LU86732A1 - Derives d'indole,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

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7--— j GRAXD-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

%revet N° * .. . , ... . „

Monsieur le Ministre du 8 janvier 1987 YtasL de l’Économie et des Classes Moyennes _ Service de la Propriété Intellectuelle

_ LUXEMBOURG

s? j)emanje Brevet d’invention Û4. __________________________________________________*·_______________________________________________________________ ___________________ _...................._ ( j) * I. Requête

La socjgbé dite: GLAXO GROUP LIMITED,Clarges House,______________ ( 2) 6-12 Clarges Street, LONDON W1Y 8PH, Grande-Bretagne,__________________ représentée par Monsieur Jacques de Muyser, agissant_________ _.....en qualité de „mandataire___________________________________________________ ( 3) dépose(nt)ce ......huit.„janvier„19 00 quatre-vingt......sept______________________________________ ( 4) à.................15 heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d'invention concernant: "Dérivés, d1 indole,procédé pour leur préparation et_____________ ( 5j compositions pharmaceutiques les contenant. "____; 2. la description en langue française..........................................................de l'invention en trois exemplaires; 3. /../ .......planches de dessin, en trois exemplaires; 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 7__j snvisr 1987..... .

5. la délégation de pouvoir, datée de......................................................................................................... le___________________________________________________________________ déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont): ( 6) 1. Keith MILLS..,.......1 Tnundercourt,.....Milton Road, Ware,.....Hertfordshire, Grande-Bretagne 2 . Colin......David,JELDRED,. „11 .Hithea:.. .Field,......Ware..,.....Hertfordshire,..Grande-Bretagne 3. Alexander......W.llliam.....QXE,0,BD.,..:.....60 ..Green Drift, RoysiX)n,.„,Hertfo3^h±re.,.,Gr,-Breta< 4. I an Harold COATES.., 35,,.Wooâlands Road, Hertford, ... Hertfordshire, Grande-Bretagn« 5. David......Edmund......BAYS,......9 Windmill Field, Ware,.....Hertfordshire, Grande-Bretagne 6. Colin Frederick WEBB, 26 Oakrits, Meldreth, Royston, Hertfordshire, Gr.-Bret.

7. Michaël......Dennis DÖWLE, 2, Bellevue Rpad, „Wäre. Hertfordshire, Grande-Bretagne revendique(nt) pour Ta susdite demande de brevet la· priorité d une (des) demande(s) de ( 7j brevet....................................................................................................................déposée(s) en (8) Grande-Bretagne________________________________ le (9)..........8.......j anvier......1986______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ sous le N° (10)........8600397....................................................................................................................................................................................................................

au nom de (11) la·......déposante................................................................................................................................................. .......................................

élit(élisent ) domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg_______________________________________ ........................3.5,.....boulevard Royal_„________________________________________________________________________________________________________________________________________ (12) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, avec ajournement de cette délivrance à_________________________________________1.2____________________________________________________________ . ...............__ mois. (13) ^Le-dCTOSant / mandataire:...................................................................................................................................................„ (14) / j —V3v 1 i /\ Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d'invention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes, Servicelde la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du: 8 janvier 1987 f J-' .'··.>, v I â , ··".. Y; '·: Pr. le Ministre de l’Economii et des Classes Moyennes, à ^ heures »7/ · ’£k P*9> .

. - \ ; Le chef du service de \&i roppreté intellectuelle, \ \ \ · / / / a«üc Λ, / /\· f -,- --i-:—- ^-/' y/-- : y ' . explications relatives ai: formllaireïie-dépox if j . î 52.606

REVENDICATION DE LA PRIORITE

de la demande de brevet / <fcKjraad&ls2dtcaKiSäc L. ~ ...................... ..............

En Grande-Bretagne

Du 8 janvier 1986 (No. 8600397) Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg au nom de : Glaxo GROUP limited LONDON W1Y 8DH (Grande-Bretagne) pour: "Dérivés d'indole, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant." -1- Λ

La présente invention concerne des dérivés d'indole, des procédés pour leur préparation, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur emploi médical, plus particulièrement des composés et composi-5 tions servant au traitement de la migraine.

La douleur migraineuse est associée à une dilatation excessive du système vasculaire crânien; parmi les traitements connus contre la migraine, il faut citer l'administration de composés ayant des propriétés vaso-10 constrictrices tels que 1'ergotamine. Cependant, l'ergo-tamine est un v'asconstricteur non sélectif capable de contracter les vaisseaux dans tout le corps et séa effets secondaires sont indésirables et dangereux. On peut aussi traiter la migraine en administrant un analgésique, habi-15 tuellement en combinaison avec un anti-émétique, mais de tels traitements sont d'une valeur limitée.

Il existe donc un besoin pour un médicament non dangereux et efficace de traitement de la migraine, qu'on peut utiliser de façon prophylactique ou pour soulager 20 un mal de tête déjà existant, ainsi qu'un composé ayant une activité vasconstrictrice sélective pouvant remplir ce rôle.

La Demanderesse a maintenant trouvé un groupe de dérivés d'indole ayant une activité vasoconstrictrice 25 puissante et sélective.

' » I

r, » i» K -2-

La présente invention fournit un indole de formule générale (I) î 5 [CH2)n,-A-N(CH2)n\ //\ /“jJjNRmRs X=/ · «_· (I)

I II II

• # · \\ / \ / ï 10 R3 dans laquelle ILj représente un atome d'halogène, un radical alcoxy en C1-3 ou un groupe R6R7NCO(CH2)p-, R6C0RH(CH2)p-, R6R? Ν£02(0Η2)ρ- ou RgS02NH(CH2)p- (dans lequel Rg et Ry, qui 15 peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en

Rg est un radical alkyle en C^_3 et p est 0 ou 1); R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en ^ 20 R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en ou- un radical 2-propényle; A représente -GO- ou -S02- ; n est un nombre entier de 2 à 5 et m représente 0 ou un 25 nombre entier de 1 à 4 ; et leurs sels et produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement acceptables.

L'invention englobe dans son cadre tous les isomères optiques des composés de formule générale (I) 50 et leurs mélanges, en particulier leurs mélanges racé-miques.

Dans les composés de formule générale (I) on conçoit que le substituant R/j peut être en position o, m ou p.

55 Dans la formule générale (I) les radicaux al- ,j m. - i r •s ^ -3- kyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle ou isopropyle. Un radical alcoxy en peut être par exemple méthoxy, alors que le substituant halogène peut être le fluor, le chlore ou le 5 brome.

Le substituant peut être par exemple un atome de chlore ou un groupe tel que méthoxy, H^NCO-, h2ncoch2-, cHÿïHco-, ch5uhcoch2-, (CH^UCO-, (CH5)2NC0CH2-, CH^CONH-, CHjCONHCHg-, H2US02-, 10 H2ETS02CH2-, CH^NHS02-, CH5NHS02CH2-, (CH5)2WS02CH2-, CH5S02NH- ou CH5S02ÏÏHCH2-.

De préférence, E,j est un atome de chlore ou un radical méthoxy.

Selon une variante également préférée, R>| re-15 présente un groupe H2NC0CH2-, CH^NHCOCHg-, (OH5)2NCOOH2-, CH^CONH-, CH^CONHCHg-, H2KS02-, CH^SOgNH-ou CH5£02NHCH2-.

m peut être 0 ou un nombre entier de 2, 3 ou 4 mais en général il est de préférence égal à 1.

20 n peut être un nombre entier de 3 à 5, mais on préfère qu'il soit 2.

Le groupe A peut être -S02- mais on préfère -G0-.

Une catégorie préférée de composés de formule 25 générale (I) est celle dans laquelle E2 est un atome d'hydrogène. Une autre catégorie préférée comprend des composés dans lesquels R^ est un atome d'hydrogène.

On préfère également des composés dans lesquels E^ et E^, qui peuvent être identiques ou différents, re-30 présentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. On préfère que le nombre total des atomes de carbone dans E^ et E^ ne dépasse pas 2.

Une autre catégorie particulièrement efficace de composés selon l'invention répond à la formule (la) : » >»· * -4- * il • » // \\ ,,

Rl-*\ ch2conh(ch2) 2>^ /(ch2)2n(ch3)2 ·=· f r~i (u) 5 \\ Λ /* ’ t dans laquelle ïtj est un atome de chlore ou un radical 10 méthoxy ou un groupe H^NCOCH^-, CH^NHCOC^- * (0H5)2NC0GH2-, CH^COm-, GH5C0NHCH2-, H2NS02-, CH5S02NH-ou CH5S02NHCH2-; et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydratés) physiologiquement acceptables.

15 Les composés particulièrement importants de ce type sont ceux dans lesquels R,| est un groupe H^tTCOC^-, CH5NHC0CH2-, CÏÏ^S02NHCH2-, ou H2N£02- ou, surtout, CH^CONH- ou CH3S02NH-.

Un composé préféré selon l'invention est le 4-20 (acétylamino)-ÎI-[2-[3-[2-(diméthylamino)é thyl]-1H-indol- 5-yl]éthyl]benzèneacétamide et ses sels et produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement acceptables.

Les sels physiologiquement acceptables des in-25 doles de formule générale (I) qui conviennent sont notamment les sels d'addition avec des acides formés avec des acides minéraux ou organiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, oxalates, tartrates, citrates, fumarates, maléates, suc-30 cinates et sulfonates par exemple les mésylates. D'autres sels conviennent pour la préparation de composés de formule (I) comme par exemple les produits d'addition de sulfates de créatinine. On conçoit que l'invention englobe d'autres équivalents physiologiquement acceptables des 35 composés selon l'invention, c'est-à-dire des composés -5-

K

1 4 physiologiquement acceptables qui sont convertis in vivo en composé apparenté. Les exemples de tels équivalents sont les dérivés N-acyliques métaboliquement labiles, physiologiquement acceptables.

5 Les composés de l'invention effectuent une constriction puissante et sélective du lit artériel des carotides du chien anesthésié tout en n'ayant qu'un effet négligeable sur la tension artérielle. Cette action vasoconstrictrice puissante et sélective a été démontrée 10 in vitro.

Les composés selon l'invention sont efficaces pour le traitement de la douleur provenant de la dilatation du lit vasculaire des carotides, en particulier la migraine et le mal de tête épars.

15 Par conséquent, l'invention fournit également une composition pharmaceutique destinée à la médecine humaine qui comprend au moins un composé de formule (I) ou un sel ou produit de solvatation (par exemple un hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci, ayant 20 été formulé pour administration par une voie commode quelconque.

On peut formuler ces compositions d'une façon classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables.

25 On peut formuler les composés de l'invention pour administration par voie orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme qui convient pour administration par inhalation ou insufflation.

Pour l'administration par voie orale, les 30 compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, sous forme de comprimés ou de gélules qu'on prépare par des moyens classiques à l'aide d'excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que les liants (par exemple l'amidon de maïs prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone 35 ou 1’hydroxypropylméthylcellulose); les charges (par .χ· m *- ϊ

«N

''κ λ -6- exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium); les lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); les désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le 5 glycolate sodique d'amidon); ou les agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés par des techniques bien connues.

Les produits liquides pour administration orale peuvent être des solutions, des sirops ou des suspensions ou 10 peuvent être présentés sous forme d'un produit sec pour combinaison avec l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. On peut préparer ces produits liquides par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutique-ment acceptables tels que les agents de suspension (si-15 rop de sorbitol, méthylcellulose ou graisses hydrogénées comestibles); les émulsifiants (par exemple la lécithine ou l'acacia); les véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande), les esters huileux ou l'alcool éthylique); et les conservateurs (par exemple les p-hydroxy-20 benzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique).

Pour administration par voie buccale, les compositions peuvent être sous forme de comprimés ou de tablettes qu'on prépare d'une façon classique.

On peut formuler les composés de l'invention 25 pour administration parentérale par injection. Les produits inectables peuvent être présentés en doses unitaires, par exemple en ampoules ou dans des flacons à doses multiples contenant également un conservateur.

Les compositions peuvent être sous forme de 30 suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisation et/ou dispersion. En variante, l'ingrédient actif peut être une poudre pour mélange avec un véhicule conve-35 nable, par exemple l'eau stérile exempte de pyrogène, * τ * •m '·» -7- * avant emploi.

Les composés de l'invention peuvent être formulés sous forme de compositions pour l'administration par voie rectale, comme les suppositoires ou les lave-5 ments de rétention, contenant par exemple des "bases classiques de suppositoires comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.

