HUT72752A - Benzofuran derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány benzofuránszármazékokra, ezek előállítására, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint terápiás alkalmazásukra, különösen a migrén kezelésében alkalmazható vegyületekre és készítményekre vonatkozik.

Közelebbről a találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek - ahol

R¹ jelentése -CH₂CONR³R⁴ általános képletű csoport;

R² jelentése -CH₂CH₂NR⁵R⁶ általános képletű csoport;

R³ és R⁴ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített, 4-7 tagú, -N___Z általános képletű gyűrűs csoportot alkotnak, amelyben Z jelentése -CR⁷R⁸-, -O- vagy -NR⁹- általános képletű csoport;

R⁵ és R⁶ azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R⁷ és R⁸ azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, és

R⁹ jelentése -SO₂R¹⁰, -COR¹⁰ vagy -COOR¹⁰ általános képletű csoport;

R¹⁰ 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai (például hidrátjai).

Ebben a leírásban az alkilcsoport egyenes szénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például izopropilcsoport lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjában R³ és R⁴ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, azetidin-,

pirrolidin-, piperidin-, hexametilén-imin-, piperazin- vagy morfolingyűrűt képeznek.

R¹ tipikus jelentései az (a), (b), (c), (d), (e) és (f) képletü csoportok.

Az (I) általános képletú vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják azok a termékek, ahol R^s és R⁶ jelentése metilcsoport.

Előnyös találmány szerinti vegyületek például az alábbiak: l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etilj-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-piperidin, l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinilj-acetil}-pirrolidin,

4-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etilj-5-benzofuranil]-3-piridinilj-acetil }-morfolin, l-{ [5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinilj-acetil}-4-piperidinol, l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinilj-acetil}-4-metoxi-piperidin, l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-4-(metilszulfonil)-piperazin, l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinilj-acetil}-azetidin,

4-{[5-[3-[2-(metil-amino)-etilj-5-benzofuranil]-3-piridinilj-acetil }-morfolin, valamint e vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai.

Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói a gyógyászati szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók. E célra megfelelő savak például: a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, perklórsav, fumársav, maleinsav, foszforsav, glikolsav, tejsav, szalicilsav, borostyánkősav, p-toluolszulfonsav, borkősav, ecetsav, citromsav, metánszulfonsav, hangyasav, benzoesav, malonsav, naftalin-2-szulfonsav, valamint a benzolszulfonsavak. Egyéb savak - így például az oxálsav - jóllehet önmagukban gyógyászati szempontból el nem fogadhatók, a találmány szerinti vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállításában hasznos közbenső termékek lehetnek.

A találmány szerinti vegyületek egy megfelelő oldószerből átkristályosítva vagy az oldószer lepárlása után az oldószermolekulákkal alkotott szolvátok alakjában is izolálhatok. Ezek a szolvátok szintén a találmány körébe tartoznak.

Ha a továbbiakban egy találmány szerinti vegyületre hivatkozunk, akkor ez mind önmagára az (I) általános képletü, találmány szerinti vegyületekre, mind annak gyógyászati szempontból elfogadható sóira és szolvátjaira vonatkozik.

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek az 5HTi-szerű receptorokon szelektív agonista hatást fejtenek ki, és szelektív érösszehúzó hatékonysággal rendelkeznek. In vitro körülmények között kimutattuk a találmány szerinti vegyületek 5HTi-szerű receptorokon megnyilvánuló szelektív agonista hatását és szelektív érösszehúzó hatását. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek az altatott kutya nyaki verőerét szelektíven összehúzzák, míg vérnyomásra kifejtett hatásuk elhanyagolható.

Indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása olyan (kóros) állapotok kezelésében, amelyek az 5HTi-szerű receptorokon kifejtett agonista hatás következtében javulásra hajlamosak. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak fejfájással kapcsolatosan fellépő bizonyos kóros állapotok kezelésében. A találmány szerinti vegyületek különösen migrén (a gyermekgyógyászati migrént beleértve), sávos fejfájás, krónikusparoxizmális, féloldalas fejfájás, érbetegségekkel kapcsolatos fejfájás, feszüléses fejfájás, hatóanyagokkal vagy azok megvonásával (például gyógyszerhatóanyag megvonásával) kapcsolatos fejfájás, trigeminus neuralgia (a háromosztatú ideg fájdalma), valamint az agyburok ingerlése következtében fellépő fejfájás kezelésére és az ilyen kóros állapotokkal kapcsoltan jelentkező tünetek megszüntetésére alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületek egy további jellemző vonása tehát lehetőséget ad e vegyületek vagy sóik terápiás - különösen embergyógyászati - alkalmazására. Figyelembe kell venni, hogy a terápiás alkalmazás magában foglalja a találmány szerinti vegyületek vagy sóik terápiás hatóanyagként történő felhasználását, azonban erre nem szükségszerűen korlátozott.

A találmány egy további jellemző vonása révén lehetővé válik a találmány szerinti vegyületek alkalmazása olyan gyógyszer előállításában, amely fejfájással kapcsolatosan fellépő állapotok kezelésére, különösen migrén, sávos fejfájás, krónikus-paroxizmális, féloldali fejfájás, érbetegségekkel együtt fellépő fejfájás, feszüléses fejfájás, hatóanyagoknak vagy azok megvonásának következtében fellépő fejfájás, valamint a trigeminus neuralgia és az agyburok ingerlésével együtt fellépő fejfájás kezelésében használhatók.

♦ ·· ··· 4 _β * ’♦.·**··· ♦ · · ·

A találmány e vonása révén lehetővé válik kezelési módszer kialakítása emlősállaton, beleértve az embert is: ez a kezelési eljárás abban áll, hogy különösen a fejfájással kapcsolatban fellépő kóros állapotok kezelésére, valamint az ezekkel kapcsolatosan fellépő tünetek megszüntetésére egy találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk,

A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára nyilvánvaló, hogy a kezelés mind a megelőzésre, mind a már kialakult tünetek kezelésére vonatkozik.

Jóllehet a találmány szerinti vegyületek nyers kémiai vegyületként önmagukban is alkalmazhatók terápiásán, előnyös a hatóanyag gyógyászati készítménnyé alakítása.

így a találmány olyan gyógyászati készítmények kialakítását is lehetővé teszi, amelyek egy találmány szerinti vegyületet egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy kötőanyagokkal és adott esetben más terápiás és/vagy profílaktikus hatású komponenssel együtt tartalmaznak. A vivőanyagoknak elfogadhatóknak kell lenniük olyan értelemben, hogy a készítmény más komponenseivel összeegyeztethetők, és a készítmény befogadójára káros hatást nem fejtenek ki.

A gyógyászati készítmények orális, rektális, intranazális (orrnyálkahártyán át történő), topikus (helyi), implantátum alakjában végzett, vagy parenterális (intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás) adagolásra, vagy belégzés útján vagy befúvás útján történő adagolásra alkalmasak. Megfelelő esetben a készítmények célszerűen a különálló adagolási egységek formájában állíthatók elő bármely, a gyógyszerészet területén ismert módszerrel. Valamennyi módszer magában foglal egy olyan lépést, aminek során a hatóanyagot folyékony vivőanyagokkal vagy finom eloszlású, szilárd vivőanyagokkal, vagy mindkét ilyen anyaggal kombináljuk, majd - szükséges esetben - az így kapott terméket a kívánt készítménnyé formáljuk (alakítjuk).

Az orális adagolás céljára szánt gyógyászati készítmények például tabletták vagy kapszulák lehetnek, amelyeket a szokásos eszközökkel, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal, így kötőanyagokkal [például előzselatinizált kukoricakeményítővel, poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulózzal], töltőanyagokkal (amilyen például a laktóz, mikrokristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát), síkosító anyagokkal (például magnézium-sztearát, talkum vagy szilikagél használatával), a készítmény szétesését elősegítő szerekkel (ilyen például a burgonyakeményítő, croscarmellose-nátrium vagy a nátrium-keményítő-glikolát), vagy nedvesítőszerekkel (amilyen például a nátrium-lauril-szulfát) állítunk elő. A tabletták az e területen jól ismert módszerekkel bevonattal láthatók el.

Az orális adagolásra szánt folyékony készítmények például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók alakjában lehetnek, vagy kiszerelhetők száraz termékekként is, amelyeket felhasználás előtt vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal ismét oldattá alakítunk (rekonstituálunk). Ezek a folyékony készítmények a szokásos eszközökkel, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagok, például szuszpendálószerek (így szorbitszirup, metil-cellulóz vagy hidrogénezett élelmiszerzsírok), emulgeálószerek (például mandulaolaj, olajos észterek vagy etanol), valamint tartósítószerek (például p-hidroxi-benzoesav-metil- vagy -propil-észter vagy szorbinsav) alkalmazásával alakíthatók ki.

• ♦ · · · • · ·· · ·

A szájüregben történő helyi alkalmazásra a gyógyászati készítményeket bukkális (szájüregi) vagy nyelv alatti tabletták, cseppek vagy gyógycukorka alakjában, a szokásos módon alakítjuk ki.

Bőrön (epidermiszen) történő helyi alkalmazás céljára a találmány szerinti vegyületek krémek, gélek, kenőcsök, öblítőoldatok vagy transzdermális tapaszok formájában alakíthatók ki. Ezek a készítmények például vizes vagy olajszerű alappal, a megfelelő sűrűsítő-, gélesítö-, emulgeáló-, tartósító-, diszpergáló-, szuszpendáló- és/vagy színezőszerek hozzáadásával hozhatók létre.

A találmány szerinti vegyületek tartós hatású (depó¹) készítményekké is alakíthatók. Ezek a tartós hatású gyógyszerformák implantáció segítségével (például szubkután vagy intramuszkuláris beültetéssel) vagy intramuszkuláris injekcióval adagolhatok. így például a találmány szerinti vegyületek megfelelő polimer vagy hidrofób anyagok segítségével (például elfogadható olajos emulzióként) vagy ioncserélő gyantákkal vagy kevéssé oldódó származékok alakjában - például alig oldható sók formájában - tartós hatású készítményekké formálhatók.

A találmány szerinti vegyületek parenterális adagolás céljára injekciók, célszerűen intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekció, például bólusz-injekció vagy folyamatos intravénás infúzió alakjában szerelhetők ki. Injekciós célra a készítményt az adagolási egység formájában - például ampullákban vagy többszörös dózist tartalmazó edényekben tartósítószer hozzáadásával alakíthatjuk ki. Ezek a készítmények szuszpenziók, oldatok vagy olajszerű vagy vizes vivőanyaggal készült emulziók lehetnek és formulázószerként például szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy ·· · · diszpergálószereket alkalmazhatnak. Egy másik megvalósítási mód szerint a hatóanyag poralakú lehet, amelyet megfelelő vivőanyaggal, például steril, pirogénmentes vízzel a felhasználás előtt alakítunk oldattá.

