意事項 今頁)

-\口

513425 A7 B7 五、發明説明（43 ) (m，2H)，6.27(s，1H)。CnH18Cl2N3之分析計算値：C，50.01; Η，7·25; N，15.90。實測値：C，49.71; Η，7·49; N，15.77。 實例3 7a_(3_吡啶基）六氫-1H-口比咯口井鹽酸鹽 3a. 7a-(3-吡啶基六氫-ΙΗ-口比咯畊 2.5 Μ正丁基鋰於己烷中之溶液（2.9毫升，7.2毫莫耳）逐 滴力口入3 -溴吡啶（ 0.690毫升，7·2毫莫耳）於Et20( 10毫升） 中在-78°C之溶液内。在攪拌10分鐘後，過氯酸1，2,3,5,6,7-六氫吡咯畊（ 500毫克，2·4毫莫耳），依據S. Miyano et al·， Synthesis 1978，70-702及S. Miyano et al.，Journal of Heterocyclic Chemistry，1982, 11:1465-1468製備，加入反應器中，然後 在-78°C攪拌4小時。反應混合物加熱至周圍溫度，2N HC1 加入。各相分離，水相以15% NaOH溶液鹼化，以CHC13 (3X)萃取。有機萃取物合併，乾燥（MgS04)，濃縮，層析 (矽膠，CHCl3/MeOH，97·5 ·· 2.5)，獲得琥珀色油（260 毫 克，58%)。Rf=0.2(CHCl3/MeOH, 90 : 10)。MS (CI/NH3) m/e: 189 (M+H)+ ^ lR NMR (CDC13? 300 MHz) d 1.58-1.76(m? 2H), 1.79-1.90(m，2H)，1.92-2.08(m，4H)，2.66-2.74(m，2H)，3.13-3.20(m, 2H)，7.19(dd，J=7.7，4.8 Hz，1H)，7.82(ddd，J=7.7, 2.6，1.4 Hz，1H)，8.41(dd，J=4.8，1.4 Hz，1H)，8.71(d，J=2.6 Hz, 1H)。 3b. 7a-(3-口比啶基V六氫-1H-吡咯畊鹽酸鹽 7a-(3_吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊（得自步驟3a，125毫克， 0.66毫莫耳）溶於CH2C12(15毫升）中，以HC1(氣體）飽和之 -46- 本纸張‘夂度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -諸先閱'讀背面t注意事項 个頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' 5 42 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（44 )

Et2〇逐滴加入。溶劑移除，殘餘之固體以ch2C12 (2X)碾 製’獲得吸濕性黃色固體（14〇毫克，81%)。MS (CI/NH3) m/e: 189(M+H)+。4 NMR (D2〇，300 MHz) d 2.13-2.29(m， 2H)，2.32-2.43(m，2H)，2.48-2.69(m，4H)，3.40-3.49(m，2H)， 3.83-3.92(m，2H)，7.92(dd，J=8.5，5·5 Hz，1H)，8.43(ddd， J=8.5，2.6，1·4 Hz，1H)，8.75(dd，J=5.5, 1.4 Hz，1H)，8.88(d， J=2.6 Hz，1H)。C12H18C12N2. 0·5Η2〇之分析計算値：C，53.34; Η，7·09; N，10.37。實測値：C，53.28; H，6.96; N，10.22。 實例4 7a-(3-p奎琳基V六氫-1H-吡洛畊二鹽酸鹽 4a· 7a-(3-^|^淋基六氫-lH-π比洛 _

2·5 M nBuLi於己烷中之溶液（1.2毫升，2.8毫莫耳）加入 3-溴喹啉（386微升，2.8毫莫耳）於THF(10毫升）中在-locTC 之溶液内，然後立即加入過氯酸^2,3,5,6,7-六氫吡咯畊 (200毫克，〇.9毫莫耳）。反應混合物在_100°C攪拌2小時， 然後2N HC1在0°C加入。在加熱至周圍溫度後，混合物倒 於EtOAc上，各相分離。水相以15% NaOH溶液鹼化，以 CH2C12 (3X)萃取。有機萃取物合併，乾燥（MgS〇4)，濃 縮，殘餘物層析（矽膠；EtOAc)，獲得淡色固體（1〇4毫 克 ’ 46%)。溶點 80-83 C。MS (CI/NH3) m/e: 239(M+H)+。4 NMR (CDC13，300 MHz) d 1.61-1.75(m，2H)，1.83-1.94(m， 2H)，2.03-2.17(m，4H)，2.71-2.80(m，2H)，3.20-3.27(m，2H)， 7.52(ddd，J=7.0, 7.0, l.i Hz，1H)，7.65(ddd，J=7.0, 7.0, 1.5 Hz，1H)，7.82(d，J=8.1 Hz，1H)，8.05(d，J=8.5 Hz，1H)，8.32(d， -47- 本纸張欠度適用中國國家標準（CNS 格（21 OX 297公釐） (▼請先閲讀背面I注意事項本頁)

、1T 513425 經濟部中央標準局員工消費合作社印製_ A7 __B7 五、發明説明（45 ) J=2.2，Hz, 1H)，8.97(d，J=2.2 Hz，1H)。 4b. 7a-(3-喹啉基六氫酸鹽 7a-(3-4淋基）-六氫-1H-峨咯畊（得自步驟牝，％毫克， 〇·4耄莫耳）落於CE^CIK 5耄升）中，以HC1(氣體）飽和之 EhO逐滴加入反應溶液中。溶劑移除，殘餘之固體由 MeOH/EhO再結晶，獲得短白色吸濕性針狀物（65毫克， 52%)。MS (CI/NH3) m/e: 239(M+H).。4 NMR (D2O，300 MHz) δ 2.21-2.49(m, 4Η), 2.55-2.64(m, 2H), 2.72-2.81(m, 2H), 3.42-3.51(m，2H)，3.90-3.98(m，2H)，7.87(ddd，J=7.0, 7.0, 1.1 Hz，1H)，8.05(ddd，J=7.0，7.0，1.1 Hz，1H)，8.17(m，2H)， 8.85(d，J=2.6 Hz，1H)，9.13(d，J=2.6 Hz，1H)。C16H20C12N2 · 1·4 H20 之分析計算値：C，57.11; H，6.83; Ν，8·33。實測 値：C，57.17; Η，6·90; Ν，8·17。 實例5 7a-(6-氯-3-吡啶基六氫-1Η-吡咯畊鹽酸鹽 5a. 7a-(6-氯-3-吡啶基V六氫-1H-吡咯畊 nBuLi( 1.8毫升，4.4毫莫耳）於己燒中之2.5 Μ溶液逐滴加 入2 -氯-5-破卩比淀（1.0克，4.2毫莫耳，依據S.C. Clayton and A.C. Regan, Tetrahedron Letters 1993, 11:7493-7496 製備） 中，在-78°C於Et2〇(17毫升）中形成漿液。在攪拌i 5分鐘 後，過氯酸1，2,3,5,6,7-六氫说洛_(1.0克，5.0毫莫耳）加 入，·反應混合物加熱至周圍溫度。2N HC1之溶液加入，各 相分離。水相以15% NaOH溶液鹼化，以CH2C12 (3X)萃 取。有機相合併，乾燥（MgS〇4)，濃縮，殘留物層析（石夕 -48 - 本紙張‘X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐y C#先閱>謂背面注意事項 --裝-- 本頁) 訂

5 5 42 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' A7 B7 五、發明説明（46 ) 膠；CHCl3/MeOH，99 : 1)，獲得黃色油（219毫克，23%)。 Rf=0.‘2(CHCl3/MeOH，98:2)。MS (CI/NH3) m/e: 223(M+H)+。 TH NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.58-1.71(m, 2H), 1.79-2.08(m? 6H)，2.63-2.71(m，2H)，3.11-3.18(m，2H)，7.22(d，J=8.5 Hz， 1H)，7.80(dd，J=8.5, 2.6 Hz，1)，8.48(d，J-2.6 Hz，1H)。 5b. 7 a細(ό-氯-3-口比淀基）-六氯-lH-p比口各口井鹽酸鹽 7a-(6-氯-3-p比淀基）-六氫- lH-p比洛畊（得自步骤5a，210毫 克，0.94毫莫耳）溶於Et2〇(8毫升）中，以HC1(氣體）飽和之 EhO在周圍溫度加入。然後溶劑移除，殘餘之固體由 MeOH/Et2〇再結晶’獲得短白色針狀物（189毫克，78%)。 溶點 141-143 C。MS (CI/NH3) m/e: 223(M+H)+。4 NMR (D20, 300 MHz) 2.12-2.50(m? 6H), 2.58-2.65(m? 2H)? 3.33- 3.42(m，2H)，3.69-3.88(m，2H)，7.62(d，J=8.5 Hz，1H) 7 99 (dd，J=8.5, 2.7 Hz，ll·!)，8.53(d，J=2.7 Hz，lH)。Ci2Hi6cl2N2 之分析計算値：C，55.61; Η，6·22; Ν，1〇·81。實測値：(：，551〇· Η，6·36; Ν，10·57。 實例6 7&-(2-氣-3-口比淀基）-7^氮-1!1-口比洛口井鹽酸骑 知.7a-(2-氟-3-吡啶基）-六氫-1Η-口比咯f 2.5 MnBnLi(680微升，1.7毫莫耳）於己烷中之溶液加入 二異丙基胺（220微升，1.7毫莫耳）於THF(4.5亳升）中在周圍 》皿度·。在揽摔10分鐘後’反應混合物冷卻至^ ' · / 石 υ ’ 2 -氣 p比咬加入，在_78°C繼續攪掉4小時。過氯酸1 2 3 $ 6 7、 氫吡咯畊（500毫克，2.4毫莫耳）加入，反應混合物在_’78〇^ _ -49- 本纸張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (▲諸先閱 < 背面之注意事項

