UA46725C2 - ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З АНТИМІКРОБНОЮ АКТИВНІСТЮ ТА ПОХІДНІ ДИПЕПТИДУ З <font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇЇ ПОХІДНОГО ТА ЦИКЛОПЕНТАН-<font face="Symbol">b</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇЇ ПОХІДНОГО - Google Patents

ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З АНТИМІКРОБНОЮ АКТИВНІСТЮ ТА ПОХІДНІ ДИПЕПТИДУ З <font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇЇ ПОХІДНОГО ТА ЦИКЛОПЕНТАН-<font face="Symbol">b</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇЇ ПОХІДНОГО Download PDF

Info

Publication number
UA46725C2
UA46725C2 UA96072884A UA96072884A UA46725C2 UA 46725 C2 UA46725 C2 UA 46725C2 UA 96072884 A UA96072884 A UA 96072884A UA 96072884 A UA96072884 A UA 96072884A UA 46725 C2 UA46725 C2 UA 46725C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
amino acids
amino acid
beta
cyclopentane
Prior art date
Application number
UA96072884A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Міхаель Матцке
Ханс-Крістіан Мілітцер
Ханс-Кристиан Милитцер
Йоахім Міттендорф
Франц Куніш
Аксель Шмідт
Вольфганг Шьонфельд
Карл Цігельбауер
Original Assignee
Байєр Аг
Байер Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байєр Аг, Байер Аг filed Critical Байєр Аг
Publication of UA46725C2 publication Critical patent/UA46725C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сумішей з альфа-амінокислот і/або їх похідних та циклопентан-бета-амінокислот і/або їх похідних, діпептидів з вищевказаних альфа-амінокислот та циклопентан-бета-амінокислот, а також фармацевтичної композиції, яка представляє собою суміші зазначених речовин, має антимікробну активність і поліпшену переносимість теплокровними в порівнянні з циклопентан-бета-амінокислотами.

Description

Опис винаходу
Данное изобретение касается новьїх химических соединений, обладающих антимикробной активностью, в 2 частности производньх дипептидов из альфа-аминокислоть или ее производного и циклопентан-бета-аминокислотьі или ее производного, а также фармацевтической композиции, обладающей антимикробной активностью.
Известна фармацевтическая композиция с антимикробной, в частности с антигрибковой активностью, которая в качестве активного начала содержит циклопентан- и -пентен-бета-аминокислоть! (см. вьіложенную 70 заявку ФРГ 4302155). Однако известная композиция оказьівает также и побочнье действия.
Задачей данного изобретения являлась разработка фармацевтической композиции, обладающей антимикробньїм действием, которая при удовлетворительной активности не оказьівает побочньїх действий.
Зта задача согласно данному изобретению композицией с антимикробной активностью, содержащей минимум одну циклопентан-бета-аминокислоту и/или ее производное, решаеєется тем, что композиция содержит 719 дополнительно минимум одну альфа-аминокислоту и/или ее производное.
Термин "производное" охватьвает такие соединения, которне являются производньіми соответствующей аминокислоть! и обладают аналогичной активностью, в частности, соответствующие соли.
В качестве альфа-аминокислот композиция согласно изобретению содержит предпочтительно альфа-аминокислотьії общей формульї (Іа) д? (в) в'в'Мм як сох с (8) в которой
ВЗ означаєт циклоалкил с З - 8 атомами углерода, или арил с 6 - 10 атомами углерода, или водород, или ю линейньй или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, причем алкил может бьть замещен циано-, метилтио-, гидрокси-, меркапто-группой, или гуанидилом, или ЄМ группой формульі -МЕ 8 или К9-ОС-, где М
В и 28 независимо друг от друга означают водород, линейньїй или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода или фенил, и і-й
ВО означаеєт гидрокси-, бензилокси- или алкокси-группу, содержащую до б атомов углерода, а также «Ф указанную вьше группу -МЕ/ВЗУ, или алкил, которьій может бьть замещен циклоалкилом с З - 8 атомами углерода или арилом с 6 - 10 атомами углерода, которьій, в свою очередь, может бьіть замещен гидроксилом, галогеном, нитро-группой, алкокси-группой, содержащей до 8 атомов углерода, или группой -МЕ В, где «
В и 28 имеют указанньєе вьіше значения, З 70 В" и 25 означают атом водорода, или с ВЗ и 27 вместе образуют остаток формуль -(СНо)з-, ;» ВЕ? означает атом водорода и
Х означает гидроксил, арилоксил с 6 - 10 атомами углерода, алкоксил, содержащий до б атомов углерода мли группу -МВ В, где т. В и ВЗ имеют указаннье вьіше значения. б Особенно предпочтительньї альфа-аминокислоть! общей формуль! (Іа) -І в (з) ю я А 54, сл «Ек СсОоХх в которой
ВЗ означает линейньй или разветвленньйй алкил, содержащий до б атомов углерода, которьій может бьть замещен гидроксилом или фенилом, которьйй в свою очередь, может бьіть замещен гидроксилом,
Ф, В" и В? означают атом водорода, или іме) ВЗ и В" вместе образуют остаток формуль! -(СН»)з-,
ВЕ? означает атом водорода и 60 Х означаєт гидроксил.