Pour administration par inhalation, les composés selon l'invention sont habituellement livrés sous 10 forme d'un aérosol distributeur sous pression utilisant un agent propulseur convenable tel que le dichlorodi-fluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichloro-tétrafluoréthane, l'anhydride carbonique ou un autre gaz convenable ou bien à partir d'un nébuliseur. Dans le cas 15 d'un aérosol sous pression, on peut déterminer le dosage unitaire en installant une soupape qui distribue une quantité dosée. Des gélules ou cartouches de gélatine par exemple, pour servir dans un inhalateur peuvent être préparées avec un mélange de poudre d'un composé de l'in-20 vention et une base convenable de poudre comme le lactose ou l'amidon.

Un dosage proposé des composés de l'invention pour administration orale, parentérale, buccale ou rectale à l'homme (pesant en moyenne environ 70 kg) pour le 25 traitement de.la migraine est de 0,03 à 100, de préférence 0,03 à 50 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire qu'on peut administrer, par exemple, de 1 à 4 fois par jour. On conçoit qu'il puisse être nécessaire de procéder à des variations de routine du dosage selon l'âge 30 et le poids du patient ainsi que la sévérité de l'état à traiter.

Pour administration orale, une dose unitaire contient, de préférence, de 0,3 à 30 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire pour administration parentérale 35 contient, de préférence, de 0,1 à 5 mg de l'ingrédient *» m -8- actif.

On fait de préférence en sorte que les compositions d'aérosol débitent une dose unitaire ou bouffée en provenance d'un aérosol sous pression et contenant de 5 0,1 à 2 mg d'un composé selon l'invention; chaque dose administrée par des gélules ou des cartouches dans un inhalateur ou insufflateur contient de 0,2 à 10 mg. La dose journalière totale par inhalation se situe entre 0,3 et 30 mg. L'administration peut avoir lieu plusieurs 10 fois par jour par exemple de 2 à 8 fois avec, à chaque fois, de 1, 2 ou 3 doses.

Eventuellement, on peut administrer les composés de l'invention en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques tels que des analgésiques, 15 des anti-inflammatoires et des anti-nauséeux.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) et leurs sels ou produits de solvatation (hydrates) physiologiquement acceptables par des procédés qui seront décrits. Dans ces 20 procédés, R^, Rg, R^, R^, A, met n sont tels que définis dans la formule (I) sauf spécification contraire.

Selon un procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (II) : 25 r2nh(ch2) x . (ch2)2nr.r5 • ·_· (II)

I II II

• · · \\ / \ /

• N

30 A a ou un sel de celui-ci (par exemple un sel d'addition avec un acide organique ou minéral, tel qu'un chlorhydrate, bromhydrate, maléate, sulfate ou produit d'addi-35 tion de sulfate de créatinine) ou un dérivé N-silyl * i

,.Σ BEL

w -9- ou un dérivé protégé de celui-ci avec un réactif servant à introduire le groupe Rj 5 Les réactifs appropriés qui servent à intro duire le groupe r ^0-(CH2)m-A- sont notamment des acides de formule générale 1° R.

{^T\.(cH2)m-A-0H ou ^es aS©n'ts acylants correspondants.

Parmi les agents acylants qu'on peut commodément utiliser dans ce procédé, on peut citer les halogé-15 nures d'acides (par exemple les chlorures d'acides car-boxyliques et les chlorures de sulfonyle, les esters alkyliques, par exemple l'ester méthylique ou éthylique), les esters activés (par exemple l'ester 2-[l-méthylpyri-dinylique]), les anhydrides symétriques, les anhydrides 20 mixtes ou d'autres dérivés activés d'acides carboxyli-ques tels que ceux qu'on utilise commodément dans la synthèse des peptides.

On peut exécuter le procédé dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux approprié, commodément à 25 une température comprise entre -70 et +150°C. Ainsi, on peut exécuter le procédé en utilisant un halogénure d'acide, un ester activé ou un anhydride dans un milieu de réaction convenable tel qu'un amide (N,N-diméthyl-formamide, etc) ou l'hexaméthylphosphoramide, un éther 30 (tétrahydrofuranne, etc), un nitrile (acétonitrile, etc), un haloalcane (dichlorométhane, etc) ou leurs mélanges facultativement en présence d'une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, ou une base minérale telle que le carbo-35 nate de potassium ou le bicarbonate de sodium. La base -10- » i % *r organique peut également servir de solvant de réaction.

On opère de préférence entre -15 et +25°G, par exemple entre -5 et +25°C.

On peut effectuer la réaction en utilisant un 5 ester alkylique dans un milieu de réaction convenable tel qu'un alcool (par exemple le méthanol), un amide (diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydro-furanne) ou leurs mélanges et commodément à une température entre 0 et 100°C.

10 Quand A représente -CO-, on peut utiliser éga lement des acides carboxyliques de formule :

^^^CHz^COOH

15 pour la préparation de composés de formule (I). Avantageusement , .on effectue la réaction en présence d'un agent de couplage tel que N,N'-carbonyldiimidazole ou d'un car-bodiimide tel que Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide. On peut effectuer la réaction dans un milieu convenable tel qu'un 20 haloalcane (dichlorométhane), un nitrile (acétonitrile), un amide (diméthylformamide) ou un éther (tétrahydrofu-ranne) ou des mélanges de ceux-ci commodément entre -50 et +50°C, de préférence entre -5 et +30°C. On peut également effectuer la réaction en l'absence d'un agent de 25 couplage dans un milieu de réaction convenable tel qu'un hydrocarbure (par exemple le toluène ou le xylène commodément à une température de 50 à 120°C.

Les composés de formule générale (II) sont nouveaux et constituent une autre caractéristique de 30 l'invention.

On peut préparer les composés de formule (II) dans laquelle R^ est 1111 atome d'hydrogène par exemple par réduction d'un composé correspondant ayant un groupe réductible approprié comme substituant en position 5 tel 35 que -(CH^^^CÏT. On peut effectuer la réduction par hy- -, -11- ! i * drogénation catalytique ou à l’aide d’un agent réducteur tel qu'un hydrure de lithium-aluminium.

De tels nitriles sont nouveaux et constituent une autre caractéristique de l'invention. On peut les 5 préparer par exemple par cyclisation de l'hydrazone appropriée d'une façon analogue au procédé général (B) qu'on décrira plus loin.

On peut préparer les composés de formule générale (II) danslaquelle R^ est 1111 radical alkyle, par 10 exemple par réduction d'un nitrile correspondant en présence d'une amine R2NH2 ou par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle E^ est un atome d'hydrogène avec un agent alkylant convenable.

Selon un autre procédé général (B), on peut 15 préparer les composés de formule (I) par cyclisation d'un composé de formule (III) :

V

ΝΓΛ î2 ν'- V(ch2) -a-n(ch2) .

20 \ / « * n\tf\ '-' · · (ht) I II Uii; • · \\/\ • nr3n=ch(ch2)3q dans laquelle Q représente le groupe NR^R^ (ou son dérivé 25 protégé) ou un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy (par exemple un groupe acyloxy carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, di-chloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-30 toluènesuifonyloxy ou méthanesulfonyloxy).

On peut effectuer commodément la réaction dans des milieux aqueux ou non aqueux à des températures entre 20 et 200°C, de préférence entre 50 et 125°C.

Des modes de réalisation particulièrement com-35 modes du procédé sont décrits ci-après.

i i -12-

Quand Q représente le groupe NR^R^ (ou un dérivé protégé de celui-ci), on effectue avantageusement le procédé en présence d'un polyphosphate au sein d'un milieu de réaction pouvant comprendre un ou plusieurs 5 solvants organiques, de préférence des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges. Le polyphosphate est un mélange d'ésters qu'on peut préparer à partir de l'anhydride phosphorique, de 10 l'éther diéthylique et du chloroforme par le procédé décrit dans "Reagents for Organic Synthesis", (Rieser et Rieser, John Wiley and Sons, 1967).

En variante, on peut effectuer la cyclisation dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux en pré-15 sence d'un catalyseur acide. Quand on utilise un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol, isopropanol, etc) ou un éther aqueux (dioxanne, tétrahydrofuranne, etc) ainsi que des mélanges de ces solvants. Le cataly-20 seur acide peut être notamment un acide minéral tel que HCl ou S0^H2 concentré ou un acide organique tel que l'acide acétique. (Dans certains cas, le catalyseur acide peut également jouer le rôle d'un solvant de réaction. Dans un milieu de réaction anhydre qui peut com-25 prendre notamment un ou plusieurs éthers (comme précédemment décrits) ou esters (par exemple l'acétate d'éthyle), le catalyseur acide est en général un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou de magnésium.

30 Quand Q est un atome ou groupe fugace tel qu'un atome de chlore ou de brome, on peut effectuer la réaction dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (méthanol, éthanol ou isopropanol) en l'absence d'un catalyseur acide, commodément à une tempéra-35 ture de 20 à 200°C, de préférence de 50 à 125°C. Ce pro- -13- » cédé donne un composé de formule (I) dans lequel R^ et R^ sont tous deux des atomes d'hydrogène.

Selon un mode de réalisation particulier du procédé, on peut préparer des composés de formule (I) 5 directement par réaction d'un composé de formule générale (IV) :

^)-(CH2)B-A-i(CH2)nx/N

10 · · (iv) • · V \ (dans laquelle T est un groupe NR^Rj^) ou d'un sel de celui-ci, avec un composé de formule (V) : 13 ohc(ch2)3q (V) (dans laquelle Q est tel que défini plus haut) ou son sel ou dérivé protégé (tel qu'un acétal ou cétal, formé par exemple avec un orthoformiate d'alkyle convenable ou un diol ou protégé sous forme d'un complexe d'addi-20 tion avec un bisulfite) en utilisant les conditions appropriées décrites plus haut à propos de la cyclisation de composés de formule (III). On conçoit que dans ce mode de réalisation du procédé de cyclisation (B) on obtient un composé de formule (III) à titre d'intermédiai-25 re et on peut le faire réagir in situ pour former le composé désiré de formule générale (I).

Eventuellement, on peut isoler les composés de formule (III) à titre d'intermédiaires pendant le procédé de préparation de composés de formule (I), consistant 30 à faire réagir un composé de formule (IV) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec un composé de formule (V) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci dans l'eau ou dans un alcool aqueux approprié (par exemple le mé-thanol) à une température de 20 à 30°G, Si l'on utilise 35 un acétal ou cétal d'un composé de formule (V), il peut

V

-14- être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique) .

On peut préparer les composés de formule géné-5 raie (IV) à partir des composés nitro correspondants (c'est-à-dire dans lesquels T est ÎK^) en utilisant des procédés classiques.

Un autre procédé général (C) pour préparer des composés de formule (I) consiste à faire réagir un com-10 posé de formule (VI) :

W (CH2,n\//\ /CH^V

15 î il il (vi) • · · w / \ /

. · N

r3 (dans laquelle Y est un atome ou groupe facilement dé-20 plaçable) ou un dérivé protégé de celui-ci avec une amine de formule R^R^NH.

On peut commodément effectuer la réaction de déplacement des composés de formule (VI) dans laquelle Y est un atome d'halogène (chlore, brome ou iode) ou un 25 groupe OR^ dans lequel OR^ est par exemple un groupe acy-loxy pouvant provenir d'un acide carboxylique ou sulfo-nique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichlor-acétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluène-sulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy.

30 On effectue commodément la réaction de dépla cement dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau), dont les exemples sont notamment les alcools (éthanol); les éthers cycliques (dioxanne ou té-trahydrofuranne), les éthers acyliques (éther diéthy-35 lique), les esters (acétate d'éthyle); les amides (U,U- » -15- ί diméthylformamide); et les cétones (acétone ou méthyl-éthylcétone) à une température de -10 à +150°C, de préférence de 20 à 50°C.

On peut préparer les composés de formule géné-5 raie (VI) dans laquelle Y est un atome d'halogène en faisant réagir une hydrazine de formule générale (I?) avec un aldéhyde ou une cétone (ou leur dérivé protégé) de formule (V) dans laquelle Q est un atome d'halogène, dans un alcool aqueux (méthanol) contenant un acide 10 (acétique, chlorhydrique, etc). On peut préparer des composés de formule (VI) dans laquelle Y est le groupe OR^ à partir du composé correspondant dans lequel Y est un groupe hydroxyle par acylation avec le produit activé convenable (par exemple l'anhydride ou le chlorure de 15 sulfonyle) en employant des techniques classiques. On peut préparer l'alcool intermédiaire par cyclisation d'un composé de formule (III) dans lequel Q est un radical hydroxyle (ou son dérivé protégé) dans des conditions normalisées.

20 On peut également préparer des composés (I) par un autre procédé général (D) qui comporte la réduction d'un composé de formule générale (VII) : 25 /w ! iMI (VII) • · · w / \ /

• N

«3 50 (dans laquelle W est un groupe réductible pour donner le groupe requis -(CH^^ER/jR^ ou pour donner un dérivé protégé de ce groupe; et B représente le groupe -(CIL,) - tel que défini ou un groupe réductible en -(CH2)n-) ou son sel ou dérivé protégé.