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513425 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· 五、發明説明（47 ) 攪拌2小時，然後加熱至周圍溫度。2N HC1之溶液加入， 然後混合物倒於EtOAc上。各相分離，水相&15%Na〇H鹼 化，以CH2C12 (2X)萃取。CH2C12萃取物合併，乾燥 (MgS〇4) ’濃縮’殘留物層析（矽膠；cHCl3/Me〇H，9 8 : 2)，獲得透明油（66 毫克，20%)。Rf =〇.38(CHCl3/MeOH， 95:5)。MS (CI/NH3) m/e: 207(M+H)+。4 NMR (CDC13, 300 MHz) β 1.52-1.64(m，2H)，1·78-1·89(χη，2H)，1.97-2.12(m， 4H)，2.65-2.72(m，2H)，3·08-3·14(ηι，2H)，7·08-7·12(ιη，1H)， 8.00-8.03 (m，1H)，8.18-8.24(m，1H)。 6b. 7a-(2 -氟-3-口比淀基）-六氫- iH-p比口各口井鹽酸鹽 7a-(2-氟-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊（得自步驟6a，59毫 克，0.3毫莫耳）溶於Et2〇(8毫升）中，以HC1(氣體）飽和之 Et20加入。溶劑移除’沉澱物由MeOH/Et2〇再結晶，獲得 白色固體（54 毫克，77%)。熔點 185-186Ό。MS (CI/NH3) m/e: 207(M+H)+。4 NMR (D20，300 MHz) d 2.06-2.21(m， 2H)，2.27-2.41(m，4H)，2.65-2.77(m，2H)，3·32-3·40(πι，2H)， 3.85-3.95(m，2H)，7.47(ddd，J=7.7, 4.8, 1.8 Hz，1H)，8.14(ddd， J=10.7, 7.7, 1·8 Hz，1H)，8.27(ddd，J=4.8, 1·8, 1·1 Hz，1H)。 C12H16CIFN2之分析計算値：C，59.38; H,6.64; N，11.54。實測 値：C，59.14; H，6.53; N，11.34。 實例7 7a-(2-氯-3-p比淀基V六氫-lH-p比咯畊鹽酸鹽 7a· 7a-(2 -鼠-3 - 口比 -六氮-1Η - 口比 口井 2.5 M nBuLi(680微升，1.7毫莫耳）於己烷中之溶液加入 -50- 7請先閲讀背面之注意事項^|^^本頁)

、1· 本纸張乂度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 513425 A7 B7 五、發明説明（48 ) 二異丙基胺（0.220亳升，1 7毫莫耳）於thF(4· 5毫升）中在周 圍溫度。在攪掉1 〇分鐘後，反應混合物冷卻至_78t，2 _ 氯峨咬加入，在-78°C繼續攪摔4小時。過氯酸1，2,3,5,6,7-六氩说洛畊（500毫克，2 ·4毫莫耳）加入，反應混合物在-78 °C揽拌2小時，然後加熱至周圍溫度。2N HC1之溶液加 入’然彳交混合物倒於Et〇Ac上。各相分離，水相以15% NaOH鹼化，以CH2C12 (2X)萃取。CH2C12萃取物合併，乾 燥（MgS〇4)，濃縮，殘留物層析（矽膠；cHCl3/MeOH， 100 : 0 至 99.5至0.5)，獲得透明油（1 8 毫克，5 %)。Rf =0.30 (CHCl3/MeOH，99:1)。MS (CI/NH3) m/e: 223(M+H)+。4 NMR (CDC13，300 MHz) d 1.50-1.61(m，2H)，1.78-1.89(m， 2H)，2.10-2.29(m，4H)，2.69-2.75(m，2H)，3.04-3.11(m，2H)， 7.17(dd，J=7.7, 4.8 Hz，1H)，8.21(dd，J=4.8, 1.8 Hz，1H)，8.36 (dd, J=7.7, 1·8 Hz，1H)。 7b. 7a-(2-氯-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' 7a-(2-氯-3-吡啶基）_六氫-1H-吡洛畊（21毫克，〇·1毫莫耳） 溶於Et20(6毫升）中，以HC1(氣體）飽和之Et20加入。溶劑 移除，沉澱物以Et20碾製（3X)，獲得黃色固體（26毫克，定 量）。熔點 186-188 T：。MS (CI/NH3) m/e: 223(M+H)+。4 NMR (D2〇，300 MHz) Θ 2.03-2.18(m，2H)，2.29-2.41(m，2H)， 2.54-2.64(m，2H)，2.75-2.84(m，2H)，3.41-2.51(m，2H)，2.93-4.02(m，2H)，7.57(dd，J=8.1，4.7 Hz，1H)，8.01(dd，J=8.1，1.7 Hz，1H)，8.42(dd，J=4.7，1.7 Hz，1H)。C12H16C12N2之分析計 算値：C，55.61; Η，6·22; Ν，10·81。實測値：C，55.21; H，6.25; -51 - 本纸張’欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） 5 5 42 3 A7 _B7 五、發明説明（49 ) N，10.45 〇 實例8 ¾先閱讀背面之注意事項本頁) 7a-(5,6-二氯-3-卩比咬基）六氫-1H-卩比卩各卩井鹽酸鹽 8a. 2,3-二氣-5-破p比淀 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· 5-胺基-2,3-二氯吡啶（15.0克，92.0毫莫耳，依據V. Koch and S. Schnatterer，Synthesis，1990, 499-501 製備）溶於 DMF(30毫升）中，依據 Μ. P. Doyle and W.J· Bryker (Journal of Organic Chemistry，1979, 44，1572)之程序接受重氮化條 件。溶解之吡啶類似物加入BF3醚酸酯（etherate)複合物 (17毫升，138毫莫耳）在-15°C之溶液中。然後亞硝酸第三 丁酯於DMF中（92毫升）加入，以溫度不升至高於_5°C之速 率。在加入完成後，反應混合物加熱至5，再攪拌4 5分 鐘。戊烷加入，生成之漿液過濾。濾餅以冷Et2〇洗，固體 •以2氣乾燥，獲得淡橙色固體（22.3克）。粗四氟硼酸重氮 鹽之樣品（5.1克，19.5毫莫耳）及KI(3.5克，21.4毫莫耳）於 CH3CN(13 0 ’·δ升）中合併，在周圍溫度攪拌i 8小時。 NasSsO3之10%落液小心地加入，二相混合物倒於扮2〇上， 各相分離。有機相乾燥（MgS〇4)，濃縮，殘餘物層析（矽 膠，己烷/CH2C12，10 : ”，獲得白色固體〇克，75%)。 溶點 55-57°C。尺产0.43(己烷/CH2C12, 2:1)。^NMR (CDC13, 300 MHz) d 8.09(d，j吐8 Hz，1H)，8.5(d，J=1.8 Hz，1H)。 -二比啶基六氫比咯畊 1·7 M tBuU(4.7亳升，8·〇毫莫耳）於戊烷《中之溶液加入 2,3-二氯碘吡啶（得自步驟8a，ΐ·〇克，3·65毫莫耳）於 -52- 本紙張尺度制㈣Λ4^ ( 2^797^17 513425 A7 B7 五、發明説明（so )