A találmány szerinti vegyületek rektális (végbélen át adagolható) készítményekké is átalakíthatok; ilyenek a végbélkúpok, amelyek alapanyagként például kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaznak.

Orrnyálkahártyán át végezhető adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket például folyékony permetté alakítjuk, vagy porformában vagy cseppek alakjában alkalmazzuk.

Belégzés útján végzett adagolásra a találmány szerinti vegyületeket általában aeroszolos permet alakjába hozzuk, amelyet nyomás alatti edényben (ködfejlesztőben) megfelelő hajtógáz - például diklór-difluor-metán, triklór-fluor-metán, diklór-tetrafluor-etán, tetrafluor-etán, heptafluor-propán, szén-dioxid vagy más megfelelő gáz - segítségével alakítunk permetté. Nyomással létesített aeroszol esetében az adagolási egység mért mennyiséget kibocsátó szeleppel valósítható meg. Kapszulák és patronok - amelyek például zselatinnal készülnek - alkalmazhatók a belélegezhető vagy befúvó berendezésben úgy, hogy a találmány szerinti vegyület és valamilyen alkalmas poralapanyag, például laktóz vagy keményítő porkekeverékét alkalmazzuk.

Bármelyik fentebb leírt gyógyászati készítmény a szokásos módon, szabályzott felszabadulást biztosító alakban megvalósítható.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen orális, rektális vagy intranazális adagolásra alkalmazhatók.

Az adagolási egység célszerűen 0,1-200 mg hatóanyagot tartalmaz.

Nyilvánvaló, hogy a kezelés során történő alkalmazáshoz szükséges (I) általános képletü vegyület mennyisége nemcsak az adott, előre megválasztott vegyülettől, hanem az adagolás útjától (módjától), a kezelésre szoruló állapot jellegétől, valamint a beteg korától, testtömegétől és állapotától függően változik, és végső soron a kezelő (gondozó) orvos vagy állatorvos döntésétől függ. Általában azonban az alkalmas adag a körülbelül 0,1 mg-tól körülbelül 200 mg-ig terjedő napi adag tartományában van, előnyösen naponta 0,5-50 mg, legelőnyösebben naponta 1-20 mg.

Megelőzés céljára alkalmazható napi adag általában 0,1-25 mg.

A kívánt adagot célszerűen egyszerre vagy megfelelő időközökben, például naponta két, három, négy vagy több részdózisban adagoljuk. A találmány szerinti vegyületeket célszerűen az adagolási egység formájában adagoljuk.

Megközelítőleg 70 kg testtömegű ember számára a találmány szerinti vegyületek javasolt adagja orális, rektális, intranazális, topikus vagy parenterális adagolás során, migrén kezelésére, adagolási egységenként 0,1-200 mg hatóanyag, amely például naponta 1-4 alkalommal adagolható.

Orális adagolás céljára az adagolási egység előnyösen 2-200 mg hatóanyagot tartalmaz. Parenterális adagolás esetére az adagolási egység hatóanyagtartalma 0,2-5 mg.

Az aeroszolkészítményeket általában úgy valósítjuk meg, hogy minden egyes mért adagjuk (löketjük), amely a nyomás alatti aeroszolból felszabadul, valamint a befúvató eszközből vagy lélegeztető készülékből felszabaduló kapszulák vagy patronok 0,2-20 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazzanak. Aeroszolos belélegeztetés esetén a napi összes adag az mg-tól 100 mg-ig terjedő tartományban van. Az adagolás naponta többször végezhető, például 2-8 alkalommal úgy, hogy minden egyes esetben például 1, 2 vagy 3 dózist adagolunk.

A találmány szerinti vegyületeket rektális, intranazális vagy topikus úton az orális adagoláshoz hasonló mennyiségekben adagoljuk.

Kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek egy vagy több, más terápiás hatású szerrel, például fájdalomcsillapítókkal, gyulladáscsökkentő szerekkel vagy hányásgátló szerekkel kombinálva adagolhatok.

A kombinációk célszerűen gyógyászati készítmények alakjában történő felhasználásra állíthatók elő, s így az (I) általános képletű vegyületeket legalább egy, más terápiás hatóanyaggal - különösen fájdalomcsillapítókkal, hányásgátlókkal vagy gyulladáscsökkentő szerekkel - és valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmények a találmány egy további jellemző vonását képviselik.

Ha az (I) általános képletű vegyületeket más gyógyászati hatású szerekkel kombináltan alkalmazzuk, akkor e vegyületeket bármely célszerű úton, egymás után vagy egyidőben adagolhatjuk.

Ha ilyen kombinációkat alkalmazunk, akkor a kombináció minden egyes komponensének az adagja általában ugyanaz, mint az önmagában egyedül alkalmazott komponens mennyisége.

Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik és szolvátjaik (például hidrátjaik) az analóg vegyületek előállítására ismert módszerekkel állíthatók elő. Közelebbről, az (I) általános képletü vegyületek az alábbiakban kifejtett módszerekkel nyerhetők, s ez a ·· · · találmánynak további jellemző vonása. Az alábbi eljárásokban R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ és R¹⁰ jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, ha ezt másként nem definiáljuk.

Az egyik általános /(A)/ eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet egy (III) általános képletü vegyülettel kapcsolunk, ahol R¹¹ és R¹² közül az egyik könnyen kicserélhető atomot vagy csoportot, például halogénatomot, előnyösen brómatomot vagy triflátcsoportot jelent, míg a másiknak a jelentése -Β(ΟΗ)₂ vagy -Sn(Alk)3 általános képletü csoport, amelyben Alk alkilcsoportot, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoportot, például metilcsoportot jelent.

A fenti reakciót megfelelő katalizátor, így például palládium(O) vagy valamilyen palládiumfémkomplex, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) jelenlétében hajtjuk végre, és ha R¹¹ és R¹² közül az egyiknek jelentése -B(0H)2 csoport, akkor bázis, így alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát jelenlétében végezzük. E rakciót célszerűen alkalmas oldószerben - amilyen például a víz, 1,2-dimetoxi-etán, N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dioxán, xilol, toluol vagy ezek keverékei - 0-160 °C hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 85 °C hőmérsékleten valósítjuk meg.

Ha kereskedelmi forgalomból nem szerezhetők be, akkor a (II) és (III) általános képletü vegyületek az e területen ismert módszerekkel előállíthatok.

így például azok a (II) vagy (III) általános képletü vegyületek, ahol R¹¹ és R¹² jelentése -B(0H)₂ képletü csoport, olyan megfelelő vegyületekből, ···♦ ahol R¹¹ és R¹² jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, fémorganikus közbenső termék útján, például lítiumvegyület vagy Grignard-termék és trialkil-borát kölcsönhatásával kaphatók. A lítium bevitele céljára alkalmas reagensek az alkálifém-alkilek, például az η-, szék- vagy terc-butil-lítium. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyének számára jól ismertek a Grignard-reakciók alkalmas iniciátorai, például a metil-magnézium-klorid, etil-magnézium-klorid és etil-magnézium-bromid. A közbenső szerves fémvegyületeket célszerűen közömbös oldószerben, például éterben (így dietil-éterben), tetrahídrofuránban vagy dioxánban vagy valamilyen szénhidrogénben, például ciklohexánban, benzolban vagy toluolban állítjuk elő; a reakció célszerű hőmérséklete -100 °C-tól 50 °C-ig terjed, előnyösen körülbelül -78 °C a lítiumbeviteli reakció esetében, és -10 °C-tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartomány, előnyösen körülbelül 20 °C Grignard-reakció során. Trialkil-borát észterként célszerűen trimetil- vagy triizopropil-borátot használunk. A közbenső szerves fémvegyületet a trialkil-boráttal célszerűen közömbös (inért) oldószerben - például a fentiekben említett valamelyik éterben vagy szénhidrogénben 78 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.

Azok a (II) vagy (III) általános képletű vegyületek, ahol R¹¹ és R¹² -Sn(Alk)₃ csoportot jelent, azokból a megfelelő vegyületekből készíthetők, ahol R¹¹ és R¹² jelentése halogénatom, előnyösen brómatom, úgy, hogy azokat valamilyen hexaalkil-disztannán vegyülettel, például hexametildisztannánnal kezeljük valamilyen palládiumfémkomplex, például palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) jelenlétében. E reakciót célszerűen közömbös ol··· ·

·..··· . · • ·· · ·· dószerben, például toluolban vagy xilolban 0-160 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 140 °C hőmérsékleten valósítjuk meg.

Olyan (II) általános képletü közbenső termék, ahol R¹¹ jelentése halogénatom, úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletü vegyületet - amelyben Y nitrilcsoportot vagy -CONR⁵R⁶ általános képletü csoportot jelent - alkalmas redukálószerrel - például lítium-[tetrahidrido-aluminát], diizobutil-alumínium-hidrid vagy borán segítségével, vagy megfelelő katalizátor jelenlétében hidrogénnel, megfelelő oldószerben redukálunk. Olyan (II) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R⁵ és R⁶ közül nem mindkettő jelent hidrogénatomot a (IV) általános képletben - ahol Y nitrilcsoportot jelent - a redukciót R⁵R⁶NH általános képletü amin jelenlétében kell végrehajtani.

A redukciós folyamat célszerűen hidrogén és valamilyen fémkatalizátor, például Raney-nikkel vagy valamilyen nemesfémkatalizátor, például palládium-platina, platina-oxid vagy ródium jelenlétében végezhető; ezek a fémek csontszén-hordozóra felvitt formában is alkalmazhatók. A redukció oldószer, például valamilyen alkohol, így metanol vagy etanol, valamilyen éter, például dioxán vagy valamilyen észter, így etil-acetát jelenlétében vagy valamilyen amidban, például dimetil-formamidban, célszerűen -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten , előnyösen 20 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezhető. Fémhidrid redukálószer használata esetén alkalmas oldószer például a toluol, tetrahidrofurán, dietil-éter vagy a dioxán; az ilyen reakciót -78 és 100 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.

····

Olyan (III) általános képletű közbenső termékek, ahol R¹² halogénatomot jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű

HNR³R⁴ (VI) aminnal vagy annak valamilyen savaddíciós sójával valamilyen, amid kialakítására alkalmas kapcsolószer jelenlétében - például difenil-foszforil-azid és valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében - reagáltatunk. E reakciót célszerűen alkalmas oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban -78 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, például körülbelül 20 °C hőmérsékleten valósítjuk meg.