Найиболее предпочтительньї альфа-аминокислотьі общей формуль! (Іа) б5
З Іа е (в) 5-4 А «КМ СсОХх в которой
ВЗ означаєт метил или группу -СН(СНУЗ)СНосСН», 70 В" и В? означают атом водорода, или
ВЗ и 27 вместе образуют остаток формуль -(СНо)з-,
ВЕ? означает атом водорода и
Х означаєт гидроксил.
Примерами подобньїх альфа-аминокислот можно назвать: (5)-изолейцин, (5)-аланин и (5)-пролин.
В качестве циклопентан-бета-аминокислот композиция согласно изобретению содержит предпочтительно циклопентан-бета-аминокислоть! общей формульї (16) 1 (Є) ке в ум сов с 29 в которой Ге)
В! и 82 означают водород, или
В и В2 вместе означают остаток формуль! СН», 29 означает водород, или линейньій или разветвленньійй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или ю фенил, и у Езначает водород, линейньй или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или арил. с
Особенно предпочтительньї циклопентан-бета-аминокислотьї общей формульї (16) - 1 (6) о в в « 6 унМ со,в ч - с в которой » В и В? означают водород, или
В и В2 вместе означают остаток формуль! СН», 29 означает водород, или линейньій или разветвленньійй алкил, содержащий до б атомов углерода, или їз фенил, и
УТ Езначает водород.
Ме Найиболее предпочтительньії циклопентан-бета-аминокислоть! общей формульї (16) -І 1 ві (6) «ев іме) сл
Б
НМ сов (Ф) в которой
Ге В и В? означают водород, или
В и В2 вместе означают остаток формуль! СН», 60 25 означает водород й
УТ Езначает водород. в качестве примеров таких циклопентан-бета-аминокислот Можно назвать: 2-амино-4-метилциклопентан-1-карбоновую кислоту и 1,2-цис-амино-циклопентан-1-карбоновую кислоту.
Предпочтительная композиция согласно изобретению состоит из альфа-аминокислот общей формуль! (Іа) б5
Кі іа в (в) ші ра й КЕмМ СсОоХх в которой
ВЗ означаєт циклоалкил с З - 8 атомами углерода, или арил с 6 - 10 атомами углерода, или водород, или линейньій или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, причем алкил может бьіть замещен 7/о / циано-, метилтио-, гидрокси-, меркапто-группой, или гуанидилом, или группой формуль! -МА "ВЗ или 29-Ос-, где
В и 28 независимо друг от друга означают водород, линейньїй или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода или фенил, и
ВО означает гидрокси-, бензилокси- или алкокси-группу, содержащую до б атомов углерода, а таюке указанную вьіше группу -МК'/БУ, или алкил, которьій может бьть замещен циклоалкилом с З - 8 атомами 712 углерода или арилом с 6 - 10 атомами углерода, которьй, в свою очередь, может бьіть замещен гидроксилом, галогеном, нитро-группой, алкокси-группой, содержащей до 8 атомов углерода, или группой -МЕ В, где
В и 28 имеют указанньєе вьіше значения,
В" и 25 означают атом водорода, или
ВЗ и 27 вместе образуют остаток формуль -(СНо)з-,
ВЕ? означает атом водорода и
Х означает гидроксил, арилоксил 6 - 10 атомами углерода, алкоксил, содержащий до 6 атомов углерода или группу -МВ ВЗ, где
В и 28 имеют указанньсе вьіше значения, и циклопентан-бета-аминокислотьії общцей формуль (16) Ге в' в (8) і9)
ІФ) 6 с
НМ со, у в которой (Се) зе В! и 82 означают водород, или ч
В и В2 вместе означают остаток формуль! СН», 29 означает водород, или линейньій или разветвленньійй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил, и « у Езначает водород, линейньй или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или арил.