35 Les groupes requis -(ΟΕ^)^- et -NR^R^ en posi- î ; -16- tion 3 peuvent être formés par des étapes de réduction qui ont lieu séparément ou conjointement d'une façon appropriée quelconque.

Les groupes B qu'on peut réduire pour obtenir 5 le groupe nécessaire -(CH2) - comprennent notamment des groupes insaturés correspondants tels que des radicaux alcényle ou alcynyle en G2_^.

Les exemples de groupes représentés par le substituant V sont notamment : -(CH2)2N02; -CH=CHN02; 10 -(GHg)^·, -CH2CN; -GH^CHO ·, -GOGH^Z; -CH2GH=ISr0H; - CH ( OH ) CH^R^R^ ; -(CH^NR^COR'^; -COCOER^ et -CH2C0Z (Z étant un groupe azido ou le groupe ER^R^ ou son dérivé protégé et R'^ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle ou R'^ représente le groupe OE^q dans 15 lequel R,jq est un radical alkyle ou aralkyle).

Parmi les groupes qu'on peut réduire en fragment -(CH2)2- en position 3, sont notamment le groupe insaturé correspondant et les groupes correspondants qui contiennent un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou des 20 fonctions carbonyle.

Les groupes qu'on peut réduire en -ER^R^ dans lequel R^ et R^ sont tous deux des atomes d'hydrogène sont notamment les groupes nitro, azido, hydroxylimino et nitrile. Dans ce dernier cas, la réduction donne le 25 groupe -CH2HH2 et fournit ainsi un radical méthylène du fragment -(CH2)2-.

Un composé de formule générale (I) dans lequel R^ est un atome d'hydrogène peut également être préparé par réduction d'un composé correspondant dans lequel R^ 30 est un radical benzyle, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois pal-ladié à 10 %.

On peut préparer le groupe requis -ER^R^ dans lequel R^ et/ou R^ sont autres que l'hydrogène par ré-35 duction d'un nitrile -CH2CE ou d'un aldéhyde -CH2CH0 en ' » -17- présence d'une amine R^R^NH.

Un procédé particulièrement approprié pour préparer un composé (I) dans lequel R^ et/ou R^ sont autres que H est une alkylation réductrice du composé cor-5 respondant dans lequel R^ et/ou R^ représentent H avec un aldéhyde ou cétone convenable (acétaldéhyde ou acétone) en présence d'un agent réducteur convenable. Les agents réducteurs qui conviennent pour ce procédé sont notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métal-10 lique ou un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure ou cyanoborohydrure de sodium) en utilisant les conditions décrites plus bas pour la réduction des composés de formule (VII). Dans certains cas, par exemple, pour l'introduction du groupe 15 R^ qui est un radical éthyle, on peut condenser l'aldéhyde (par exemple l'acétaldéhyde) avec l'amine et on peut réduire l'intermédiaire ainsi formé à l'aide d'un agent réducteur approprié.

On peut également préparer le groupe requis 20 -ÎJR^R^ dans lequel R^ et/ou R^ sont autres que l'hydrogène par réduction d'un groupe acylamino correspondant, par exemple de formule -(CHg^IflR^COR'^ dans laquelle R'cj est tel que défini plus haut.

On conçoit que le choix de l'agent réducteur 25 et des conditions de la réaction dépend de la nature des groupes V, B et d'autres groupes déjà présents sur la molécule. On comprend également que quand A représente -CO-, le groupe W ne contienne pas de fonction amide.

Les agents réducteurs appropriés qu'on peut 30 employer dans ce procédé pour réduire des composés (VII) dans lesquels W représente les groupes -(CH2)2N02; -CH=CHN02, -(CH2)2N5, -CH2CN, -CH2CH=N0H et -CH(0H)CH2 NR^Rj- comprennent notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple le nickel Raney ou un 35 catalyseur de métal noble tel que le platine, l'oxyde de v -18- 4 \ ;* m- platine, le palladium, l'oxyde de palladium ou le rhodium, sur un support, par exemple de charbon de bois, de kieselguhr ou d'alumine. Dans le cas du nickel Raney, on peut aussi utiliser l'hydrazine comme source d'hydro-5 gène. On peut commodément opérer dans un solvant tel qu'un alcool (éthanol), un éther (dioxanne ou tétrahydro-furanne), un amide (diméthylformamide) ou un ester (acétate d'éthyle) à une température de -10 à +50°C, de préférence de -5 à +30°G.

10 On peut également effectuer le procédé de ré duction sur des composés (VII) dans lesquels W représente par exemple les groupes -(CI^^NOg, -CH=CHN02, -(CI^^1^» -CI^OBOC^NR^Rj- ou COCEDjZ (Z étant tel que défini plus haut) en utilisant un borohydrire ou cyanoborohydrure de 15 métal alcalin ou alealino-terreux, par exemple le boro-hydrure ou cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, procédé qu'on peut exécuter commodément dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol ou un nitrile tel que 1'acétonitrile à une température de 10 à 100°C, de pré-20 férence, de 50 à 100°C. Dans certains cas, la réduction à l'aide du borohydrure peut se faire en présence de chlorure cobalteux.

Lorsque A représente un groupe -S02-, la réduction des composés de formule (VII) dans lesquels W 25 Représente par exemple, -(CËLj^^^î (GH2)2N5, (CH2)2NR4C0R'5; C^CH-ROH, CH(0H)CH2RR4R5; -COCQRR^R^, -CHgCOZ et COCHEZ (R'^ et Z étant tels que précédemment définis) peut se faire également en utilisant un hydrure métallique tel que l'hydrure double de 30 lithium et d'aluminium. On peut effectuer ce procédé dans un solvant par exemple un éther tel que le tétra-hydrofuranne et commodément à une température de -10 à +100°C, de préférence de 50 à 100°C.

Un mode de mise en oeuvre particulier du pro-35 cédé (D) consiste à réduire un composé de formule (VII) ' ^ -19- dans lequel W représente le groupe -C^CN, par exemple par réduction catalytique avec l'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois palladié ou l'alumine rhodiée, facultativement en présence d'une 5 amine

Les réducteurs convenables qu'on peut utiliser pour la réduction (B) sont notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique. Les catalyseurs métalliques convenables et les conditions du procédé de réduc-10 tion ont été décrits à propos de la réduction du groupe.

On peut préparer les matières de départ ou les composés intermédiaires de formule (VII) par des procédés analogues décrits dans la demande publiée de brevet GB N° 2.0J5·?10 et dans "k Chemistry of Heterocyclic Com-15 pounds - Indoles Part II", chapitre VI édité par W.J Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

On peut préparer les composés (VII) dans lesquels W représente -CH^CHO par oxydation (par exemple avec le réactif de Jones) d'un composé de formule (VI) 20 dans lequel Y est un groupe hydroxyle. On peut préparer un composé (VII) dans lequel W est -CI^CiLdïTOH par traitement de l'aldéhyde correspondant avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans des conditions normalisées.

On peut préparer le composé intermédiaire (VII) 25 dans lequel ¥ est à partir d'un composé (VI) dans lequel Y est un atome d'halogène par des techniques usuelles.

On peut employer des agents réducteurs normalisés tels que le borohydrure de sodium pour préparer un 30 composé (VII) dans lequel ¥ est -CH(0H)CH2NR^ß^ à partir du composé correspondant (VII) dans lequel W est —COCI^NR^R^.

On peut préparer un composé (VII) dans lequel ¥ est -(CB^^NR^COR'^ par acylation de l'amine non subs-35 tituée correspondante en utilisant des procédés classi- m- * * -20- ques.

On peut préparer les composés intermédiaires de formule (VII) dans lequel B représente un radical al-cényle en ^2-5 en fai3311'*' réagir un composé de formule 5 générale (VIII) : 0HC(CH2)n\ A _ / i ii il (VIII) • · · ™ \\ / \ /

10 .M

A3 (dans laquelle ¥ est tel que défini à propos de la formule générale VII et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 15 3) avec, par exemple, un sel de phosphonium approprié en utilisant des conditions normalisées. Selon un autre procédé général (E), on peut convertir un composé de formule (I) selon l'invention ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci en un autre composé de formule (I) en uti-20 lisant des techniques classiques.

Par exemple, on peut préparer un composé (I) dans lequel un ou plusieurs des radicaux R^, R^ et/ou R^ sont des radicaux alkyle à partir des composés correspondants de formule (I) dans lesquels un ou plusieurs des 25 radicaux R^, R^ et R^ sont des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent alkylant convenable tel qu'un composé de formule El (dans laquelle R représente le grou- λ Λ pe désiré R^, R^ ou R^ et L représente un atome ou groupe fugace tel qu'un atome d'halogène ou un tosylate) ou un 30 sulfate (Rx)2S0^. Ainsi, l'agent d'alkylation peut être, par exemple, un halogénure d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle ou d'éthyle), un tosylate d'alkyle (par exemple le tosylate de méthyle) ou un sulfate de dialkyle (par exemple le sulfate de diméthyle).

35 On peut effectuer commodément la réaction d'al- ' χ -21- kylation dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence 5 d'une base. Les bases appropriées sont notamment les hy-drures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium ou de potassium, les amides de métaux alcalins comme l'amide de sodium, les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou un alcoolate de métal alcalin tel 10 que le méthylate, éthylate ou t-butylate de sodium ou de potassium; ou le fluorure de tétrabutylammonium.

Quand on utilise un halogénure d'alkyle à titre d'agent alkylant, on peut aussi effectuer la réaction en présence d'un agent d'évacuation des acides tel que l'oxyde 15 de propylène ou d'éthylène. On peut effectuer commodément la réaction à une température de -20 à 100°C.

On peut préparer pareillement des composés (I) dans lesquels l'un ou les deux radicaux et sont le propényle, en utilisant un composé approprié de for-20 mule ou (I^^SO^.

Selon un autre procédé général (F), on peut préparer un composé (I) ou un sel de celui-ci en soumettant un dérivé protégé de formule (I) ou un sel de celui-ci à une réaction pour éliminer le ou les groupes de pro-25 tection.

Ainsi, à un stade antérieur de la séquence de réaction pour la préparation d'un composé (I) ou d'un sel de celui-ci, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger un ou plusieurs groupes sensibles dans la 30 molécule pour éviter les réactions secondaires indésirables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR^R^ dans lequel R^ et/ou R^ représentent des atomes d'hydrogène par protonation ou avec un groupe facilement amovible à la fin de la séquence de réaction.

35 Ces groupes peuvent être par exemple des groupes aralkyle ’ i -22- tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle ou des groupes acyle tels que ST-benzyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle ou phtaloyle.

Dans certains cas, il peut aussi être souhai-5 table de protéger l'azote de l'indole avec, par exemple, un groupe aralkyle tel que le benzyle.

On peut réaliser le clivage ultérieur du ou des groupes de protection par des procédés classiques. Ainsi, on peut cliver un radical aralkyle tel que ben-10 zyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (charbon de bois palladié) ou le sodium et l'ammoniac liquide; un groupe acyle tel que N-benzyloxycarbonyle peut être enlevé par hydrolyse avec par exemple l'acide bromhydri-que dans l'acide acétique ou par réduction, par exemple 15 par hydrogénation catalytique. On peut éliminer le groupe phtaloyle par hydrazinolyse (par exemple par traitement avec l'hydrazine hydratée) ou par traitement avec une amine primaire (par exemple la méthylamine).

On conçoit que dans certains des procédés géné-20 raux (A) à (E), il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger tous les groupes sensibles dans la molécule comme on vient de le décrire. Ainsi, une étape de réaction impliquant la suppression de la protection d'un dérivé protégé de formule générale (I) ou d'un sel de ce-25 lui-ci peut avoir lieu après l'un des procédés (A) à (E) décrits précédemment.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut effectuer les réactions suivantes si nécessaire ou désiré suivant une séquence appropriée quelconque après l'un 50 quelconque des procédés (A) à (E) : (i) enlèvement des groupes protecteurs; et (ii) conversion d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci en un sel ou produit de solvatation (par exemple un hydrate) physiologiquement accep-55 table de celui-ci.

' I

•v. Bfe -23-

Quand on désire isoler υη composé de l'invention sous forme d'un sel, par exemple d'un sel d'addition avec un acide, on peut le faire en traitant la "base libre (I) avec un acide convenable de préférence avec 5 une quantité équivalente de sulfate de créatinine dans un solvant convenable (par exemple l'éthanol aqueux).