Olyan (III) általános képletű közbenső termékek, ahol R¹ jelentése (g) általános képletű csoport, ahol R⁹ jelentése -SO2R¹⁰ vagy -COOR¹⁰ általános képletű csoport, és R¹² halogénatomot jelent, egy megfelelő (VII) általános képletű vegyület szulfonilezésével vagy acilezésével készíthetők; e célra megfelelő szulfonilező- vagy acilezőszerként például acil-halogenidet, így szulfonil-kloridot vagy karbonsav-kloridot alkalmazunk. E reakciót célszerűen megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, alkalmas bázis, például trietil-amin jelenlétében, -78 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (IV) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet Ph₃P=CHY általános képletű foszforánnal megfelelő közömbös oldószerben, például xilolban 0-130 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 130 °C hőmérsékleten reagáltatunk, vagy egy (R¹³O)2POCH₂Y általános képletű foszfonátot - ahol R¹³ alkilcsoportot, például etilcsoportot jelent - megfelelő bázis, és a körülményekkel össze16 egyeztethető oldószer jelenlétében reagáltatunk. Alkalmas kombinációk például: alkálifém-hidridek, például nátrium- vagy káiium-hidrid valamilyen éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy valamilyen amidban, például dimetil-formamidban; alkálifém-alkanolátok, például nátrium-etanolát, nátrium-metanolát vagy kálium-terc-butanolát valamilyen alkoholban, például etanolban, metanolban vagy terc-butanolban; vagy valamilyen alkil-lítium, például butil-lítium valamely éterben. E reakciót célszerűen -78 °C és 50 °C közötti, előnyösen 0-23 °C hőmérséklettartományban végezzük.

Az (V), (VI) és (VIII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy az e területen járatos szakemberek számára ismert eljárásokkal előállíthatók.

A (VII) általános képletű vegyületek hasonló eljárások útján állíthatók elő, mint amelyeket olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására írtak le, amelyekben R¹² halogénatomot jelent.

Egy másik, [(B)J általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű aminnal vagy annak savaddíciós sójával olyan körülmények között reagáltatunk, mint amelyeket a (III) általános képletű vegyületek (V) általános képletű termékekből végezhető előállításával kapcsolatban ismertettünk.

Egy további [(C)J általános eljárás szerint a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szokásos eljárások útján találmány szerinti, más vegyületekké alakíthatók.

így egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R⁵ és R⁶ egyike vagy mindkettőnek a jelentése hidrogénatom, a szokásos módsze··♦· · rekkel alkilezhetö. E reakció megfelelő alkilezöszerrel, például alkil-halogeniddel, alkil-toziláttal vagy dialkil-szulfáttal valósítható meg. Az alkilezést célszerűen valamely szerves oldószerben, például valamilyen amidban, így dimetil-formamidban vagy valamely éterben, például tetrahidrofuránban, előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például alkálifém-hidrid, így nátrium-hidrid vagy alkálifém-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy alkálifém-alkanolátok, így nátrium- vagy kálium-metanolát, -etanolát vagy -terc-butanolát használható. Az alkilező reakciót célszerűen 25 °C és 100 °C közötti hőmérséklettartományban valósítjuk meg.

Egy másik módon olyan (I) általános képletű vegyület, ahol mind R⁵, mind R⁶ vagy a kettő közül egyik hidrogénatomot jelent, egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítható reduktív alkilezés útján. Megfelelő aldehiddel vagy ketonnal a reduktív alkilezést úgy végezhetjük, hogy valamilyen alkáliföldfém-bór-hidridet vagy ciano-bór-hidridet alkalmazunk. E reakciót vizes vagy nemvizes közegben, célszerűen valamilyen alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy valamilyen éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, adott esetben víz jelenlétében valósíthatjuk meg. E reakció célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösen 5 °C és 50 °C közötti hőmérséklettartományban végezhető. Egy másik módszerrel az alkilezést úgy is elérhetjük, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben mind R⁵, mind R⁶ vagy legalább egyikük hidrogénatomot jelent, megfelelő aldehiddel vagy ketonnal, például formaldehiddel valamilyen sav, például hangyasav jelenlétében, 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen körülbelül 90 °C hőmérsékleten reagáltatjuk.

··· «·

Egy még további, [(D)J általános eljárás értelmében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy sóik úgy állíthatók elő, hogy egy (I) általános képletű vegyület védett (védőcsoportot tartalmazó) származékából vagy annak valamilyen sójából a védőcsoportot vagy védőcsoportokat megfelelő reakcióval eltávolítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy azok sóinak előállítása során egy előbbi lépésben szükséges és/vagy kívánatos lehet a molekulában lévő egy vagy több érzékeny csoport védelme a nemkívánt mellékreakciók elkerülése céljából.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításában alkalmazható védőcsoportok a szokásos módon használhatók, lásd például a következő helyen: Védőcsoportok a szerves kémiában (angolul), szerk. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973), valamint: Védőcsoportok a szerves szintézisben (angolul), Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).

Szokásos amino-védőcsoportok például: az aralkilcsoportok, így a benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport; acilcsoportok, így az N-(benzil-oxi-karbonil)- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. így azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az R⁵ és R⁶ csoportok egyike vagy mindkettő hidrogénatomot jelent, a megfelelő védett (védöcsoportot tartalmazó) vegyület védőcsoportjának (védőcsoportjainak) az eltávolításával állíthatók elő.

Hidroxilcsoportok például aralkilcsoportokkal, így benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoporttal vagy acilcsoportokkal, így acetil- vagy szilíciumtartalmú csoportokkal, például trimetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal vagy tetrahidropiránszármazékok alakjában védhetők.

···· · ·· ·· * · · · ··· ·♦ !* \ ·

f ·”· ♦ ··

Bármely védöcsoport eltávolítását szokásos eljárással végezhetjük, így egy aralkilcsoport, például benzilcsoport katalizátor (például csontszénre lecsapott palládium) jelenlétében hidrogenolízissel hasítható; acilcsoport, így az N-(benzil-oxi-karbonil)-csoport például ecetsavas hidrogén-bromid-oldattal végzett hidrolízis útján vagy redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel távolítható el; a szilíciumtartalmú védőcsoportok fluoridionnal kezelve vagy savas körülmények közötti hidrolízissel hasíthatók; a tetrahidropirán-védőcsoportok savas körülmények közötti hidrolízissel választhatók le.

Belátható, hogy az (A), (B) vagy (C) általános eljárások bármelyikében kívánatos vagy éppen szükséges lehet a molekulában lévő valamelyik érzékeny csoport védelme, amint ezt fentebb ismertettük. így a fentebb leírt (A), (B) vagy (C) általános eljárások bármelyikében kívánatos vagy éppen szükséges lehet a molekulában lévő valamelyik érzékeny csoport védelme, amint ezt fentebb ismertettük. így a fentebb leírt (A), (B) vagy (C) eljárások bármelyikének végrehajtása után végezhető egy olyan reakciólépés, aminek során egy (I) általános képletü, védett származékból vagy sójából a védőcsoportot eltávolítjuk.

Ennek alapján - a találmány egy további jellemző vonása szerint szükséges és/vagy kívánt esetben az (A), (B) vagy (C) eljárások végrehajtása után bármely megfelelő sorrendben a következő reakciók végezhetők:

i) bármely védőcsoport eltávolítása; és ii) egy (I) általános képletü vegyület vagy sójának az átalakítása gyógyászati szempontból elfogadható sójává vagy szolvátjává.

*«· »» • *

Ha egy találmány szerinti vegyület sóformában, például savaddiciós só alakjában végzett elkülönítése kívánatos, akkor ez elérhető úgy, hogy az (I) általános képletű szabad bázist megfelelő savval, előnyösen ekvivalens mennyiségű savval vagy kreatinin-szulfáttal alkalmas oldószerben (például víztartalmú etanolban) kezeljük.

Mivel utolsó fő lépésként alkalmazzuk a preparatív lépéssorban, a találmány szerinti vegyületek előállítására fentebb javasolt általános módszerek felhasználhatók a kívánt csoportok bevezetésére a kívánt vegyület előállításának bármelyik közbenső lépésében. Figyelembe kell tehát venni, hogy ilyen többlépéses eljárásokban a reakciók sorrendjét úgy kell megválasztani, hogy a reakciókörülmények a molekulában jelenlévő olyan csoportokat, melyek jelenléte a végtermékben kívánatos, ne érintsék.

A találmányt az alábbi nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Valamennyi hőmérsékletértéket Celsius-fokban adjuk meg. Ammónia (NH₃) vagy 0,88 NH₃ vizes ammónium-hidroxid-oldatot jelent. További rövidítések:

DKM:

diklór-metán

MeOH:

metanol

EtOH:

etanol

THF.

tetrahidrofurán

DME:

dimetoxi-etán

DMF:

N,N-dimetil-formamid

IPA:

jód-platinasav

VRK:

vékonyréteg-kromatogramm

···· · • ·	• «	·<··	99
	999 • · ·♦	• » • 9	« 9 ·* • · ··

A kromatográfiás vizsgálatokat - ha külön meg nem jegyezzük Merek 9385 szilikagélen végeztük.

1. közbenső termék

5-Bróm-3-benzofurán-etán-amin előállítása (i) 5-Bróm-3-(ciano-metil)-bemo furán előállítása

4,26 g 5-bróm-3-(2H)-benzofuranon és 9,06 g (ciano-metilén)-trifenil-foszforán 100 ml száraz xilollal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk, majd további 450 mg foszforánvegyületet adunk hozzá, és a melegítést még 12 órán át folytatjuk. A barna színű szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk, elualószerként DKM és hexán 1:3 arányú elegyét alkalmazzuk, s így krémszínű termékhez jutunk. A kromatografált anyagot etanolból átkristályosítva a kívánt terméket krémszínű, lemezes kristályok alakjában kapjuk, op.: 120 °C.

VRK (S1O2, DKM), Rf = 0,73. (Itt és az alábbiakban: zárójelben a szorbens és a futtatószer látható.) (ii) 5-Bróm-3-benzofurán-etán-amin előállítása

0,5 g előző (i) lépésben kapott termék és 15 ml száraz THF oldatához 0 °C hőmérsékleten keverés közben 3,2 ml 1 mólos THF-os boránoldatot adagolunk. Az oldatot szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, 3 órán át keverjük, ekkor még 3,2 ml 1 mólos THF-os boránoldatot adunk hozzá, és az oldatot másnapig keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, 5 ml MeOH-t és utána 10 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 20 ml 2 n sósavoldatban oldjuk és kétszer 10 ml éterrel mossuk.

A vizes oldatot szilárd kálium-hidroxiddal közömbösítjük, háromszor extraháljuk 20 ml DKM-nal, szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers maradékot flash kromatográfiával (gyorskromatográfíával) tisztítjuk; eluálószerként DKM, EtOH és ammónia 50:80:1 arányú keverékét alkalmazzuk, s így a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj alakjában kapjuk.

VRK (SiO₂, DKM:EtOH: 0,88NH₃ 50:8:1), R_f = 0,48.