Особенно предпочтительно композиция согласно изобретению состоит из альфа-аминокислот общей - с формуль! (Іа) . "» те (в) 4 А, 395 Ам сох щ»
Ге» в которой - ВЗ означает линейньй или разветвленньйй алкил, содержащий до б атомов углерода, которьій может бьть замещен гидроксилом или фенилом, которьй, в свою очередь, может бьіть замещен гидроксилом, 20 4 лрБ ко Ки КК означают атом водорода, или с ВЗ и В" вместе образуют остаток формуль! -(СН»)з-,
Е? означает атом водорода й
Х означаєет гидроксил и циклопентан-бета-аминокислот общей формуль (1Іб) | 2 (Є) о КЕ 60 Б
УнМ сов в которой
В! и 82 означают водород, или 65 В и В2 вместе означают остаток формуль! СН»,
2? означает водород, или линейньій или разветвленньй алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или фенил, и
УТ Езначает водород.
Найиболее предпочтительно композиция согласно изобретению состоит из альфа-аминокислот общей формуль! (Іа) ді (8) 5 Ж
КМ сОох в которой
ВЗ означает метил или группу -«СН(СНіІ)СНоСН», 75 В" и В? означают атом водорода, или
ВЗ и В" вместе образуют остаток формуль! -(СН»)з-,
Е? означает атом водорода й
Х означаєет гидроксил и циклопентан-бета-аминокислот общей формуль (1Іб) 1 хх о нм со. с о : в которой о
В! и 82 означают водород, или
В и В2 вместе означают остаток формуль «СН», и 2? означаєт водород и ІС) у Езначает водород. сч
Примерами таких композиций согласно изобретению можно назвать: смесь из (5)-изолейцина с 2-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоновой кислотой, (5)-аланина с ї- 2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислотТОой или (5)-пролина с со 1,2-цис-амино-циклопентан-1-карбоновой кислотой.
Молярное соотношение в смесях альфа-аминокислот и/или их производньх к циклопентан-бета « аминокислотам и/или их производньїм находятся в области от 1 : 99 до 99 : 1, предпочтительно от 1 : 10 до 10: 1, особенно предпочтительно от 1: 5 до 5: 1 и найболее предпочтительноот 1: З до З: 1.
Композицию согласно изобретению получают обьічньім образом путем смешивания отдельньїх компонентов, « предпочтительно в виде тонких порошков.
Другим обьектом данного изобретения являются дипептидьі, состоящие из альфа-аминокислоть! или ее - с производного и циклопентан-бета-аминокислоть! или ее производного, а также фармацевтическая композиция с а микробицидной активностью, которая наряду с минимум одним нетоксичньм фармацевтически инертньм ,» носителем содержит минимум один дипептид в зффективно действующем количестве.
В качестве альфа-аминокислот для дипептидов согласно изобретению пригодньії предпочтительно альфа-аминокислотьі, указаннье вьіше для смесей согласно изобретению общей формуль! (Іа), где Х в зтой т. формуле означает часть ковалентной связи альфа-аминокислоть! и циклопентан-бета-аминокислоть.
ФУ В качестве циклопентан-бета-аминокислот для дипептидов согласно изобретению /пригоднь предпочтительно циклопентан-бета-аминокислоть!, указанньіе вьіше для смесей согласно изобретению общей -і формуль (16), где У в зтой формуле означаєт часть ковалентной связи альфа-аминокислоть! и
ГФ 50 циклопентан-бета-амино-кислоть.
