CN1030409A - 吲哚衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种式(I)的化合物及其生理上 可接受的盐类和溶剂化物(如水合物)：
该化合物具有选择性的有力收缩血管的作用，可 用于治疗偏头痛，并且与药物上可接受的适合于任何 用药方法的载体或赋形剂配制成药物组合物。还介 绍了制备化合物的各种方法。

Description

本发明涉及吲哚衍生物及其制备方法，以及含有该种衍生物的药物组合物及其医药用途，尤其涉及用于治疗偏头痛的化合物和组合物。
偏头痛与颅侧脉管系统过度扩张有关，已知治疗偏头痛的方法包括施用具有收缩血管性能的化合物，如麦角胺。但是，麦角胺是一种非选择型血管收缩药，它收缩全身血管，具有不良的并且危险的副作用。偏头痛的治疗也可以施用镇痛药，通常与止吐药结合施用，但这种治疗意义有限。
因此需要一种治疗偏头痛的安全有效的药物，能够用于预防和减轻已患的头痛症，而具有选择性血管收缩作用的化合物将能满足这种需要。
我们现已获得一组具有选择性有力收缩血管作用的吲哚衍生物。
本发明提供通式（Ⅰ）的吲哚及其在生理上可接受的盐和溶剂化物（例如水合物）：
式中，R1代表卤素原子、C1-3烷氧基、R6R7NCO（CH2）p-基、R6CONH（CH2）p-基、R6R7NSO2（CH2）p-基或R3SO2NH（CH2）p-基（其中，R6和R7可以相同，也可以不同，各代表氢原子或C1-3烷基，R8代表C1-3烷基，p代表0或1）;
R2代表氢原子或C1-3烷基;
R3代表氢原子或C1-3烷基;
R4和R5可以相同，也可以不同，各代表氢原子、C1-3烷基或2-丙烯基;
A代表-CO-或-SO2-;
n代表整数2～5;
m代表0或1～4的整数。
本发明包括式（Ⅰ）化合物的所有旋光异构体及其混合物，包括他们的外消旋混合物。
在通式（Ⅰ）的化合物中，显然可知，取代基R1可以在邻位、间位或对位上。
通式（Ⅰ）中的烷基可以是直链烷基或支链烷基，如甲基、乙基或异丙基。C1-3烷氧基，例如可以是甲氧基。卤素取代基，例如可以是氟、氯或溴。
式（Ⅰ）化合物中的取代基R1，例如可以是氯原子，或一组如甲氧基、H2NCO-、H2NCOCH2-、CH3NHCO-、CH3NHCOCH2-、（CH3）2NCO-、（CH3）2NCOCH2-、CH3CONH-、CH3CONHCH2-、H2NSO2-、H2NSO2CH2-、CH3NHSO2-、CH3NHSO2CH2-、（CH3）2NSO2CH2-、CH3SO2NH-或CH3SO2NHCH2-。
R1可优先选用氯原子或甲氧基。
R1还可优先选用H2NCOCH2-、CH3NHCOCH2-、（CH3）2NCOCH2-、CH3CONH-、CH3CONHCH2-、H2NSO2-、CH3SO2NH-或CH3SO2NHCH2-基团。
m为可以是0或整数2、3或4，但是一般采用1为最佳。
n可以是整数3、4或5，但是一所采用整数2为最佳。
基团A可以是-SO2-，但-CO-为最佳。
通式（Ⅰ）中R2为氢原子时，则系该式所代表的最佳一类化合物。R3为氢原子时，则系该式另一类最佳化合物。
该式还有一类最佳化合物为：R4和R5可以相同，也可以不同，各代表氢原子、或甲基、或乙基。R4和R5中碳原子总数不超过2为最佳。
式（Ⅰa）的化合物及其在生理上可接受的盐和溶剂化物（如水合物）是本发明一组特别有用的化合物
Figure 871053357_IMG10
式中，R1是氯原子或甲氧基，或是H2NCOCH2-、CH3NHCOCH2-、（CH3）2NCOCH2-、CH3CONH-、CH3CONHCH2-、H2NSO2-、CH3SO2NH-或CH3SO2NHCH2-基团。
这类特别重要的化合物是R1为H2NCOCH2-、CH3NHCOCH2-、CH3SO2NHCH2-，或H2NSO2基团，特别是CH3CONH-或CH3SO2NH-基团的那些化合物。
本发明的最佳化合物为：4-乙酰氨基-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺及其在生理上可接受的盐和溶剂化物（如水合物）。
通式（Ⅰ）在生理上可接受的适合的吲哚盐包括：用无机酸或有机酸生成的酸加成盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐，以及磺酸盐，如甲磺酸盐。其他盐也可以用于制备式（Ⅰ）的化合物，如硫酸肌酸酐加成化合物。
显而易见，本发明还可扩展到相当于本发明化合物在生理上可接受的其他等同物，即在生理上可接受的在体内能转化为母体化合物的化合物。这类等同物的例子包括在生理上可接受的代谢上不稳定的N-酰基衍生物。
本发明的化合物有力并选择性地收缩被麻醉狗的颈动脉床，而对血压的影响则可忽略不计。这种有力而选择性地收缩血管的作用是在体外进行示范证明的。
本发明化合物可用于治疗由颈动脉床扩张引起的疼痛，尤其是偏头痛和满头痛（Cluster    headache）。
此外，本发明还提供适宜于人用药物的药物组合物，包括至少有一种本发明的化合物或其在生理上可接受的盐或溶剂化物（如水合物）并且按常规方法配制施用。这类组合物可用常规方法以及一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂进行配制。
于是本发明化合物可以配制成口服、颊含、注射就直肠用药，或配制成适宜吸入或吹入用药物的形式。
口服用的药物组合物可以配制成的形式，例如有按常规方法配制成片剂或胶囊，其所用药物上可接受的赋形剂，如粘合剂（例如经预凝胶的玉米淀粉、聚乙烯吡咯酮或羟丙基甲基纤维素）;填充物（例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙）;润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石粉或硅石）;崩解剂（例如土豆淀粉或淀粉羟基乙酸钠）;或湿润剂（例如十二烷基硫酸钠）。片剂可用该技术领域已知方法进行包衣。口服液剂可取的形式，例如有溶液、糖浆或悬浮剂，或者可作为干制品在临用前配以水或其他适合的赋形剂。这类液剂可按常规方法与药物上可接受的掺和剂配伍制备，掺和剂例如有悬浮剂（如山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化食用脂）;乳化剂（如卵磷酯或阿拉伯胶）;非水溶性赋形剂（如杏仁油，油酯或乙醇）;防腐剂（如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或山梨酸）。
颊含剂的组合物可取按常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
本发明的化合物可配制成非肠道用药的针剂。针剂的配方设计可取单位剂量形式，例如置于安瓿瓶或多剂量容器中，另再加防腐剂。
组合物在油溶性或水溶性赋形剂中可取悬浮液、溶液或乳状液形式，并可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配方成分。此外，活性成分可以取使用前与适宜的赋形剂如无热原的灭菌水组合的粉末形式。
本发明的化合物也可配制成直肠用组合物，例如直肠检剂或保留灌肠剂，如含有以可可豆脂或其他甘油脂为基底的常用栓剂。
吸入用的本发明化合物通常是利用适合的抛射剂，从加压填充中释放出气雾剂，抛射剂例如有二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体，或可从喷雾器中喷出气雾剂。加压气雾剂的剂量单位可以借助计量阀测量释放的量来确定。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒，例如明胶囊和明胶药筒可以配制成含有本发明化合物和如乳糖或淀粉等适宜的粉剂的混合粉末。
人用（平均体重约70公斤）治疗偏头痛的口服、针剂、颊含剂或直肠用药，本发明化合物的建议剂量为每单位剂量含0.03～100毫克，最佳为0.03～30毫克的活性成分，每天可用药1～4次。根据患者的年龄、体重以及有待治疗的病情严重程度，需要经常改变用药剂量，这一点将是可以理解的。
最佳口服单位剂量为含有0.3～30毫克的活性成分。最佳非肠道用药的单位剂量为0.1～5毫克活性成分。
气雾剂的最佳配制是，由加压气雾剂中释放的单位计量剂量或“气团”是含有0.1～2毫克本发明化合物，通过吸入器中胶囊或药筒用药的单个剂量则含有0.2～10毫克。吸入用药的日剂量范围为0.3～30毫克，一天可分几次用药，例如2-8次，实施例1，2或3给出每次剂量。
如有需要，本发明的化合物还可与一种或多种其他的治疗药剂结合使用，例如与镇痛剂、抗炎药和止恶心药结合使用。
根据本发明的另一方面，式（Ⅰ）化合物及其在生理上可接受的盐或溶剂化物（为水合物）可以用如下所述的一般方法进行制备。在下述方法中，除了另有说明外，R1，R2，R3，R4，R5，A，m以及n的定义相同于通式（Ⅰ）。
根据一种通用方法（A），通式（Ⅰ）化合物的制备可通过通式（Ⅱ）的化合物或其盐类（例如有机酸或无机酸加成盐，如氢氯化物、氢溴化物、马来酸盐、硫酸盐或硫酸肌酸酐加成化合物）或其N甲硅烷基衍生物或其被保护衍生物与能引入基团 进行反应，通式（Ⅱ）为：
Figure 871053357_IMG12
能引入
Figure 871053357_IMG13
的适宜试剂包 的酸或与其对应的酰化剂。
适宜用于上述方法的酰化剂包括酰基囟（例如羧酰氯和磺酰氯）、烷基酯（例如甲酯或乙酯）、活性酯（例如2-（1-甲基吡啶基）酯）、对称酐、混合酐或其他活性羧酸衍生物，例如适用于肽合成的那些活性羧酸衍生物。
本方法适宜在-70～+150℃条件下于适合的水溶性或非水溶性反应介质中进行。因此，使用酰基囟、活性酯或酐的此方法也可以在适合的反应介质中进行，例如酰胺（如N，N-二甲基甲酰胺）或六甲基磷酰胺，醚（为四氢呋喃），腈（如乙腈），卤代烷烃（如二氯甲烷）或其混合物，反应在有机碱或无机碱存在下都可进行，前者例如有叔胺，如三乙胺或吡啶;后者如碳酸钾或碳酸氢钠。有机碱也可用作反应溶剂。反应最好是在-15～+25℃条件下，例如在-5～+25℃下进行。