Les matières premières ou les composés intermédiaires pour la préparation des composés selon l'invention peuvent être préparés par des procédés analogues 10 à ceux décrits dans la demande publiée de brevet GB n° 2.035.3IO.

Bien qu'on les utilise à titre de dernière étape principale de la séquence de préparation dans les procédés généraux décrits plus haut pour préparer les /j^ composés de l'invention, on peut les employer pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermédiaire de préparation du composé requis tout aussi bien. Ainsi, par exemple on peut introduire le groupe nécessaire en position 5 avant ou après la cyclisation pour former le 20 noyau d'indole. On conçoit cependant, que dans ces procédés à stades multiples, il convient de choisir la séquence des réactions afin que les conditions opératoires n'influent pas sur les groupes présents dans la molécule qu'on désire préserver dans le produit final.

25 Les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions sont en poids servent à illustrer l'invention. Toutes les températures sont en °C.

On effectue la chromatographie soit sur le mode classique en utilisant du gel de silice (Merck, Kieselgel 30 60, Art 7734) soit la chromatographie par détente (W.C

Still, M. Kahn et A. Mitra, J. Org; Chem, 2933, 43, 1978) sur la silice (Merck 9385) et la chromatographie en couche mince (C.C.M) sur la silice (Macherly-Nagel, Polygram) sauf stipulation contraire. Les abréviations suivantes 35 définissent les éluants servant pour la chromatographie :.t m ...-.=-.

• * -24- et C.C.M : (A)*>(H) = C^C^-éthanol-ammoniac à 0,88 dans les rapports suivants : (A) - 89:10:1, (B) - 78:20:2, (C) - 50:8:1, (D) - 83,5:15:1,5» (E) - 75:8:1, (F) - 25:8:1, (G) - 50:10:1, 5 (H) - 100:8:1, (I) acétate d'éthyle-méthanol-triéthyl- amine- 80:20:1.

On utilise les abréviations suivantes: THE : tétrahydrofuranne; ER : éther; EA = acétate d'éthyle.

On contrôle d'une façon routinière la pureté 10 des intermédiaires par C.C.M en utilisant la lumière TJ.V pour la détection et des réactifs de pulvérisation tels que le permanganate de potassium (KMhO^). En outre, on détecte les intermédiaires indoliques en pulvérisant avec du sulfate sérique aqueux (CelV) et les tryptamines 15 par pulvérisation avec une solution d'acide iodoplati-nique (IPA) ou le sulfate sérique.

Les spectres RMN pour les protons ( H) sont obtenus soit à 90 MHz en utilisant un instrument Varian EM 390 soit à 250 MHz en utilisant un instrument Bruker 20 AM ou WM 25Ο. s = singulet, d = doublet, t = triplet, m = multiplet et q = quartet.

Intermédiaire 1

Chlorhydrate de 4-hydrazinobenzèneacétonitrile

On ajoute goutte à goutte à une température de 25 -5 à -2°C une solution de 4,0 g de nitrite de sodium dans 34- ml d'eau à une suspension de 7,8 g de 4-amino-benzèneacétonitrile dans 80 ml de HCl concentré et on poursuit l'agitation à -2°C pendant 20 minutes. On filtre le mélange et on ajoute le filtrat goutte à goutte à une 30 température de 0 à 5°C à une solution de 65 g de chlorure d'étain (II) dihydraté dans 130 ml de HCl concentré. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 17 heures et on filtre le précipité, on lave avec du HCl concentré, de l'éthanol absolu froid et ER 35 sec et on sèche pour obtenir le composé du titre sous f -25- forme d'une poudre (6,05 g), P.E 207-210°C (moussage). Intermédiaire 2 4-Γ2-Γ 4-(diméthylamino)butylidène]hydrazino1benzèneacé-tonitrile 5 On ajoute 9,45 g de 4,4-diéthoxy-N,N-diméthyl- butanamine à une suspension agitée de 9*2 g de l'intermédiaire 1 dans 200 ml de 1^0 désionisée à température ambiante sous azote, on ajoute 22 ml de HCl binormal (pH 2) et on poursuit l'agitation à température ambiante 10 pendant 5 heures. On alcalinise la solution limpide avec 200 ml de NaHCO^ aqueux à 8 % et on extrait avec 3 x 200 ml de CHCl^. On sèche les couches organiques sur MgSO^ et on évapore pour obtenir 15*6 g d'une huile qui est le composé du titre. C.C.M (silice, A) Rf 0,35 dé-15 tection U.V/IPA.

Intermédiaire 3

Oxalate de 5“(cyanomethyl)-N,N-diméthyl-1H-indole-3-éthaneamine

On chauffe sous reflux 15*4 g de l'intermédiaire 20 2 avec 108 g de polyphosphate dans 200 ml de CHCl^ en agitant sous azote pendant 8 minutes. On verse le mélange sur de la glace, on ajoute 500 ml de NaHCO^ aqueux à 8 % et après 20 minutes d'agitation, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 3 x 400 ml 25 de CHCly On alcalinise la couche aqueuse à pH 9 avec 200 ml de NapCO^ binormal, on ajoute NaCl solide et on extrait le mélange avec 3 x 400 ml de CHCl^. On sèche les couches organiques combinées sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir 40,2 g d'une huile.

30 On partage l'huile entre 200 ml de EA et 4 x 40 ml de HCl pentanormal; on alcalinise les couches aqueuses avec 200 ml de HaOH binormal et 20 ml de NaOH pentanormal et on extrait avec 4 x 100 ml de EA. On lave ces dernières couches organiques avec de la saumure, on sèche 35 sur du sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir , -26- 9,3 g d'huile. La purification par chromatographie par détente (A et D) donne une première récolte de 1,91 g d'une huile et une seconde récolte de 4,0 g également d'une huile. On dissout l'huile de la seconde récolte 3 dans 10 ml de méthanol chaud et on ajoute 1,59 g d'acide oxalique dans le méthanol chaud. Lors du refroidissement des cristaux se déposent et après refroidissement dans la glace, on filtre les cristaux, on lave avec du méthanol et on sèche pour obtenir 4,0 g du composé du ti-10 tre , P.F 183,5-187°0. On convertit pareillement la première récolte pure en oxalate, (2,13 g)·

Intermédiaire 4

Dioxalate de N -dimethyl-lH-indole-3,5-diéthanamine On partage 3,17 g de l'intermédiaire 3 entre 15 100 ml d'une solution aqueuse à 8 % de NaHCO^ et 3 x 80 ml de CH^Cl^ et on sèche les couches organiques sur du sulfate de magnésium, puis on évapore pour obtenir la base libre sous forme de 2,41 g d'huile. On hydrogène l'huile à 45°C sous une pression de 5 bars sur 20 1,0 g d'alumine rhodiée à 5 % dans 200 ml d'ammoniac éthanolique à 7 % pendant 15,5 heures. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 2,58 g d'huile. On dissout 1,37 g de l'huile dans 6 ml de méthanol et on 25 ajoute 1,12 g d'acide oxalique dans 2 ml de méthanol.

L'addition de 80 ml de ER sec donne une gomme qu'on triture avec ER sec pour obtenir le composé du titre sous forme de 1,79 g d'un corps solide, P.F. 160-170°C (moussage).

30 Intermédiaire 5

Acide 4-(aminocarbonyl)benzène-acétique

On chauffe pendant 20 minutes sous un reflux doux un mélange de 1,9 g de 4-cyano-benzène-acétate d'éthyle et 2,8 g de KOH nouvellement broyé dans 20 ml de 35 2-méthylpropanol-2. On refroidit le mélange résultant, .> m ...

* · -27- on dilue avec 50 ml d'une solution de NaCl saturée à 50 %, on lave avec 4 x 50 ml de CHCl^ et on acidifie avec 25 ml de HCl 2M pour précipiter 1,65 S du composé du titre sous forme d'un solide blanc fin, P.P 226-227°C.

5 Intermédiaire 6

Sulfonate de phényl-4- [(néthylsulfonyl)aminolbenzène-méthane

On ajoute 1,12 ml de chlorure de méthane-sulfonyle à une solution agitée refroidie de chlorhy-10 drate (5,0 g) de phényl-4-aminobenzèneméthanesulfonate dans 9 ml de pyridine. On laisse la solution résultante se réchauffer à 20°C et ensuite on agite pendant 20 heures. On dilue le mélange de réaction avec 150 ml de EA et on lave avec 400 ml de NaHCOj à 8 %, 250 ml d'eau 15 et 250 ml de saumure. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de magnésium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on cristallise dans 100 ml de toluène pour obtenir le composé du titre brut (solide d'un blanc cassé) qu'on recristallise dans 100 ml de toluène pour ob-20 tenir 1,25 g du composé du titre.sous forme d'un solide blanc, P.P 128-129°C.

Intermédiaire 7

Acide 4-Γ2-(méthylamino)-2-oxoéthyl~lbenzène-acétique

On agite sous azote au reflux pendant 2 heures 25 un mélange de 4,86 g de Ν,Η'-carbonyldiimidazole et 5,8 g d'acide 1,4-phénylènediacétique dans 250 ml de THP distillé sec. On refroidit le mélange de réaction à 20°C et on fait barboter environ 6 g de méthylamine gazeuse.

On soumet le mélange au reflux pendant 5 heures, on re-30 froidit pendant 17 heures, on filtre et on évapore le filtrat pour obtenir un solide jaune clair. On partage le solide entre 150 ml de Na^CO^ 2M et 3 x 150 ml de EA et ensuite on acidifie à pH 1 la couche aqueuse alcaline avec du HCl 2M et on extrait avec 3 x 300 ml de EA. On 35 combine ces derniers extraits, on sèche sur du sulfate 1 « -28- de magnésium et on évapore pour laisser un solide d'un blanc cassé qui, lors de la trituration avec EB donne O, 3 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P. P i02-104°C.

5 Intermédiaire 8

Acide 4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl1benzène-acétique On ajoute 11,4 g de N,N'-carbonyldiimidazole à une solution agitée de 11,4 g d'acide 1,4-phénylène-diacétique dans 300 ml de diméthylformamide sec sous 10 atmosphère d'azote. On agite à 20°C pendant 2 heures dans environ 10 g de diméthylamine gazeuse qu'on fait barboter à travers le mélange. Ensuite, on agite le mélange de réaction à 20°C pendant 3 heures et on évapore sous vide pour laisser une huile brune qu'on dilue avec 15 une solution saturée de K^CO^ (50 ml). On évapore le mélange résultant sous vide et on laisse un solide d'un blanc cassé qu'on triture avec 2 x 200 ml de EA. On met au rebut la phase organique et on acidifie à pH 1 la phase aqueuse avec du HCl 5M pour précipiter un solide 20 d'un blanc cassé qu'on triture avec 25 ml d'éthanol absolu et qu'on filtre pour obtenir 1,1 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc fin, P.P 163-165°C (ramollissement à 160°C).

Intermédiaire 9 25 Acide 4-[[(méthylsulfonyl)aminolméthyllbenzèneacétique On agite à la température ambiante pendant 3 heures une solution de 3,1 g de 4-[[(méthylsulfonyl) amino]méthyl]benzèneacétate d'éthyle et 22 ml de KOH 1M dans 50 ml d'éthanol et on évapore sous vide pour lais-30 ser un solide d'un blanc cassé. On le dissout dans 50 ml d'eau et on lave avec 2 x 50 ml de EA. On met au rebut l'extrait organique et on acidifie la couche aqueuse à pH 1 avec du HCl 5M (environ 10 ml) pour précipiter 2,54 g du composé du titre sous forme d'un 35 solide blanc (P.P. 167-169°C).

* * -29-

Intermédiaire 10 4-rN-(2-propynyl)aminocarbonyllbenzoate de méthyle On dissout 0,775 g d'ester monométhylique d'acide téréphtalique dans 10 ml de pyridine sèche sous 5 atmosphère d'azote. On refroidit la solution dans un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte 0,44 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange jusqu'à la température ambiante et on agite pendant 1 heure pour obtenir une suspension brun pâle. On refroidit de nou-10 veau le mélange dans un bain d'eau glacée et on ajoute rapidement une suspension de 413 mg de chlorhydrate de propargylamine dans la pyridine. On chauffe le mélange à la température ambiante et on agite pendant 18 heures pour obtenir une solution foncée. On évapore le solvant 15 sous vide pour obtenir une gomme brun foncé qu'on dissout dans un mélange de EÀ/hexane/acide acétique (1:1:1% en volume) et on chromatographie par détente en utilisant la même combinaison solvante pour obtenir une boue jaune qu'on triture avec ER pour obtenir le composé du titre 20 sous forme de 0,544 g d'un solide blanc, P.P 151,5-153°0. Intermédiaire 11 4-[N-Ç 3-Γ 3-[2-(diméthylamino)éthyl1-1H-indol-5-yl1-2-propynyllaminocarbonyllbenzoate de méthyle

On suspend dans 110 ml de diéthylamine, 1,0 g 25 de l'intermédiaire 10, 0,35 g de 3-[2-(N,N-diméthylamino) éthyl]-5-iodo-1H-indole et 125 mg de dichlorure de bis (triphénylphosphine)palladium. On ajoute 67 mg d'iodure de cuivre (I) et on agite le mélange à température ambiante pendant 24 heures. On évapore le solvant sous 30 vide et on obtient une huile brune qu'on met en suspension dans un mélange de CH^Cl^/éthanol/NH^ aqueux (120:8:1) et qu'on chromatographie par détente avec la même combinaison solvante pour obtenir une huile brune qu'on triture avec ER pour obtenir un solide brun pâle.