Et2〇( 15笔升）預先冷卻至-1〇〇°c中。在攪拌2分鐘後，過 氯酸1，2,3,5,6,7-六氫吡咯畊（1.5克，7.3毫莫耳）加入，反應 混合物在-100°C攪拌20分鐘，然後逐漸加熱至-2〇。〇。2贝 HC1足溶液加入，冷卻浴移除。在加熱至周圍溫度後，反 應混合物倒於EtOAc上，各相分離。水相以15% Na〇H溶液 鹼化，以CI^Cl2 (2X)萃取。CH^Cl2相合併，乾燥 (MgS04)，濃縮，殘餘物層析（矽膠；cHcl3/Me〇H，99.5 : 0·5)，獲得淡黃色油（510毫克，54%)。MS (CI/NH3) m/e: 257(M+H)+。NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.59-1.71(m，2H)， 1.80-2.08(m3 6H)5 2.64-2.72(m? 2H)? 3.11-3.20(m? 2H)? 7.99(d? J=2.2 Hz，1H)，8.36(d，J=2.2 Hz，1H)。 ?c· 7a-(5,6-二氯-3-口比咬基）-六氫-1H-口比哈口井鹽酸鹽 7a-(5,6-二氯-3-峨症基）-六氫- lH-p比洛畊（得自步骤8b， 128毫克，0.50毫莫耳）於Et2〇(8毫升）中成漿液，以HC1(氣 體）飽和之EhO加入。溶劑移除，固體由MeOH/Et20再結 晶，獲得白色固體（111毫克，75%)。溶點215-217Ό。MS (CI/NH3) m/e: 257(M+H)+ 〇 ^ NMR (D2〇, 3〇0 MHz) ί 2.12-2.50(m，6H)，2.54-2.65(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.79-3.88 (m，2H)，8.21(d，J=2.4 Hz，1H)，8.4^(d，J=2.4 Hz，1H) 0 C12H15C13N2之分析計算値：c，49.09; H，5.15; N，9.54。實測 値：C，49.01; Η，5·15; Ν，9·44 〇 實例9 7已-(5-喊淀基）-六氫-111-^^沒^井鹽酸鹽 9a. 7a-(5-嘧啶基六氫·1Η-吡咯畊 -53- 本紙張‘尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 0請光閲讀背面之注意事項^^!^本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽' ^—---- - B7 五、發明説明（51 ) 、、M tBuLl〇.6^升’ 2.6毫莫耳）於戊烷中之溶液加入5 _ /臭密疋（19〇笔克’ L2毫莫耳）於Et20 : THF(1 : 1，12毫升） 中在l〇〇C。在攪拌10分鐘後，過氯酸i，2,3,5,6,7-六氫吡 ^呼（500毫克，2·4毫莫耳）加入反應漿液中，繼續攪拌3{) 刀鐘。然後反應混合物加熱至0 °C，攪拌1小時。2Ν HC1 I /谷液加入。反應混合物倒於玢2〇上，各相分離。水相以 15/〇 NaOH落液鹼化’以CH2Cl2 (2Χ)萃取。ch2C12相合 併’乾燥（MgS〇4)，濃縮，殘餘物層析（矽膠；chC13/ Me〇H ’ 98 : 2)，獲得透明油（40毫克，18%)。MS (CI/NH3) m/e: 190(M+H)+。4 NMR (CDC13, 300 MHz) β 1.60-1.73(m， 2H)，1.82-2.11(m，6H)，2.66-2.75(m，2H)，3.15-3.21(m，2H)， 8.85(s, 2H)，9.05(s，1H)。 9b. 5-(7a-六氫-1H-批洛畊基）嘧淀鹽酸鹽 7a-(5-嘧啶基）-六氫-1H-吡咯畊（得自步驟9a，33毫克， 0.2毫莫耳）於Et2〇(7毫升）中成漿液，以HC1(氣體）飽和之 HC1加入。溶劑移除，獲得吸濕性白色固體（23毫克， 60%)。MS (CI/NH3) m/e: 190(M+H)+。4 NMR (D2〇，300 MHz) 6 2.13-2.70(m，8H)，3.38-3.46(m，2H), 3·81-3·90(ηι, 2H)， 8.99(s，2H)，9.17(s，1H)。CnHwClI^ · 0.5 HC1之分析計算 値:C，54.16; H，6_82; N，17.22。實測値:C，54.42; Η，7·26; Ν，16·95。 實例1 0 7a-(2,6-二氟-3-ρ比症基六氫-lH-p比咯哨1鹽酸鹽 l〇a. 7a_(2,6-二氣一3制口比咬基)細六氮-1H-口比嘻呼 2.5 MnBuLi(675微升，1.7毫莫耳）於己烷中之溶液加入 -54- ^紙張尺度適用家標率(CNS ) Α4規格（210X 297公釐） {請先虬讀背面之注意事項本頁) 裝· 訂 513425 Α7 Β7 五、發明説明（52 ) 二異丙基胺（220微升，1.6毫莫耳）於THF(4.5毫升）中在周 圍溫度。在攪拌1 〇分鐘後，反應混合物冷卻至-78°C， 二氟峨咬（145微升’ I·6毫莫耳）加入，在_78°C繼續攪;掉1 小時。然後過氯酸1，2,3,5,6,7-六氫吡咯畊（500亳克，24毫 莫耳）加入，冷卻浴移除。在加熱至周圍溫度後，2N HC1 之溶液加入，在反應混合物倒於EtOAc上後，各相分離。 水相以15% NaOH溶液鹼化，以CH2C12 (2X)萃取。CH2C12 萃取物合併，乾燥（MgS04)，濃縮，層析（碎膠；CHC13/ MeOH，98 : 2)，獲得透明油（180毫克，50%)。MS (CI/NH3) m/e: 225(M+H)+。咕 NMR (CDC13, 300 MHz) mi.63(m， 2H)? 1.78-1.89(m? 2H), 1.92-2.10(m, 4H), 2.63-2.70 (m, 2H), 3.08-3.12(m，2H)，6.72(dd，J=8.1，3·0 Hz，1H)，8.33 (dd， J=18.0, 8·1 Hz，1H) 〇 10b. 7a-(2,6-二氟-3-口比啶基）-六氫-1H-吡咯畊鹽酸鹽 以HC1(氣體）飽和之Et20溶液加入7a-(2,6-二氟-3-吡啶 基）-六氫-1H-吡咯畊（得自步驟l〇a，174毫克，0.8毫莫耳） 於Et20( 1 0毫升）中。漿液過濾，濾餅以Et20洗，獲得白色 固體（138毫克，68%)。熔點 205-206°C。MS (CI/NH3) m/e: 225(M+H)+。4 NMR (D20，300 MHz) d 2.08-2.21(m，2H)， 2.26-2.40(m，4H)，2.64-2.73(m，2H)，3.31-3.40(m，2H)，3.82-3.90(m，2H)，7.14(dd，J=8.5, 2.7 Hz，1H)，8.22-8.30(m，1H)。 C12H15C1F2N2之分析計算値：C，54.92; Η，5·70; Ν，10·52。實測 値：C，55.28; Η，5.80; Ν，10·74。 實例1 1 -55- 本纸張欠度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' 513425 A7 B7 五、發明説明（53 ) 7a-(2,6-~一氣-3-卩比淀基）_7Τ氮-1H-卩比洛p井鹽鹽 10a, 73-(2,6-二氯-3-被淀基）-六氫-1!1-口比咯口井 2·5 M nBuLi(675微升，1.7毫莫耳）於己烷中之溶液加入 二異丙基胺（220微升，1.7毫莫耳）於THF(4.5亳升）中在周 圍溫度。在攪拌1 〇分鐘後，反應混合物冷卻至-78°C，2 ό-二氟吡啶（237微升，1.60毫莫耳）加入，在-78°C繼續攪掉1 小時。然後過氯酸1，2,3,5,6,7-六氫吡咯畊（500毫克，2.4〇毫 莫耳）加入，反應混合物在-78°C攪拌2小時，然後加熱至 周圍溫度。2N HC1之溶液加入，然後混合物倒於Et〇Ac 上。各相分離。水相以15% NaOH鹼化，以CH2C12 (2X)萃 取。CHbCh萃取物合併，乾燥（MgSCU)，濃縮，殘留物層 析（矽膠；CHCl3/MeOH，98 : 2)，獲得透明油（70 6毫克， 17%) 0 MS (CI/NH3) m/e: 257/259(M+H)+。4 NMR (CDC13 300 MHz) δ 1.47-1.61(m? 2H)? 1.77-1.90(m, 2H)5 2.1〇-2.25(m5 4H), 2.67-2.75(m，2H)，3.03-3.11(m，2H)，7.19(d, J=8.5 Hz， 1H)，8.37(d，J=8.5 Hz，1H)。 1 lb. 7a-(2,6-二氯-3-p比淀基）-六氫-1H-口比哈畊鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' 7&-(2,6-二氯-34比淀基）-六氫-111-峨洛_(得自步驟1；[&， 62毫克，0·24毫莫耳）溶於Et20中，以HC1(氣體）飽和之 Et20加入。溶劑移除，沉澱物以Et20碾製，獲得白色固體 (3 5.6 毫克）。溶點 212-214°C。4 NMR (D20，3 00 MHz) d 2.02-2.18(m, 2H), 2.28-2.41(m? 2H)5 2.52-2.64(m5 2H)? 2.72-2·83〇，2H)，3.41-3.50(m，2H)，3.92-4.02(m，2H)，7.60(d， J=8.5 Hz? 1H), 8.00(d, J=8.5 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z: -56- 本紙張‘欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210;—297公釐） 513425 A7 B7 五、發明説明（54 257/259 (M+H)+。C12H16C1FN2 之分析計算値：c，49.26; Η，4·82, Ν; 9·57。實測値：c，49.14; Η，5·〇3; N，9.47。 實例1 2

ZjiiiA-氟- 3-ρ比咬基六氫- lH-p比味π井鹽酸鹽 lga. 2-氟-5-硝基成冷 2-氯-5-硝基吡啶（100克，〇 656莫耳，Aldrich)，KF(84] 克 ’ 1.448莫耳），Ph4PBr(95.3 克，0.227莫耳），及乙腈（1.5 升）合併，在回流加熱直到無起始物質殘餘爲止。體積減 少至750亳升，混合物以2升醚稀釋，過濾，濃縮。殘餘物 以熱已烷（5 XI升）碾製。己烷萃取物合併，濃縮，獲得4 8 克（54%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.15(dd，J=3.6 Hz， 1H)，8.64(m，1H)，9.15(d，J=1.6 Hz，1H)。 12b. 5-胺基-2-氟说啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' 2 -氟-5-硝基ρ比咬（52.35克，368毫莫耳，得自步驟12 a)與 5%Pd/C(100毫克）於（100毫升）中合併，混合物在H2大氣下 攪拌4天。混合物過濾，濃縮，殘留物層析（矽膠； £1〇八(：/己烷，1:9至1:1)，獲得30.9克（75%)標題化合物： NMR (DMSO-d6? 300 MHz) d 6.74(dd3 J=3.6 Hz, 1H)? 7.11 (m，1H)，7.26(t，J=1 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 113(M+H)+， 130(M+NH4)+。 12c. 2-氟-5-碘吡啶 5-胺基-2-氟吡啶（990毫克，8.83毫莫耳，得自步驟12b) 於DME(5毫升）中逐滴加入三氟化硼醚酸二乙酯（1.6毫升’ 13.2毫莫耳）在_10°C之溶液中。在授拌15分鐘後’亞硝酸 -57- _本纸張ϋ用中國國)A4規格（2丨0X 297公^ Α7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· 五、發明説明（55 ) 〜 第三丁酯於DME中（15毫升）小心地加入反應混合物中，溫 又、、隹持低於-5 C。在加入完成後，溫度逐漸加熱至5歷工 \時，谷液再冷卻至~10°C，殘留物以戊烷（2X)及Et2〇碾 製’然後所有溶劑在眞空中移除。粗四氟硼酸重氮鹽溶於 乙腈（50亳升）中，ΚΙ(1·6克，97毫莫耳）加入，混合物攪拌 4 J時。1 〇%硫代硫酸鋼之溶液小心地加入，混合物倒於 Et20上，各相分離。有機相乾燥（MgS〇4)，濃縮，殘留物 層析（矽膠；EtOAc/己烷，1 : 2〇)，獲得白色固體（1 2克， 59/〇) ： iH NMR (CDCl35 300 MHz) d 6.79(dd? J=8.43 2.6 Hz? 岡，8.〇4(ddd，J=8.4，7.4, 2·6 Hz，1H)，8.43(dd，2.6，0.7 Hz 1H) 〇 ， 氟-5-吡啶基）-六氫-1H-毗呔畊 2-氟-5-破吡啶（2〇〇微升，〇9〇毫莫耳）溶於Et2〇中，冷 部至-78 C。2.5 M t-BuLi(1.2毫升，1.98毫莫耳）於戊烷中之 溶液加入，反應混合物攪摔2分鐘。過氯酸-六 氫吡咯畊（375毫克，1·80毫莫耳）加入，反應混合物在·78 C攪拌1 〇分鐘’然後加熱至_2〇°c。冷卻浴移除，2Ν HC1 加入’混合物以EhO萃取。各相分離，水相以15% Na〇H 驗化，以CH2C12 (2X)萃取。CH2Cl2萃取物合併，乾燥 (MgS04) ’濃縮，殘餘物層析（矽膠；cHCl3/MeOH，98 : 2) ’ 獲得透明油（75 毫克，40%)。4 NMR (CDC13，300 MHz) dl.58-1.73(m，2H)，1.79-2.05(m，6H)，2.64-2.73(m，2H)， 3·12-3·19(ιη，2H)，6.82(dd，J=8.4, 2.7 Hz，1H)，7.90(m，1H)， 8.30(dd，J=1.4, 0.7 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 207(M+H)+。 -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇ίϋ公釐） ί讀先閱讀背面之注意事項本頁)