使用烷基酯的反应通常是在0～100℃条件下，在适宜的反应介质中进行，如醇（例如甲醇），酰胺（例如二甲基甲酰胺），醚（例如四氢呋喃，或其混合物。
凡是A代表式 的-CO-羧酸，也可以用以制备（Ⅰ）的化合物。反应最理想是在偶合剂（如N，N′-羰基二咪唑或碳化二亚胺如N，N′-二环己基碳二亚胺）存在下进行。反应可以在适合的反应介质中进行，如囟代烷烃（例如二氯甲烷）、腈（例如乙腈）、酰胺（例如二甲基甲酰胺）或醚（例如四氢呋喃）或其混合物，反应的适宜温度为-50～+50℃，最佳温度为-5～+30℃。反应也可以在没有偶合剂的情况下，在适宜的反应介质中进行，例如碳氢化合物（如甲苯或二甲苯），适宜的反应温度为50～120℃。
通式（Ⅱ）化合物是一类新型化合物，含有本发明的另一个特征。
R2为氢原子的通式（Ⅱ）化合物，例如可以通过还原相应的化合物进行制备，这种相应化合物具有适合的可还原基团作为5位上的取代基，如-（CH2）n-1CN。还原可通过催化氢化或用还原剂如氢化铝锂完成。
这类腈化合物是一种新型化合物，并且构成本发明的另一个特征。他们可以例如通过类似于下述通用方法（B），环化适合的腙进行制备。
R2为烷基的通式（Ⅱ）化合物，例如可以通过在有胺R NH存在下还原相应的腈，或通过R2为氢原子的式（Ⅱ）化合物与适合的烷化剂反应来完成制备。
根据另一个通用方法（B），式（Ⅰ）化合物可通过环化通式（Ⅲ）化合物进行制备：
Figure 871053357_IMG16
式中，Q是基团NR4R5（或其被保护的衍生物）或离去原子或离去基团，如囟素原子（例如氯或溴）或酰氧基（例如羧酰氧基或磺酰氧基，如乙酰氧基、氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基）。
反应适宜在水溶性或非水溶性反应介质中进行，反应温度为20～200℃，最佳温度为50～125℃。
本方法特别适合的实施例将在下面介绍。
当Q为NR4R5基团（或其被保护的衍生物）时，实施本方法最理想的是在有多磷酸酯存在下，在可含一个或多个有机溶剂的反应介质中进行，最好是氢化羟，如三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯二氟甲烷，或其混合物。多磷酸酯是一种酯类混合物，可根据《有机合成试剂》（Fieser和Fieser，John Wiley和Sons，1967）一书中所述方法，由五氧化二磷、二乙醚和三氯甲烷制取。
此外，环化可在有酸催化剂存在下，在水或非水反应介质中进行，当采用水介质时，介质可以是含水有机溶剂，如含水醇（例如甲醇、乙醇或异丙醇）或含水醚（例如二噁烷或四氢呋喃）以及这类溶剂的混合物。酸催化剂，例如可以是无机酸，如浓盐酸或浓硫酸;或有机酸，如乙酸（在某些情况下，酸催化剂也可作为反应溶剂）。在例如可以含有一种或多种醚（例如如前所述）或酯（例如乙酸乙酯）的无水反应介质，酸催化剂一般为路易斯酸，如三氟化硼、氯化锌或氯化镁。
当Q是离去原子或基团时，如氯原子或溴原了，反应可以在含水有机溶剂中进行，如在含水醇（例如甲醇、乙醇或异丙醚），没有酸催化剂下进行，适宜的反应温度20～200℃，最佳温度为50～125℃。反应结果形成R4和R5皆为氢原子的式（Ⅰ）化合物。
根据本方法的一个特定实施例，式（Ⅰ）化合物可直接通过通式（Ⅳ）的化合物或其盐与式（Ⅴ）化合物或其盐或其被保护的衍生物（如与适合的原甲酸烷基酯或二醇生成的、或作为亚硫酸氢盐加成配合物的被保护乙缩醛或酮缩醇），在上述环化通式（Ⅲ）化合物的适宜条件下进行反应制取。显然，在这个环化方法（B）的实施例中，生成的通式（Ⅲ）化合物是一个中体间，并可直即反应生成所需的通式（Ⅰ）化合物。通式（Ⅳ）为：
Figure 871053357_IMG17
其中，T为NR3NH2基，
式（Ⅴ）的化合物为：
其中，Q的定义同上。
如果需要，通式（Ⅲ）化合物在制备式（Ⅰ）化合物过程中，可分离为中间体，其中式（Ⅳ）化合物或其盐或其被保护的衍生物与式（Ⅴ）化合物、或其盐或其被保护的衍生物，在水或适宜的含水醇（如甲醇）以及在20～30℃温度条件下进行反应。如果采用式（Ⅴ）化合物的乙缩醛或酮缩醇，则必须在存在酸条件下（例如乙酸或盐酸）进行反应。
通式（Ⅳ）化合物采用常规方法，例如可从相应的硝基化合物（即其中T为NO2）进行制备。
还有一种制备通式（Ⅰ）化合物的通用方法（C），是将通式（Ⅵ）的化合物或其被保护的衍生物与式R4R5NH的胺进行反应。通式（Ⅵ）的化合物为：
Figure 871053357_IMG18
式中，Y系一个易被置换的原子或基团。
置换反应可适宜在Y系囟素原子（例如氯、溴或碘）或OR9的式（Ⅵ）那些化合物上进行，其中OR9是酰氧基可以由羧酸或磺酸衍生，如乙酰氧基、氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基。
置换反应适宜在惰性有机溶剂（也可以在有水存在下）中进行，其例子包括醇类，如乙醇;环醚，如二噁烷或四氢呋喃;酰基醚，如二乙醚;酯，如乙酸乙酯;酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺;以及酮，如丙酮或丁酮，反应温度为-10～+150℃，最佳温度为20～50℃。
Y为卤素原子的通式（Ⅵ）化合物可通过通式（Ⅳ）的肼与Q为卤素原子的式（Ⅴ）的醛或酮（或其被保护的衍生物），在含有酸（例如乙酸或盐酸）的含水醇（例如甲醇）中进行反应制取。Y为OR9基的式（Ⅵ）化合物可采用常规技术，通过与适宜的活化类物质（例如活化酐或活化磺酰氯）的酰化作用，从Y为羟基的相应化合物制取。中间醇可在常规条件下，通过环化Q为羟基（或其被保护的衍生物）的式（Ⅲ）化合物制取。
式（Ⅰ）化合物也可通过另一种通用方法（D）制取，包括还原通式（Ⅶ）的化合物或其盐或其被保护的衍生物。通式（Ⅶ）为：
式中，W是能够还原得到所需-（CH2）2NR4R5基团或得到-（CH2）2NR4R5的被保护的衍生物的基团;B代表如本文中定义的-（CH2）n-基团或能还原为-（CH2）n-的基团。
在3位上所需的-（CH2）2-和-NR4R5基团可以通过分别或兼用任何适合方法中的还原步骤形成。
可以还原得到所需基团-（CH2）n-的基团B，包括相应的未饱和基团，如C2-5链烯基或炔基。
由取代基W所代表的基团的例子包括-（CH2）2NO;-CH＝CHNO2;-（CH2）2N3;-CH2CN;-CH2CHO;-COCH2Z;-CH2CH＝NOH;-CH（OH）CH2NR4R5;-（CH2）2NR4COR′5;-COCONR4R5和-CH2COZ（其中，Z是叠氮基或-NR4R5基或其被保护的衍生物;R′5是氢原子或甲基或乙基;或R′5代表OR10基团，其中R10是烷基或芳烷基）。
可以在3位上还原为-（CH2）2-部分的基团包括相应的来饱和基团和含有一个或多个羟基或羰基官能团的相应的基团。
可以还原为-NR4R5（其中R4和R5都是氢原子）的基团包括硝基、叠氮基、肟基和腈基。后者还原产生-CH2NH2基团，因而提供了-（CH2）2-基团中的亚甲基。
R5为氢原子的通式（Ⅰ）化合物，在有催化剂存在的情况下（例如10%钯/木炭），也可用氢还原R5为苄基的相应化合物制取。
所需-NR4R5基团（其中R4和/或R5都不是氢）可在有胺R4R5NH存在下，通过腈基-CH2CN或醛基-CH2CHO的还原制取。
一种制备式（Ⅰ）化合物（其中R4和/或R5都不是氢）特别适宜的方法，是在有适合的还原剂存在下，用适当的醛或酮（例如乙醛或丙酮）对R4和/或R5为氢的相应化合物进行还原烷基化。用于此方法的适合的还原剂包括有金属催化剂存在下的氢，或碱金属的氢硼化物或氰基氢硼化物（例如氢硼化钠或氰基硼氢钠），反应条件是采用下述还原式（Ⅶ）化合物的条件。在某些情况下（例如引入R5为乙基的R5基团），醛（例如乙醛）可与胺缩合，生成的中间体基本上可被适合的还原剂还原。
所需-NR4R5基团（其中R4和/或R5都不是氢）也可通过还原式-（CH2）2NR4COR′5（R′5的定义同上）中的相应酰氨基制取。
显然，还原剂和反应条件的选择将决定于基团W、B和已存在于分子中的其他基团。当A代表-CO-时，基团W不含有酰胺官能团，这也是易于理解的。
可以用于还原上述（Ⅶ）化合物（其中，W代表基团-（CH2）2NO2;-CH＝CHNO2，-（CH2）2N3，-CH2CN，-CH2CH＝NOH和-CH（OH）CH2NR4R5）方法的适合的还原剂，包括在有金属催化剂存在下的氢，例如阮内镍或贵金属催化剂，如铂、氧化铂、钯、氧化钯或铑，他们可载附在木炭、硅胶或氧化铝上。在采用阮内镍情况下，肼也可用作氢源。此方法适宜在下述溶剂中实施，例如醇（如乙醇）、醚（如二噁烷或四氢呋喃）、酰胺（如二甲基甲酰胺）或酯（如乙酸乙酯），反应温度为-10～+50℃，最佳温度为-5～+30℃。
实施此还原方法也可以在式（Ⅶ）化合物（其中，W代表基团-（CH2）2NO2，-CH＝CHNO2，-（CH2）2N3，-CH（OH）CH2NR4R5或-COCH2Z，Z的定义同上）中，使用碱金属或碱土金属的硼氢化物或氰基硼氢化物，如硼氢化钠或硼氢化钙，或氰基氢硼钠或氰基氢硼钙。此方法可以适宜在醇（如丙醇或乙醇）或腈（如乙腈）中实施，反应温度为10～100℃，最佳温度为50～100℃。在某些情况下，在有氯化钴存在下，也可实施用硼氢化物还原。
当A代表基团-SO2-时，式（Ⅶ）化合物（其中，W代表-（CH2）2NO2;-CH＝CHNO2，-（CH2）2N3，-（CH2）2NR4COR′5;-CH2CH＝NOH，-CH（OH）CH2NR4R5;-COCONR4R5，-CH2COZ和-COCH2Z，R′5和Z的定义同上）的还原也可用金属氢化物如氢化锂铝实施。此方法在诸如四氢呋喃的醚类溶剂中也可进行，其适合的反应温度为-10～+100℃，最佳温度为50～100℃。
通用方法（D）的具体实施例包括W为基团-CH2CN的式（Ⅶ）化合物的还原，例如可通过在有钯/木炭或铑/氧化铝催化剂存在下的氢催化还原，该还原过程也可以有胺HNR4R5存在。
可用于基团B还原的适合的还原剂包括在有金属催化剂存在下的氢。还原过程中适合的金属催化剂和条件与在基团W还原中所述的相同。