2. közbenső termék

5-Bróm-N.N-dimetil-3-benzofurán-etán-amin előállítása (i) 5-Bróm-N.N-dimetil-3-benzofurán-acetamid előállítása

1,02 g nátrium-hidrid (60 %-os olajos szuszpenzió alakjában) és 100 ml száraz THF szuszpenziójához nitrogéngáz alatt 0 °C hőmérsékleten keverés közben 5 g [2-(dimetil-amino)-2-oxo-etil]-foszfonsav-dimetil-észtert adunk, az elegyet 15 percig keverjük, 5,0 g 5-bróm-3-(2H)-benzofuranon és 20 ml THF oldatát csepegtetjük hozzá, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ekkor 50 ml vizet adunk hozzá, háromszor extraháljuk 50 ml etil-acetáttal, a szerves kivonatot szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyers maradékot gyorskromatográfíával tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, s így az (i) lépés címe szerinti terméket halványsárga, szilárd formában kapjuk, op.: 92-94 °C.

Elemzés a Ci₂Hi3BrNO₂ összegképlet alapján:

	C (%)	H (%)	N (%)
számított:	51,09;	4,29;	4,96;
talált:	51,26;	4,28;	4,75.

(ii) 5-Bróm-N,N-dimetil-3-bemofurán-etán-amin előállítása

A módszer

3,3 g (i) lépésben kapott termék és 50 ml száraz toluolos oldatához 0 °C-on 15 ml 1 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk, majd 1 óra múlva még 5 ml diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá. 2 óra elmúltával az oldatot 50 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml éter keverékéhez öntjük keverés közben, majd háromszor extraháljuk 50 ml éterrel. Az egyesített kivonatot 50 ml tömény sóoldattal mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és a nyers maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként DKM, EtOH és ammónia 300:8:1 arányú elegyével kezdjük és 100:8:1 arányú elegyéig folytatjuk az eluálást, így a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj alakjában kapjuk.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:0,88NH₃ 300:8:1), R_f = 0,10.

B módszer

1,20 g 1. közbenső terméket 1,22 ml vizes formaldehidoldattal összekeverünk, 2 csepp hangyasavat adunk hozzá, és az elegyet 90 °C-ra hevítjük. Szén-dioxid fejlődése kezdődik. További 1,05 ml hangyasavat csepegtetünk hozzá 3 óra alatt, a reakcióelegyet még 2 órán át melegítjük, majd 20 ml 2 n sósavoldattal hígítjuk, és szárazra pároljuk. Az olajszerü maradékot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és DKM között megoszlatjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk DKM-nal. Az egyesített szerves fázist vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként DKM, EtOH és ammónia 100:8:1 arányú elegyét alkalmazva jutunk a kívánt termékhez.

VRK (SiO?; DKM:EtOH:0,88NH₃ 300:8:1), Rf = 0,36 (azaz azonos a fenti A) módszerrel készült termék Rf-értékével.

3. közbenső termék

3-[2-(Dimetil-amino)-etin-5-benzofuranil-boronsav előállítása

A módszer

0,34 g 2. közbenső termék és 10 ml száraz THF oldatához -78 °C hőmérsékleten keverés közben 1,5 ml 1,3 mólos ciklohexános szek-butil-lítium-oldatot adunk, majd 30 perc múlva 0,58 ml triizopropil-borátot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az elegyet éjszakán át keverjük, másnap 10 ml vizet adunk hozzá, az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 10 ml etanolt adunk és ismét vákuumban bepároljuk. így a kívánt terméket fehér, habszerű formában kapjuk és további tisztítás vagy jellemzés nélkül használjuk.

B módszer g 2. közbenső termék, 1 ml 3 mólos THF-os metil-magnézium-klorid-oldat, 1 g magnézium-forgács és 50 ml száraz THF keverékét 22 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Az így kapott barna oldatot 90 perc alatt -6 °C és -0 °C közötti hőmérsékleten 15 ml trimetil-borát és 50 ml száraz THF oldatához adagoljuk.További 30 perc múlva előbb 50 ml vizet, majd 50 ml izöpropil-acetátot adunk hozzá, a reakcióelegyet szűrjük, a nucstortát kétszer mossuk 20 ml izopropil-acetáttal és az egyesített szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 10 ml 21 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist még kétszer extraháljuk 50 ml izopropil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist előbb 30 ml, majd még kétszer 20 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az • · egyesített vizes kivonat pH-értékét tömény sósavval 9-es pH-ra állítjuk, majd háromszor extraháljuk 50 ml izopropil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrés után bepároljuk, s így a kívánt terméket halványbarna, habszerű formában kapjuk.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:NH₃ 25:8:1), R_f = 0,3.

‘H-NMR 5 (CDC1₃): 2,55 (6H, s), 2,65 (2H, m), 2,85 (2H, m), 7,5 (1H, d),

7,8 (2H, m), 8,10 (1H, s).

4. közbenső termék

4-r(5-Bróm-3-piridinil)-acetil1-morfolin előállítása

2,16 g 5-bróm-3-piridin-ecetsav, 50 ml vízmentes DMF és 2,58 ml trietil-amin oldatát nitrogéngáz alatt előbb 0,87 ml morfolinnal, majd 3,03 ml difenil-foszforil-aziddal kezeljük keverés közben. A szalmaszínű oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 10 ml vízzel hígítjuk, 10 percen át keverjük. Ekkor az elegyet forgóbepárlón bepárolva az illékony anyagokat eltávolítjuk, és az aranyszínű, olajszerű maradékhoz 100 ml vizet és 50 ml 2 n sósavoldatot adunk. Az így kapott keveréket kétszer extraháljuk 75 ml etil-acetáttal, és körülbelül 10-es pH-ig 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (mintegy 55 ml) lúgosítjuk. A bázisos vizes oldatot négyszer extraháljuk 100 ml DKM-nal, az egyesített szerves fázist kétszer mossuk 100 ml vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott fehér, szilárd terméket 200 ml ciklohexánnal mossuk, szárítjuk, s így a kívánt terméket fehér por alakjában kapjuk, op.: 122-127 °C.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:NH₃ 150:8:1), R_f = 0,25, UV/IPA.

Elemzés a CnHnBr^Oj.0,025 H₂O összegképlet alapján:

•··· · ·· ···· ·· • · · « · · • ·♦ ··· · * ·

........

	C (%)	H (%)	N (%)
számított:	46,2;	4,6;	9,8;
talált:	46,1;	4,6;	9,7.
A	vízmeghatározás	során a talált	érték 0,15 tömeg% H2O;

0,025H₂0 tartalomnak megfelelő, számított érték 0,16 tömeg%.

5. közbenső termék

4-{[5-(Trimetil-sztannil)-3-piridinill-acetil}-morfolin előállítása

A módszer

9,30 g 4. közbenső termék, 13,5 ml hexametil-disztannán, 400 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfín) és 400 ml xilol gázmentesített keverékét nitrogéngáz alatt, keverés közben, 44 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, Eközben 3 óra elmúltával 300 mg további palládium-tetrakisz(trifenil-foszfint) adunk hozzá, majd 20 óra után 300 mg és 24 óra után 100 mg foszfinvegyületet teszünk hozzá. A 44 óra letelte után az elegyet bepároljuk, és az olajszerű, sötét maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 5 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 5:95 arányú elegyét használjuk, s így a sztannánvegyületet színtelen olaj alakjában nyerjük.

VRK (SiO₂; 5 % NH₃/MeOH : DKM 5:95), R_f =0,3 5.

‘H-NMR δ (CDC1₃): 8,52 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,68 (1H, t), 3,68 (6H, d),

3,6-3,5 (4H, 2xm), 0,30 (9H, s).

B módszer

52,8 g 4. közbenső termék, 81 g hexametil-disztannán, 1 g pallá- dium-tetrakisz(trifenil-foszfín) és 1,6 liter xilol gázmentesített elegyét nitro27 génatmoszférában, keverés közben 20 órán át 100-110 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtés után derítjük, bepároljuk és a sötét, olajszerű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 10 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 1:24 arányú elegyével végezve jutunk az olajszerű sztannánvegyülethez, amely állás közben kristályosodik.

VRK (SiO₂; DKM:MeOH:NH₃ 490:10:1), R_f = 0,15.

Az ‘H-NMR színkép azonos az A módszer szerint előállított termékével.

6. közbenső termék

3-[2-(Dimetil-amino)-etill-benzofurán-5-il-(trifluor-metánszulfonát) előállítása (i) (E)-N.N.N',N'-Tetrametil-l-butén-1.4-diamin előállítása

A módszer

100 g 3-klór-N,N-dimetil-propán-amin-hidroklorid és 50 ml toluol szuszpenziójához 150 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A vizes fázist kétszer extraháljuk 50 ml toluollal, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrlet egy részét azeotróposan tovább szárítjuk, majd 30 perc alatt 5,7 g magnézium-forgács és 150 ml szárított THF forrásban tartott szuszpenziójához adagoljuk. További 2 óra elmúltával 30 perc alatt 17,5 ml N,N-dimetil-formamidot adunk hozzá, és 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtés után szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot rövid kondenzátoron desztillálva a kívánt terméket tiszta, színtelen olaj alakjában kapjuk.

•♦·· · ·· ···· ·· • · · · · · • ·· ··· · ·· • ······ ·

.....

B módszer g (E)-N,N,N',N'-tetrametil-2-butén-l,4-diamin, 3,9 g kálium-terc-butanolát és 10 ml tetrahidro-l,3-dimetil-2(lH)-pirimidinon elegyét 24 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd rövid kondenzátoron desztillálva kapjuk a kívánt terméket tiszta, színtelen olaj alakjában, forráspontja 100-125 °C/400 Pa.

’H-NMR δ (CDC1₃): 2,1-2,4 (10H, m), 2,55 (6H, s), 4,15 (1H, dt), 5,95 (1H, d).

ii) 2-(Dimetil-amino)-3-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-5-benzofuranon előállítása

3,72 g előző (i) lépésből származó közbenső termék és 200 ml toluollal készült oldatához egyszerre 2,8 g p-benzokinont adunk keverés közben. 16 óra elmúltával a csapadékot szűrjük, kétszer mossuk 5 ml toluollal, és levegőn szárítva enyhén barnás por alakjában nyerjük a kívánt terméket.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:NH₃ 25:8:1), R_f = 0,1-0,4. ‘H-NMR δ (CDC1₃): 1,85 (2H, m), 2,1-2,5 (14H, m), 3,15 (1H, dt), 5,05 (1H, d), 6,5-6,7 (3H,m).