35 On traite le surnageant avec un excès de ER pour obtenir -ι £- s 4 -30- un solide brun pâle. Au refroidissement, le surnageant de la seconde récolte donne un solide de couleur crème qu'on sèche sous vide à 60°C pendant 18 heures pour obtenir 67 mg du composé du titre, P.P 154,5-156°C.

5 Intermédiaire 12 4-N-3-.3-.2-(diméthylamino)éthyl~]-1H-indol-5-yll-2-propyllaminocarbonyllbenzoate de méthyle, oxalate

On dissout 1,25 g de l'intermédiaire 11 dans 100 ml de méthanol et on ajoute 1 g de charbon de bois 10 activé. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, on filtre et on ajoute le filtrat à une suspension préréduite de carbone portant 10 % d'oxyde de palladium (500 mg d'une pâte aqueuse à 50 %) dans 20 ml d'éthanol. On hydrogène le mélange résultant sous 1 bar d'hydrogène 15 pendant 4 heures, puis on filtre et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile vert pâle. On dissout l'huile dans (H) et on chromatographie par détente en utilisant la même combinaison solvante pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 590 mg 20 de mousse blanche. On dissout 99 mg de mousse blanche dans 1 ml de méthanol et on ajoute une solution de 21,5 mg d'acide oxalique dans 0,5 ml de méthanol. On traite la solution résultante avec 25 ml de ER pour obtenir un précipité gommeux. On agite le mélange à tem-25 pérature ambiante pendant 4 heures pour obtenir 75 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.P 98-102°C (devient gommeux), 136-142°C (huile limpide). Intermédiaire 15

Acide 4-[(méthylsulfonyl)amino]benzène-butanoïque 50 On ajoute 2,26 ml de chlorure de méthane- sulfonyle dans 30 ml de CHCl^ à une solution refroidie (5°C) de 3,5 g d'acide 4-aminobenzènebutanoïque dans 35 ml de pyridine pendant une période de 30 minutes. Après 1 heure, on laisse la solution revenir à la tempé-35 rature ambiante et on poursuit l'agitation pendant * ·* -31- 1? heures. On évapore la solution résultante jusqu'à obtenir une huile rouge. On ajoute 100 ml de HCl bi-normal et on filtre le précipité résultant. On extrait le filtrat avec 2 x 50 ml de EA. On évapore les extraits 5 organiques combinés et le solide provenant de la filtration jusqu'à siccité sous vide. La purification par chromatographie à détente (éluant ER) donne le composé du titre sous forme de 5 g de solide blanc. P.3? 108-109°C. Intermédiaire 14 10 2-L 3-[2-(diméthylamino)éthyl]-1H-indo]-5-yll-N-méthyΙ έ thane amine , di-p-toluoyl-L-tartrate

On met en suspension 3,0 g de l'intermédiaire 3 dans 150 ml de EA et on ajoute 100 ml d'une solution aqueuse saturée de K^CO^. On ajoute 50 ml d'éthanol et 15 on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'éthanol et on évapore les couches organiques .combinées sous vide pour obtenir une boue aqueuse qu'on évapore conjointement avec le toluène pour obtenir une huile brun foncé. On dissout cette huile dans une 20 solution de méthylamine dans l'éthanol (33 %, 200 ml) et on ajoute la solution à une suspension pré-réduite de carbone contenant 10 % d'oxyde de palladium, 3,0 g de pâte aqueuse à 50 % dans 75 ml d'éthanol. On hydrogène le mélange sous 1 bar d'hydrogène pendant 72 heures. On 25 élimine le catalyseur par filtration à travers "hyflo" et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une gomme pâle. On dissout cette gomme dans C et on la chromatographie par détente (C) en établissant un rapport jusqu'à 25:8:1 afin d'obtenir 1,43 g de la base libre du 30 composé du titre sous forme d'une gomme limpide. On dissout 90 ml dans 3 ml de méthanol et on ajoute&ne solution de 148 mg de monohydrate d'acide di-p-toluoyl-L-tartrique dans 1 ml de méthanol. On ajoute 45 ml de ER et on agite le mélange à température ambiante pendant 35 6 heures pour obtenir 20 mg du composé du titre sous V-. m- * * -32- forme d'un solide blanc, P.P 157-160°C.

Intermédiaire 15 4-méthoxy-N-[2-(4-nitrophényl)-éthyl~lbenzèneacétamide On traite une solution de 8,3 g d'acide 4-5 méthoxybenzèneacétique dans 250 ml de THF sec avec 6,9 ml de triéthylamine et on refroidit dans un bain de sel/ glace sous agitation en atmosphère d'azote. On ajoute 6,1 ml de chlorure de pivaloyle et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute une nouvelle portion de 10 6,9 ml de triéthylamine puis 10 g de chlorhydrate de p- nitrophénéthylamine. On réchauffe la suspension résultante à la température ambiante et on agite pendant 19,5 heures. On acidifie le mélange de réaction à pH 1 en utilisant une solution de 30 ml de HCl binormal et 15 on extrait la solution résultante avec 1 x 230 ml, 1 x 100 ml de EA. On lave les extraits organiques combinés avec 200 ml d'une solution à 8 % de NaHCO^, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir une huile brune. La purification 20 par chromatographie de détente, ER : (4:1) donne le composé du titre sous forme de 7,4 g de solide jaune pâle (P.P 109-110°C).

Intermédiaire 16 N-[ 2-(4-aminophényl)éthyl~l -4-méthoxybenzèneacétamide 25 On a’gite sous une pression de 1 bar d'hydro gène à température ambiante pendant 1 heure une suspension de 500 mg de 10 % PdO/C (pâte à 30 °/° avec HgO) dans 50 ml d'éthanol absolu. On ajoute 1,5 g d'une solution de l'intermédiaire 13 dans 50 ml d'éthanol absolu et on 30 agite pendant 2,5 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir 1,3 g du composé du titre sous forme d'un solide cristallin blanc. On sèche sous vide à température ambiante pendant 1 nuiy une partie du composé du 35 titre pour obtenir un échantillon ayant un P.P de 112- * « ..s m .

-33- 113,5°C.

Intermédiaire 17

Chlorhydrate de N-[2-(4-hydrazinophényl)éthyl1“4-méthoxy-henzèneacétamide 5 On ajoute 0,122 g de nitrite de sodium dans 0,3 ml d'eau à une suspension agitée froide (5°C) de 0,5 g de l'intermédiaire 16 dans un mélange de 2 ml d'eau et 6,5 ml de HCl concentré. On ajoute un supplément de 4 ml d'eau, on filtre la solution et on verse le 10 filtrat dans une solution agitée froide (bain de sel et de glace) de chlorure d'étain (II) dihydraté (1,99 g) dans 5 ml de HCl concentré. On filtre la suspension jaune résultante, on recueille le solide et on recouvre avec ER, puis on ajoute 20 ml de méthanol. On évapore la 15 solution homogène résultante sous pression réduite pour obtenir 422 mg du composé du titre sous forme d'une mousse jaune pâle. C.C.M (EA), Rf 0,14.

Intermédiaire 18 N-L 2-Γ4-f 2-(3-cyanopropylidène)hydrazinolphényl]éthyl1-20 4-méthoxybenzèneacétamide

On traite une suspension de 5,93 g de l'intermédiaire 17 et 3,23 ml de 3-cyanopropionaldéhyde-acétal diéthylique dans 100 ml d'eau avec une solution de 2 ml de HCl binormal et on agite pendant 17 heures à 25 température ambiante. On filtre le solide blanc, on lave avec 50 ml d'eau, puis par 20 ml de ER, on sèche sous vide à température ambiante et on obtient le composé du titre sous forme d'une poudre blanche. C.C.M (EA)

Rf 0,34.

30 Intermédiaire 19 N-_2-_5-(oyanomét hy1)-1H-indo1-5-y11é thy11-4-méthoxy-benzèneacétamide

On chauffe sous reflux pendant 15 minutes une solution de l'intermédiaire 18 (5,93 g) dans 57 g d'ester 35 éthylique d'acide polyphosphorique et 100 ml de CHCl^ et * \

-I K

-34- on verse ensuite sur 100 g de glace. On agite la suspension résultante pendant 20 minutes, puis on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 2 x 100 ml de CHCl^. On lave les solutions organiques 5 combinées avec 80 ml d'une solution à 8 % de RaHCO^, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore sous vide en présence de gel de silice. On applique la silice imprégnée à un tampon d'une colonne de gel de silice (Merck Art 9385, 5 cm de diamètre). L'élution avec EA-1C ER (1:1) suivie de EA-ER-éthanol (9:9:2) donne le composé du titre sous forme de 60 mg d'un solide jaune pale, P.E 155-156°C.

Intermédiaire 20 4-(acétylamino)-N-[2-[3-Γ2-(1, 3-dihydro_-1,5-dioxo-2H-15 isoindol-2-yl)éthyl1-1H-indol-5-yl1éthyl~lbenzèneacétamide On ajoute 222 mg de triéthylamine à une solution de 386 mg d'acide 4-(acétylamino)benzèneacétique dans 12 ml de THE sec à 5°C (bain de glace) sous azote.

On ajoute alors 265 mg de chlorure de pivaloyle. On 20 agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 heure.

On ajoute 615 mg de 2-[2-[5-(2-aminoéthyl)-lH-indol-3-yl]-éthyl]-1H-isoindole-1,3-(2H)-dione, sous forme de chlorhydrate solide à la suspension blanche résultante, puis on fait suivre immédiatement d'une addition de 25 222 mg de triéthylamine. On agite le mélange à 21°C

pendant 4 heures, puis on partage entre le HG1 binormal (20 ml) et EA (30 ml). On sépare la phase organique, on lave avec 20 ml de HCl binormal, 20 ml d'eau, 2 x 10 ml d'une solution à 8 % de NaHCO^ et 20 ml de saumure sa-30 turée, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir une huile. On chromatographie l'huile en utilisant d'abord EA et ensuite un mélange 100:1 de EA et de méthanol pour obtenir 275 mg du composé du titre sous forme d'une mousse jaune. La solidification donne 35 une poudre jaune (P.E 191-195°c)· - * m ..

-35-

Dans les exemples suivants, on utilise l'intermédiaire 4 en qualité de base libre.

Exemple 1

Oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyl~j-1H-indol-5-5 ylléthyl]-4-méthoxybenzèneacétamide

On ajoute 195 mg de N,N'-carbonyldiimidazole à une solution agitée de 166 mg d'acide 4-méthoxyphényl-acétique dans 10 ml de CH2C12 sec à température ambiante sous azote et on poursuit l'agitation pendant 1 heure.

10 On ajoute 251 mg de l'intermédiaire 4 dans 10 ml de CH2C12 et on poursuit l'agitatipn pendant 1 heure. On combine le mélange de réaction avec un mélange pareillement préparé, on lave avec 20 ml d'une solution aqueuse à 8 % de RaHCO^ et 2 x 20. ml d'eau, on sèche sur du sul-15 fate de magnésium et on évapore pour donner 0,723 g d'une huile. La purification par chromatographie par détente (B) donne 214 mg de première récolte d'huile et 119 mg d'une matière légèrement impure à titre de seconde récolte. On dissout la première récolte dans 2 ml de mé-20 thanol et on ajoute 56 mg d'acide oxalique dans 1 ml de méthanol. L'addition de ER sec donne un précipité qu'on filtre, qu'on lave avec ER sec et qu'on sèche pour obtenir le sel du titre sous forme de 0,274 g d'un solide, P.B environ 96 à 103°0 (moussage).

25 R.M.H ô(MSO) comprend 2,68 (6H,s,me2); 3,25-3,36 (4H,m, CONHOH2CH2 et C0GH2Ar); 3,73 (3H,s ,ΟΟΗ^) ·, 8,10 (lH,t, CONH); et 10,9 (1H, si, indole, KH).