Согласно изобретению предпочтительньі! дипептидьі, состоящие из альфа--аминокислотьї общей формульї сл (Ів) е? (8)
Й А
Ф в'я Тсох о - в которой 60 ВЗ означаєт циклоалкил с З - 8 атомами углерода, или арил с 6 - 10 атомами углерода, или водород, или линейньій или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, причем алкил может бьіть замещен циано-, метилтио-, гидрокси-, меркапто-группой, или гуанидилом, или группой формуль! -МЕ ВЗ или 29-ОС-, где
В и ВЗ независимо друг от друга означают водород, линейньйй или разветвленньйй алкил, содержащий до 8 атомов углерода или фенил, и бо ВО означает гидрокси-, бензилокси- или алкокси-группу, содержащую до б атомов углерода, а таюке указанную вьіше группу -МЕ/ВУ, или алкил, которьій может бьть замещен циклоалкилом с З - 8 атомами углерода или арилом с 6 - 10 атомами углерода, которьій, в свою очередь, может бьіть замещен гидроксилом, галогеном, нитро-группой, алкокси-группой, содержащей до 8 атомов углерода, или группой -МВ'В8, где
В и 28 имеют указанньєе вьіше значения,
В" и 25 означают атом водорода, или
ВЗ и 27 вместе образуют остаток формуль -(СНо)з-,
Е? означает атом водорода й 0 Х означает часть ковалентной связи альфа-аминокислотьії и циклопентан-бета-аминокислоть, и циклопентан-бета-аминокислоть! общей формульї (Іб) в! в? (8)
УНМм со 2 в которой
В! и 82 означают атом водорода или
В и В2 вместе образуют остаток формуль! «СН», 29 означает атом водорода, или линейньій или разветвленньій алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил с 29 т Езначает часть ковалентной связи альфа-аминокислоть! и циклопентан-бета-аминокислоть. г)
Более предпочтительнь!ї дипептидьі, состоящие из альфа-аминокислоть! общей формуль (Іа) е3 (8)
ІФ) я Х
БИЩЕ с
Ам СсОох у в которой со
ВЗ означает линейньй или разветвленньйй алкил, содержащий до б атомов углерода, которьій может бьть замещен гидроксилом или фенилом, которьй, в свою очередь, может бьіть замещен гидроксилом, «
В" и 25 означают атом водорода, или
ВЗ и 27 вместе образуют остаток формуль -(СНо)з-,
Е? означает атом водорода й « дю Х означает часть ковалентной связи альфа-аминокислотьї и циклопентан--бета-аминокислоть! и -о с циклопентан-бета-аминокислоть! общей формульї (Іб) п 1 Іб ;з в во (6) щ» б
Ф УнМ со,В -і з 50 в которой
В! и 82 означают водород, или сл В и В2 вместе означают остаток формуль! СН», 29 означает водород, или линейньій или разветвленньійй алкил, содержащий до б атомов углерода, или фенил, и 52 т Езначает часть ковалентной связи альфа-аминокислоть! и циклопентан-бета-аминокислоть.
ГФ) Найболее предпочтительньї дипептидь! согласно изобретению, состоящие из альфа-аминокислот общей формуль! (Іа) іме)
З (в) бо Кк
В'ВМ А. сох 65 в которой
ВЗ означаєт метил или группу -«СН(СНіІ)СНоСН»,
В" и В? означают атом водорода, или
ВЗ и В" вместе образуют остаток формуль! -(СН»)з-,
ВЕ? означает атом водорода и
Х означаєт часть ковалентной связи альфа-аминокислоть! и циклопентан-бета-аминокислотьї, и циклопентан-бета-аминокислоть! общей формульї (Іб) 1 Іб в в? (6)
УНнМ со,
У в которой
В и В? означают водород, или
В и В2 вместе означают остаток формуль! СН», 2? означаєт водород и
УТ Езначает часть ковалентной связи альфа-аминокислоть! и циклопентан-бета-аминокислоть.
Найиболее предпочтительньі следующие дипептидь!: 1,2-цис-2-(5)-изолейцил-амино-4-метиленциклопентан-1-карбоновая кислота и 1,2-цис-2-(5)-аланил-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновая кислота.
Содержащиеся в композиции согласно изобретению аминокислотьій или соотв. дипептидь! согласно Ге! изобретению могут состоять из чистьїх стереоизомеров или из смесей стереоизомеров. о
Описаннье вьіше альфа-аминокислоть!, циклопентан-бета-аминокислотьі и дипептидь! могут находиться в форме их солей. В общем случає зто могут бьіть соли органических или неорганических оснований или кислот, а также внутренние соли.