(iii) 5-Hidroxi-N,N-dimetil-3-benzofurán-etán-amin előállítása

4,1 g (ii) lépésből származó közbenső termék és 40 ml 4 mólos vizes sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alatt 90 percig forraljuk, majd 20 °C-ra hűtjük, háromszor mossuk 40 ml (terc-butil)-metil-éterrel, majd háromszor mossuk 40 ml etil-acetáttal. A pH értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal

8-as pH-ra állítjuk, és az oldatot négyszer extraháljuk 40 ml etil-acetáttal. Az egyesített kivonatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, így a kívánt terméket barna olaj alakjában nyerjük.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:NH₃ 50:8:1), R_f = 0,3.

• · · · • · ···· ·· • · · · · · • ·· ··· « · · • ·····« · · · ·

Ή-NMR δ (CDClj): 2,40 (6Η, s), 2,75 (2H, m), 2,85 (2H, m), 6,8 (2H, m),

7,30 (1H, d), 7,40 (1H, s).

iv) 3-[ 2-(Dimetil-amino)-etil]-benzo furán-5-il-(tr ifluor-metánszulfonát) előállítása

3,1 ml trifluor-metánszulfonsavanhidrid és 7,5 ml cíklohexán oldatát óra alatt keverés közben 3,8 g (iii) lépésből származó közbenső termék,

2,5 ml trietil-amin és 38 ml etil-acetát 0-5 °C hőmérsékletű oldatához adagoljuk 1 óra alatt keverés közben. Ezután 1 óra alatt további 3 ml olyan oldatot adagolunk hozzá, amely 1 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridből és ml ciklohexánból áll. Ezután az oldatot bepároljuk, és a gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként DKM, EtOH és ammónia 150:8:1 arányú keverékének alkalmazásával a kívánt terméket halványbarna olaj alakjában kapjuk.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:NH₃ 150:8:1), R_f = 0,4.

Ή-NMR δ (CDC1₃): 2,55 (6H, s), 2,85 (2H, m), 2,95 (2H, m), 7,2 (1H, dd),

7,50 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,65 (1H, széles s).

1. példa l-{[5-[3-r3-(Dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranill-3-piridinill-acetil}-piperidin-oxalát (1:1) előállítása

a) l-[(5-Bróm-3-piridinil)-acetil]-piperidin előállítása

0,5 g 5-bróm-3-piridin-ecetsav, 247 μΐ piperidin, 966 μΐ trietil-amin,

746 μΐ difenil-foszforil-azid és 10 ml DMF elegyét 23 °C hőmérsékleten 66 órán át melegítjük keverés közben. Ezután az elegyet bepároljuk, és a gumiszerű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

• · · · ♦ • · · · · « « ·· · ·· V ·· • ······ · · · · • · · ·· » ··

Eluálószerként 5 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 3:97 arányú elegyének a használatával a kívánt terméket színtelen olaj alakjában kapjuk.

VRK (SiO₂; 5 % NH₃/MeOH:DKM 3:97), R_f = 0,60.

Molekulatömeg tömegszínképpel mérve: a számított relatív molekulatömeg alapján elméleti MH⁺ érték 283,285; a talált érték 283,285.

*H-NMR δ (CDC1₃): 8,58 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,80 (1H, t), 3,70 (2H, s),

3,59 (2H, m), 3,42 (2H, m), 1,7-1,45 (6H, m).

b) l-{[5-[3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]acetil}-piperidin-oxalát (1:1) előállítása

360 mg előző a) lépésből származó közbenső termék, 296 mg 3. közbenső termék, 116 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfín), 6,5 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldat és 24 ml 1,2-dimetoxi-etán gázmentesített keverékét nitrogéngáz alatt, keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor az elegyhez további 20 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, 20 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves kivonatot 20 ml tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 5 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 8:92 arányú elegyének használatával színtelen, gumiszerű terméket kapunk, amelyet 105 mg oxálsavat tartalmazó 4 ml EtOH és 10 ml dietil-éter elegyében oldunk. A kívánt terméket higroszkópos fehér csapadékként kapjuk, op.: 158-160 °C.

VRK (SiO₂; 5 % NH₃/MeOH:DKM 8:92), R_f = 0,30 (szabad bázis)

A tömegszínképpel számított molekulatömeg értéke MH⁺ = 392, talált

MH⁺ értéke 392.

···· * ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · · ·· • ······ * · · · • « V ·· · ·« ’H-NMR δ (CDCIj): 8,84 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,0 (1H, s),

7,96 (1H, m), 7,74 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 3,85 (2H, s), 3,58-3,38 (6H, m), 3,14 (2H, 1/2ΑΑΈΒ'), 2,86 (6H,s), 1,65-1,38 (6H, m).

2. példa l-{[5-í3-[3-(Dimetil-amino)-etill-5-benzofuranill-3-piridinill-acetil}-pirrolidin dihidroklorid előállítása

a) 5-{3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil}-3-piridin-ecetsav előállítása

936 mg 5-bróm-3-piridin-ecetsav, 999 mg 3. közbenső termék, 18 ml vizes 2 n nátrium-karbonát-oldat és 100 ml DMF elegyét nitrogéngáz alatt keverjük, és közben az elegyen át 1 percig nitrogént buborékoltatunk. Ekkor 208 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 7 órán át keverés közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz 10 ml 2n nátrium-karbonát -oldatot adunk, és a reakcióelegyet Merek 7734 szilikagélre abszorbeáltatjuk. Az így kapott szilikagélt flash” szilikagéloszlopra visszük fel (az oszlop szélessége 6 cm), és eluálószerként DKM, EtOH és 0,88 sűrűségű ammónia 89:10:1 aránytól 50:45:5 arányig haladó elegyével végezzük az eluálást, melynek eredményeként krémszínű hab alakjában kapjuk a kívánt terméket.

‘H-NMR δ (DMSO-dö): 8,85 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,05 (2H, m), 7,92 (1H,

s), 7,70, 7,65 (2H,d+dd), 3,75 (2H, s), 3,03-2,80 (4H,AA'BB'), 2,45 (6H,s).

····· · · ···· ·· • · · · · · • · · ··· · ·· • ····«« · · « · ·· · ·· · ·· 32

b) l -{[5-f3-[2-(Dimetil-anúno)-etil]-5-ben:ofuranil]-3-piridinil]-acetil}-pirrolidin dihidroklorid előállítása

1,40 g difenil-foszforil-azidot csepegtetünk -5 °C alatti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 554 mg a) lépésből származó közbenső termék, 182 mg pirrolidin, 1,43 ml trietil-amin és 35 ml DMF elegyéhez keverés közben. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, s eközben hőmérsékletét 23 °C-ra hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot flash oszlopra visszük fel. Az oszlopot 100 g szilikagélből készítjük. Az eluálást DKM, EtOH és 0,88-es sűrűségű ammónia 200:8:1 arányú elegyével kezdjük, majd 100:8:1 arányig folytatjuk. Az így kapott barna, gumiszerű terméket EtOH-ban oldjuk, és 1,5 ml 1 mólos éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Bepárlás után a kívánt terméket fehér, habszerű alakban kapjuk, op.: 118-125 °C.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:0,88 NH₃ 100:8:1), R_f = 0,26 (detektálás UV-fényben).

‘H-NMR δ (DMSO-dö): 10,75 (1H, széles s), 9,27 (1H, széles s), 8,75 (1H, széles s), 8,45 (1H, széles s), 8,06 (1H, széles s), 7,9-7,78 (2H, m), 4,0 (2H, s), 3,7-3,18 (8H,2xt+2xm), 2,88 (6H, d), 2,03-1,78 (4H, 2xm).

3, példa

4-{í5-í3-r2-(Dimetil-amino)-etill-5-benzofuranil]-3-piridinill-acetil)morfolin előállítása

1,0 g 3. közbenső termék, 1,21 g 4. közbenső termék és 0,48 g palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) elegyéhez 200 ml DMF-t, továbbá 50 ml %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot elegyítünk, és a reakció- ··*·· · · ···· 9 · • · · · · · ·· » · 9 * ·· • ······ · · · · • 9 · 9« · · « elegyet nitrogéngáz alatt keverés közben 103 °C hőmérsékleten tartjuk 19 órán át. Ezután az illékony anyagokat (DMF és H₂O) forgóbepárlón eltávolítjuk, és a szürke, szilárd maradékot 100 ml 8 %-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml vízzel elegyítjük, majd az elegyet négyszer extraháljuk 100 ml DKM-nal. A szerves kivonatot vízzel mossuk, háromszor extraháljuk 50 ml 2 n sósavoldattal, az egyesített savas kivonatot kétszer mossuk, háromszor extraháljuk 50 ml 2 n sósavoldattal, az egyesített savas kivonatot kétszer mossuk 50 ml DKM-nal, majd szilárd kálium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az így kapott szuszpenziót négyszer extraháljuk 100 ml DKMnal, a szerves oldatot 200 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így bepárlás után a kívánt terméket szabad bázis alakjában, mint csaknem színtelen, gumiszerű terméket nyerjük.

E gumiszerű terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként DKM, EtOH és ammónia 100:8:1 arányú elegyét használjuk, amelyet fokozatosan 50:8:1 arányú elegyre változtatunk. így a kívánt terméket halványbarna, gumiszerű alakban kapjuk.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:0,88 NH₃ 50:8:1), R_f = 0,75.

1,035 g terméket 5 ml meleg etanolban oldunk és 0,257 g oxálsav ml etanollal készült, meleg oldatát adjuk hozzá. Az így kapott oldatot forgóbepárlón szárazra pároljuk. Maradékként az oxalátsót szürkés hab alakjában kapjuk, op.: 82-90 °C (70 °C-on lágyul).

VRK (SiO₂; DKM EtOH.0,88 NH₃ 50:8:1), R_f = 0,75.

Elemzés a C25H27N3O3.C2H2O4.1,5H₂O összegképlet alapján.

	C (%)	H (%)	N (%)
i	számított:	58,8;	6,3;	8,2;
	talált:	58,8;	6,7;	7,8.

4. példa l-{r5-[3-r2-(Dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranill-3-piridinill-acetil}-4-piperidinol-dihidroklorid előállítása

a) l-[(5-Bróm-3-piridinil)-acetil]-4-piperidinol előállítása

1,00 g 5-bróm-3-piridin-ecetsav, 468 mg 4-hidroxi-piperidin, 2,6 ml trietil-amin és 2,00 ml difenil-fbszforil-azid 60 ml DMF-dal készült oldatát 23 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 5 % ammóniát tartalmazó metanol és DKM 9:91 arányú elegyét alkalmazzuk, így a kívánt terméket színtelen, gumiszerű alakban kapjuk.

VRK (SiO₂; 5 % NH₃/MeOH:DKM 10:90), R_f = 0,30.

Tömegszínkép alapján számított molekulatömeg MH⁺ = 299,301; talált értéke MH⁺ = 299,301.