-裝 ,\一5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' kl -- —~~———__B7五、發明説明（56^ ^ ^ ----- 吡咯畊鹽 7a^5-氟L比啶基卜六氫·1Η_ρ比咯呼（62亳克，㈣毫莫 耳，得，步驟12d)溶於Eta中，以體（氣體）飽和之邱〇加 入。落劑移除，沉澱物以EhO碾製，獲得白色固體〇71毫 克，69%)。溶點 168_169T。lH NMR (]〇2〇, 3〇〇 則幻 j 2.13.2.50(m? 6H), 2.58-2.67(m5 2H)? 3.34-3.42(m? 2H)? 3.78- 3.87(m，2H)，7.24(dd，J=8.8, 2.4, Hz，1H)，8.13(ddd，>8.8, 7.2, 2·7 Hz，1H)，8.36(dd，>2.7, 1.4 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z· 207(M+H)。C12H16C1FN2 之分析計算値 c:59.38; H，6.64; N，11.54。實測値：c，59.51; H，6.52; N，11.30。t n 132_g-(3-乙基-5-異嗔啥基）-六氫-1H-P比洛畊鹽酸鹽 13a· 7a-乙炔基-六氫_ih_p比洛口井 過氯酸1，2,3,5,6,7-六氫吡咯畊（ι·〇克，4.8毫莫耳）加入 〇·5 Μ溴化乙炔基鎂（29毫升，14.3毫莫耳）於THF中在室溫 之溶液内。反應混合物攪拌4 5分鐘，1 5% NaOH溶液加 入。漿液以鹽水：水（1 : 1 )稀釋，以CH2C12 (3X)萃取。 有機相合併。乾燥（MgS04)，濃縮，層析（矽膠；CHC13/ MeOH，90 : 10)，獲得琥珀色油（463 毫克，71%) : 4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) β 1·75-2·06(ιη，6H)，2.14-2.23(m，2H)， 2.33(s，1Η)，2.53-2.62(m，2Η)，3.22-3.28(m，2H); MS (CI/NH3) m/z: 136(M+H)+ 0 13b. 7a-(3-乙基-5-異噁唑基V六氫 硝基丙烷（0.475毫升，5.29毫莫耳）及苯基異氰酸酯（1·0 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公f ) 0請先閲讀背面之注意事項本頁)

-裝.

、1T 513425 A7 B7 五、發明説明（57 ) 毫升，9.5毫莫耳）溶於苯（10毫升）中，加入含有7a-乙炔基 **六氫-111-卩比洛卩井（358毫克，2.65毫莫耳，得自步驟13 3)之 燒瓶中。溶液在周圍溫度攪拌1小時，在回流攪拌5小 時。混合物冷卻，過濾，濃縮，以EtOAc稀釋。溶液以6N HC1萃取。水相以15% NaOH作成鹼性，以二氯甲烷萃取。 有機萃取物合併，乾燥（MgS04)，濃縮。殘留物層析（矽 膠；CHCL/MeOH，98 : 2)，獲得玻ί白色油（274毫克， 50%)。咕 NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.25(t，J=7.5 Ηζ，3Η)， 1.75^1.92(M? 6H)? 2.15-2.25(m, 2H), 2.60-2.69(m, 4H), 3.13-3.20(m，2H)，5.98(s，1H); MS (CI/NH3) m/z: 207(M+H)+ o 13〇.73-(3-乙基-5-異11惡峻基）-7^氮-1^^-峨洛13井鹽酸鹽 7a-(3-乙基-5-異鳴峻基）-六氫-1H-p比洛畊（265毫克，1.30 毫莫耳，得自步骤l；3b)溶於Et20中，以HC1(氣體）飽和之 Et20力口入。溶劑移除，沉澱物由甲醇/乙醇中再結晶，獲 得標題化合物，呈白色固體：熔點139-140°C。4 NMR (D20, 300 MHz) S 1.23(t? J=7.5 Hz, 3H)? 2.17-2.40(m? 6H), 2.58-2.75(m，4H)，3.29-3.38(m，2H)，3.69-3.77(m，2H)，6.64(s， 1H); MS (CI/NH3) m/z: 207(M+H)+; C12H18N20 · HC1之分析 計算値：C，59.38; Η，7·89; Ν，11·54。實測値：C，59.44; h，7.94; Ν，11·48。 實例1 4 7a·(3_丙基-5-異口惡也基氮-1Η-口比洛呼鹽酸鹽 143.7&-(3-丙基-5_異鳴、峻基）-7^氣-11!-口比洛口井 硝基丁烷（0.705毫升，6.66毫莫耳）及苯基異氰酸酯（丨50 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (*請先閱讀背面之注意事項本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 513425 A7 B7 五、發明説明（58 ) 毛升’ 13.3¾莫耳）溶於苯（ΐ3·5毫升）中，加入含有7a-乙块 基-六氳-1H-吡咯畊（450毫克，3.33毫莫耳，得自步驟13a) <燒瓶中。溶液在周圍溫度攪拌丨.小時，在回流攪拌5小 時。混合物冷卻，過濾，濃縮，以EtOAc稀釋。溶液以6N HC1萃取。水相以15% Na〇H作成鹼性，以二氯甲烷萃取。 有機萃取物合併，乾燥（MgS〇4)，濃縮，殘餘物層析（矽 膠；CHCl3/MeOH，98 : 2)，獲得琥珀色油（392毫克，53%)。 NMR (CDC13? 300 MHz) d 0.97(t? J=7.5 Hz, 3H), 1.61- 1.92(m，8H)，2.15-2.26(m，2H)，2.55-2.69(m，4H)，3.13-3.20 (M，2H)，5.96(s，1H); MS (CI/NH3) m/z: 207(M+H)+。 1_1^7&-(3-丙基-5-異鳴>峻基）-六氫-11^比洛_鹽酸鹽 7a-(3-丙基-5-異嗔峻基）-六氫-lH-p比洛p井（265毫克，1.30 毫莫耳，得自步驟14a)溶於Et20中，以HC1(氣體）飽和之 Et20加入。溶劑移除，沉殿物以Et20碾製，乾燥，獲得標 題化合物，呈自由流動白色粉末。熔點97-98 Ό。MS (NH3/CI): m/z 207(M+H)+。4 NMR (D20, 300 MHz) d 0.92(t， J=7.5 Hz，3H)，1.63-1.75(m，2H)，2.20-2.40(m，6H)，2.59-2.71 (m，4H)，3·30-3·38(ηι，2H)，3.70-3.78(m，2H)，6.65(s，1H); MS (CI/NH3) m/z: 221(M+H)+。C13H2〇N20 · HC1之分析計算 値:C:59.38; Η，7·89; N,11.54。實測値:C，59.44; Η，7·94; Ν，11·48。 實例1 5 • 7a-(3-苯甲基-5-異噁唑基）-六氫-1Η-吡咯畊鹽酸鹽 \ 15a. 2-苯基硝基乙烯 苯甲醛（10.0克，94.2毫莫耳）及硝基甲烷（5.1毫升，94.2 -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (*請先閱讀背面之注意事項

訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製‘ 513425 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —~^________ B7 五、發明説明（59 ) 笔莫耳）溶於Me〇H中，溶液冷卻至，Na〇H(39克， 。98.9笔莫耳）於水溶液（8〇毫升）中加入，溫度維持低於 C。混合物在0 X：攪掉2小時，然後在5 Ό貯存過夜。然後 溶液倒入攪掉酸（200毫升濃HC1/300毫升Η20)中。收集沉 澱物，清洗，由EtOH再結晶，獲得標題化合物，呈淡橙 色針狀物（5·15克，37%)。 11^二2-苯基靖基乙規 2 -苯基硝基乙烯（5· 12克，34.3毫莫耳，得自步驟15a)溶 於 CHCl3/i-PrOH(410 : 85 毫升）中，Si〇2(51.4 克）加入。 NaBH4(5.2克，137毫莫耳）逐份加入，混合物在室溫擾摔 9〇分鐘。HC1(0.5 N，100毫升）加入，混合物攪拌μ分 鐘。各層分離，水相以二氯甲烷萃取。有機層合併，乾燥 (MgS〇4)，濃縮，殘餘物在矽膠上層析（以醚；己燒p 3〇 ;谷離）’獲得標題化合物，呈油狀物（3.89克，75%)。 15 c. 7a-(3_苯甲基-5-異鳴、峻基）六氮_1Η·ρ比口各口并 2 -苯基硝基乙烷（ 895毫克，5.92毫莫耳，得自步驟15b) 及苯基異氰酸酯（1.3毫升，11.8毫莫耳）溶於苯（12毫升） 中，力口入含有7a-乙块基-六氫-lH-p比口各口井（400毫克，296 毫莫耳，得自步骤13 a)之燒瓶中。溶液在回流攪拌5小 時’冷卻’在室溫揽摔4 8小時。混合物過;慮，以HC1 萃取。水相以15% NaOH作成鹼性，以二氯甲虎萃取。有 機萃取物合併，乾燥（MgSCU)，濃縮，殘餘物層析（矽膠； CHCl3/Me〇H，99 ·· 1)，獲得琥珀色油（415 毫克，52〇/0)。ιΗ NMR (CDC13，300 MHz) β 1.71-1.92(m，6H)，2.11-2.23(m， -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇X 297公楚） (·讀先閱讀背面之注意事項本頁) 訂 513425 第87102354號專利申請案 中文說明書修正頁(90年2月）