式（Ⅶ）的原料或中间化合物的制备方法类似于英国公开的专利说明2035310号和由W.J.Houlihan编的《杂环化合物化学》一书第四章中的吲哚部分Ⅱ（1972年，纽约Wilay    Interscience出版社）所述的方法。
W为基团-CH2CHO的式（Ⅶ）化合物可通过氧化（例如用琼斯试剂）Y为羟基的式（Ⅵ）化合物来制取。W为基团-CH2CH＝NOH的式（Ⅶ）化合物可用常规条件，通过盐酸胲处理相应的醛制取。
W为基团-（CH2）2N3的式（Ⅶ）中间化合物可用常规方法，由Y为卤素原子的式（Ⅵ）化合物制取。
如硼氢化钠一类的标准还原剂可用于由w为基团-CO（OH）CH2NR4R5的式（Ⅶ）的相应化合物制备W为基团-CH（OH）CH2NR4R5的式（Ⅶ）化合物。
W为基团-（CH2）2NR4COR′5的式（Ⅶ）化合物可用常规方法，通过相应的未饱和的胺的酰化作用制取。
B为C2-5链烯基的式（Ⅶ）中间化合物可用常规条件，通过通式（Ⅷ）的化合物与适合的磷酸反应制取。通式（Ⅷ）为：
Figure 871053357_IMG20
式中，W的定义与通式（Ⅶ）相同，n为0或1～3的整数。
根据另一个通用方法（E），本发明的式（Ⅰ）化合物或其盐或其被保护的衍生物，可用常规方法转化为式（Ⅰ）的另一个化合物。
例如，R3，R4和/或R5中一个或多个为烷基的通式（Ⅰ）的化合物，可以由式（Ⅰ）的相应化合物（其中R3，R4和R5中一个或多个为氢原子），通过与适合的烷化剂如式RxL化合物（其中，Rx代表所需的R3，R4或R5基团;L代表离去原子或基团，如卤素原子或甲苯磺酸盐基团）或硫酸盐（Rx）2SO4反应制取。因此，烷化剂可以是烷基卤（如甲基碘或乙基碘）、对甲苯磺酸烷基酯（如对甲苯磺酸甲基酯）或二烃基硫酸盐（二甲基硫酸盐）。
烷基化反应适宜在惰性有机溶剂中进行，例如酰胺（如二甲基甲酰胺）、醚（如四氢呋喃）或芳烃（如甲苯），最好是在有碱存在下。适合的碱包括碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾;碱金属氨化物，如氨基钠;碱金属碳酸盐，如碳酸钠;或碱金属醇盐，如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾，叔丁醇钠或叔丁醇钾;氟化四丁铵。当烷基囟用行烷化剂时，反应也可以在有酸性清除剂如氧化丙烯或环氧乙烷存在下进行。反应温度通常可以是-20～100℃。
采用式RxL或（Rx）2SO4的适当化合物，可同样地制备式（Ⅰ）的化合物，其中R3和R4之一或两者均代表苯基。
根据另一种通用方法（F），可使通式（Ⅰ）的被保护的衍生物或其盐经受反应，以除去保护基，从而制备本发明通式（Ⅰ）的化合物或其盐。
因此，在制备通式（Ⅰ）化合物或其盐的反应顺序的起先步骤中，有必要或需要保护分子中的一个或多个敏感基团，此避免产生不希望有的副反应。例如，有必要通过质子化作用或用反应顺序结束时容易除去的基团，来保护基团NR4R5，其中R4和/或R5代表氢。这类基团可包括：芳烷基，如：苯基、二苯甲基或三苯甲基;或酰基，如：N-苯基氧羰基或叔丁氧羰基或邻苯二甲酰。
在某些情况下，同样也期望例如用诸如苯基的芳烷基来保护吲哚环上的氮。
之后，保护基的去除可通过传统的步骤来实现。这样，在催化剂（例如钯/木炭）或钠和液态氨的存在下，可通过氢解来去除芳烷基，如苯基;可用（例如）乙酸中的溴化氢水解或通过还原作用，例如通过催化氢化作用，来除去酰基，例如N-苯氧羰基。可通过肼解作用（例如通过用水合肼处理），或通过用伯胺（例如甲胺）处理，来除去邻苯二甲酰。
可以理解到，在上述（A）至（E）通用方法的某些方法中，有必要或需要按所描述的方法保护分子中的敏感基团。因此，可在实施了上述（A）至（E）方法之后，实施涉及通式（Ⅰ）或其盐的被保护的衍生物质子化作用的反应步骤。
因此，按本发明的另外一个内容，若必要和/或需要的话，可在实施了方法（A）至（E）后，以相应的顺序，进行下列反应：
（ⅰ）除去任何保护基;
（ⅱ）将通式（Ⅰ）的化合物或其盐转化成生理上可接受的盐或溶剂化物（例如水合物）。
如果希望分离本发明化合物的盐（例如酸加成盐），则可在合适的溶剂（例如乙醇水溶液）中，用合适的酸（最好以相等的量），或用硫酸肌酸酐，处理通式（Ⅰ）的游离钙，就可实现这一目的。
可采用公开的英国专利申请第2035310号所介绍的相似方法，制取用于制备本发明化合物的起始材料或中间体化合物。
同用于制备顺序中的最后主要步骤一样，上述制备本发明化合物的通用方法还可用在制备所需化合物的中间步骤中，来引入所需的理想基团。例如，在环化作用形成吲哚核前或后，可在5位上引入所需基团。因此，应理解到，在这种多级操作中，应选择反应顺序，以便使反应条件不影响反应分子上的基团，而这种基团是最终产物中所需的。
下列实例将进一步描述本发明。所有温度均以℃计。
除非另有说明外，均用常规的方式（Merck，Kieselgel    60，Art.7734）使用硅胶或闪砾层析（W.C.Still，M.Kahn和A.Mitra，有机化学杂志，1978年，43卷，2933页）法进行层析;或用二氧化硅薄层层析法（t.l.c.）（Macherly-Nagel，Polygram）进行层析。用下列缩写定义来表示用于层析和薄层沉析（t.l.c.）的洗脱液：（A）→（H）＝呈下列比例的CHCl-乙醇-0.88氨，（A）-89∶10∶1，（B）-78∶20∶2，（C）-50∶8∶1，（D）-83.5∶15∶1.5，（E）-75∶8∶1，（F）-25∶8∶1，（G）-50∶10∶1，（H）-100∶8∶1;（I）乙酸乙酯-甲醇-三乙胺-80∶20∶1。
采用下列缩写：THF-四氢呋喃;ER-乙醚;EA-乙酸乙酯。
用检测紫外光和诸如高锰酸钾（KMnO4）的喷显剂，按常规通过薄层层析检验中间体的纯度。此外，通过用含水的硫酸高铈喷射，来检测吲哚中间体;通过用碘铂酸（IPA）或硫酸高铈（CeIV）的溶液喷射，来检测色胺。
用Varian    EM390仪，于90MHz下，或用Bruker    AM或WM250仪，于250MHz下，得到质子（H）核磁共振光谱。S＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，m＝多重峰，q＝四重峰。
中间体1
4-肼基苯乙腈盐酸化物
-5℃至-2℃时，将亚硝酸钠（4.0g）的水（34ml）溶液滴加到4-氨基苯乙腈（7.6g）的浓盐酸（80ml）悬浮液中。于-2℃下，连续既搅拌20分钟。过滤该混合物。0℃至5℃时，将滤液滴加到氯化锡（Ⅱ）二水合物（65g）的浓盐酸（130ml）溶液。使该混合物加热至室温过夜（17小时）。滤出沉淀物，分别用浓盐酸、冷无水乙醇和无水乙醚洗涤，然后干燥得粉末状的标题的盐（6.05g），熔点：207℃～210℃（泡沫体）。
中间体2
4-[2-4-（二甲氨基）亚丁基]肼基]苯乙腈
在氮气氛下和室温下将4，4-二乙氧基-N，N-二甲基丁胺（9.45g）加到中间体1（9.2g）的去离了水（200ml）搅拌悬浮液中，加2N盐酸（22ml）（pH2），室温下连续搅拌5小时。用8%的NaHCO3水溶液（200ml）碱化澄清溶液，再用CHCl3（3×200ml）萃取。用MgSO4干燥有机层，蒸发得到油状的标题化合物（15.6g）。T.L.C.（硅，A）Rf0.35检测UV/IPA。
中间体3
5-（氰甲基）-N，N-二甲基-1H-吲哚-3-乙胺草酸盐
在回流条件下，聚磷酸酯（108g）的CHCl3（200ml）溶液同中间体2（15.4g）一起回流加热，在氮气氛下搅拌8分钟。该将混合物倒在冰上，加8%NaHCO3水溶液（500ml）。经过20分钟的搅拌后，分离有机层，用CHCl3（3×400ml）萃取含水层。用2N的Na2CO3（200ml）进一步将含水层碱化至pH为9，加固体NaCl，用CHCl3（3×400ml）萃取该混合物。用MgSO4干燥所合并的有机层，蒸发得一种油（40.2g）。将油在EA（200ml）和2N的盐酸（4×40ml）间分配，200ml 2N和20ml 5N的NaOH将含水层碱化，用EA（4×100ml）萃取。用盐水洗涤后者有机层，蒸发产生一种油（9.3g）。通过闪层析，（A和D）提纯得到第一批油状产物（1.91g）和第二批同样的油状产物（4.0g）。将第二批油溶解于热甲醇（10ml），加入草酸（1.59g）的甲醇溶液。一经冷却，晶体沉淀。用冰冷却后，滤出晶体，用甲醇洗涤，干燥得标题化合物（4.0g），熔点：183.5℃～187℃。同样，将纯的第一批产物转化成草酸盐（2.15g）。
中间体4
N，N-二甲基-1H-吲哚-3，5-二乙胺二草酸盐
将中间体3（3.17g）在8%的NaHCO3水溶液（100ml）和CH2Cl2（3×80ml）间分配，用MgSO4干燥有机层，蒸发得油状的游离碱（2.41g）。用5%铑/氧化铝（1.0g），在7%W/W的乙醇氨（200ml）溶液中，在45℃和70psi下，氢化这种油15.5小时。滤去催化剂，蒸发溶剂，得标题化合物，即油状的游离碱（2.58g）。将部分油（1.37g）溶解于甲醇（6ml），将草酸（1.12g）加进甲醇（2ml）中。加入干乙醚（ER）（80ml），产生了一种树胶，用干乙醚研制这种树脂，产生呈固体的标题化合物（1.79g）。熔点：160℃～170℃（泡沫体）。
中间体5
4-（氨基羰基）苯乙酸
在温和的回流条件下，将4-苯甲腈乙酸乙酯（1.9g）和新鲜研制的KOH（2.5g）的2-甲基-2-丙醇溶液中的混合物加热20分钟。冷却所形成的混合物，用50%的NaCl饱和溶液（50ml）稀释，用CHCl3（4×50ml）洗涤，用2M的盐酸（25ml）酸化，沉淀出细粒的白色固体标题化合物（1.65g）。熔点：226℃～227℃。
中间体6
4-[（甲磺酰）氨基]苯甲磺苯酯
将甲磺酰氯（1.12ml）加到4-氨基苯甲磺酸苯酯盐酸化物（3.0g）的吡啶（9ml）溶液中。使生成的混合物加热达20℃，然后搅拌20小时。用EA（150ml）稀释该反应混合物，并分别用8%的NaHCO3（400ml）、H2O（250ml）和盐水（250ml）洗涤。用MgSO4干燥有机萃取液，蒸发并经由甲苯（100ml）结晶得到棕色树胶，从而得标题化合物粗品（一种近于纯白色的固体），再经甲苯（100ml）重结晶得到白色固体的标题化合物（1.25g）。熔点：128～129℃。
中间体7