Exemple 2

Oxalate de 4-(acétylamino)-IT-[2-[3-Γ2-(diméthylamino)-30 éthyll-1H-indol-5-ylléthyllbenzèneacétamide

On agite sous azote au reflux pendant 1,5 heure un mélange de 0,81 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 0,97 g d'acide 4-(acétylamino)benzèneacétique dans 75 ml de THP sec, puis on ajoute l'intermédiaire 4 sous 35 forme de 1,2 g de base libre. On poursuit le reflux pen- ♦ -36- dant 5 heures et on laisse le mélange revenir à la température ambiante et on concentre sous vide pour obtenir environ 3 g d'une gomme qu'on purifie par chromatographie à détente (C), on combine les fractions appropriées et 5 on évapore. On dissout la gomme résultante (0,7 g) dans 70 ml d'éthanol absolu et on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré jusqu'à rendre la solution acide. On dilue la solution résultante avec 120 ml de ER sec pour précipiter un solide qu'on triture avec du ER sec frais 10 (2 x 120 ml) pour obtenir 0,4 g du chlorhydrate du com posé du titre sous forme d'un solide blanc. On convertit le sel en composé du titre, sous forme d'une base libre sur une colonne de silice (C). On obtient 0,33 g de base libre qu'on dissout dans 35 ml d'éthanol absolu et qu'on 15 traite avec une solution de 0,07 g d'acide oxalique dans 15 ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec 120 ml de ER sec pour précipiter 0,33 g du composé du titre sous forme d'un solide, P.F (ramollissement) 75-80°C, (moussage) 113-120°C.

20 R.M.N δ (DHSO) comprend 2,05 (3H,s,ΟΟΟΗ^); 2,7-2,85 (8H,m,NMe2 et ArCHpC^NHCO) ; 8,13 (1H,t,C0HHCH2); 10,0 (1H,s,RRC0CH3) et 10,95 (1H,sl,indole HH).

Exemple 3 d.l-tartrate de Ν-Γ2-Γ3-r2-(diméthylamino)éthvll-lH-25 indol-5-ylléthyll-1,4-benzènediacétamide

On agite sous azote au reflux pendant 1,5 heure un mélange de 0,37 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 0,45 g d'acide 4-(aminocarbonylméthyl)benzèneacétique dans 150 ml de THF distillé sec et ensuite on ajoute 30 0,54 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pen dant 3 heures et on laisse le mélange revenir à la température ambiante. On évapore sous vide le mélange refroidi et on laisse environ 2 g de gomme qu'on adsorbe sur la silice et qu'on purifie par chromatographie à détente 35 (C). On combine les fractions appropriées et on évapore ' * -37- pour laisser 0,43 g d'un solide qu'on adsorbe sur l'alumine (Merck 1077) et qu'on chromatographie sur l'alumine (E) pour effectuer un supplément de purification. On combine les fractions appropriées et on évapore pour 5 laisser 0,28 g d'un solide qu'on dissout dans 3 ml d'éthanol absolu chaud et on traite avec une solution chaude de 0,1 g d'acide tartrique. On dilue la solution résultante avec 50 ml de ER sec pour précipiter un solide qu'on agite sous ER à 20°C pendant 24 heures et on filtre 10 pour obtenir 0,38 g du composé du titre sous forme d'un solide, P.F (retrait) 68-72°C, (moussage) 80-82°C.

R.K.N 6(DMS0) comprend 2,65-2,75 (8H,m,HMe2 et ArCH2CH2NHC0); 3,28-3,40 (6H,m,ArCI^C0M2 et ArCH2C0MICH2); 8,15 (lH,t,C0NHCH2) et 10,88 (1H,d, 15 indole NH).

Exemple 4

Chlorhydrate de 4<-ο3ι1ογο-Ν-Γ2-Γ 3-r2-(diméthylamino) éthyll-1H-indol-5-ylléthyl1-benzèneacétamide

On agite sous azote pendant 2 heures sous 20 reflux un mélange de 0,58 g de N,N'-carbonyldiimidazole et 0,61 g d'acide 4-chlorobenzèneacétique dans 75 ml de THF sec, puis on ajoute 0,7 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pendant 3 heures et on laisse revenir le mélange à la température ambiante. On évapore le 25 mélange refroidi sous vide pour laisser 20 g d'un semi-solide qu'on purifie par chromatographie de détente (C). On combine les fractions appropriées et on évapore pour laisser 0,9 g d'un solide qu'on partage entre 3 x 100 ml de CH2C12 et 100 ml d'eau. On combine les extraits orga-30 niques,on lave avec 100 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore. On dissout 0,7 g de gomme résultante dans 15 ml d'éthanol absolu et on traite avec 2 ml de gaz chlorhydrique éthéré pour obtenir une solution trouble (2 ml) qu'on dilue avec 50 ml de ER sec 35 pour précipiter un solide, on décante le liquide surna- * t -38- geant et on triture le solide avec 100ml de EE frais pour obtenir 0,65 g du composé du titre sous forme d'un solide, P.F (ramollissement) 65-70°C (fusion) 95-100°C.

R.K.N ô (DMSO) comprend 2,7-2,85 (8H,m,HHe2 et 5 ArCHpOHoMCO) ; 3,3-3,5 ^H^Ar^CONHCHg) ; 8,27 (lH,t, GOEHGH2) et 10,95 (1H, dl, indole HH).

Exemple 5

Chlorhydrate de 4-(aminocarbonyl)-N-[2-[5-[2-(diméthyl-amino)éthyl]-1H-indol-5-yll“éthyl1benzèneacétamide 10 On soumet au reflux sous azote pendant 2 heures 0,58 g d'une suspension de Ν,Ε'-carbonyldiimidazole et 0,59 g de l'intermédiaire 4 dans 20 ml de THF sec et ensuite on ajoute 0,7 g de l'intermédiaire 5· On poursuit le reflux pendant 17 heures de plus et on évapore le mé-15 lange refroidi sous vide pour obtenir une gomme brune qu'on purifie par chromatographie à détente (F). On collecte la seconde fraction de 100 ml (première fraction * 300 ml) et on évapore pour laisser une gomme brun clair qu'on cristallise dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 20 20 ml de ER pour obtenir un solide,blanc qu'on dissout dans 50 ml d'éthanol tiède et qu'on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré (2 ml). On agite la solution résultante sous azote pendant 0,5 heure puis on dilue avec 100 ml de ER pour précipiter un solide blanc. On décante 25 le surnageant et on triture le solide avec 100 ml de ER pour donner 0,26 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.F (ramollissement) 65-70°C, (fusion) 120-124°G.

Exemple 6 50 Chlorhydrate de N-[2-[5-r2-(diméthylamino)éthyl1-lH-indol-5-yl~|éthyl~l-4-[ (méthylsulfonyl)aminolbenzène-méthane Sulfonamide

On chauffe à 100°C pendant 2 heures une solution de 0,68 g de l'intermédiaire 6 et 1,4 g de l'inter-55 médiaire 4 dans 6 ml de pyridine. On évapore le mélange 1 * -39- -z m résultant pour laisser une gomme brune qu'on adsorbe sur la silice et qu'on purifie par chromatographie de détente (C) en collectant des fractions de 30 ml. On combine les fractions 28 à 32 et on évapore pour laisser 5 une mousse brun pâle qu'on dissout dans 26 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec du gaz chlorhydrique éthéré et 30 ml de ER pour précipiter le composé du titre (0,24 g) sous forme d'un solide d'un blanc cassé, P.F (retrait) 120-125°0 (moussage) 135-14-0°C.

10 Exemple 7

Oxalate de N-[2-[3-T2-(diméthylamino)éthyll-1H-indol-5-ylléthyll-4-Γ(méthylsulfonyl)aminolbenzèneacétamide

On agite sous azote sous reflux pendant 2,5 heures un mélange de 1,62 g de N,N'-carbonyldiimidazole 15 et 2,3 g d'acide 4-[(méthylsulfonyl)amino]benzèneacétique dans 100 ml de IHF distillé sec et ensuite on ajoute 1,2 g de l'intermédiaire 4. On poursuit le reflux pendant 4 heures et on laisse refroidir le mélange à 20°C pendant une nuit. On évapore sous vide le mélange refroidi pour 20 laisser une gomme brune qu'on partage entre 3 x 100 ml de EA et 100 ml de HCl 2ΓΊ. On alcalinise la couche aqueuse acide à pH 8 avec K^CO^ et on extrait avec 3 x 150 ml de EA. On combine les extraits et on lave avec 3 x 150 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore 25 pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie à détente (C) en collectant des fractions de 25’ ml. On combine les fractions 26 à 32 et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on dissout dans 150 ml d'éthanol chaud et qu'on traite avec une solution chaude 30 de 0,25 g d'acide oxalique dans 65 ml d'éthanol pour précipiter au refroidissement (0°C) 1,17 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.F 165-^66°C. Exemple 8

Oxalate de 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino) 35 éthyl]-1H-indol-5-yl]éthyllbenzèneacétamide βΐ- * * -40- 0η ajoute goutte à goutte 1,1 ml de chlorure d'oxalyle à une suspension froide (0°G) agitée d'acide 4-(acétylamino)benzèneacétique (1,6 g) dans 80 ml de CHgC^ sec. On laisse se réchauffer le mélange résultant 5 à la température ambiante et on agite pendant 3 heures, on ajoute un supplément de 1,1 ml de chlorure d'oxalyle et on agite à 2Q°C pendant 3 heures de plus. On évapore le mélange sous vide au-dessous de 30°C pour laisser un solide jaune qu'on dissout dans 80 ml de THF sec et qu'-10 on transfère dans une solution agitée de 2,5 ml de tri-éthylamine et 1,27 g de l'intermédiaire 4 dans 80 ml de THF sec. On agite le mélange jaune résultant à 20°C pendant 19 heures environ, on dilue avec 20 ml de méthanol et on évapore sous vide pour laisser environ 3,0 g d'un 15 solide brun. On purifie par chromatographie à détente (Gr) pour obtenir une gomme brune qu'on purifie encore par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange 100:1 de méthanol et d'ammoniac pour obtenir une gomme incolore qu'on dissout dans un mélange de CHCl^ et d'é-20 thanol (100 ml), (20:1) et on filtre. On évapore le filtrat pour laisser une gomme incolore qu'on dissout dans 50 ml d'éthanol absolu et on traite avec 0,27 g d'acide oxalique pour précipiter environ 0,02 g d'un solide. On filtre et on refroidit le filtrat à 5°C pour précipiter 25 0,6 g du sel du titre impur sous forme d'un solide blanc (P.F 110-120°C). On combine le sel impur et la liqueur mère, on évapore jusqu'à obtenir une mousse d'un blanc cassé, on dissout dans un mélange de 50 ml d'eau et 5 ml de HCl dilué 2M et on lave avec 2 x 20 ml de EA. On met 30 au rebut la phase organique et on alcalinise la couche aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec 3 x 75 ml de EA. On combine ces extraits, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé à laquelle on ajoute 15 ml 35 de CHCl^. On filtre et on évapore le filtrat sous vide -41- pour laisser une mousse qu'on purifie par chromatographie sur colonne en éluant avec EA:méthanol;ammoniac (80:20:1) pour donner une mousse blanche qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol tiède et qu'on traite avec 45 mg d'acide oxa-5 lique dans 2 ml d'éthanol pour précipiter 0,18 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.F 201-202°C (moussage).

Exemple 9

Oxalate de 4-(acétylamino)-H-[2-[3-[2-(diméthylamino) 10 éthyl]-1H-indol-3-yl~léthyl1benzèneacétamide

On traite une suspension de 0,083 g d'acide 4-(acétylamino)-benzèneacétique dans 20 ml de Cï^Cl^ avec 0,06 ml de chlorure de triméthylacétyle, puis avec O, 12 ml de triéthylamine. On agite le mélange de réac-15 tion à 20°C pendant 2 heures pour obtenir une solution limpide à laquelle on ajoute 0,1 g de l'intermédiaire 4 dans 20 ml de CH^C^ sec. On agite le mélange à 20°C pendant 20 heures et on évapore sous vide pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie sur 20 colonne (I) pour obtenir une mousse d'un blanc cassé qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol absolu pour précipiter 80 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P. F 201-202°C (moussage).

Exemple 10 25 Oxalate de 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)-éthyl1-lH-indol-5-yl1ethyllbenzèneacétamide

On traite une suspension de 0,083 g d'acide 4-(acétylamino)benzèneacétique et 0,1 g de l'intermédiaire 4 dans CHgC^ sec (40 ml à 5°C) avec 0,12 ml de 30 triéthylamine, puis 0,185 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 21 heures et on évapore sous vide pour laisser une gomme Jaune qu'on partage entre 3 x 35 ml de EA et 35 ml de HCl 0,2M. On met au rebut la phase .organique 35 et on alcalinise la phase acide aqueuse à pH 8 avec du • * -42- m carbonate de potassium, puis on extrait avec 5 x 35 ml de EA. On sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) 5 ce qui donne une mousse blanche qu'on dissout dans 5 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 27 mg d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol pour précipiter 80 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.F 200,5-202°C (moussage).