姻光_ 五、發明説明（6〇 2H)，2.58-2.66(m，2H)，3.08-3.15(m，2H)，3.95(s，2H)，5.87(s， 1H)，7.20-7.34(m，5H); MS (CI/NH3) m/z: 269(M+H)+。 1Μ·_ _7_a_r(3-苯甲某-5-異噁唑某V六j. -1H“比咯畊鹽酸鹽 7a-(3-苯甲基-5-異嗯峻基）-六氫-1H- p比咯呼（407毫克， 1.52毫莫耳，得自步驟15c)溶於Et2〇中，以HC1(氣體）飽和 之EkO加入。溶劑移除，沉澱物由MeOH再結晶，乾燥， 獲得標題化合物，呈白色針狀物：熔點丨26-127 °C。 NMR (D20, 300 MHz) 52.17-2.36(m，6H)，2.53-2.62(m，2H)， 3.28-3.36(m，2H)，3.67-3.75(m，2H)，4.08(s，2H)，6.57(s，1H)， 7.34-7.45(m，5H); MS (CI/NH3) m/z: 269(M+H) + ; C17H2〇N20 HC1 之分析計算值：c，66.99; Η，6·94; Ν，9·19。實測 值：C，66.99; Η，6·87; Ν，9·09。 實例16 吡啶基-5-羥基V六氪-1Η-毗咯畊鹽酸鹽 JJa. 3-苯甲某氫某-5-溴毗哇 氫化鈉（60%於礦油中，40.9克，1.0莫耳）於DMF(800毫 升）中冷卻至0 °C，苯甲醇（105毫升，1.0莫耳）緩慢加入。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在周圍溫度攪拌1小時後，3,5-二溴吡啶（200.4克，846毫 莫耳）加入，混合物攪拌16小時。飽和之NH4C1溶液（500毫 升）加入，然後水（400毫升）加入，混合物以Et20(5 X 300毫 升）萃取。合併之Et20萃取物以50%鹽水（6 X 300毫升）洗， 乾燥（MgS04)，濃縮，殘餘物由Et20再結晶，獲得白色固 體（161 克，72%):咕 NMR (CDC13, 300 MHz) 55.10(s，2H)， 7.50-7.35(m? 6H)5 8.37-8.27(m, 2H); MS (CI/NH3) m/z: 264/ -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 513425 第087102354號專利中請案 Α7 _ 日修正 中文說明書修正頁(91年9月） π Μ丨/補充 五、發明説明（61 ) 266(Μ+Η)+。 16b. 吡啶某_5_茉甲氫某V六氫-1FT-朴k咯口井 3-苯甲基氧基-5-溴p比淀（1.18克，4.47毫莫耳）溶於Et2〇 中，冷卻至-78°C。2.5 M t-BuLi(5.8毫升，9.83毫莫耳）於 戊烷中之溶液加入，反應混合物攪拌1 〇分鐘。過氯酸 1，2,3,5,6,7-六氫吡咯畊（1.4克，6.70亳莫耳）加入，反應混 合物在-78°C攪拌3小時，然後加熱至-20°C，攪拌2小時。 冷卻浴移除，2N HC1加入，混合物以Et20萃取。各相分 離，水相以15% NaOH鹼化，以CH2C12 (2X)萃取。CH2C12 萃取物合併，乾燥（MgS04)，濃縮，殘餘物層析（矽膠； CHCl3/MeOH，98 : 2)，獲得透明油（286毫克，22%):熔點 45-49 °C。咕 NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.58-1.69(m，2H)， 1.78-1.83(m，2H)，1.89-2.03(m，4H)，2.63-2.72(m，2H)，3.05-3.18(m，2H)，5.12(s，2H)，7.31-7.54(m, 6H)，8.17(d, J=3.0 Hz， 1H)，8.29(d，J=1.7 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 295(M+H)+。 16c· 7a-(3-吡啶基-5-羥基V六氫-1H-吡咯畊 7a-(3-p比咬基-5 -苯曱氧基）-六氫-1H-外(：嘻畊（260毫克， 〇·88亳莫耳，得自步騾16b)溶於甲醇（9亳升）中，i〇% Pt/c (35毫克）加入，混合物在1 atm之H2下携;摔1 6小時。催化 劑移除，濾液濃縮，殘餘物層析（矽膠；CHCl3/MeOH/0.5% NH4OH，90 : 10 ·· 0至90 : 10:0.5)，獲得標題化合物，呈 白色固體（114毫克，63%)。4 NMR (D2〇，300 ΜΗζ) ά 2.07-2.40(m，6H)，2.49-2.58(m，2H)，3.26-3.34(m，2H)，3.71-3.80(m，2H)，7.00(dd，J=2.4, 2·0 Hz，1H)，7.80(d, J=2.0 Hz， -64 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 513425 第87102354號專利申請案 中文說明書修正頁(90年2月） A7| B7l w

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（62 ) 1H)，7.85(d，J=2.4 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 205(M+H)+。 16d· 7a-(3-p比淀基-5·藉某y六惫-i h-p比鳴^井鹽酸鹽 7a-(3·..·—也咳:基-5-轉某_)·六氫-1H-吡咯呼（15〇毫克，0.56毫 莫耳’得自步驟16c)溶於二氯甲烷中，以HC1(氣體）飽和之 Et20加入。溶劑移除，固體乾燥，獲得標題化合物，呈白 色粉末（114毫克，91%) ··熔點175- 1 80°C (分解）；4 NMR (D205 300 MHz) (5 2.1 l-2.63(m? 8H)5 3.35-3.44(m, 2H)? 3.80-3.89(m，2H)，7.66(dd，J=2.4, 2·0 Hz，1H)，8.23(d，J=2.4 Hz， 1H)，8.29(d，J=2.0 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 205 (M+H)+。 C12H16N20 HC1之分析計算值：c，53.40; Η，6·65; N，10.38。 實測值：C，53.55; H，6.62; N，10.24。 實例1 7 7a-(5-溴- 3-p比淀基六藍.-lH-p比哈p井鹽酸鹽 17a· 7a-(5-溴-3-p比違基六氫-lH-p比啥p并 3,5-二溴吡啶（500毫克，2.11毫莫耳，Aldrich)溶於Et2〇 中，冷卻至-95°C。2·5 M t-BuLi(1.7 Μ於戊烷中，2.7毫 升，4.64毫莫耳）於戊烷中之溶液逐滴加入。過氯酸 1，2,3,5,6,7-六氫ρ比咯ρ井（663毫克，3.2毫莫耳）加入，反應 混合物攪拌，加熱至-1 〇°C，攪拌2小時。冷卻浴移除，2Ν HC1力口入，各相分離。水相以15% Na〇H驗化，以CH2C12 (2X)萃取。CH2C12萃取物合併，乾燥（MgS04)，濃縮，殘 餘物層析（矽膠；CHCl3/Me〇H，98 : 2)，獲得透明油（160毫 克，28%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) 5 1.57-1.71(m，2H)， 1.79-2.04(m，6H)，2.62-2.73(m，2H)，3.11-3.20(m，2H)，8.04 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 513425 A7 B7 -------- - - 一 ' ----- 1 -------- 五、發明説明（63 ) (dd，J=2.0, 2.0 Hz，1H), 8.46(d，J=2.0 Hz，1H)，8.58(d，J=2.0

Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 267/269(M+H)+。 17b· 7a-(5-溴-3-p比淀基）-六氫- lH-p比咯畊鹽酸鹽 7a-(5-'/臭- 3-p比症基鼠- 洛口井（107毫克，〇·52毫莫 耳，得自步驟16c)溶於二氯甲烷中，以HC1(氣體）飽和之 Et2〇加入。溶劑移除，固體由MeOH，/Et20結晶，乾燥， 獲得標題化合物’呈灰白色粉末（11 8毫克）。溶點192-194 〇C。4 NMR (D20，300 MHz) d 2.13-2.51(m，6H)，2·57_ ；· 2.66(m，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.81-3.89(m，2H)，8.22(s，m)， 8.65(s，1H)，8.72(s，1H); MS (CI/NH3) m/z: 267/269(M+H)+ 〇 C12H15BrN2 · HC1之分析計算値：C，47.47; Η，5·31; Ν，9·23。實 測値：C，47.40; Η，5.22; Ν，8.98。 實例1 8 73-(6-氟>-5-甲基-3-?比咬基）-六氫-111-峨咯^7井鹽酸鹽 18a· 2 -氣-3-甲基-5-石肖基口比咬 2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶（15克，86.9毫莫耳；得自 Maybridge Chemical Co.)，KF(12 克，258 毫莫耳），及溴化四 苯基鳞（20克，47.7毫莫耳；Aldrich)於200毫升乙腈中合 併，在回流加熱4天。混合物以Et20( 500毫升）稀釋，過 濾，濾液濃縮。殘餘物以熱己烷（4 X 200毫升）碾製，己烷 溶液合併，濃縮，獲得標題化合物，呈固體（8.4克， 60%)·。4 NMR (DMSO-d6, 300 MHz) d 2.42(s，3H)，8.43(m， 1H)，8.95(dd，J=1.6 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 157(M+H)+。 18b. 5-胺基-2-氟-3-甲基口比啶 -66- 本纸張·欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚了 0請先閱讀背面之注意事項

-一口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（64 ) 2,氟-3-甲基-5-硝基吡啶（8.2克，毫莫耳）與5%Pd/c(l〇〇 毛克）於EtOH( 100愛升）中合併’在H2大氣下1 6小時。混合 物過濾，濃縮，粗產物層析（矽膠；CHCl3/MeOH，99 : 1至 96:4)，獲得固體（5.2克，78%):1HNMR(DMSC^d6,300 MHz) J2.10(s，3H)，5.11(brs，2H)，6.95(dd，J=8.14 Hz，1H)， 7,26(t，j=2.72 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 127(M+H)+，144 (M+NH4)+ 〇 氟-5-碘-3-甲基吡啶 胺基-2-氟-3-甲基吡啶（397毫克，3.1毫莫耳）於DMF (1·7亳升）中逐滴加入三氟化硼醚酸二乙酯（5 8微升，4 6毫 莫耳）於DMF(6毫升）中在-17°C之溶液内。在攪拌15分鐘 後，亞硝酸第三丁酯（442微升，3.7毫莫耳）小心地加入反 應混合物中，溫度維持低於。在加入完成後，溫度逐 漸加熱至5 °C歷1小時。再冷卻至_17°C後，戊烷加入，然 後傾析。淡橙色固體以戊烷（2X)及Et20 (2X)碾製，然後溶 劑以正N2壓移除，獲得淡橙色固體。粗四氟硼酸重氮鹽溶 於乙腈（6毫升）中，κΐ(570毫克，3.4毫莫耳）在-10°C加 入。反應混合物逐漸加熱至周圍溫度，攪拌過夜。10%硫 代硫酸鈉溶液小心地加入反應混合物中，然後倒於Et2〇 上，各相分離。有機相乾燥（MgS〇4)，濃縮，殘餘物層析 (石夕膠；EtOAc/己烷，1 : 50)，獲得白色固體（500毫克， 68%) ： NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 02.21 (s, 3H), 8.21(m, 1H)，8.27(m，1H)。 氟-5-甲基-3-吡啶基六氫-1H-吡咯畊 _ -67- 本紙張大度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ；297公釐） (·請先閱讀背面之注意事項