'H-NMR 5 (CDClj): 8,58 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,80 (1H, t), 4,1-3,9 (2H,

m), 3,80-3,70 (3H, m+s), 3,38-3,20 (2H, m), 2,10 (1H, széles s), 1,95-1,76 (2H, m).

b) l-{[5-[3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-4-piperidinol-dihidroklorid előállítása

282 mg a) lépésből származó közbenső termék, 220 mg 3. közbenső termék, 86 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin), 6,5 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldat és 24 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét nitrogéngáz alatt 4 órán « · • * · · át keverés közben visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután az elegyet további 20 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal kezeljük és háromszor extraháljuk 20 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatot 20 ml tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 5 % ammóniát tartalmazó metanol és DKM 13:87 arányú elegyének alkalmazásával színtelen, gumiszerű terméket kapunk, melyet 5 ml etanolban oldunk, 3 ml 1,0 mólos éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá, az oldatot bepároljuk, s így a kívánt terméket fehér, higroszkópos por alakjában nyerjük, op.: 125-130 °C.

VRK (SiO₂; 5 % NH₃/MeOH:DKM 13:87), R_f = 0,40 (szabad bázis).

Tömegszínkép alapján számított molekulatömeg MH⁺ = 408, talált értéke MH⁺ = 408.

Ή-NMR δ (CDClj): 10,65 (1H, széles s), 9,18 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,60 (1H, széles s), 8,35 (1H, széles s), 8,04 (1H, széles s), 7,8 (2H, széles s), 4,05 (2H, s), 4,0-4,03 (9H, m), 2,88 (6H, s), 1,90-1,20 (4H, 2xm).

5. példa

1~{ [5-[3-[2-(Dimetil-amino)-etil1-5-benzofuranil1-3-piridinil]-acetil}-4-metoxi-piperidin-oxalát (1:1) előállítása

a) l-[(5-Bróm-3-piridinil)-acetil]-4-metoxi-piperidin előállítása

428 mg 5-bróm-3-piridin-ecetsav, 300 mg 4-metoxi-piperidin-hidroklorid, 826 μΐ trietil-amin és 640 μΐ difenil-foszforil-azid 10 ml DMF-dal készült oldatát 23 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az elegy bepárlása után kapott sárga, olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával • · · « · • · C«·· 4 · · · *· · ·· · · · 36 tisztítjuk. Eluálószerként 5 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 5:95 arányú elegyének alkalmazásával a kívánt terméket színtelen, gumiszerű alakban kapjuk.

VRK (SiO₂; 5 % NH₃/MeOH:DKM 5:95), R_f = 0,30

Tömegszínkép alapján számított molekulatömeg MH⁺ = 313,315;

talált értéke MH⁺ = 313,315.

'H-NMR δ (CDC1₃): 8,57 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,80 (1H, t), 3,9-3,78 (1H,

m), 3,75-3,6 (3H, m+s), 3,5-3,25 (6H, 2xm+s), 1,9-1,5 (4H, 2xm).

b) l-{[5-[3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-4-metoxi-piperidin-oxalát (1:1) előállítása

443 mg a) lépésből származó közbenső termék, 330 mg 3. közbenső termék, mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin), 6,5 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldat és 24 ml 1,2-dimetoxi-etán gázmentesített elegyét nitrogéngáz alatt keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyhez további 25 ml 2 n vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk, háromszor extraháljuk 25 ml etil-acetáttal, az egyesített szerves kivonatot 20 ml tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerü maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Eluálásra 5 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 8:92 arányú elegyének alkalmazásával színtelen, gumiszerű termékhez jutunk, amelyet 3 ml etanolban oldunk, mg oxálsav 1 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá, majd bepároljuk, így higroszkópos, fehér hab alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 70 °C (előzőleg meglágyul).

VRK (SiO₂; 5 % NH₃/MeOH:DKM 8:92), R_f = 0,30 (szabad bázis) ···*· · · ··> »« • · · · · » • · · ♦·· · «4 * 44«··· ·· _{e 9} ·· · «* * ·«

Tömegszínkép alapján számított molekulatömeg MH⁺ = 422; talált értéke MH⁺ = 422.

’H-NMR δ (CDC1₃): 8,88 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,0+7,98 (2H, s+t), 7,54 (1H, d), 7,68 (1H, dd), 3,93-3,73 (4H, s+m),

3,5-3,05 (10H, 2xm+s), 1,9-1,75 (2H, m), 1,5-1,25 (2H, m).

6. példa l-{ [5-f3-í2-(Dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil1-acetil}-4-metil-szulfonil)-piperazin előállítása

a) l-[(5-Bróm-3-piridinil)-acetil]-piperazin előállítása

1,916 g difenil-foszforil-azidot -5 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt keverés közben 754 mg 3-bróm-5-piridin-ecetsav, 1,416 g trietil-amin,

1,5 g piperazin és 50 ml DMF elegyéhez adunk, a keverést további 17 órán át folytatjuk, s eközben a hőmérsékletet 23 °C-ra hagyjuk emelkedni. Ekkor -5 °C hőmérsékleten további 0,383 g difenil-foszforil-azidot adunk hozzá, és a keverést 23 °C hőmérsékleten még 6 órán át folytatjuk. A reakcióelegy bepárlása után kapott narancsszínű maradékot 100 g szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként DKM, EtOH és 0,88-as sűrűségű ammónia 100:8:1 arányú elegyének az alkalmazásával krémszínű, szilárd terméket kapunk, amelyet 75 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tovább tisztítunk. Gradiens elúciót végzünk DKM, EtOH és 0,88-as ammónia 150:8:1 arányú elegyétől kezdve 100:8:1 arányig, így a terméket halványbarna olaj alakjában kapjuk.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:0,88NH₃ 100:8:1), R_f = 0,24 (detektálás UV fényben) • « ’H-NMR δ (CDClj): 8,58 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,8 (1H, t), 3,68 (2H, s),

3,62, 3,47 (4H, 2xm), 2,9-2,8 (4H, m).

b) l-[(5-Bróm-3-piridinil)-acetil]-4-metilszulfonil-piperazin előállítása

2Ί5 mg a) lépésből származó piperazinszármazék, 0,54 ml trietil-amin és 10 ml DKM keverékéhez 0 °C hőmérsékleten keverés közben nitrogéngáz alatt 0,15 ml metánszulfonil-kloridot csepegtetünk, a keverést 0 °C alatti hőmérsékleten 3,5 órán át, majd 23 °C hőmérsékleten ismét 3,5 órán át folytatjuk. Ekkor 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist ötször extraháljuk 15 ml DKM-nal. Az egyesített, szárított szerves fázist bepárolva 559 mg narancsszínű-barna maradékot kapunk, amelyet 30 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként DKM, EtOH és 0,88-as ammónia 200:8:1 arányú elegyének alkalmazásával a kívánt terméket krémszínű por alakjában nyerjük, op.: 148-150 °C.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:0,88NH₃ 150:8:1), R_f = 0,28 (detektálás UV fényben, előhívás IPA-val) *H-NMR δ (CDCh): 8,60 (1H, d), 8,39 (1H, d), 7,79 (1H, t), 3,78 (2H, m),

3,71 (2H, s,), 3,63 (2H, m), 3,22 (4H, m), 2,8 (3H, s).

^c) l-{[5-[3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-4-metilszulfonil-piperazin előállítása

278 mg b) lépésben kapott szulfonamid, 180 mg 3. közbenső termék, 3 ml vizes 2 n nátrium-karbonát-oldat és 25 ml DMF elegyét nitrogéngáz alatt keverjük, s közben 1 percig az elegyen át nitrogéngázt buborékoltatunk. Ekkor 36 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-pa!ládium(0)-t adunk hozzá, »··· · » · · · · * • · · ··« 9 <· * 9 9999 ’ ♦ 9 »· ·· · ·» · «· és a reakcióelegyet 5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az elegyet bepároljuk, 40 ml 8 %-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd hatszor extraháljuk 30 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a halványbarna, olajszerű maradékot 50 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként DKM, EtOH és 0,88-as ammónia 150:8:1 arányú elegyének alkalmazásával a cím szerinti terméket higroszkópos hab alakjában kapjuk, op.: 80-85 °C.

VRK (SiO₂; DKM:EtOH:0,88NH₃ 50:8:1), R_f = 0,1 (detektálás UV fényben, előhívás IPA-val) ‘H-NMR δ (CDCh): 8,80 (1H, d), 8,45 (1H, d), 7,83 (1H, t), 7,74 (1H, d),

7,6-7,45 (3H, m), 3,85-3,75 (4H, s+m), 3,7-3,63 (2H, m),

3,3-3,15 (4H, m), 2,9 (2H, 1/2AA'BB'), 2,35 (6H,s).

7. példa

4-{r5-(3-r2-(Dimetil-amino)-etil1-5-benzofuranill-3-piridinill-acetil}-morfolin-dihidroklorid előállítása

8,00 g 5. közbenső termék, 5,80 g 2. közbenső termék, 300 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) és 400 ml xilol gázmentesített keverékét nitrogéngáz alatt, keverés közben 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegy bepárlása után kapott sötét, olajszerű maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálásra 5 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 8:92 aránytól 10:90 arányig terjedő elegyeit alkalmazzuk, s így színtelen, gumiszerű terméket kapunk. E terméket 30 ml absz. EtOH-ban oldjuk, és előbb 50 ml 1,0 mólos éteres hidrogén-klorid-oldattal, utána

100 ml dietil-éterrel, végül 5 ml metanollal kezeljük, s így a cím szerinti, kívánt terméket fehér, porszerű csapadék alakjában kapjuk, op.: 248-250 °C.

VRK (SiO₂; 5%NH₃/MeOH:DKM 8:92), R_f = 0,20 (szabad bázis).

Elemzés a C23H27N3O3.2HCI.O.6H2O összegképlet alapján:

	C (%)	H (%)	N (%)
számított:	57,84;	6,38;	8,80;
talált:	58,14;	6,08;	8,47.
8. példa

l-{[5-[3-[2-(Dimetil-amino)-etill-5-benzofuranil]-3-piridinil1-acetil}azetidin-oxalát (1:1) előállítása

a) l-[(5-Bróm-3-piridinil)-acetil]-azetidin előállítása

597 mg 5-bróm-3-piridin-ecetsav, 1,15 ml trietil-amin és 890 μΐ difenil-foszforil-azid 10 ml DMF-dal készült, 0-5 °C hőmérsékletű oldatához keverés közben 400 mg azetidinium-[tetrafluoro-borát]-ot adunk, a reakcióelegyet 23 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd bepároljuk. Az olajszerű maradékot Merek 9385 szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 5:95 arányú elegyét használjuk, így a kívánt terméket fehér, kristályos formában kapjuk, op.: 92-93 °C.

VRK (SiO₂; 5%NH₃/MeOH:DKM 5:95), Rf = 0,30 (detektálás 254 nm hullámhosszú UV fényben, előhívás IPA-val).