10 Exemple 11

Oxalate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)éthyll-1H-indol-5-yl~léthyl~l-4-[[(méthylsulfonyl)amino~lméthyl]benzèneacéta-mide

On traite avec 0,9 ml de triéthylamine une 15 suspension de 0,73 g de l'intermédiaire 9 et 0,7 g de l'intermédiaire 4 dans 240 ml de sec sous azote à 5°C, puis on traite avec 1,29 ml de diphénylphospho-rylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 21 heures et on refroidit avec 20 2 x 73 ml de HCl 1 M. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche acide aqueuse avec 75 ml de EA. On alcalinise la couche acide aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de EA : isopropanol (3 x 25 100 ml). On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on purifie par chromatographie à détente (I) ce qui donne une mousse blanche qu'on dissout dans 170 ml d'é-30 thanol absolu et qu'on traite avec 0,138 g d'acide oxalique dans 5 ml d'éthanol pour précipiter 0,58 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (P.E 168-169°C).

-45- ».

Exemple 12 4-[U-[ 5-[3-[2-(diméthylamino)éthyll-1H-indol-5-yllpro-pyllaminocarbonyllbenzamide, oxalate

On dissout 476 mg de l'intermédiaire 12 dans 5 50 ml d'ammoniac méthanolique 3»1 M et ensuite on fait barboter de l'ammoniac à travers la solution pendant 5 minutes. On chauffe le mélange à 110°C pendant 72 heures. On évapore le solvant sous vide pour obtenir une mousse brun pâle qu'on dissout dans un mélange aqueux 10 de CEUjC^/éthanol/NH^ et qu'on chromatographie par détente avec le même solvant pour obtenir la base libre du composé du titre sous forme de 381 mg de solide blanc. On dissout 369 mg de base libre dans 3 ml de méthanol et on ajoute une solution de 84 mg d'acide oxalique dans 15 1 ml de méthanol. On ajoute 75 ml de ER et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 heures ce qui donne un précipité blanc. On isole par filtration 435 mg du composé du titre, P.E 105-155°C.

Exemple 15 20 4-(aminosulfonyl)-N-[2-[2-(diméthyl·amino)éthyl]-1H-indol- 3-yl1éthyl]benzèneacétamide, oxalate

On traite sous azote à 5°C un mélange de 0,58 g d'acide 4-(aminosulfonyl)benzèneacétique et 0,56 g d'intermédiaire 4 dans 150 ml de CHgCl^ sec. Avec 0,7 ml de 25 triéthylamine, puis avec 1 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 24 heures et on refroidit avec 2 x 60 ml de HCl 1M. On met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse avec 60 ml de EA, puis on alcalinise (pH 30 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de 3 x 100 ml de EA : isopropanol. On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on. évapore pour laisser une mousse d'un blanc cassé qu'on purifie 35 par chromatographie sur colonne (I) ce qui donne une / * -44- K . .

mousse blanche qu'on dissout dans 25 ml d'éthanol chaud et qu'on traite avec 0,14 g d'acide oxalique dans 10 ml d'éthanol. On refroidit la solution résultante à environ 20°C et on dilue avec EA sec (environ 100 ml) pour 5 précipiter 0,56 g du composé du titre sous forme d'un solide d'un blanc cassé. P.F (retrait : 123-125°C).

Exemple 14 d,l-tartrate de 4-[(acétvlamino)méthyl1-N-[2-[5-[2-(di-méthylamino)éthyl] -1H-indol-5-yl~]éthyl~lbenzèneacétamide 10 On traite à 5°C sous azote une suspension de 0,62 g d'acide 4-[(acétylamino)méthyl]benzèneacétique et 0,7 g de l'intermédiaire 4 dans 240 ml de CHgC^ sec, avec 0,9 ml de triéthylamine, puis 1,29 ml de diphényl-phosphorylazide. On agite la solution résultante à tem-15 pérature ambiante pendant 64 heures et on refroidit avec 2 x 75 ml de HCl 1M. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse avec 75 ml de EA. On met au rebut l'extrait de EA et on alcalinise la couche aqueuse acide (pH 8) avec du carbo-20 nate de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de EA et d'isopropanol (5 x 100 ml). On combine les extraits organiques, on lave à la saumure (100 ml), on sèche avec du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) 25 pour laisser une mousse brun pâle qu'on dissout dans 15 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 90 mg d'acide oxalique dans 10 ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec environ 100 ml de ER sec pour précipiter un solide blanc cassé qui forme une gomme à la filtra-30 tion. On dissout cette gomme dans 20 ml d'eau et 2 ml de HCl dilué 2M et on lave la solution aqueuse avec 2 x 20 ml de EA. On met au rebut les eaux organiques de lavage et on alcalinise la couche aqueuse avec du carbonate de potassium et on extrait avec 3 x 50 ml d'un mé-35 lange 20:1 de EA et d'isopropanol. On combine les ex- 1 » -45- m traits organiques, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour laisser 0,35 g de gomme hrun pâle qu'on dissout dans 20 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec une solution chaude de 125 mg d'acide d,l-5 tartrique dans 10 ml d'éthanol. On dilue la solution résultante avec ER sec pour précipiter un solide blanc cassé. On filtre ce solide et on sèche pour obtenir 0,29 g du composé du titre sous forme d'un solide brun pâle, P.E (retrait) 90-95°0, (moussage) 95-l00°C.

10 Exemple 15 Ν-Γ2—Γ5-Γ 2-(diméthylamino)éthyl~l-1H-indol-5-yl1éthyl~l- 4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyllbenzèneacétamide, d,l-tartrate

On traite sous azote à 5°C une suspension 15 de 0,74 g d'acide 4-[2-(diméthylamino)-2-oxoéthyl]-benzène-acétique et 0,7 g de l'intermédiaire 4 dans 300 ml de CHgC^ sec avec 1 ml de triéthylamine, puis 1,29 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante et on refroidit 20 avec 2 x 75 ml de HCl 1ΓΊ. On sépare les deux phases, on met au rebut la phase organique et on lave la couche aqueuse acide avec 75 ml de EA. On met au rebut l'extrait organique et on alcalinise la fraction aqueuse (pH 8) avec du carbonate de potassium et on extrait avec un mé-25 lange 20:1 de EA et d'isopropanol (3 x 100 ml). On combine les extraits organiques, on lave avec 100 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une mousse blanche qu'on purifie par chromatographie sur colonne (I) pour obtenir une mousse 30 blanche qu'on dissout dans 65 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 215 mg d'acide tartrique dans 15 ml d'éthanol. On refroidit la solution à 20°C et on dilue avec environ 200 ml de EA sec pour précipiter 0,65 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, 35 P.E (retrait) 85-90°C, (moussage) 100-110°C.

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Exemple 16 (a) oxalate de Ν-Γ2-Γ 3-Γ2-(diméthylamino')éthyll-1H-indol-5-ylléthyl1 -3~(4-métho:TPiiényl)propanaiiiide

On ajoute 1,5 ml de diphénylphosphorylazide 5 à une solution de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0,62 g d'acide 3-(4-méthoxyphényl)propanoïque dans 100 ml de THF et 0,96 ml de triéthylamine et on agite à 5°C pendant 1,5 heure. On laisse la solution revenir à la température ambiante et on agite pendant 16 heures de plus. 10 On agite la solution résultante à 100 ml de NH^Cl saturé et on extrait avec 3 x 50 ml de EA. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore sous vide pour obtenir un produit brut sous forme d'une huile limpide. La purification par chroma-15 tographie à détente (H) donne la base libre du composé du titre sous forme de 1,0 g d'une huile limpide. On dissout la base libre dans 10 ml d'éthanol chaud et on ajoute 0,25 g d'acide oxalique dans 2 ml d'éthanol, on évapore la solution à siccité et on recristallise le so-2Q lide résultant dans 20 ml de OHGl^ et 5 ml d'éthanol pour donner le composé du titre sous forme d’un solide blanc (0,6 g) (P.F 112-114°C).

On prépare les composés suivants d'une façon similaire.

25 (b) oxalate de N-[2-[5-[2-(diméthylamino)éthyll-1H- indol-5-yl]éthyl~| -3-[4-[ (méthylsulf onyl)amino1phényl1-propanamide (0,56 g), P.F 85-85°C à partir de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0,72 g d'acide 4-[(méthylsulfonyl)-amino]benzènepropanoïque.

50 (c) oxalate de 4-(acétylamino)-[2-[5-[~2-(diméthylamino)- éthyll-1H-indol-5-ylléthyl]benzènepropanamide (0,55 s) P.F 161-162°C, à partir de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0,72 g d'acide 4-(acétylamino)benzènepropanoïque.

(d) oxalate de N-[2-[5-[2-(diméthylamino)éthyl1-1H-55 indol-5-yl]éthyl]-4-[(méthyl-sulfonyl)aminolbenzène- 2* Μ; -47- butanamide, 1 g, P.P 70-75°C à partir de l'intermédiaire 4 (0,8 g) et 15 (0,8 g).

Exemple 1? d,l-tartrate de N-[2-[3-[2-(diméthylamino)étbyl]-1H-5 indol-5-ylléthyll-4-[2-(méthylamino)-2-oxoéthyllbenzène-acétamide

On traite à 5°C sous azote une suspension de l'intermédiaire 7 (0,21 g) et de l'intermédiaire 4 (0,25 g) dans 80 ml de CI^C^ sec avec 0,5 ml de tri-10 éthylamine, puis 0,45 ml de diphénylphosphorylazide. On agite la suspension résultante à température ambiante pendant 25 heures et on extrait dans le HCl 1M (2 x 520 ml). On combine les couches aqueuses acides et on lave avec 40 ml de EA, on alcalinise à pH 8 avec du carbonate 15 de potassium et on extrait avec un mélange 20:1 de EA: isopropanol (5 x 50 ml). On combine les extraits organiques, on lave avec 50 ml de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore pour laisser une gomme brune qu'on purifie par chromatographie de détente (I) 20 pour obtenir une mousse blanche qu'on dissout dans 20 ml d'éthanol absolu et qu'on traite avec 0,068 g d'acide d,l-tartrique dans 5 ml d'éthanol chaud. On refroidit la solution résultante à 20°C et on dilue avec environ 150 ml de EA sec pour précipiter 0,2 g du composé du 25 titre sous forme d'un solide blanc cassé, P.E 85-90°C (moussage).

Exemple 18

Succinate de 4-(acétylamino)-N-r2-r5-r2-(diméthylamino)-éthyll-lH-indol-5-ylléthyll-benzènebutaneamide 30 On ajoute 1,5 ml d'azide de diphénylphospho- ryle à une solution refroidie (bain de glace) de 0,8 g de l'intermédiaire 4 et 0,76 g d'acide 4-(acétÿlamino) benzènebutanoïque dans 100 ml de THE et 1 ml de triéthyl-amine. Après 1 heure, on laisse la solution revenir à 35 la température ambiante et on poursuit l'agitation pen- * 9 -48- dant 1 nuit. On ajoute 100 ml de carbonate de potassium saturé et on extrait la solution avec 2 x 50 ml d'éthanol. On évapore à siccité sous vide les extraits organiques combinés pour obtenir une huile brune qu'on puri-5 fie par chromatographie (C) pour obtenir 0,6 g de base libre du composé du titre sous forme d'une huile brune.

' On dissout la base libre dans un mélange chaud (10:1) de CHCl^ et d'éthanol (20 ml) et on ajoute 0,17 g dans 2 ml d'éthanol d'acide succinique et quand on refroidit le 10 composé du titre, il est cristallisé sous forme d'un solide brun clair (0,3 g), P.P 68-70°C.

Exemple 19

Oxalate de N-(acétvlamino)-N-rr2-r3-r2-(diméthylamino)-éthyl1-1H-indol-5-yl]éthyl~lméthylamino]benzèneacétamide 15 On dissout 696 mg d'acide 4-acétylamino- benzèneacétique dans 30 ml de diméthylformamide sec contenant 0,56 ml de triéthylamine en atmosphère d'azote.