本頁) 、11 513425 A7 B7 五、發明説明（65 2-氟破-3-甲基峨咬（200毫克，0.84毫莫耳）溶於Et2〇 中，冷卻至-95X：。2·5 M t-BuLi(1.7 Μ於戊烷中，i」毫 升’ 1·80毫莫耳）於戊燒中之溶液逐滴加入。過氯酸 1，2,3,5,6,7-六氫吡咯畊（265毫克，1.26毫莫耳）加入，反應 混合物加熱至-l〇°C，攪拌2小時。冷卻浴移除，2Ν HC1m 入，各相分離。水相以15% NaOH鹼化，以CH2C12 (2X)萃 取。CH2C12萃取物合併，乾燥（MgS〇4)，濃縮，殘餘物層 析（矽膠；CHCl3/MeOH，99 ·· 1)，獲得標題化合物，呈油 狀物（123毫克，67%)。1HNMR(CDCl3,300 MHz)dl.55-1.71(m，2H)，1.78-2.04(m，6H)，2.26(s，3H)，2.64-2.72(m，2H)， 3.11-3.18(m，2H)，7.70(m, 1H)，8.09(m，1H); MS (CI/NH3) m/z: 221(M+H)+。 18 e· 7a-(6-氟-5-甲基-3-p比淀基）-六氫- lH-p比洛呼鹽酸鹽 7a-(6 -氟-5 -甲基-3 -p比淀基）-六氫-1 Η-p比咯口井（115毫克， 0.52毫莫耳，得自步驟isd)溶於EhO中，以HC1(氣體）飽和 之Et20加入。溶劑移除，固體由MeOH/Et20結晶，乾燥， 獲得標題化合物（白色針狀物，92毫克，69%):溶點170-171°C ; NMR (D20, 300 MHz) d 2.12-2.46(m5 9H), 2.56- 2.66(m，2H)，3.32-3.41(m，2H)，3.77-3.86(m，2H)，7.94(m， 1H)，8.14(m，1H); MS (CI/NH3) m/z: 221(M+H)+; MS(CI/NH3) m/z: 221 (M+H+)。C13H17FN2 · HC1之分析計算値：C，60 82; Η，7·07; Ν，10·91。實測値：C，60.83; IM.80; N，10.63。 實例1 9 7a-(6-氯-5 -甲基-3-p比咬基）-六氫-1H-峨鳴^井鹽酸鹽 -68- 本纸張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 讀先閱讀背面之注意事項

，1T 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 5 42 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' A7 _ 一 一 _ B7 五、發明説明（66 ) ilU-胺基·2-氣_3·甲基吡啶 2 -氯-3-甲基-5-硝基吡啶（15克，86.9毫莫耳；得自 Maybrideg Chemical Co·)溶於 H20/Ac0H(5 : 1，60 毫升）之溶 液中。鐵粉加入反應混合物中，溫度維持低於4〇°C，混合 攪拌5小時。混合物經celite過濾，水濾液以EtOAc (4X)萃 取。濾餅以EtOAc洗，EtOAc溶液合併，乾燥（MgS〇4)，濃 縮，層析（矽膠；CHCl3/Me〇H，98 : 2)，獲得橙色固體（2·3 克，89%)。4 NMR (CD3OD，300 MHz) Θ 2.25(s，3Η)， 7.〇l(d, J=2.0 Hz? 1H), 7.58(d, J=2.0 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 243/245(M+H)、 19 b · 2 -氣-5 -破-3 -甲基p比咬 5-胺基-2-氯-3-甲基峨咬（2.3克，16.3毫莫耳）於DMF(9.0 毫升）中逐滴加入三氟化硼醚酸二乙酯（3.0毫升，24.4毫莫 耳）於DMF(30.5毫升）中在-17°C之溶液内。在攪拌15分鐘 後’亞硝fe第二丁g旨（442微升，3.7毫莫耳）於DMF(30.5毫 升）中小心地加入反應混合物中，溫度維持低於。在 加入完成後，溫度逐漸加熱至5 °C歷1小時。混合物再冷 卻至17 C後’戊虎加入’然後傾析。固體以戊院（3 X)及 Et：2〇 (3 X)環製’然後;谷劑以正N2壓移除。粗四氟棚酸重氮 鹽么於乙腈（15毫升）中’ ΚΙ(3·0克，17.9亳莫耳）在加 入。反應混合物逐漸加熱至周圍溫度，攪拌過夜。1〇%硫 代硫酸鈉溶液小心地加入反應混合物中，然後倒於Ε^〇 上，各相分離，有機相乾燥（MgSO4)，濃縮，殘餘物層析 (矽膠·’ EtOAc/己垸，1 ·· 5〇)，獲得白色固體（3·42克， -69- I紙張λ度適用中國國家標4[Γ〔νΓ) 210Χ 297公f ) C請先閱讀背面之注意事項本頁)

,ιτ 513425 A7 ________B7 _ 五、發明説明（67 ) 83%) ： NMR (CD3OD, 300 MHz) i 2.34(s, 3H)? 8.〇9(d? J=2.2 Hz，1H)，8.43(d，J=2.2 Hz，1H)。 19c· 7a-(6-氯-5-曱基-3-口比症基）一六氫洛口井 2-氯-5-破_3-甲基p比淀（i.o克，3.94毫莫耳）溶於Et2〇中， 冷卻至-95°C。2·5 M t-BuLi(1.7 Μ於戊烷中，5.1毫升，7 67 毫莫耳）於戊烷中之溶液逐滴加入。過氯酸1，2,3,5,6,7-六 氫峨咯畊（1.2克，5.92毫莫耳）加入，反應混合物加熱至 -10°C，攪拌2小時。冷卻浴移除，2Ν HC1加入，各相分 離。水相以15% NaOH鹼化，以CH2C12 (2X)萃取。CH2C12 萃取物合併，乾燥（MgS04)，濃縮，殘餘物層析（矽膠； CHCl3/MeOH，99 ·· 1)，獲得標題化合物（694毫克，74%)。 熔點 31-33。(： ； 4 NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.56-1.70(m， 2H),1.78-2.05(m，6H)，2.36(s，3H)，2.64-2.72(m，2H)，3.11- 3.18(m, 2H), 7.67(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.29(d, J=2.0 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z: 237/ 239(M+H)+。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 19<1.7&-(6-氯-5-甲基-3-峨淀基）-六氫-111-峨洛17井鹽酸鹽 7a-(6-氯-:5 -甲基比淀基）_六氫- iH- p比洛p井（245毫克， 1.03毫莫耳）溶於Et2〇中，以HC1(氣體）飽和之Et20加入。 溶劑移除，固體由MeOH/Et20結晶，乾燥，獲得標題化合 物，呈白色片狀：熔點 179-180X ; 4 NMR (D20, 300 MHz) β 2.14-2.48(m，9H)，2.56-2.65(m，2H)，3·34-3·42(πι，2H)， 3.79-3.87(m, 2H), 7.89(d, J=3.0 Hz, 1H)5 8.33(d, J=3.0 Hz5 1H); MS (CI/NH3) m/z: 237/239(M+H)+; MS (CI/NH3) m/z: 23 7 (M+H+)。C13H17C1N2 · HC1之分析計算値:c，55.67; H，6.54; -70- 本紙張λ度適用中國國家標李（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 513425 A7 B7 經濟部中央標準局員工消f合作社印製· 五、發明説明（68 ) N，9.99。實測値：C，55.90; Η，6·57; Ν，9·76。實例2 Ο 7a-(6-甲基-3-吡啶基六氫-1H-口比咯畊鹽 20a· 5-胺基-2-甲基吡啶 2-甲基-5-硝基吡啶（1.4克，10毫莫耳）及i〇%pd/c(2〇(^ 克）於MeOH(40毫升）中合併，在fib大氣下攪掉ι8小時。反 應混合物經celite過濾，濃液濃縮。殘餘物層析（攻膠； CHCl3/MeOH，95 : 5)，獲得標題化合物（845 毫克，77〇/〇): 4 NMR (CD3OD，300 MHz) d 2.35(s，3H)，6.97-7.〇6(m，2H)， 7.85(d，J=2.5 Hz，1H)。20b. 5-碘-2·甲基吡啶 5-胺基-2-甲基说淀（825毫克，7.6毫莫耳）於DME(4.〇毫 升）中逐滴加入三氟化硼醚酸二乙酯（1.4毫升，11.4毫莫耳） 於DME(14.5毫升）中在-17°C之溶液内。在攪拌15分鐘後， 亞硝酸第三丁酯（1·1毫升，9.2毫莫耳）於DME(14.5毫升） 中小心地加入反應混合物中，溫度維持低於_5。(：。在加入 完成後，溫度逐漸加熱至5 °C歷1小時。再冷卻至-17°C 後，戊烷加入，然後傾析。固體以戊烷（2X)及Et20 (2X)碾 製，然後溶劑以正N2壓移除。粗四氟硼酸重氮鹽溶於乙腈 (15毫升）中，：〇(1.4克，8.4毫莫耳）在-10°(：加入。反應混 合物逐漸加熱至周圍溫度，攪掉過夜。10%硫代硫酸鈉溶 液小心地加入反應混合物中，然後倒於Et20上，各相分 離，有機相乾燥（MgS04)，濃縮，殘餘物層析（矽膠； '£扣八〇/己烷，1:15)，獲得淡白色固體（315毫克，83%): -71 - 本纸張‘欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 〇請先閱讀背面之注意事項

本頁)