Elemzés a CioHnBrN₂0 összegképlet alapján:

	C (%)	H (%)	N (%)
számított:	46,10;	4,49;	10,75;
talált:	46,09;	4,24,	11,05.

b) l-{ [3-Piridinil-5-(trimetil-sztannil)]-acetil}-azetidin előállítása

300 mg a) lépésből származó amidvegyület, 490 μΐ hexametil-disztannán, 68 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) és 20 ml xilol gázmentesített elegyét nitrogéngáz alatt, keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtővel forraljuk. Ekkor 50 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin)-t adunk hozzá, további 16 órán át melegítjük, majd bepároljuk. A sötét, olajszerű maradékot Merek 9385 szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 5 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 4:96 arányú elegyét használva a kívánt terméket színtelen olaj alakjában kapjuk.

VRK (SiO₂; 5%NH₃/MeOH:DKM 4:96), R_f = 0,30 (UV₂₃₄/IPA). ’H-NMR δ (CDC1₃): 8,50 (1H, d), 8,40 (1H, d), 7,76 (1H, t), 4,20 (2H, t), 4,05 (2H, t), 3,4 (2H, s), 2,29 (2H, m), 0,35 (9H, s).

c) l-{[5-[3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetilj-azetidin oxalát (1:1) előállítása

210 mg b) lépésből származó sztannánvegyület, 170 mg 2. közbenső termék, 35 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) és 20 ml xilol elegyét nitrogéngáz alatt keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A sötét, olajszerü maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 5 % ammóniát tartalmazó metanol és DKM 8:92 arányú elegyét alkalmazva színtelen, gumiszerű terméket kapunk, amelyet 2 ml etanolban oldunk és 32 mg oxálsavval kezeljük. Az oldat bepárlása után a cím szerinti oxalátot fehér hab alakjában nyerjük, op.: 115 °C (lágyul).

VRK (SiO₂; 5%NH₃/MeOH:DKM 8:92), R_f - 0,30 (szabad bázis, UV₂₅₄/IPA).

• · • · • · • · · · · » • · · ··· · ·· » ····»· · « · · 42 ........

Töniegszinkép alapján számított molekulatömeg MH* = 364; talált értéke MH⁺ = 364.

’H-NMR δ (CDClj): 8,86 (IH, d), 8,44 (IH, d), 8,09 (IH, t), 8,00 (2H,d+s),

7,73 (IH, d), 7,68 (IH, d), 4,28 (2H, t), 3,89 (2H, t), 3,56 (2H, d), 3,36 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,82 (6H, s), 2,24 (2H, m).

9. példa

4-{[5-[3-[2-(Dimetil-amino)-etill-5-benzofuranill-3-piridinil1-acetil}-morfolin-dihidroklorid előállítása

28,55 g 5. közbenső termék, 20,81 g 2. közbenső termék, 1 g palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) és 1,4 liter xilol gázmentesített keverékét nitrogéngáz alatt keveréssel 90 percig visszafolyató hűtővel forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 250 ml metanolt adunk, derítjük és bepároljuk. A sötét, olajszerü maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 10 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 8:92 arányú elegyét alkalmazva gumiszerű terméket kapunk, melyet 100 ml meleg, ipari minőségű metanolban oldunk, derítjük, további 56,5 ml ipari metanollal hígítjuk, majd 7,67 ml tömény sósavval kezeljük. Hűtés és oltás hatására fehér, kristályos anyag válik ki. Az izolálás után a termék olvadáspontja, vékonyréteg-kromatogrammja és NMR színképe a 7. példa szerint előállított termékével azonos.

10. példa

4-{ (5-[3-[2-(Dimetil-amino)-etill-5-benzofuranil|-3-piridinil]-acetil)-morfolin dihidroklorid előállítása

0,757 g 5. közbenső termék, 0,61 g 6. közbenső termék, 0,252 g lítium-klorid, 0,046 g palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin) és 2 kristálynyi

2,6-di(terc-butil)-4-metil-fenol 9 ml 1,4-dioxánnal készült gázmentesített elegyét nitrogénatmoszférában keverés közben visszafolyató hűtő alatt 21 órán át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet metanollal hígítjuk, derítjük, bepároljuk. Az olajszerű maradékból a szervetlen sókat extrakciós izolálással távolítjuk el, melyet vízzel, 5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal, etil-acetáttal és DKM-nal végzünk. A szerves kivonatok bepárlása után kapott olajszerű maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 10 % ammóniát tartalmazó MeOH és DKM 8:92 arányú elegyét alkalmazva gumiszerű terméket kapunk, amelyet 2,8 ml meleg metanolban oldunk és 2,8 ml 1 mólos éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. így fehér, kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja, vékonyrétegkromatogrammja és ‘H-NMR színképe a 7. példa termékével azonos.

11. példa

4-{ [5-[3-[2-(Metil-amino)-etil1-5-benzofuranill-3-piridinil]-acetil}morfolin dihidroklorid előállítása

A cím szerinti terméket az 1-10. példákban leírt módszerekhez hasonlóan állítjuk elő.

VRK (SiO₂; 5%NH₃/MeOH:DKM 1:9), R_f = 0,25 (szabad bázis, UV₂₅₄/IPA).

Tömegszínkép alapján számított molekulatömeg MH⁺ = 380 (szabad bázis); talált értéke MH⁺ = 380.

Elemzés a C22H25N3O3.2HCI. 1,5H₂O összegképlet alapján:

	C (%)	H (%)	N (%)
számított:	55,1;	6,3;	8,8;
talált:	55,1;	6,6;	8,6.

Az alábbi példákban mutatjuk be a találmány szerinti gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagként l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-piperidint, l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-pirrolidint vagy 4-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil)-morfolint tartalmaznak szabad bázis vagy dihidroklorid alakjában. Egyéb, találmány szerinti vegyületek hasonló módon alakíthatók készítménnyé.

Orális adagolásra alkalmazható tabletták előállítása

A. Közvetlen préseléssel

1.	mg/tabletta
hatóanyag	49
magnézium-sztearát BP (Angol Gyógyszerkönyv szerinti)	0,65
vízmentes laktóz	81

A hatóanyagot megszitáljuk és összekeverjük a vízmentes laktózzal és a magnézium-sztearáttal. Az így kapott keveréket megfelelő méretű, homorú nyomófejjel ellátott tablettázógép alkalmazásával tablettákká préseljük.

2.	mg/tabletta
hatóanyag	49
magnézium-sztearát BP	0,7
mikrokristályos cellulóz NF	91

Szitálás után a hatóanyagot mikrokristályos cellulózzal és magnézium-sztearáttal keverjük. Az így kapott keveréket megfelelő méretű, homorú nyomófejjel ellátott tablettázógép alkalmazásával tablettákká préseljük.

B. Nedves granulálással

mg/tabletta
hatóanyag	7,0
laktóz BP	146,5
keményítő BP	30,0
előzselatinizált kukoricakeményítö BP	15,0
magnézium-sztearát BP	1,5
préselési tömeg	200,0

A hatóanyagot megfelelő szitával szitáljuk, majd a laktózzal, keményítővel és előzselatinizált kukoricakeményítővel keverjük. Megfelelő térfogatokban tisztított vizet adunk hozzá, és a porszerü termékeket granuláljuk. Szárítás után a granulátumot szitán vezetjük át, majd a magnénézium-sztearáttal keverjük. Az így kapott granulátumot megfelelő átmérőjű nyomófej alkalmazásával tablettákká préseljük.

Más hatóanyagtartalmú tabletták a hatóanyagnak a laktózhoz vagy a kompressziós tömeghez viszonyított arányának a megváltoztatásával és megfelelő nyomófej alkalmazásával állíthatók elő.

A tabletták megfelelő filmképző anyagokkal vonhatók be. Ilyen fimképző anyag a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz. A bevonást standard módszerrel végezhetjük. Egy más eljárás útján a tabletták cukorbevonattal vagy bélben oldódó bevonattal láthatók el.

Filmmel bevont tabletták előállítása

Tablettamag Az egység összetétele (mg/tabletta)
hatóanyag/laktóz granulátum*	280,0
mikrokristályos cellulóz (Eur. Gyógyszerkönyv szerinti min.)	15,5
Croscarmellose-nátrium USNF	3,0
magnézium-sztearát (Eur. Gyógyszer- könyv szerinti min.)	1,25-1,75

+Hatóanyag/laktóz granulátum	mg
hatóanyag	140,0
laktóz (Eur. Gyógyszerkönyv, 0,089 mm finomságú)	140,0
Tisztított víz (Eur. Gyógyszerkönyv), amennyi szükséges	+

⁺A végtermékben a víz nem jelenik meg; mennyisége általában 100-140 g a keverék 1 kg-jára vonatkoztatva.

A bevonat készítésére alkalmazott szuszpenzió	mg
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz (Eur. Gyógyszerkönyv)	10,0
Opaspray, fehér #	5,0
Tisztított víz (Eur. Gyógyszerkönyv), amennyi elég	100,0-ig++

⁺⁺ A víz a végtermékben nem jelenik meg. A bevonás során a szilárd anyag legnagyobb tömege elméletileg tablettánként 11 mg.

# A fehér Opaspray védjegyzett szuszpenzió filmbevonat készítésére beszerezhető a Colorcon Lt. cégtől (Egyesült Királyság); (hidroxi-propil)-metil-cellulózt és titán-dioxidot tartalmaz.

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és tisztított víz hozzáadásával granuláljuk. Az így kapott granulátumot a keverés után szárítjuk, szitán vezetjük át, majd az így kapott szemcséket a tablettamag egyéb segédanyagaival (kötőanyagaival) összekeverjük, és a keveréket tablettákká préseljük. Az így kapott tablettákat a bevonó szuszpenzió alkalmazásával szokásos filmbevonat-készítő berendezésben filmmel vonjuk be.

Pezsgőtabletta előállítása

mg/tabletta
Hatóanyag	140,0
Nátrium-hidrogén-karbonát	656,4
Mononátrium-citrát vízmentes	659,5
Aszpartám	40,0
Poli(vinil-pirrolidon)	32,0
Nátrium-benzoát	48,0
Narancsaróma	16,0
Citromaróma	8,0
Absz. alkohol a granuláláshoz

A hatóanyagot, vízmentes mononátrium-citrátot, nátrium-hidrogén-karbonátot és aszpartámot összekeverjük, és a poli(vinil-pirrolidon) alkoholos oldatának hozzáadásával granuláljuk. Az így kapott granulátumot keverés után szárítjuk és szitán vezetjük át. Az így nyert szemcsés terméket a nátrium-benzoáttal és az aromákkal elegyítjük, majd a granulált terméket 20 mm méretű nyomófejjel ellátott berendezés segítségével tablettákká préseljük.

A tablettázáshoz 20 mm átmérőjű lyukasztófejekkel ellátott, forgó berendezést is használhatunk.