4-[2-（甲基氨基）-2-氧乙基]苯乙酸
在氮气氛下，回流搅拌N，N′-羰基二咪唑（4.86g）和1，4-苯二乙酸（5.8g）的干馏四氢呋喃（THF）（250ml）混合物2小时。将反应混合物冷却至20℃，通入甲胺气体（约6g）。然后，回流该混合物3小时，冷却过夜，过滤，蒸发滤液，留下浅黄色的固体。在2M的Na2CO3（150ml）和EA（3×150ml）间分配这种固体，然后用2M的盐酸酸化碱性的含水层（至pH为1），并用EA（3×300ml）萃取。将后者的萃取液合并，用MgSO4干燥，蒸发，得到一种近于纯白色的固体，经过用ER研制得白色固体的标题化合物（0.3g），熔点：102℃～104℃。
中间体8
4-[2-（二甲氨基）-2-氧乙基]苯乙酸
在氮气氛下，将N，N′-羰基二咪唑（11.4g）加到1，4-苯二乙酸（11.4g）的二甲基甲酰胺（300ml）搅拌溶液中。20℃下，搅拌该混合物2小时，同时，通入二甲胺气体（约10g）。然后，20℃时，搅拌该混合物3小时，经真空中蒸发留下一种棕色油，然后用K2CO3饱和溶液（50毫升）稀释。真空蒸发该反应混合物，留下一种近于纯白色的固体，然后用EA（2×200ml）研制这种固体。清除有机相，用5M的盐酸酸化水相（至pH为1），沉淀出近于纯白色的固体，然后用无水乙醇（25ml）研制，过滤得到细粒的白色固体，即标题化合物（1.1g）。熔点：163～165℃（在160℃时软化）。
中间体9
4-[（甲磺酰基）氨基]甲基]苯乙酸
在室温下，搅拌4-[[（甲磺酰基）氨基]甲基]苯乙酸乙酯（3.1g）和1M    KOH（22ml）的乙醇（500ml）溶液3小时，真空蒸发得到一种近于纯白色的固体。将所得固体溶解于（50ml），用EA（2×50ml）洗涤。清除有机萃取液，用5M的盐酸（约10ml）对水层酸化（至pH为1），沉淀得白色固体的标题化合物（2.54g），熔点：167℃～169℃。
中间体10
4-[（2-丙炔基氨基）羰基]苯甲酸甲酯
在氮气氛下，把对苯二酸单甲酯（0.775g）溶解于干吡啶（10ml）。用冰水浴冷却该溶液，滴加亚硫酰氯（0.44ml）。将混合物加热至室温，搅拌1小时，产生浅黄色的悬浮液。在冰浴中再冷却混合物，快速加入丙炔基胺盐酸化物（4.3mg）的吡啶悬浮液。将混合物加热至室温，搅拌18小时，得暗色的溶液。真空蒸发溶剂得暗褐色的树胶。将这种树胶溶解于EA/己烷/乙酸（1∶1∶1%V/V），用同样的溶剂体系进行闪层析，产生黄色的淤渣，用ER研制这种淤渣，得到白色固体的标题化合物（0.544g），熔点：151.5℃～153℃。
中间体11
4-[[3-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚
-5-基]-2-丙炔基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯
将中间体10（1.0g）3-[2-（N，N-二甲氨基）乙基]-5-碘代-1H-吲哚（0.35g）和二（三苯膦）二氯化钯（125mg）悬浮于二乙胺（110ml）。加入碘化铜（Ⅰ）（67mg），室温搅拌该混合物24小时。真空蒸发溶剂得一种褐色的油，用CH2Cl2/乙醇/NH3水溶液（120∶8∶1）使这种油变成淤浆，用相同的溶剂体系进行闪层析，得到一种褐色的油，用ER研制这种油，得到一种浅褐色的油。用过剩ER处理上层清液，得到一种浅褐色的固体。一经冷却，由第二批产物的上层清液产生了米色的固体，60℃时，在真空中干燥这种固体18小时，产出标题化合物（67mg），熔点：154.5℃～156℃。
中间体12
4-[[3-[3-[2-（二甲氨基）乙基-1H-吲哚-5-基]
丙基]-氨基]羰基]苯甲酸盐草酸甲酯
将中间体11（1.25g）溶解于甲醇（100ml），加入活性炭（1g）。回流加热该混合物2小时，过滤，并将滤液加到预还原的10%氧化钯-碳（50%的水浆，500mg）的乙醇悬浮液中。在一个大气压的氢下，氢化所形成的混合物4小时，然后过滤，真空蒸发滤液，产生一种浅绿色的油。将这种油溶解于（H），用同样的溶剂体系进行闪层析，得到白色泡沫体的标题化合物的游离碱（590mg）。将白色泡沫体（99mg）溶解于甲醇（1ml），加草酸（21.5mg）的甲醇（0.5ml）溶液。用ER（25ml）处理所形成的溶液，得到一种树胶沉淀物。室温下，搅拌该混合物4小时，产生白色固体的标题化合物（75mg），熔点：98℃～102℃（成树胶状），138℃～142℃（净油）。
中间体13
4-[（甲磺酰基）氨基]苯丁酸
在30分钟的时间内，将甲磺酰氯（2.26ml）的CHCl（30ml）溶液加到4-氨基苯丁酸（3.5g）的吡啶（35ml）冷却溶液中。1小时后，加热溶液至室温，连续搅拌过夜。蒸发所生成的溶液得一种红色的油。加2N的盐酸（100ml），滤出形成的沉淀物。用EA（2×50ml）萃取滤液。在真空中中蒸干由过滤所合并的有机萃取液和固体。通过闪层析[洗提液ER]，提纯得到白色固体的标题化合物（3g），熔点：108℃～109℃。
中间体14
2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]
-N-甲基乙胺，二-对-甲苯酰-L-酒石酸盐
将中间体3（3.0g）悬浮于EA（150ml），加入饱和的K2CO3水溶液（100ml）。加乙醇（50ml），分离液层。用乙醇（100ml）萃取含水层，真空蒸发所合并的有机层，产生一种带水淤渣，用甲苯对这种淤渣进行共蒸发，产生一种暗褐色的油。将这种油溶解于甲胺的乙醇（33%W/W）（200ml）溶液中，将溶液加到10%氧化钯碳（50%水浆，30g）的乙醇（75ml）的预还原悬浮液中。在一个大气压的氢条件下，氢化该混合物72小时。滤过“hyflo”除去催化剂，并真空蒸发滤液，得到一种浅色的树胶。将这种树胶溶解于（C），用（C）（25∶8∶1）进行闪层析，产生净树胶状的标题化合物的游离碱（1.43g）。将试样（90mg）溶解于甲醇（3ml），加二-对-甲苯酰-L-酒石酸盐一水合物（148mg）的甲醇（1ml）溶液。加ER（45ml），室温时搅拌混合物6小时，产生白色固体的标题化合物（20mg），熔点：157℃～160℃。
中间体15
4-甲氧基-N-[2-（4-硝苯基）乙基]苯乙酰胺
用三乙胺（6.9ml）处理4-甲氧苯乙酸（8.3g）的干四氢呋喃（THF）（250ml）溶液，并且在氮气氛下，在盐/冰浴中搅拌冷却溶液。加三甲基乙酰氯（6.9ml），连续搅拌1小时。再加入三乙胺的试样（6.1ml），接着加对-硝苯基乙胺盐酸化物（10g）。使形成的悬浮液加热到室温，搅拌19.5小时（过夜）。用盐酸溶液（2N，3ml）将反应混合物酸化至pH为1，用EA（1×250ml），1×100ml）萃取所生成的溶液。用8%的NaHCO3溶液（200ml）洗涤所合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，在减压下蒸发，得一种褐色的油。用ER∶CH2Cl2（4∶1），经闪层析，提纯得到浅黄色固体的标题化合物（7.4g），熔点：109℃～110℃。
中间体16
N-[2-（4-氨苯基）乙基]-4-甲氧苯乙酰胺
室温时，在一个大气压的氢条件下，搅拌10%氧化钯/碳（50%的水浆，500mg）的无水乙醇（50ml）悬浮液1小时。加入中间体15（1.5g）的无水乙醇（50ml）溶液，搅拌该混合物2.5小时。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸发溶剂，得白色结晶固体的标题化合物（1.3g）。室温时，在真空下干燥一部分标题化合物过夜，产生熔点为112℃～113.5℃的试样。
中间体17
N-[2-（4-肼基苯基）乙基]-4-甲氧苯乙酰胺盐酸化物
将溶解于水（0.5ml）的硝酸钠（0.122g）加到中间体16（0.5g）在水（0.5m）和浓盐酸（6.5ml）混合物的搅拌冷却（5ω）悬浮液中。再加一份水（4ml），过滤溶液，将滤液倒入氯化锡（Ⅱ）二水合物（1.99g）的浓盐酸（5ml）的搅拌、冷却（盐/冰浴）溶液。过滤所生成的黄色悬浮液，收集固体，用ER覆盖，加甲醇（20ml）。在减压下蒸发所生成的均质溶液，产生浅黄色泡沫体的标题化合物（422mg）。T.l.C.（EA），Rf0.14。
中间体18
N-[2-[4-[2-（3-氰基亚丙基）肼基]苯基]乙基]
-4-甲氧基-苯乙酰胺
用盐酸溶液（2N;2ml）处理中间体17（5.93g）和3-氰基丙醛二乙基乙缩醛的水（100ml）悬浮液，在室温下搅拌17小时。滤出生成的白色固体，用水（50ml）洗涤，然后用ER（20ml）洗涤，然后室温时，在真空下干燥，得到白色粉末的标题化合物。T.l.C.（EA）Rf0.34。
中间体19
N-[2-[3-（氰基甲基）-1H-5-吲哚基]乙基]
-4-甲氧苯乙酰胺
将中间体18（5.73g）的聚磷酸乙酯（57g）和CHCl3（100ml）溶液加热回流15分钟，然后倒在冰（100g）上。搅拌所生成的悬浮液20分钟，然后分离有机层，用CHCl3（2×100ml）萃取水层。用NaHCO3溶液（8%，80ml）和水（80ml）洗涤所合并的有机溶液，然后在硅胶的存在下，真空（用MgSO4）干燥和蒸发。把浸渍二氧化硅作为插塞物应用于硅胶柱（Merck Art 9385;直径5cm）。用EA-ER（1∶1）。接着用EA-ER-乙醇（9∶9∶2）进行洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物（60mg），熔点为155℃～156℃。
中间体20
4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-[2-（1，3-二氢-1，3-二氧代
-2H-异吲哚-2-基）-乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺
在氮气氛下5℃时（冰浴），将三乙胺（222mg）加到4-（乙酰氨基）苯乙酸（386mg）的干四氢呋喃（12ml）溶液。然后加入三甲基乙酰氯（265mg）。在冰浴中搅拌混合物1小时。将固体2-[2-[5-（2-氨基乙基）-1H-吲哚-3-基]乙基]-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮盐酸化物（615mg）加到所形成的白色悬浮液中，紧接着加三乙胺（222mg）。在21℃下，搅拌该混合物4小时，然后在2N的盐酸（20ml）和EA（30ml）间将混合物分配。分离有机相，分别用2N的盐酸（20ml）、水（20ml）、8%的NaHCO3溶液（2×10ml）、水（20ml）和饱和盐水（20ml）洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到一种油。先用EA、然后用EA和甲醇（100∶1）的混合物对这种油进行层析，得到黄色泡沫体的标题化合物（275mg）。固化得到一种黄色的粉末（熔点为191℃～195℃）。
下列实例中，将中间体4用作游离碱。
实施例1
N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺草酸盐
将N，N′-羰基二咪唑（195毫克）在室温和氮气氛下加到4-甲氧苯基乙酸（166毫克）的无水CH2Cl2（10毫升）搅拌溶液中，连续搅拌1小时。中间体4（231毫克）加入CH2Cl2（10毫升），连续搅拌1小时。反应混合物与类似制备的混合物混合，用8%NaHCO3水溶液（20毫升）和水（2×20毫升）洗涤，干燥（MgSO4）及蒸发，得到油（0.723克）。通过闪烁层析（B）提纯，得到油（214毫克，第一组）分和略微不纯的材料（119毫克，第二组分）。第一组分溶于甲醇（2毫克），并且加入草酸（56毫克）的甲醇（1毫升）溶液。滤出加入无水ER得到的沉淀物，用无水ER洗涤，经干燥得到固体的本标题盐（0.274克），熔点约96～103℃（泡沫状物）。
核磁共振，δ（DMSO）包含2.68（6H，s，N Me2）;3.25-3.36（4H，m，CONHCH2CH2和COCH2Ar）;3.73（3H，S，OCH3）;8.10（1H，t，CONH）;和10.9（1H，brs，吲哚，NH）。
实施例2
4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸盐
在氮气氛下回流搅拌N，N′-羰基二咪唑（0.81克）和4-（乙酰氨基）-苯乙酸（0.97克）的无水THF（75毫升）混合物1.5小时，然后加入中间体4（1.2克）。连续回流5小时，可使混合物冷却至室温，并且真空浓缩得到胶（约3克），通过闪烁层析（C）提纯，相当的组分被混合和蒸发。得到的胶（0.7克）溶于无水乙醇（70毫克），用乙醚氯化氢处理，直至溶液呈酸性。得到的溶液用无水ER（120毫升）稀释，沉淀出的固体用新鲜无水ER（120毫升×2）研制，得到本标题化合物，如白色固体的氢氯化盐（0.4克），在硅层析柱（C）上沉淀游离碱后，该盐转化成本标题化合物。得到的游离碱（0.33克）溶于无水乙醇（35毫升），用草酸（0.07克）的乙醇（15毫升）溶液处理。所得溶液用无水ER（120毫升）稀释至沉淀出固体的本标题化合物（0.33克），熔点75～80℃（软化），115～120℃（泡沫状物）。
核磁共振，δ（DMSO）包含2.05（3H，S，COCH3）;2.7-2.85（8H，m，N Me2和ArCH2CH2NHCO）;8.13（1H，t，CONHCH2）;10.0（1H，S，NHCOCH3）和10.95（1H，brs，吲哚NH）。
实施例3
N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-1，4-苯二乙酰胺d，l-酒石酸盐
在氮气氛下回流搅拌N，N′-羰基二咪唑（0.37克）和4-（氨羰基甲基）苯乙酸（0.45克）的蒸馏得的无水THF（150毫升）混合物1.5小时，然后加入中间体4（0.54克）。连续回流3小时，并将混合物冷却至室温。真空蒸发冷却的混合物，得到的胶（约2克）用闪烁层析（C）在硅层析柱上吸附并提纯。相当的组分被合并和蒸发，得到一种固体（0.43克），吸附在氧化铝（Merck    1077）上，并且在氧化铝（E）上层析，作进一步提纯。合并相当的组分和蒸发，得到的固体（0.28克）溶于热的无水乙醇（3毫升），用热的酒石酸（0.1克）溶液处理。得到的溶液用无水ER（50毫升）稀释，沉淀出的固体用ER在20℃下搅拌24小时，经过滤得到固体的本标题化合物（0.38克），熔点68～72℃（收缩），80～82℃（泡沫状物）。
核磁共振，δ（DMSO）包含2.65-2.75（8H，m，NMe2和ArCH2CH2NHCO）;3.28-3.40（6H，m，Ar CH2CONH2和ArCH2CONHCH2）;8.15（1H，t，CONHCH2）和10.88（1H，d，吲哚NH）。
实施例4
4-氯-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基）-1H-吲哚-5-基-乙基]-苯乙酰胺盐酸盐
在氮气氛下回流搅拌N，N′-羰基二咪唑（0.58克）和4-氯苯乙酸（0.61克）的无水THF（75毫升）混合物2小时，然后加入中间体4（0.7克）。连续回流3小时，使混合物冷却至室温。真空蒸发冷却的混合物，得到的半固体（20克）用闪烁层析（C）提纯。相当的组分被合并和蒸发，所得固体（0.9克）分布在CH2Cl2（3×100毫升）和H2O（100毫升）中。有机萃取液经合并，用H2O（100毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）和蒸发，得到的胶（0.7克）溶于无水乙醇（15毫升），用乙醚氯化氢（2毫升）处理，得到的混浊溶液用无水ER（50毫升）稀释，沉淀出固体，滗去上清液，该固体用新鲜ER（100毫升）研制，得到固体的本标题化合物（0.63克），熔点65～70℃（软化），95～100℃（熔融）。
核磁共振：δ（DMSO）包含2.7-2.85（8H，m，NMe2和ArCH2CH2NHCO）;3.3-3.5（4H，m，Ar CH2CONHCH2）;8.27（1H，t，CONHCH2）和10.95（1H，brd，吲哚NH）。
实施例5
4-（氨基羰基）-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]-乙基]苯乙酰胺盐酸盐
在氮气氛下，N，N′-羰基二咪唑（0.58克）和中间体5（0.59克）的无水THF（20毫升）悬浮液。回流2小时，然后加入中间体4（0.7克）。再连续回流17小时，使混合物冷却，冷却的混合物在真空中蒸发，得到的棕色胶用闪烁层析（F）提纯。收集第二种组分（100毫升）（第一种为300毫升）被蒸发得到浅棕色色胶，用乙醇（20毫升）和ER（20毫升）混合物进行结晶，得到的白色固体溶于温的乙醇（30毫升），用乙醚氯化氢（2毫升）处理。在氮气氛下搅拌得到的溶液半小时，然后用ER（100毫升）稀释，沉淀出白色固体，滗出上清液，该固体用ER（100毫升）研制，得到白色固体的本标题化合物（0.26克），熔点65～70℃（软化），120～124℃（熔融）。
实施例6
N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-[（甲磺酰基）氨基]苯甲烷氨磺酰盐酸盐
中间体6（0.68克）和中间体4（1.4克）的吡啶（6毫升）溶液在100℃下加热2小时，蒸发得到的混合物，留下棕色胶吸附在硅上，用闪烁层析（C）提纯收集的50毫升组分。组分28～32被合并和蒸发，得到的浅棕色泡沫状物溶于无水乙醇（26毫升），用乙醚氯化氢和ER（30毫升）处理，沉淀出灰白固体的本标题化合物（0.24克），熔点120～125℃（收缩），135～140℃（泡沫状物）。
实施例7
N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-[（甲磺酰基）氨基苯乙酰胺草酸盐
在氮气氛下回流搅拌N，N′-羰基二咪唑（1.62克）和4-[（甲磺酰）氨基]苯乙酸（2.3克）的蒸馏得的无水THF（100毫升）混合物2.5小时，然后加入中间体4（1.2克）。连续回流4小时，使混合物冷却到20℃过夜，真空蒸发冷却的混合物，得到的棕色胶分配在EA（3×100毫升）和2M盐酸（100毫升）中。酸性水相用K2CO3碱化（至pH8），用EA（3×150毫升）萃取，EA萃取液被合并，并用盐水（3×150毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）和蒸发，得到的棕色胶通过闪烁层析（C）提纯，收集25毫升组分。合并组分26～32，并蒸发得到白色泡沫状物，将其溶于热乙醇（150毫升），用草酸（0.25克）的乙醇（65毫升）热溶液处理，沉淀出白色固体的冷却的（0℃）本标题化合物（1.17克），熔点165～166℃。
实施例8
4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸盐
在氮气氛下将草酰氯（1.1毫升）滴入4-（乙酰氨基）苯乙酸（1.6克）的无水CH2Cl2（80毫升）冷（0℃）搅拌悬浮液。使得到的混合物升温至室温，并搅拌3小时，再加入草酰氯（1.1毫升），该混合物在20℃下搅拌3小时，然后在真空中30℃以下蒸发，得到的黄色固体溶于无水THF（80毫升），再加到三乙胺（2.5毫升）和中间体4（1.27克）的无水THF（80毫升），的搅拌溶液。所得黄色混合物在20℃下搅拌约19小时，用乙醇（20毫升）稀释，在真空中蒸发得到棕色固体（约3.0克），再通过闪烁层析（G）提纯，获得的棕色胶用层析柱进一步纯化，用乙醇∶氨（100∶1）洗脱，得到无色泡沫状游离碱的本标题化合物。部分泡沫状物（0.21克）溶于温热的乙醇（5毫升），用草酸（47毫克）的乙醇（2毫升）溶液处理，沉淀出白色固体的本标题化合物（0.18克）熔点201～202℃（泡沫状物）。
实施例9
4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸盐
先后用三甲基乙酰氯（0.06毫升）和三乙胺（0.12毫升）处理4-（乙酰氨基）苯乙酸（0.083克）的无水CH2Cl2（20毫升）悬浮液，反应混合物在20℃下搅拌2小时得到净溶液，再加入中间体4（0.1克）的无水CH2Cl2（20毫升）溶液。得到的混合物在20℃下搅拌20小时，真空蒸发得到的棕色胶，用层析柱（Ⅰ）提纯，获得的灰白色泡沫状物溶于无水乙醇（5毫升），沉淀出白色固体的本标题化合物（80毫克），熔点201～202℃（泡沫状物）。
实施例10
4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸盐
4-（乙酰氨基）苯乙酸（0.083克）和中间体5（0.1克）的无水CH2Cl2（40毫升）悬浮液在5℃下，先后用三乙胺（0.12毫升）和二苯磷酰基叠氮化物（0.185毫升）处理。在室温下搅拌生成的悬浮液21小时，并真空蒸发，得到的黄色胶分配于EA（3×35毫升）和0.2M盐酸（35毫升）中。除去有机相，而酸性水相用K2CO3碱化（pH8），并用EA（3×35毫升）萃取。有机萃取液被干燥（Na2SO4）和蒸发，得到灰白色泡沫状物，用层析柱（Ⅰ）提纯，获得的白色泡沫状物溶于无水乙醇（5毫升），经草酸（27微克）的乙醇（5毫升）溶液处理，沉淀出白色固体的本标题化合物（80毫克），熔点200.5～202℃（泡沫状物）。
实施例11
N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-[[（甲磺酰基）氨基]甲基]苯乙酰胺草酸盐
在氮气氛和5℃下，先后用三乙胺（0.9毫升）和二苯磷酰基叠氮化物（1.29毫升）处理中间体9（0.73克）和中间体4（0.7克）的无水CH2Cl2（240毫克）悬浮液。在室温下搅拌生成悬浮液21小时，用1M盐酸（2×75毫升）冷却。分离两相，除去有机相，而酸性水相进一步用EA（75毫升）洗涤，K2CO3碱化（pH8）及用EA∶异丙醇（20∶1，3×100毫升）混合物萃取。合并这些有机萃取液，用盐水（100毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）和蒸发，得到白色泡沫状物，通过闪烁层析（Ⅰ）提纯，获得的白色泡沫状物溶于无水乙醇（70毫升），用草酸（0.138克）的乙醇（5毫升）溶液处理，沉淀出白色固体的本标题化合物（0.58克），熔点168～169℃。
实施例12
N-[3-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]丙基]氨基-1，4-苯乙酰胺草酸盐
中间体12（476毫克）溶于甲醇氨（3.1M，30毫升），氨鼓泡通过溶液约5分钟，该混合物在110℃下加热72小时，溶剂在真空中蒸发，得到的浅棕色泡沫状物溶于CH2Cl2/乙醇/NH3（含水的），用相同的溶剂系统进行闪烁层析，得到白色固体的本标题化合物的游离碱（381毫克）。将游离碱（369毫克）溶于甲醇（3毫升），加入草酸（84毫克）的甲醇（1毫升）溶液及ER（75毫升），在室温下搅拌该混合物6小时，生成白色沉淀的组合物。通过过滤离析出本标题化合物（435毫克），熔点150～155℃。
实施例13
4-（氨基磺酰基）-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺草酸盐
在氮气氛和5℃下，先后用三乙胺（0.7毫升）和二苯磷酰基叠氮化物（1毫升）处理4-（氨基磺酰）苯乙酸（0.58克）和中间体4（0.56克）的无水CH2Cl2（150毫升）混合物。在室温下搅拌生成悬浮液24小时，用1M盐酸（2×60毫升）冷却。除去有机相，而水相用EA（60毫升）洗涤，然后用K2CO3碱化（pH8），用EA∶异丙醇（20∶1，3×100毫升）萃取。有机萃取液合并后，用盐水（100毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）及蒸发，得到灰白色泡沫状物通过层析柱（Ⅰ）提纯，获得的白色泡沫状物溶于热的乙醇（25毫升），用草酸（0.14克）的乙醇（10毫升）溶液处理，形成的溶液冷却至约20℃，用无水EA（约100毫升）稀释，沉淀出灰白色固体的本标题化合物（0.56克），熔点123～125℃（收缩）。
实施例14
4-[（乙酰氨基）甲基]-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]苯乙酰胺d，l-酒石酸盐
在氮气氛和5℃下，先后用三乙胺（0.9毫升）和二苯磷酰基叠氮化物（1.29毫升）处理4-]（乙酰氨基）甲基]苯乙酸（0.62克）和中间体4（0.7克）的无水CH2Cl2（240毫升）悬浮液。在室温下搅拌生成的悬浮液64小时，用1M盐酸（2×75毫升）冷却。分离两相，除去有机相，而水相用EA（75毫升）洗涤后除去EA提取液，酸性水相用K2CO3碱化（pH8），再用EA∶异丙醇（20∶1，3×100毫升）混合物萃取。合并有机萃取液，用盐酸（100毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）及蒸发，留下的棕色胶经层析柱（Ⅰ）提纯，得到浅棕色泡沫状物溶于无水乙醇（15毫升），用草酸（90毫克）的乙醇（10毫升）溶液处理。生成的溶液用无水ER（约100毫升）稀释，沉淀出灰白色固体经过滤形成胶，这种胶溶于水（20毫升），用盐酸（2N，2毫升）稀释，该水溶液用EA（2×20毫升）洗涤。除去有机洗液，水相用K2CO3碱化，用EA和异丙醇（20∶1，3×50毫升）混合物萃取。有机萃取液被合并，干燥（Na2SO4）及真空蒸发，留下的浅棕色胶（0.35克）溶于无水乙醇（20毫升），用d，l-酒石酸（125毫克）的乙醇（10毫升）热溶液处理，生成的溶液用无水ER稀释，沉淀出灰白色固体，经过滤及干燥，得到浅棕色固体的本标题化合物0.29克，熔点90～93℃（收缩），95～100℃（泡沫状物）。
实施例15
N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基-N′，N′-二甲基-1，4-苯乙酰胺d，l-酒石酸盐
在氮气氛和5℃下，先后用三乙胺（1毫升）和二苯磷酰基叠氮化物（1.29毫升）处理4-[2-（二甲氨基）-2-氧乙基]苯乙酸（0.74克）和中间体4（0.7克）的无水CH2Cl2（300毫升）悬浮液。在室温下，搅拌生成的悬浮液60小时，用1M盐酸（2×75毫升）骤冷。分离两相，除去有机相后，酸性的水相用EA（75毫升）进一步洗涤。有机萃取液被排除，而水相组分用K2CO3碱化（pH8），再用EA∶异丙醇（20∶1，3×100毫升）混合物萃取。合并有机萃取液。用盐水（100毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）及蒸发，留下白色泡沫状物溶于热的无水乙醇（65毫升），用酒石酸（215毫克）的乙醇（15毫升）溶液处理。生成的溶液冷却至20℃，用无水EA（约200毫升）稀释，沉淀出白色固体的本标题化合物（0.65克），烷点85～90℃（收缩），100～110℃（泡沫状物）。
实施例16
（a）N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯丙酰胺草酸盐
二苯磷酰基叠氮化物（1.5毫升）加入中间体4（0.8克）和3-（4-甲氧丙基）丙酸（0.62克）的THF（100毫升）和三乙胺（0.96毫升）的溶液，在5℃下搅拌1.5小时。使该溶液升温至室温，再搅拌16小时，生成的溶液加入饱和NH4Cl（100毫升），用EA（3×50毫升）萃取。合并的有机萃取液被干燥（Na2SO4）及真空蒸发，得到净油的粗制品通过闪烁层析（H）提纯，获得净油的纯本标题化合物游离碱（1.0克）。该游离碱溶于乙醇（10毫升），并且加入草酸（0.52克）的乙醇（2毫升）溶液。将溶液蒸干，生成的固体用CHCl3（20毫升）和乙醇（3毫升）再结晶，得到白色固体的本标题化合物（0.6克），熔点112℃～114℃。
以同样方法制备下述化合物：
（b）N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-3-[4-[（甲磺酰基）氨基]苯丙酰胺草酸盐，（0.36克），熔点83～85℃，用中间体4（0.8克）和4-[（甲磺酰基）氨基]-苯丙酸（0.72克）所制得。
（c）4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]-乙基]苯丙酰胺草酸盐，（0.35克），熔点161～162℃，用中间内4（0.8克）和4-（乙酰氨基）苯丙酸（0.72克）所制得。
（d）N-[2-[3-[2′-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-[（甲磺酰基）氨基]苯丁酰胺草酸盐，（1克），熔点70～75℃，用中间体4（0.8克）和中间体13（0.8克）所制得。
实施例17
N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-N′甲基-1，4-苯二乙酰胺d，l酒石酸盐
在氮气氛和5℃下，先后用三乙胺（0.3毫升）和二苯磷酰基叠氮化物（0.43毫升）处理中间体7（0.21克）和中间体4（0.23克）的悬浮液。在室温下搅拌生成悬浮液23小时，并且用1M盐酸（2×320毫升）萃取，合并酸性水相，用EA（40毫升）洗涤，K2CO3碱化（pH8），及用EA∶异丙醇（20∶1，3×30毫升）萃取。合并有机萃取液，用盐水（30毫升）洗涤，干燥（Na2SO4）及蒸发，留下棕色胶经闪烁层析（Ⅰ）提纯，得到白色泡沫状物溶于热的无水乙醇（20毫升），用d，l酒石酸（0.068克）的热乙醇（5毫升）处理，冷却生成的溶液（20℃），用无水EA（约150毫升）稀释，沉淀出灰白色固体的本标题化合物（0.2克），熔点85～90℃（泡沫状物）。
实施例18
4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯丁酰胺琥珀酸盐