On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute 0,50 ml de chlorure de pivaloyle. On agite le 20 mélange dans un bain de glace pendant 1 heure pour obtenir un précipité blanc et on ajoute goutte à goutte une solution de l'intermédiaire 14, de base libre (868 mg) dans 20 ml de diméthylformamide. On agite la suspension à température ambiante pendant 72 heures. On 25 évapore le solvant sous vide et on obtient une huile qu'on suspend dans (C) et qu'on chromatographie par détente (C) pour obtenir 1,11 g de la base libre du composé du titre sous forme d'une gomme limpide. On dissout un échantillon de 892 mg dans 3 ml de méthanol et 30 on ajoute 182 g d'acide oxalique. On traite la solution résultante avec ER (80 ml) et on agite le mélange pendant 6 heures pour obtenir 1,01 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc, P.P (moussage) 100-110°C.

* * -49-

Exemple 20

Oxalate de Ν-Γ2-Γ 5-(2-aminoéthyl)-1H-indol-5-ylléthyll-4-méthoxybenzèneacétamidc

On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote 5 pendant 26 heures un mélange de 1'intermédiaire 17 (500 mg), Na2ÜP0^ (21 mg) et un complexe d'addition de bisulfite de sodium au 4-chlorobutanal (89 %, 156 mg) dans 25 ml d'eau et 50 ml d'éthanol. On ajoute du carbonate de potassium solide à la solution jusqu'à ce qu'on 10 observe deux couches. On sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 20 ml d'éthanol. On évapore sous vide les solutions organiques combinées pour obtenir un solide qu'on purifie par chromatographie (C) de détente pour obtenir 175 mg de la base libre du 15 composé du titre. On ajoute une solution de 42,9 mg d'acide oxalique dans 0,5 ml d'éthanol à une solution de 172 mg de la base libre dans 2 ml d'éthanol. On agite la gomme résultante avec ER jusqu'à formation d'un solide fin qu'on filtre et qu'on sèche sous vide à température 20 ambiante pendant 2 heures afin d'obtenir le composé du titre sous forme de 190 mg d'un solide rose saumon.

P.F 45-45°C (moussage).

Exemple 21 (a) Oxalate de N-[2-[5~[2-(méthylamino)éthyl1-lH-indol-25 5-yl1éthyl1-4-mé thoxyb enzèneacétamide

On hydrogène 800 mg de l'intermédiaire 19 dans une méthylamine éthanolique (50 ml, 53 %) sur PdO/C à 10 % pré-réduit (1 g d'une pâte à 50 % avec de l'eau) dans 20 ml d'éthanol absolu sous 1 bar d'hydrogène à 30 température ambiante pendant 68 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une mousse jaune pâle. La purification par chromatographie à détente C donne 672 mg de base libre du composé du titre. On ajoute 157 mg d'une 35 solution d'acide oxalique dans 1 ml d'éthanol à une -50- m solution de 637 mg de base libre dans 3 ml d’éthanol.

On décante le liquide surnageant de la gomme résultante et on remplace avec 50 ml de ER. Après agitation avec ER pendant 2 heures, la gomme se solidifie. On filtre 5 le solide et on sèche sous vide à température ambiante pendant 26 heures pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide cristallin blanc (676 mg), P.E 157-155°C.

(b) Oxalate de N-r2~r5-[2-(éthylamino)éthyl1-'1H-indol-10 5-yl]éthyl]-4-méthoxybenzèneacétamide, 753 mg, P.E 88- 90°C (verre), préparé de façon similaire à partir de 800 mg de l'intermédiaire 19 dans 50 ml d'éthylamine éthanolique (33 % en poids).

Exemple 22 15 Hémi-succinate de 4-(acétylamino)-Iÿ-[2-[5-(2-aminoéthyl) 1H-indol-5-ylléthyl~|benzèneacétamide

On agite et on chauffe sous reflux pendant 4 heures une solution de 787 mg de l'intermédiaire 20 et 1,01 ml d'hydrazine hydratée dans 60 ml d'éthanol 20 absolu; on refroidit et on évapore. On partage le résidu entre 60 ml de EA et 40 ml de carbonate de sodium binor-mal. On sépare la phase aqueuse et on extrait avec 3 x 50 ml de EA. On sèche les produits organiques combinés sur du sulfate de sodium et on évapore pour obtenir 25 une gomme qu'on chromatographie en utilisant C^C^, de l'éthanol et de l'ammoniac (20:8:1) à titre d'éluant pour obtenir le composé du titre sous forme de la base libre qui est une gomme incolore. On dissout la gomme dans un mélange chaud de 10 ml de EA et 20 ml d'éthanol. 30 On ajoute une solution de 150 mg d'acide succinique dans 1 ml d'éthanol chaud. Une poudre blanche se dépose immédiatement. On laisse le mélange à 0°C pendant une nuit puis on filtre. On sèche le résidu solide sous vide et on obtient 307 mg du composé du titre sous forme d'une 35 poudre blanche, P.E 212-214°C.

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Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant le N- 2—[3-[2-(méthylamino)-éthyl]-lH-indol-5-yrj -éthyl]-méthanesulfonamide à titre de principe actif. D'autres 5 composés selon l'invention peuvent être formulés d'une manière très similaire.

COMPRIMES POUR L'ADMINISTRATION ORALE

COMPRESSION DIRECTE

mg/comprimé

Principe actif 2,4 10 Hydrogéno-phosphate de calcium 95,10 B.P.*

Croscarmellose sodium USP 2,00

Stéarate de magnésium, B.P. 0,50

Poids de compression 100 mg 15 * d'un degré convenable pour la compression directe

Le principe actif est tamisé avant utilisation. L'hydrogènophosphate de calcium, le croscarmellose sodium et le principe actif sont pesés dans un sac en polyéthylène propre. Les poudres sont mélangées par 20 agitation vigoureuse puis le stéarate de magnésium est pesé et ajouté au mélange qui est encore agité. Le mélange est alors comprimé,grâce à une machine à comprimer Manesty F3 équipée de poinçons plats de 5,5 mm à angles biseautés, en comprimés dans le but d'atteindre 25 un poids de comprimé de 100 mg. Des comprimés peuvent aussi être préparés par d'autres méthodes classiques telles que la granulation par voie humide. Des comprimés possédant une résistance différente peuvent être préparés en changeant le rapport du principe actif au lactose ou le poids 56 ’ ft » de compression et en utilisant des poinçons convenables. Les comprimés peuvent être revêtus d'un film en utilisant des matériaux convenables formant un film, tel que 1'hydroxypropylméthylcellulose, en utilisant des tech-5 niques standard. Alternativement, les comprimés peuvent être revêtus de sucre.

INJECTION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

mg/ml

Principe actif 0,6 mg 10 Chlorure de sodium BP comme nécessaire

Eau pour injection BP pour 1,0 ml

Le chlorure de sodium peut être ajouté pour ajuster la tonicité de la solution et le pH peut être ajusté, en utilisant un acide ou une base, en vue d'atteindre une 15 stabilité optimale et/ou faciliter la solution du principe actif. Alternativement, on peut utiliser des sels tampons convenables.

La solution est préparée, clarifiée et remplie dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. L'injection est stérilisée par chauffage 20 dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables. Alternativement, la solution peut être stérilisée par filtration et remplie dans des ampoules stériles sous des conditions aseptiques. La solution peut être chargée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz 25 convenable.

Claims (8)

1. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) : CCH2)m-A-NCCH2)nX ;/.χ /CCH2)2NR^Bs ' ” ' · · · ( I ) I II II • · · \\ / \ / * ï 10 r3 dans laquelle ïtj représente un atome d'halogène, un radical alcoxy en un groupe RgRyNC0(CH2)p-, un groupe R5C0NH(CH2) -, R6RyNS02(CH2)p- ou BgSOgNHtCHg) -15 (dans lequel Rg et Ry, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C^_^, Rg représente un radical al-kyle en C^_^ et p est O ou 1); R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cyj^î 20 R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1_3; R^ et R^ , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C^^ ou un radical 2-propényle; 25. représente -CO- ou -S02~; n est un nombre entier de 2 à 5; et m est 0 ou un nombre entier de 1 à 4; et les sels physiologiquement acceptables et les produits de solvatation de celui-ci. 50 2 - Composé selon la revendication 1, caracté risé en ce que dans la formule générale (I), ïbj est un atome de chlore ou un radical méthoxy.

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule générale (I), R^ repré-35 sente un groupe H2NC0CH2-, CH^NHCOCB^-, (CH5)2NC0CH2-, * r ¥ « « -58- CH^CONH-, CHjCONHCHg-, H2ïïS02-, CH^SO^IÏÏ- ou CHjSOgNHC^-.

4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que dans la formule 5 générale (I), m est égal à 1 et n est égal à 2.

5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans la formule générale (I), R2 et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène. 10 6 - Composé selon l'une quelconque des reven dications 1 à 5, caractérisé en ce que dans la formule (I), R^ et Rjj, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. 15 7 - Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (la) : * * D // \\ Rl—\ /-ch2conh(ch2)2x//.n /(ch2)2n(ch3)2 20 · · · ·-___· ( Ta) I II -Il ua; • · · \\ / \ / • N A dans laquelle R,j est un atome de chlore ou un radical 25 méthoxy ou un groupe H^HCOCH^-, CH^NHCOCH^, (CH5)2NC0CH2-, CH^CONH-, CH^CONHCHg-, iyiBOg-, CHjSOgNH- ou CH5S02NHCH2-, ainsi que les sels physiologiquement acceptables et les produits de solvatation de celui-ci. 30 8 - Composé selon la revendication 7» caracté risé en ce que dans la formule (la), R^ représente le groupe H2RC0CH2-, CH31ïHC0CH2-, CH3S02HHCH2-, fyiSO^. 9 - 4-(acétylamino)-N-[2-[3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-1H-indol-5-yl]-éthyl]benzèneacétamide et ses sels 35 et produits de solvatation physiologiquement acceptables. « * *> « *» -59-

10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, ou un sel physiologiquement acceptable ou un produit de solvata- 5 tion de celui-ci ensemble avec un ou plusieurs véhicules ou excipients physiologiquement acceptable(s).

11. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) ou de son sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable, caractérisé en ce 10 qu'il comprend les étapes consistant : A. à faire réagir un composé de formule générale (II) : r2nh(ch2) . Xch2)2nr,.r5 15 "Y (II) I II II t t · \\ / \ / l «3 20 (dans laquelle R2 à R^ et n sont tels que définis dans la revendication 1) ou un sel de celui-ci ou un dérivé R-silylique ou un dérivé protégé de celui-ci, avec un j réactif capable d'introduire le groupe : Λ (dans lequel R et A sont tels que définis dans la re- 30 vendication 1); ou (B) à cycliser un composé de formule (III) . .60- * > tt i -Λ ^V(CH2)m-A-N(CH2)nX//x (ιιι) 5 Ν—' î ϋ • · V Χ NR3N=CH(CH2)3Q (dans laquelle R^ , R^, R^, A, m et η sont tels que définis dans la revendication i et Q représente le groupe 10 RR^R^ dans lequel R^ et R^ sont tels que dans la revendication 1); ou un dérivé protégé de celui-ci ou un atome ou groupe fugace; ou (C) à faire réagir un composé de formule générale (VI) : 15 V>,, J; W la\A S™*'* 2c i il îi (vi) • · · w / \ / . · N r3 (dans laquelle R^, R2, R^, m, n et A sont tels que dans 25 la revendication 1 et T est un atome ou groupe facilement déplaçaMe) ou un dérivé protégé de celui-ci, avec une amine de formule R^R^RH (R^ et R^ sont tels que dans la revendication 1); ou (D) à réduire un composé de formule générale 30 (VII) î îi îi (vu) • · · w / \ /

55. B, Λ -ΐ « * ^ » ν « » —61 — (dans laquelle R,j, Rg, ^3 ïï et sont tels que définis dans la revendication 1 et ¥ est un groupe réductible pour donner le groupe -(CH^^TR^R^ nécessaire ou un dérivé protégé de celui-ci, R^ et R^ étant tels que 5 définis dans la revendication 1, et B représente le groupe -(CB^) ou un groupe capable d'être réduit en celui-ci, n étant tel que défini dans la revendication 1. ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci; ou (E) pour préparer un composé de formule géné- 10 raie (I), à soumettre un autre composé de formule générale (I) à une réaction d'interconversion; ou (E) à soumettre un dérivé protégé d'un composé de formule (I) ou un sel. de celui-ci à une réaction pour éliminer un ou plusieurs groupes de protection et, 15 si nécessaire ou souhaitable, à soumettre le composé provenant'de l'un des stades (A) à (E) à une ou à deux autres réactions consistant : (G) (i) à éliminer les groupes de protection; et 20 (ii) à convertir un composé de formule géné rale (I) ou un sel de celui-ci en un sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable.

12. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (II) : 25 R2NH(CH2)n\ //\ /“2W5 î ü—ii (II) \ Λ ' . N 30 i, dans laquelle R2 à R^ et n sont tels que définis dans la revendication 1.