Orális adagolásra alkalmazható folyékony és kapszulakészítmények

A folyékony készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot 35-50 °C hőmérsékleten, állandó keverés közben lassan adagoljuk a többi komponenshez (a mennyiségeket tömeg%-ban adtuk meg).

Példa	A	B
Hatóanyag	18,2	18,2
Olajsav	60,985	68,485
Polietilén-glikol 600	7,3	7,3
Propilén-glikol	6,0	6,0
Polysorbate 80	7,5	-
Aszkorbil-palmitát	0,015	0,015

A folyékony készítményeket kemény zselatinkapszulákba töltjük;

minden egyes kapszula 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

Kapszulák előállítása

mg/kapszula
Hatóanyag	49,0
’Keményítő 1500	150,0
Magnézium-sztearát BP	1,0
Töltőtömeg	200,0

*Közvetlenül préselhető keményítő egyik formája

A hatóanyagot megszitáljuk és a segédanyagokkal (kötőanyagokkal) elegyítjük. A keveréket 2. méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük megfelelő gépi berendezésben. Más adagokat tartalmazó kapszulákat a töltőtömeg és - szükség esetén - a kapszula méretének változtatásával állíthatunk elő.

Szirup előállítása

Szacharózmentes készítmény	mg/5 ml adagban
Hatóanyag	49,0
(Hidroxi-propil)-metil-cellulóz USP	22,5
(Viszkozitás-típus 4000)
Puffer η
Ízesítőszer
Színezék s.	szükség szerint
Tartósítószer \
Édesítőszer J
Tisztított víz BP, amennyi szükséges	5,0 ml-re

A (hidroxi-propil)-metil-cellulózt forró vízben diszpergáljuk, és hűtés után a hatóanyagot és a készítmény többi komponensét tartalmazó vizes oldattal elegyítjük. Az így kapott oldat térfogatát beállítjuk, majd keverjük, és a kapott szirupot szűréssel derítjük.

··

Szuszpenzió előállítása

mg/5 ml adagban
Hatóanyag/laktóz granulátum	49,0
Alumínium-monosztearát	75,0
r Édesítőszer >
Ízesítőszer ?	szükség szerint
Színezék )
Frakcionált kókuszdióolaj, amennyi szükséges	5,0 ml-re

Az alumínium-monosztearátot a frakcionált kókuszdióolajnak körülbelül 90 %-ában diszpergáljuk. A kapott szuszpenziót keverés közben 115 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük. Hozzáadjuk az édesítőszert, ízesítőszert és színezéket, valamint a megfelelően diszpergált hatóanyagot. A szuszpenziót a frakcionált kókuszdióolaj maradékával a megadott térfogatra töltjük és keverjük.

Nyelv alatt alkalmazható (szublingvális) tabletták előállítása

	mg/tabletta
Hatóanyag/laktóz granulátum	49,0
Préselhető cukor NF	50,5
Magnézium-sztearát BP	0,5
Préselési (kompressziós) tömeg	100,0

A hatóanyagot megfelelő szitán megszitáljuk, a kötőanyagokkal (segédanyagokkal) elegyítjük, és megfelelő nyomófejek alkalmazásával préseljük. Más hatóanyagtartalmú tabletták vagy a hatóanyagnak a segédanyagokhoz viszonyított arányának vagy a hatóanyagnak a préselési törne51 *»··« · · ···· ·· • · · · · · »····« · ·· ♦ ·«···· · t · · géhez viszonyított arányának változtatásával és megfelelő nyomófejek alkalmazásával állíthatók elő.

Rektális adagolásra alkalmazható végbélkúp előállítása

Hatóanyag/laktóz granulátum	49,0 mg
Witepsol W32‘	1,0 g

* Az Európai Gyógyszerkönyv szerinti adeps solidus védjegyzett formája

A megömlesztett Witepsolban a hatóanyagot szuszpendáljuk, és az így kapott szuszpenziót megfelelő gépi berendezés alkalmazásával 1 g méretű végbélkúpnak megfelelő öntőformákba öntjük.

Szubkután adagolásra alkalmazható injekció előállítása

mg/ml
Hatóanyag	0,896
Nátrium-klorid, intravénás infúzió oldat BP, 0,9 tömeg%-os	1 ml-re
Sarzsméret	2500 ml

A hatóanyagot az intravénás-infúziós nátrium-klorid-oldat egy részében oldjuk, az oldat térfogatát intravénás-infúziós nátrium-karbonát-oldattal az adott térfogatig töltjük, majd az oldatot alaposan összekeverjük. Az oldatot átlátszó, 1. típusú, 1 ml-es üvegampullákba töltjük, és nitrogéngáz alatt, az üveg ömlesztésével zárjuk. Az ampullákat 121 °C hőmérsékleten legalább 15 percig autoklávozással sterilizáljuk.

« · ···· « • · · · · · • · · ··· · ·· ♦ ···*·· « « · I» * · « ·· · ··

Belégzésre alkalmazható készítmények előállítása

Belélegezhető patronok (töltetek)

mg/patron
Hatóanyag (mikronizált)	0,56
Laktóz BP	25,00

A hatóanyagot nagyteljesítményű malomban (fluid energy mill) finom részecskeméretre mikronizáljuk, majd normális szemcseméretű laktózzal nagyteljesítményű keverőberendezésben elegyítjük. A porkeveréket

3.sz. keményzselatin-kapszulákba töltjük megfelelő kapszulázó berendezésben. A patronok tartalmát porbelégző készülék (például Glaxo Rotahaler) alkalmazásával adagoljuk.

Mért adagot kibocsátó, túlnyomásos aeroszol előállítása

A szuszpenziós aeroszol összetétele	mg a mért adagban	Edényenként
Hatóanyag (mikronizált)	0,280	73,92 mg
Olajsav BP	0,020	5,28 mg
Triklór-fluor-metán BP	23,64	5,61 g
Diklór-difluor-metán BP	61,25	14,70 g

A hatóanyagot nagyteljesítményű őrlőberendezésben finom részecskeméretre mikronizáljuk. Az olajsavat triklór-fluor-metánnal 10-15 °C hőmérsékleten elegyítjük, majd a mikronizált hatóanyagot nagy nyíróerejű keveröberendezésben az oldathoz elegyítjük. A szuszpenziót alumíniumból készült aeroszol-tartóedényekbe mérjük, és megfelelő mérőszeleppel látjuk el, amelyek 85 mg szuszpenziót bocsátanak ki; majd a szelepeken keresztül az edényekbe nyomás alatt diklór-difluor-metánt töltünk.

Orrnyálkahártyán alkalmazható (nazális) permet előállítása «· ···· ·· • · · · · · • · ♦ ··· 4 ·· ****** « * · .

tömeg/térf.%
Hatóanyag	7,0
Nátrium-klorid BP
Tisztított víz BP, amennyi szükséges	100-ra
Egy permetadag tömege (löket)	100 mg (7 g hatóanyaggal ekvivalens)

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot a víz egy részében oldjuk, az oldatot vízzel a kívánt térfogatra töltjük és az oldatot alaposan összekeverjük.

A pH értéke sav vagy lúg alkalmazásával az optimális stabilitásnak és/vagy a hatóanyag oldódása könnyítésének megfelelően állíthatók be. Egy másik megoldás szerint megfelelő pufferoló sók alkalmazhatók.

Claims (14)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol

   R¹ jelentése -CH₂CONR³R⁴ általános képletű csoport;

   R² jelentése -CH₂CH₂NR⁵R⁶ általános képletű csoport;

   R³ és R⁴ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy telített, 4-7 tagú, általános képletű gyűrűs csoportot alkotnak, amelyben Z jelentése -CR⁷R⁸-, -O- vagy -NR⁹- általános képletű csoport;

   R⁵ és R⁶ azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

   R⁷ és R⁸ azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot, és

   R⁹ jelentése -SO₂R¹⁰, -COR¹⁰ vagy -COOR¹⁰ általános képletű csoport;

   R¹⁰ 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R³ és R⁴ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, azetidin-, pirrolidin-, piperidin-, hexametilén-imin-, piperazin- vagy morfolingyűrűt képeznek.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R¹ jelentése (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) képletű csoport.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol mind R⁵, mind R⁶ metilcsoportot jelent.

   ···« 4 4« ··««·« • 4 · ··

   4 ·« 4*4 ·44 • ·♦···· · · · • 4 · ·· ·· ·
5. 5. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek:

   l-([5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-piperidin,

   1 - {[5-[3 - [2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinilj-acetil}-pirrolidin,

   4-{[5-[3 - [2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinilj-acetil }-morfolin, l-{ [^-^-[^-(dimetil-aminoj-etilj-S-benzofuranilJ^-piridinilJ-acetill^-piperidinol, l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-4-metoxi-piperidin, l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-4-metilszulfonil-piperazin, l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil)-azetidin,

   4-{[5-[3-[2-(metil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinilj-acetil }-morfolin, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti l-[[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-ben- zofuranil]-3-piridinil]-acetil}-piperidin és gyógyászati szempontból elfogadható sói, valamint szolvátjai.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti l-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-ben- zofuranil]-3-piridinil]-acetil}-pirrolidin, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai.

   ···« ·· « · · · * · · « · * · · · «····· · ·· « ♦···· · * · .

   4 · « ·· · 4 ·
8. 8. Az 1. igénypont szerinti 4-{[5-[3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-benzofuranil]-3-piridinil]-acetil}-morfolin, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek terápiás alkalmazása.
10. 10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy szolvátját egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel, vivő- és/vagy segédanyaggal összekeverve tartalmazza.
11. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1-200 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységgé alakított formában van.
12. 12. A 10. igénypont vagy 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy 0,1-200 mg hatóanyagot tartalmazó adagolási egységgé alakított formában van.
13. 13. Eljárás az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) egy (II) általános képletű vegyületet kapcsolunk egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R¹¹ és R¹² közül az egyiknek a jelentése könnyen kicserélhető atom vagy csoport, míg a másiknak a jelentése -B(0H)₂ vagy -Sn(Alk)₃ általános képletű csoport, amelyben Alk jelentése alkilcsoport -; vagy (B) egy (IX) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletü

    HNR³R⁴ (VI) összetételű aminnal vagy annak valamely savaddíciós sójával reagáltatunk; vagy (C) egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk; vagy (D) egy (I) általános képletű vegyület védett származékából vagy annak valamely sójából a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk, és szükség esetén és/vagy kívánt esetben az (A), (B) vagy (C) eljárások bármelyikében kapott vegyületet további egy vagy két reakciónak vetjük alá, aminek során (i) bármely védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítunk; és (ii) egy (I) általános képletű vegyületet vagy sóját annak gyógyászati szempontból elfogadható sójává vagy szolvátjává alakítunk.
14. 14. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti, 13. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy szolvátját a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerekkel, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.