丁 % 5 42 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製‘ A7 B7 五、發明説明（69 ) 'H NMR (CDC13? 300 MHz) d 2.50(s? 3H), 6.97(d? J=8.1 Hz? 1H)，7.86(dd，J=8.1，2.0 Hz，1H)，8.70(d，J=2.0 Hz，lH); MS (CI/NH3) m/z: 220(M+H)+。 20c. 7a-(6-甲基-3-吡啶基V六氫-1H-口比咯畊 5-碘-2-曱基吡啶（345毫克，1.39毫莫耳）溶於Et20中，冷 卻至-95°0：。2.5 1^卜；6111^(1.7]^於戊烷中，1.8毫升，3.〇6毫 莫耳）於戊烷中之溶液逐滴加入。過氯酸1，2,3,5,6,7-六氫 吡咯畊（43 5毫克，2. 1毫莫耳）加入，反應混合物加熱至 -l〇°C，攪拌2小時。冷卻浴移除，2N HC1加入，各相分 離。水相以15% NaOH鹼化，以CH2C12 (2X)萃取。CH2C12 萃取物合併，乾燥（MgS04)，濃縮，殘餘物層析（矽膠； CHCl3/MeOH，95 : 5)，獲得標題化合物，呈油狀物（126毫 克，45%)。4 NMR (CDC13, 300 MHz) d 1.57-1.71(m，2H)， 1.77-2.05(m，6H)，2.52(s，3H)，2.64-2.72(m，2H)，3.12-3.19(m， 2H)，7.05(d，J=8.1 Hz，1H)，7.71(dd，J=8.1，2·6 Hz，1H)，8.56 (d，J=2.6 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 203 (M+H)+。 20d. 7a-(0-甲基_3-口比淀基）-六氫口比洛口井二鹽酸鹽 7a-(6-甲基-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊（115毫克，0.57毫 莫耳）溶於Et20中，以HC1(氣體）飽和之Et20加入。溶劑移 除，固體由Me0H/Et20結晶，乾燥，獲得標題化合物，呈 自由流動之白色粉末：熔點2〇5-208eC ; 4 NMR (D20, 300 MHz) β 2·14-2·49〇，6H)，2·57-2·66〇，5H)，3.34-3.42(m， 2Η)，3.78-3.87(m，2Η)，7.56(d，J=8.1 Ηζ，1Η)，8.05(dd，J=8.1， 2·7 Hz，1H)，8.61(d，J=2.7 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 203 -72- 一 __ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 29?公釐） (-請先閱讀背面之注意事項 丨衣-- 本頁) 訂 泉 513425 Α7 Β7 五、發明説明（7〇 ) (M+H)+; MS (CI/NH3) m/z: 203 (M+H+)。C13H18N2 · 2 HC1 之 分析計算値:C，53.91; H，7.52; Ν，9·67。實測値：C，53.80; Η，7·46; Ν，9·68 〇 實例2 1 7a-(5_甲基-3-吡啶基）-六氫-1Η-吡咯畊鹽酸鹽 甲基-3-咐咬基）-六氫-1H_p比洛口井 7a_(6-氯-5-甲基吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊（274毫克， 1.16毫莫耳，得自實例19c)及lah(1.0 Μ於THF中，1.2毫 升’ 1.16毫莫耳）加入THF(4.5毫升）中，混合物在室溫攪摔 4小時。其他量之LAH(1.0 Μ於THF中，1.2毫升，1·16毫莫 耳）加入，反應混合物攪拌過夜。其他量之LAH(2當量）加 入，反應混合物在室溫攪拌24小時，在80°C攪拌5小時。 反應以10% KWO3溶液淬火，生成之漿液過濾。濾液以 EtOAc及I5% NaOH稀釋，各相分離。水相以二氯甲燒萃 取，所有有機溶液合併，乾燥，濃縮。殘餘物層析（矽 膠；CHCh/MeOH，98 : 2)，獲得標題化合物，呈油狀物 (116毫克，49%) : 4 NMR (CDC13, 300 MHz) cn.57-1.71(m, 2H)，1.77-2.06(m，6H)，2.32(s，3H), 2.66-2.74(m, 2H)，3.12-3.19 (m，2H)，7.63(s，1H)，8.24(s，1H)，8.50(s，1H); MS (CI/NH3) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' m/z: 203(M+H)+ ° 21b· 7a-(5 -甲基一 3-口比淀基）_7T氮_1H-p比洛口井鹽酸鹽 7a-(5-曱基-3-p比淀基）-六氫-lH-p比嘻p井（1〇9毫克，〇 54毫 莫耳）么於EhO中’以HC1(氣體）飽和之Et2〇加入。溶劑移 除，固體以EhO碾製，乾燥，獲得標題化合物，呈白色粉 -73 - 本纸張λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） 513425 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（71 ) 末（112 亳克，87%);熔點 153-154°C : ½ NMR (D20, 300 MHz) d 2.12-2.49(m，9H)，2.57-2.66(m，2H)，3.34-3.43(m5 2H)，3.79-3.87(m，2H)，7.90(s，1H)，8.46(s，1H)，8.52(s, 1H); MS (CI/NHs) m/z: 203(M+H)+; MS (CI/NH3) m/z: 203(M+H)+, 220 (M+NH4+)。C13H18N2 · 1.4 HC1之分析計算値：C,61.63; Η，7·72; N，11.06。實測値：C，61.82; Η，7· 89; N，11.00。 實例2 2 7a-(5-漠-6-氟-3-口比咬基）-六氫-lH-p比口各口井鹽酸鹽 7a-(5-溴-6-氣-3-吡啶基V六氫-1H-吡咯畊 n-BuLi(2.5 Μ於己烷中，0.252毫升，0·63毫莫耳）加入二 異丙基胺（0.082毫升，0.63毫莫耳）於THF中，在室溫揽拌 1〇分鐘，然後冷卻至_78^：。73-(6-氟-3-吡啶基）-六氫-111-峨咯畊（I23毫克，〇·6〇毫莫耳，得自實例12d)及1，2-二溴_ 1，1，2,2-四氫乙烷（〇.215毫升，1.80毫莫耳）加入。混合物緩 慢加熱至室溫，攪拌過夜。反應以2Ν HC1淬火，混合物以 EhO洗。水層以15% NaOH鹼化，以二氯甲烷萃取。有機 萃取物合併，乾燥（MgSCU)，濃縮，殘留物層析（矽膠； CHCl3/Me〇H，99 : 1)，獲得標題化合物，呈油（64亳克， Syo/oHHNMRCCDClLSOOMHzMl.S^lJlOtnJH)，”、 2.06(m，6H)，2.64-2.72(m，2H)，3·12-3·19(ιη，2H)，8.14(dd， J=8.8, 2·2 Hz，1H)，8.19(dd，J=2.2, 1.2 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: *285/287(M+H)+ 0 22b. 7a-(5-溴-6-氟-3-外匕咬基）-六氫-1H-口比洛p井鹽酸琴^ 7a-(5-溴-6-氟-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊溶於Et2〇中，以 0請先閲讀背面之注意事項

Γ本頁) 訂 -74- 本纸張‘欠度適用中國S家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5 42 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製' A7 B7 _五、發明説明（72 ) HC1(氣體）飽和之Et20加入。溶劑移除，固體以Et20碾製， 乾燥，獲得標題化合物，呈白色粉末（59毫克，87%):熔 點 213-215°C 〇1HNMR(D20,300 MHz) d2.15-2.49(m，6H)， 2.56-2.65(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.78-3.87(m，2H)，8·31 (dd，J=2.4，1.0 Hz，1H)，8.38(dd，J=7.8，2.4 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 285/287(M+H)+; MS (CI/NH3): m/z 285/287 (M+H)+。C12H14BrFN2 · HC1之分析計算値：C，44.81; H，4.70; N，8.71。實測値：C，45.04; H，4.25; N，8.48。 實例2 3 7a-(5-氯-6-氟-3-吡啶基V六氫-1H-吡咯畊鹽酸鹽 7a-(5 -氣-6-氣-3-p比症基）-7T氮-1Η -吨i各口井 n-BuLi(2.5 Μ於己烷中，0.232毫升，0.58毫莫耳）加入二 異丙基胺（0.077毫升，0.58毫莫耳）於THF中，在室溫攪拌 1 5分鐘，然後冷卻至-78Χ：。7a-(6-氟-3-吡啶基）-六氫-1Η-吡咯畊（II5毫克，0.56毫莫耳，得自實例12d)及六氯乙烷 (400毫克，1.7毫莫耳）加入。混合物緩慢加熱至室溫，攪 摔過夜。反應以2N HC1淬火，混合物以Et2〇洗。水層以 15% NaOH鹼化，以二氯甲烷萃取。有機萃取物合併，乾 臊（MgS04)，濃縮，殘餘物層析（矽膠；CHCl3/MeOH， 99 : 1)，獲得標題化合物，呈油狀物（45毫克，34%)。4 NMR (CDC13，300 MHz) d 1.60-1.72(m，2H)，1.80-2.06(m， 6H)，2.64-2.72(m，2H)，3.14-3.27(m，2H)，8.00(dd，J=8.8, 2.0 Hz，1H)，8.15(dd，J=2.0，1.0 Hz，1H); MS (CI/NH3) m/z: 241 (M+H)+ 〇 (請先閱讀背面之注意事項 水-- 本頁) 、ν'口 泉 —__ -75- 本紙張大度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇、x 297公釐） 513425 經濟部中央標準局員工消t合作社印製· A7 B7 五、發明説明（73 ) Ζ^ιί5 -氣-6 -氣- 3-p比症基）-六氫- 井鹽酸鹽 7a-(5-氯-6-氟-3-外b淀基）-六氫-1H-峨洛畊溶於Et20中，以 HC1(氣體）飽和之玢2〇加入。溶劑移除，固體以扮2〇碾製， 乾燥，獲得標題化合物，呈白色粉末（35毫克，74%):溶 點 181-183°C。4 NMR (D20, 300 MHz) d 2.15-2.50(m，6H), 2.56-2.65(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.79-3.87(m，2H)，8.24- 8.29(m5 2H); MS (CI/NH3) m/z: 241(M+H)+; MS (CI/NH3) m/z 241/243 (M+H)+。C12H14C1FN2 · HC1 之分析計算値：C，52 〇〇; Η，5·45; N，10.11。實測値：C，51.81; H，5.62; Ν，9·84。 實例2 4

Zg-(4 -甲基-3-外1:淀基）-六氫- lH-p比哈ρ井鹽酸鹽 24a. 3-胺基-4-甲基吡啶 2 -氯-4-甲基_3_硝基吡啶（10·2克，59」毫莫耳，八丨加^) 及10% Pd/C(1.5克）於MeOH(250毫升）中合併，在周圍溫度 於H2之4大氣壓下2 〇小時。反應混合物過濾、，遽液濃縮。 殘餘物層析（矽膠；CHCb/MeOH，95 : 5)，獲得白色固體

(6.1 克，96%) : 4 NMR (CDC13，300 MHz) 2.17(s，3H) 6.96(d，J=4.8 Hz，1H)，7.94(d，J=4.8 Hz，1H)，8.02(s，1H); MS (CI/NH3) m/z: l〇9(M+H)+。 24b· 3-碘-4-曱基吡啶 3-胺基-心甲基吡啶（2.〇克，18.5亳莫耳）於DME(9.0毫升） 中逐谪加入三氟化硼醚酸二乙酯（3·4毫升，27·7毫莫耳）於 DME(35毫升）中在-irc之溶液内。在攪拌15分鐘後，亞 硝酸第二丁酯（2.6毫升，22·2毫莫耳）於〇ΜΕ(37·0毫升）中 -76- 本紙適用中國國) A4規格（210X 297公釐） (，請先閔讀背面之注意事項本頁)