二苯磷酰基叠氮化物（1.5毫升）加入中间体4（0.8克）和4-（乙酰氨基）苯丁酸（0.76克）的THF（100毫升）和三乙胺（1毫升）的冷（冰浴）溶液。1小时后，使溶液升温至室温，连续搅拌过夜，加入饱和K2CO3（100毫升），并用乙醇（2×50毫升）进行萃取。合并的有机萃取液在真空中蒸干，得到棕色油，通过层析（C）提纯获得棕色油的本标题化合物游离碱（0.6克），该游离碱（S.6克）溶于热的CHCl3/乙醇（10∶1）（20毫升），加入琥珀酸（0.17克）的乙醇（2毫升）溶液，并且冷却结晶出浅棕色固体的本标题化合物（0.3克），熔点68～70℃。
实施例19
N-（乙酰氨基）-N-[[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]甲氨基]苯乙酰胺草酸盐
在氮气氛中，4-（乙酰氨基）苯乙酸（696毫克）溶于含三乙胺（0.56毫升）的无水二甲基甲酰胺（30毫升），在冰浴中冷却该溶液，并且加入新戊酰氯（0.50毫升）。在冰浴中搅拌混合物1小时，得到白色沉淀物，滴入中间体14游离碱（868毫克）的二甲基甲酰胺（20毫升）溶液。在室温下搅拌生成的悬浮液72小时，真空蒸发溶剂得到油，悬浮在层析柱（C），并且经闪烁层析（C）提纯，获得净胶的本标题化合物游离碱（11.1克）。
试样（892毫克）溶于甲醇（3毫升），并且加入草酸（182毫克）。生成的溶液用ER（80毫升）处理，该混合物搅拌6小时，得到白色固体的本标题化合物（1.01克），熔点100～110℃（泡沫状物）。
实施例20
N-[2-[3-（2-氨乙基）-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺草酸盐
在氮气氛下，中间体17（500毫克）、Na2HPO4（21毫克）和4-氯丁醛亚硫氢钠加成复合物（89%（重量）;156毫克）的水（25毫升）和乙醇（50毫升）混合物回流加热26小时，将固体K2CO3加入该溶液，直至呈现两层，分离出有机相，而水相用乙醇（20毫升）萃取。真空蒸发合并的有机溶液，得到固体，再通过闪烁层析（C）提纯，获得本标题化合物游离碱（175毫克）。把草酸（42.9毫克）的乙醇（0.5毫克）溶液加到游离碱（172毫克）的乙醇（2毫升）溶液中，用ER搅拌生成的胶，直至形成细固体，在真空和室温下滤出并干燥2小时，生成赭红色固体的本标题化合物（190毫克），熔点43～45℃（泡沫状物）。
实施例21
（a）N-[2-[3-[2-（甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺草酸盐
在氢气氛和室温下，中间体19（800毫克）的乙醇甲酸（33%（重量）;50毫升）在用无水乙醇（20毫升）预还原的10%Pdo/c（1克50%浆料与水）中被氢化68小时。过滤去除催化剂，并且真空蒸发得到本标题化合物的游离碱（67毫克）草酸（157毫克）的乙醇（1毫升）溶液加入游离碱（637毫克）的乙醇（3毫升）溶液，从生成的胶去清液层，并用ER（50毫升）置换。用ER搅拌固化胶2小时后，在室温下真空滤出固体并干燥26小时，生成白色结晶固体的本标题化合物（676毫克），熔点157～159℃。
（b）N-[2-[3-[2-（乙氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺草酸盐（753毫克），熔点88～90℃（玻璃），以同样方法用中间体19（800毫克）的乙醇乙胺（33%（重量）;50毫升）来制备。
实施例22
4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-（2-氨乙基）-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺半琥琨酸盐
中间体20（787毫克）和水合肼（1.01毫升）的无水乙醇（60毫升）溶液被搅拌和加热回流4小时，再经冷却和蒸发。残余物分配在EA（60毫升）和2N Na2CO3（40毫升）之间，分离出水相，用EA（3×50毫升）萃取。合并的有机相被干燥（Na2SO4）和蒸发，得到的胶用CH2Cl2、乙醇和氨（20∶8∶1）作为洗脱液进行层析，得到无色胶的本标题化合物游离碱。该胶溶于EA（10毫升）和乙醇（20毫升）的热混合物，加入琥珀酸（150毫克）的热乙醇（1毫升）溶液，立刻沉积出白色粉末，该混合物在0℃下搁置过夜后进行过滤，真空干燥固体残余物，得到白色粉末的本标题化合物（307毫克），熔点212～214℃。
实施例23～30
这些实施例说明4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]苯乙酰胺（称为本标题化合物）的制备。在每种情况下，由高压液相色谱法分析确定本发明化合物，依据可信样品用6%乙酸（12）把CH3CN（68）∶H2O（20）∶0.05M乙酸钠调至pH5的洗脱柱5μ-ODS进行;流量为3毫升/分。所标得率为理论值百分比。
实施例23
亚磷酸三苯酯（1.6克）和三乙胺（0.72毫升）的无水二甲基甲酰胺（40毫升）溶液在20℃下搅拌5分钟，加入4乙酰氨基苯乙酸（1克）的无水二甲基甲酰胺（10毫升）溶液，并且连续搅拌15分钟，生成的混合物用中间体4（1.32克）和三乙胺（1.2毫升）的无水二甲基甲酰胺（20毫升）悬浮液处理，并且在氮气氛和40℃下，搅拌该并用20小时，产生本标题化合物（高压液相色谱分析-68%）。
实施例24
1，3-二环己基碳化二亚胺（1.34克）的CH2Cl2（10毫升溶液用4-乙酰氨基苯乙酸（1.25克）的二甲基甲酰胺（5毫升）和二氯甲烷（5毫升）溶液在0～5℃下处理5分钟，生成的悬浮液在0℃下搅拌10分钟，用中间体4（1.32克）和三乙胺（1.25毫升）的无水二甲基甲酰胺（15毫升）悬浮液在0～5℃下处理5分钟，可使溶液升温至室温，在氮气氛下搅拌18小时，产生本标题化合物（高压液相色谱分析-62%）。
实施例25
草酰氯（0.471毫升）的CH2Cl2（10毫升）溶液在-10～-15℃下加入二甲基甲酰胺（10毫升）和CH2Cl2（10毫升）的混合物，在-6～-10℃下再搅拌20分钟后，加入4-乙酰氨基苯乙酸（958毫升）的二甲基甲酰胺（10毫升）溶液，同时把反应混合物保持在-2℃以下。生成的悬浮液在0℃下搅拌30分钟，并且冷却至-15℃，然后，用中间体4（1.2克）和三乙胺（2.23毫升）的无水二甲基甲酰胺（10毫升）溶液处理5分钟。缓慢地升温该混合物至20℃，并且搅拌1小时，产生本标题化合物（高压液相色谱分析-71%）。
实施例26
4-乙酰氨基苯乙酸（1.00克）、中间体4（1.32克）、亚磷酸三苯酯（2.02克）和三乙胺（3.29毫升）的无水二甲基甲酰胺（32毫升）和CH2Cl2（22毫升）混合物的溶液，在0～5℃下滴加CCl4（7.26毫升）的CH2Cl2（10毫升）溶液处理约20分钟。生成的混合物在室温和氮气氛下搅拌20小时，产生本标题化合物（高压液相色谱分析-59.6%）。
实施例27
实施例22（175毫克）化合物的甲醇（2毫升）搅拌溶液分批用0.05毫升等分试样（a）0.35毫升40%HCHO的0.35毫升甲醇溶液和（b）0.1克NaBH4的1毫升H2O的溶液进行处理。这种添加是在5～10℃（冰浴）下，先加入（a）再加入（b）。反应混合物由薄层色谱法和每种添加物（a）和（b）进行调节。当用完全部原材料时，反应混合物升温至21℃1小时，任何蒸发得到胶。该材料用CH2Cl2、乙醇和氨（40∶8∶1）作为洗脱液进行层析，得到白色泡沫状物的本标题化合物（101毫克），薄层色谱法（c）比移值0.25。
实施例28
4-（乙酰氨基）苯乙酸（1.00克）的无水CH2Cl2（50毫升）悬浮液先后用三甲基乙酰氯（0.72毫升）、三乙胺（1.44毫升）处理，当得到琥珀色溶液时，在氮气氛和室温下搅拌该混合物2.3小时，加入中间体4（1.32克）和三乙胺（1.20毫升）的无水二甲基甲酰胺（50毫升）溶液，在室温和氮气氛下搅拌该溶液20.7小时，产生本标题产物（高压液相色谱法分析-43.7%）。
实施例29
（a）4-（乙酰氨基）苯N-[2-（4-硝基苯）乙基]乙酰胺
4-（乙酰氨基）苯乙酸（3.42克）溶于四氢呋喃（150毫升），并且在冰浴中进行冷却，先后加入三乙胺（2.71毫升）和新戊酰氯（2.4毫升）。在冰浴中搅拌该混合物1小时，得到白色沉淀物，再先后加入三乙胺（2.71毫升）和固体4-硝基苯乙胺氢氯化物（3.59克），该混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物注入饱和的NaHCO3水溶液（200毫升），水相用EA（2×200毫升）萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，在真空中蒸发得到橙色物，把其溶于CH2Cl2/乙醇/NH3水（200∶8∶1），并且用相同的溶剂系统进行闪烁层析，分级为（c），得到用乙醇再结晶出浅橙色针状体的本标题化合物（1.06克），熔点197～200℃。
（b）4-乙酰氨基N-[2-（4-氨基苯）乙基]苯乙酰胺二盐酸化物
将（a）部分化合物（0.881克）溶于乙醇（150毫升）和饱和的乙醇氯化氢（15毫升），生成的溶液加入10%氧化钯/碳（0.5克，干的）的乙醇（50毫升）预还原悬浮液。该混合物在1个气压氢下氢化2小时（中止氢摄入）。通过“hyflo”过滤除去催化剂，滤液在真空中蒸发，得到棕色胶用ER（2×200毫升）研制及闪烁层析（c），获取苍色胶的本标题化合物游离碱。这种胶溶于饱和的乙醇氯化氢，该溶液在真空中蒸发，得到的胶状固体用ER研制，获得灰白色固体的本标题化合物，熔点181～185℃。
（c）4-乙酰氨基N-[2-（4-肼苯基）乙基]-苯乙酰胺盐酸化物
将（b）部分化合物（6.25克）悬浮于水（17毫升）和浓盐酸（8.5毫升）的混合物，在冰浴中冷却该混合物，并且滴加亚硝酸钠（1.39克）的水（8.5毫升）溶液，反应混合物在冰浴中搅拌10分钟，得到带有细悬浮物的黄色溶液，经过滤滤去悬浮物，滤液收集在冷的接受器中，再注入氯化锡（Ⅱ）（20.6克）的浓盐酸（S.5毫升）溶液，得到的黄色胶被移出和溶于乙醇（100毫升）。真空蒸发该乙醇溶液，并且用甲苯重蒸发，得到黄色胶，再用ER（250毫升）研制获得浅黄色固体的本标题化合物（9.36克）。