513425 Α7 Β7 經濟部中央標參局員工消費合作社印製 五、發明説明（74 ) 小心地加入反應混合物中，溫度維持低於乃。C。在加入完 成後，皿度逐漸加熱至5 C歷1小時。再冷卻至_ 1 後， 戊烷加入並傾析。固體以戊烷（2乂）及扮2〇（2χ)碾製，然後 溶劑以正A墨移除。獲得白色固體。粗四氟硼酸重氮鹽溶 於乙腈（70毫升）中，ΚΙ(3·4克，2〇 3毫莫耳）在-1〇〇c加入。 反應混合物逐漸加熱至周圍溫度，攪拌過夜。〗〇%硫代硫 酸鈉溶液小心地加入反應混合物中，然後倒於Et2〇上，各 相分離，有機相乾燥（MgS〇4)，濃縮，殘餘物層析（矽 膠；EtOAc/己烷，1 ·· 15)，獲得琥珀色油（2.2毫克，54%): lR NMR (CDC13? 300 MHz) d 2.42(s? 3H)? 7.19(d5 J=4.8 Hz51H)，8.38(dd，J=4.8 Hz，1H)，8.86(s，1H)。 24c· 7a-(4 -甲基- 3-p比淀基）-六氫- lH-p比洛p井 3-破-4-曱基p比咬（330毫克，3.10毫莫耳）溶於Et20中，冷 卻至-95X：。t_BuLi(1.7 Μ於戊烷中，4.0毫升，6.80毫莫耳） 於戊烷中之溶液逐滴加入。過氯酸1，2,3,5,6,7-六氫吡洛_ (960毫克，4.60毫莫耳）加入，反應混合物加熱至-1〇°c， 攪拌2小時。冷卻浴移除，2N HC1加入，各相分離。水相 以15% NaOH鹼化，以CH2C12 (2X)萃取。《12〇12萃取物合 併，乾燥（MgS04)，濃縮，殘餘物層析（矽膠；CHC13/ MeOH，99 : 1)，獲得標題化合物，呈油狀物（41毫克，1.89(m，2Η)，1.93-2.ll(m，4Η)，2.41(s，3Η)，2.69-2.77(m，2Η)， 3.08-3.15(m, 2H)? 7.02(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.32(d, J=4.8 Hz5 1H)，9.06(s，1H); MS (CI/NH3) m/z: 203 (M+H)+。 -77- ϋ欠度適用中國國家標李(〔吣）/\4規格（210父297公釐） C讀先閲讀背面之注意事項

ic本頁) 訂 513425 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製‘ 五、發明説明（75 ) -甲基_3_口比症基）-六氯-1 H-p比卩各卩井鹽酸鹽 7a-(4-甲基-3-吡啶基）_六氫_1H-吡咯畊（37毫克，〇 18毫莫 耳）於Et2〇中，以HC1(氣體）飽和之Et2〇加入。溶劑移 除，固體由Et2〇碾製，乾燥，獲得標題化合物，呈白色固 體（26.2毫克，61%):熔點 244-247°C NMR (D20, 300 MHZ)d2.01-2.16(m，2H)，2.27-2.52(m，4H)，2.65(s，3H),2.65-2.78(m, 2H)，3.45-3.54(m，2H)，3.87-3.96(m，2H)，7.75(d，J=5.6 Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.55(d，J=5.6 Hz, 1H); MS (CI/NH3) m/z·· 203 (M+H)+。Cl3H18N2 · 2 HC1之分析計算値:c，56 73; H 7 32; Ν，10·18。實測値：C，56.94; Η，7·24; Ν，9·99。 實例2 5 Za-(5-苯基-3-ρ比淀基六氮- iH-p比洛卩井鹽酸鹽 25a· 3-溴-5-苯基吡啶 3,5-一 7臭p比咬（ι·〇克’ 4.22¾莫耳），苯基棚酸（5 7〇毫 克，4.6¾莫耳），及四（二苯膦）飽（6〇毫克）於甲苯（2〇毫升） 中與碳酸鈉水溶液（2 M，3.0毫升）合併，在回流加熱6小 時。混合物冷卻至周圍溫度，溶劑移除。殘餘物以層析純 化（矽膠，以醚：己烷1 : 10溶離），獲得標題化合物！ MS (CI/NH3) m/z: 234/236(M+H)+，251/153(M+NH4)VH NMR (CDC13，300 MHz) ci 7.21-8.02(dd, J=2.0, 2.0 Hz), 8.65(d, J=2.0 Hz)，8.75(d，J=2.0 Hz)。 25b· 7a-(5-苯基- 3-p比咬基六氫-1H-峨哈口并 3-溴-3-苯基批淀（200毫克，0.85毫莫耳）溶於Et2〇中，冷 卻至-3(TC。2.5 M t-BuLi(l.l毫升，1.90毫莫耳）於戊燒中之 -78 - 本紙張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 0讀先閱讀背面之注意事項

本百〇

、1T A7 B7 五、發明説明（76 ) 落液加入，反應混合物攪拌i 〇分鐘。過氯酸6孓六 氫吡咯畊（230毫克，L30毫莫耳）加入，反應混合物在_3〇 c攪拌3 0分鐘，然後加熱至室溫，攪拌1小時。然後2N HC1加入，各相分離，水相以15% Na〇H鹼化，以CH2Cl2 (2X)萃取。有機相合併，乾燥（MgS〇4)，濃縮，殘留物層 析（石夕膠；CHCl3/MeOH，95 : 5)，獲得透明油（32·5毫克）。 7a-(5-苯基- 3-p比淀基六氫比哈喷鹽酸輮— 得自步驟25b之7a-(5-苯基-3-吡啶基）-六氫-1Η_吡咯畊化合 物溶於醚（5毫升）中，以HC1(氣體）飽和之EhO加入。溶劑 移除，固體乾燥，獲得標題化合物，呈黃色針狀物（13.5 笔克）：熔點 217-220X：(分解）；4 NMR (D20, 300 ΜΗζ) β 2.17-2.47(m，4H)，2.57-2.73(m，4H)，3.41-3.50(m，2H)，3.87-3.97(m，2H)，7·60-7·68(ηι，3H)，7.75-7.81(m，2H)，8.60(dd， J=2.0? 2.0 Hz, 1H), 8.87(d? J=2.0 H2?1H)5 9.04(d? J=2.0 Hz? 1H); MS (CI/NH3) m/z: 265(M+H)+。CUH20N2 · 2.0 Hcl · 0.1 H20之分析計算値：C，63.76; H，6.60; Ν，8·26。實測値：C，63.62; Η，6·48; N，8.02 〇 (-請先閏讀背面之注意事項

、\呑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製· -79- 本紙張欠度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 本 第 0871023: 案 中文申请圍修·正太(Q1年Q月)

   申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D 刻充I 修補一 曰 月 k 一種具式（I)之化合物，

   或其醫藥可接受鹽，其中A基係選自包括·· ⑷

   其中烷基或-CH2-苯基；

   其中R1如上述定義，且R2為H*Cl-C3_烷基； ㈨ (c) 其中 R3取代於2，4,或6位置，且係選自包括η，Cl-c3-:^ 基，Br，Cl，或F ;及 R4取代於不為R3佔據之其餘位置之一，且係獨立選 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

   自包括Η，CVCr垸基，Br，cl或F;或當取代於5位 置時，R4可另外選自包括苯基及OR6其中R6係選自 氧及- CH2 -苯基，

   ，其中R3為Η ;且 R5 ，其中R5為Η。 2·根據申請專利範圍第i項之式（I)化合物 其中A係選自

   R1 Ή 其中111為(：1-(：3-烷基或-CH2-苯基； (c) B3 R4 N 其中 R3取代於2,4,或6位置，且係選自包括h，Ci_C3_燒 基，Br，C1，或F ;及 R4取代於不為R3佔據之其餘位置之一，且係獨立選 自包括Η ’（VC3·垸基，ΒΓ，a，F ;或當取代於5位 置時，R4可另外為苯基或羥基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇X 297公釐) 六、申請專利範圍 3.根據申請專利範圍第2項之式（I)化合物，其中A係選自 (〇)

   其中 R3取代於2，4，或6位置，且係選自Η，CVCV烷基， Br，Π，或F ;及 R4取代於不為R3佔據之其餘位置之一，獨立選自Η， CVC3-烷基，Br，Cl或F ;或當取代於5位置時，R4可 另外為苯基或羥基； 4.根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物，其為 7a-(3-甲基-5-異噁唑基）六氫-1H-吡咯畊； 7&-(111-3-甲基-5-外匕嗅基）-77氯-11"5-口比口各口井， 7a-(3-^:淀基）-六氫-ΙΗ-批嘻畊； 7a-(3-喹啉基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(6-氯_3_口比淀基）-六氫_ 1H-叶匕洛呼； 7 a- (2 -氣-3 - 口比基）-六風-1Η - 比口井， 7a-(2·氯-3-0比症基）-六氫-lH-p比哈呼； 7a-(5,6 -二乳-3 _ p比攻·基）-六風-1Η - 口比嗜*呼， 7a-(5-嘧啶基）-六氫-1Η-吡洛畊； 7a-(2,6-二氟-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(2,6-二氯-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊； -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A B c D 513425 六、申請專利範圍 7a-(6-氟-3_吡啶基）-六氫比咯畊； 7a-(3-乙基-5_異噁唑基）_六氫-1H-吡咯畊； 7a-(3-丙基-5-異噁唑基）·六氫_1H_吡咯畊； 7a-(3-苯甲基-5-異噁唑基）-六氫-1H·吡咯畊； 7a-(5-經基-3-0比症基）-六氫-1H-峨洛p井； 7a-(5-苯甲基氧基-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(5-溴-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯ρ井； 7a-(6-氟-5_甲基-3-吡啶基）-六氫_1Η-吡咯畊； 7a-(6·氯-5-甲基-3-吡啶基）-六氫_1Η·吡咯畊； 7a-(6-曱基-3_吡啶基）-六氫-IHw比咯畊； 7a-(5_甲基-3_吡啶基）-六氫咯畊； 7a-(5-溴-6-氟-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(5-氯-6-氟-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊； 7a-(4-甲基-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯畊；或 7a-(5-苯基-3-吡啶基）-六氫-1H-吡咯啡。 5 .根據申請專利範圍第1項之式（1)化合物，其中化合物在 α-4-/5-2菸鹼受體亞型及α-7菸鹼受體亞型具有結合 親和性。 6 · —種用於選擇性控制突觸傳遞之醫藥組合物，包含治療 有效量之如申請專利範圍第1項所定義之式（I)化合物與 醫藥可接受載劑。 7· —種於活體外結合α-7菸鹼受體亞型之方法，包含施 用如申請專利範圍第1項所定義之式⑴化合物進行筛 檢。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)