（d）将（c）部分化合物（252毫克）溶于25%乙酸水溶液（4毫升），加入二甲氨基丁醛二乙基乙缩醛（131毫克），在80℃下将该混合物加热2.5小时，冷却了的反应混合物注入EA（10毫升）和2N NaOH溶液（10毫升）。水相用K2CO3饱和并进行分离，除去有机相，对水相层用乙醇（15毫升）萃取，真空蒸发乙醇萃取液，得到的橙色胶悬浮在层析柱（c）进行闪烁层析（c），获得浅橙色胶的本标题化合物（40毫克），薄层色谱法（c），比移值0.13。
实施例30
（a）4-（乙酰氨基）-N-〔2-〔3-（氰甲基）-1HO吲哚-5-基〕乙基〕苯乙酰胺
实施例29（c）部分化合物（1.5克）悬浮在25%乙酸水溶液（10毫升），并且加入3-氰基丙醛二乙基乙缩醛（0.237克），该混合物在80℃下加热2.5小时。冷却的反应混合物注入NaOH溶液（2N，15毫升）和用冰溶冷却的EA（15毫升），分批加入K2CO3（2克）并分离各相，水相用EA（25毫升）洗涤，合并的有机萃取液经干燥（MgSO4）和真空蒸发，得到黄色油。该油溶于CH2Cl2/乙醇NH3水（200∶8∶1）。并用同样溶剂系统进行闪烁层析，得到白色固体的本标题化合物（33毫克），熔点187.5～189℃。
（b）将（a）部分化合物（23毫克）溶于二甲胺的乙醇溶液（33%（重量），10毫升），生成的溶液加到10%Pdo/c（50%含水浆料，40毫克）的乙醇（10毫升）预还原悬浮液中，该混合物在1个大气压氢条件下氢化18小时，过滤除去催化剂，滤液在真空中蒸发，得到净胶的本标题产物（25毫克），薄层色谱法（c），比移值0.15。
实施例31
N-〔2-〔3-〔2-（二甲氨基）乙基〕-1H-吲哚-5-基〕乙基〕-4-甲氧基苯乙酰胺
（a）N-〔2-〔3-（2-羟乙基）-1H-吲哚-5-基〕-4-甲氧基苯乙酰胺
在氮气氛和室温下，用2，3-二氢呋喃（0.09毫升）的乙醇∶水（5∶1）（12毫升）搅拌中间体17（366毫克）2小时，加入盐酸（2N，10滴），并且回流加热22小时，该溶液用NaHCO3（8%溶液;3毫升）碱化至pH8，减压除去乙醇。生成的水悬浮液用EA（2X20毫升）萃取，然后，合并的萃取液用饱和NaCl溶液（20毫升）洗涤，用真空蒸发得到泡沫状物。经乙酸乙酯作洗脱液的闪烁层析，得到泡沫状物的本标题化合物（170毫克），薄层色谱法（EA），比移值0.25。
（b）N-〔2-〔3-（2-溴乙基）-1H-吲哚-5-基〕乙基〕-4-甲氧基苯乙酰胺
在氮气氛和-10～-15℃下，亚磷酸三苯酯（149毫克）的无水CH2Cl2（0.5毫升）溶液滴入（a）部分化合物（155毫克）和CBr4（139毫克）的无水CH2Cl2（10毫升）搅拌溶液中，在室温下搅拌20小时（过夜）后，在有硅胶参加下蒸发该溶液，生成的细粉未经层析〔用EA∶己烷（1∶1）洗脱〕，得到浅黄色粘油的本标题化合物（117毫克）。薄层色谱法EA，比移值0.51（主要的）。
（c）在室温下，（b）部分产物（117毫克）的乙醇二甲胺（33%（重量）;10毫升）溶液被搅拌19小时，真空除去溶剂，残余物经闪烁层析（c），得到无色油的本标题化合物1（96毫克），薄层色谱法（c），比移值0.27。
实施例32
N-[2-[3-[2-（二甲氨基]乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺
NaBH4（19毫克）的水（0.5毫升）溶液和HCHO（0.07毫升的37～40%水溶液）的甲醇（0.5毫升）溶液滴入实施例20（37毫克）化合物的甲醇（2毫升）搅拌溶液，同时保持温度在9～10℃。搅拌1.5小时后，固体K2CO3加入溶液中，直至出现两层，甲醇层被分离及真空浓缩（至约1毫升），然后层析（H）分离（C）纯化得出无色油的本标题化合物（25毫克）。薄层色谱法（C）（50∶8∶1），比移值0.27。
实施例33
N-[2-[3-[2-（二甲氨基）乙基]-1H-吲哚-5-基]乙基]-4-甲氧基苯乙酰胺
在室温和大气压下，用10%预还原无水PdO/C（40毫克）的无水乙醇（7毫升）氢化中间体19（37毫克）的乙醇二甲胺（10毫升，33%（重量））溶液，经过滤除去催化剂，滤液在真空中蒸发。残余物通过层析（C）提纯，得到无色油的本标题化合物（14毫克）。薄层色谱法（C），比移值0.29。
Figure 871053357_IMG22
以下实施例说明了本发明含4-（乙酰氨基）-N-[2-（二甲氨基）-乙基-1H-5-吲哚基]苯乙酰胺草酸盐作活性组分的配方。可按非常相似的方式配制本发明的其他化合物。
口服片剂
直接压制
mg/片剂
活性组分    2.4
磷酸氢钙    95.10
B.P.＊（英国药典）
Croscarmellose钠USP（美国药典）    2.00
硬脂酸镁B.P.    0.50
压片重量    100mg
＊表示适于直接压片的硬度
使用前，对活性组分进行筛分。将磷酸氢钙、croscarmellose钠和活性组分称量送入一个清洁的聚乙烯袋。通过强力振动混合粉末，然后称量硬脂酸镁，并将其加到混合物中，被进一步脱色。然后，用装备有5.5毫米，带斜边的平面穿孔冲片装置Manesty    F3压片机，将混合物压制成片剂，压制重量指称为100mg。
还可采用其他传统的方法，例如通过湿法成粒作用来制取片剂。
可通过改变活性组分对乳糖的比例或改变压制重量，以及通过与穿孔冲片装置相配合，来制备其他强度的片剂。
片剂可以是用标准技术包覆有合适薄膜成形材料（例如，羟丙基甲基纤维素）的薄膜。或者，片剂可以是由包糖衣的。
静脉注射给药
mg/ml
活性组分    0.6mg
氯化钠BP    按需要
注射用水BP    至    1.0ml
可加入氯化钠，以调节溶液的渗透性，可用酸或碱将pH调整到能达到最佳的稳定性和/或促进活性组分溶液的易化作用。或者可采用盐缓冲液。
制备、净化溶液，将溶液注入到由玻璃熔接的合适尺寸的针剂瓶中。用一段适当的时间，在高压清毒锅内加热，对注射剂进行消毒。或者，可通过过滤对溶液消毒，在无菌条件下，将溶液注入消过毒的针剂瓶。可在氮气或其他合适气体的惰性气氛下封装溶液。

Claims (10)

1、一种制备通式(I)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化合物的方法：
Figure 871053357_IMG2
其中
R1代表卤原子、C1-3烷氧基、基团R6R7NCO(CH2)p-、基团R6CONH(CH2)p-、基团R6R7NSO2(CH2)p-、或基团R8SO2NH(CH2)p-(这里，R6和R7可以相同或不同，各自代表氢原子或C1-3烷基，R8代表C1-3烷基，P为零或1)；R2代表氢原子或C1-3烷基；R3代表氢原子或C1-3烷基；R4和R5可以相同或不同，各自代表氢原子、C1-3烷基或2-丙烯基；
A代表-CO-或-SO2-；
n代表2至5的一个整数；m代表零或1至4的一个整数；
这个方法包括：
(A)用能够引入下列基团
(其中R1和A如式(I)所定义)的试剂同通式(Ⅱ)的化合物(其中R2、R3、R4、R5和n如式(I)所定义)，或其盐或其N-甲硅烷基衍生物，或其被护衍生物进行反应：
(B)环化通式(Ⅲ)的化合物：
其中R1、R2、R3、A、m和n如式(I)所定义，Q为基团NR4R5(其中R4和R5如式(I)所定义)，或其被保护衍生物，或离去原子或离去基团；
(C)用式R4R5NH(这里R4和R5如式(1)所定义的胺同通式(Ⅳ)的化合物或其被保护衍生物进行反应：
Figure 871053357_IMG6
(其中R1、R2、R3、m、n和A如式(I)所定义，Y为容易置换的原子或基团)；
(D)还原通式(Ⅶ)的化合物或其盐或其被保护衍生物：
Figure 871053357_IMG7
其中R1、R2、R3、m和A如式(I)所定义，W为能被还原成所需的-(CH2)2NR4R5基团或者是能被还原成(CH2)2NR4R5被保护衍生物的基团(其中R4和R5如式(I)所定义)，B代表基团-(CH2)n-，或代表能被还原成-(CH2)n-，的基团，这里n如式(I)所定义-的基团；
(E)使通式(I)的另一化合物经互变反应，以制备通式(I)的化合物；
(F)使通式(I)化合物的被保护衍生物或其盐经反应，以除去一种或多种保护基；若必要或需要，使由任何(A)到(B)步骤产生的化合物经一次或两次进一步的反应，其包括：
(G)(i)除去任何保护基；
(ii)将通式(I)的化合物或其盐转化成其生理上可接受的盐或溶剂化物。
2、按权利要求1的方法，其中通式（Ⅰ）中的R1是氯原子或甲氧基H2NCOCH2-，CH3NHCOCH2-，（CH3）2NCOCH2-，CH3CONH-，CH3CONHCH2-，H2NSO2-，CH3SO2NH-或CH3SO2NHCH2-基。
3、按权利要求1或2的方法，其中通式（Ⅰ）中的m代表整数1，n代表整数2。
4、按权利要求1至3中的任一项的方法，其中：通式（Ⅰ）中的R2和R3各自代表氢原子，R4和R5可以相同或不同，各自代表氢原子或甲基或乙基。
5、按权利要求1的方法，其中产物为通式（Ⅰa）及其生理上可接受的盐类和溶剂化合物（例如水合物）：
Figure 871053357_IMG8
其中
R1为氯原子或甲氧基、H2NCOCH2-、CH3NHCOCH2-、（CH3）2NCOCH2-、CH3CONH-、CH3CONHCH2-、H2NSO2-、CH3SO2NH或CH3SO2NHCH2基。
6、按权利要求1的方法，其中产物是4-（乙酰氨基）-N-[2-[3-[2-（二甲胺基）-乙基-1H-5-吲哚基]乙基]苯乙酰胺或其生理上可接受的盐和溶剂化物。
7、按权利要求1的方法，是中步骤A的反应是用酸性囟化物、活性酯或酐作试剂，在温度为-70℃至+150℃下，在含水的或不含水的反应介质中进行。
8、按权利要求1的方法，其中步骤B的反应是在温度为20至200℃下，在含水或不含水的反应介质中进行。
9、按权利要求1的方法，其中步骤C的反应是在-10至+150℃下，在惰性有机溶剂中进行。
10、按权利要求1的方法，其中步骤E中，通式（Ⅰ）的化合物（其中R3、R4和R5中一个或多个为烷基）是通过用合适的烷基化剂与式（Ⅰ）的相应化合物（其中R3、R4和R5中的一个或多个代表氢原子）反应而制备的。
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