К таким солям могут относиться преимущественно соли галогеноводородньх кислот, таких как ІС) хлористоводородная кислота и бромистоводо-родная кислота, особенно хлористоводородная кислота, а также фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, моно- и дикарбоновье кислоть! и гидрокси-карбоновье см кислоть, такие как уксусная кислота, малеийновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, глюконовая - кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, салициловая кислота, сорбиновая кислота и молочная кислота, а также сульфокислоть), такие как пара-толуолсульфокислота, ї-о 1,5-нафталиндисульфокислота или камфарсульфокислота. чІ
Физиологически переносимьмми солями могут бьть также соли металлов и соли аммония соединений согласно изобретению, которье содержат свободнье гидроксильнье группьі. Особенно предпочтительнь! соли натрия, калия, магния или кальция, а также соли аммония, происходящие от аммиака или от органических « аминов, таких как зтиламин, ди- или соотв. три-зтиламин, ди- или соотв. тризтаноламин, дициклогексиламин, диметилами-нозтанол, аргинин, лизин, зтилендиамин или фенил-зтиламин. - с Содержащиеся в композиции согласно изобретению аминокислотьі и дипептидь! согласно изобретению ц могут находиться в стереоизомерньїх формах, например, с прямой и обратной симметрией молекул "» (знантиомерь), или не обладающих свойствами прямой и ообратной симметрии (диастереомерьї)), преимущественно в виде смеси диастереомеров или как цис- и транс-изомерь. В обьем изобретения включаются также антиподь, рацематнье формь), смеси диастереомеров, а также чистье изомернь. ї Рацематнье формь! можно аналогично диастереомерам известньім образом разделять на стереомерно единье б» компонентьі Разделение на стереомерно единье соединения осуществляют, например, путем хроматографического разделения рацематов диастереомерньїх сложньїх зфиров и амидов или по оптически -і активньїм фазам. Кроме того возможна кристаллизация диастереомерньх солей. 7 50 В обьем данного изобретения входят остатки аминокислот, определяемье как остаток (К 5В7-М-СНеЗ-СО-) в І-форме. сл Дипептидь! согласно изобретению можно получать известньім способом, согласно которому соединения общей формули (ІІ) -х в: (1)
Ф) й
Й
7 Н.М сон в которой
В и В? имеют указаннье вьіше значения, путем взаимодействия с блокированньіми аминокислотами общей бо формульї (І)
З ПІ е (о
А
87-МА тоди в которой
ВЗ и В" имеют указанньєе вьіше значения, 10 ВО означает амино-защитную группу й
В"! означаєт обьічную в химии пептидов активирующую защитную группу, предпочтительно остаток сложного зфира имина оксиянтарной кислоть,
Ви В вместе образуют группу
М / сначала переводят в соединения общей формульї (ІМ) 1 2 М в в (М 3 е с щі ре 6) вЗ- м со-нМ со,н в которой о
В", 82, 3, в и Е!9 имеют указаннье вьіше значения, в среде растворителя и в присутствий основания, СМ затем отщепляют амино-защитную группу (В 79), при необходимости, разделяют стереоизомерь и в случае м сложньх зфиров (9 з Н В формуле (Іб)) кислотьі обьічньми методами превращают с соответствующими спиртами. ісе)
При необходимости дипептидь! обьічньми методами переводят в соли. Описанньй вьіше способ можно «г пояснить, например, следующей схемой: - с . и? щ» (о) -І з 50 сл іме) 60 б5 в) о сню--Л--мн со2-М ря 70 ІФ) нм сон 2 2 о;
Ммансод / НгО сню- М. мн со--мн СОН диметоксизтан Ф ща ф с щі 6) пиперидин ю -Щкн---нттнН-8Ь6 Я сч вм со---МН СОН М
Амино-защитнье группь (КУ) в рамках данного изобретения являются обьічно применяємьми в химий Ге) пептидов амино-защитньми группами.
К таким защитньм группам относятся предпочтительно: бензилокси-карбонил, З 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикар-бонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-ди-метоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, зтоксикарбонил, трет, бут-оксикарбонил, « аллилоксикарбонил, винилоксикарбонил, 3,4,5-триметокси-бензилоксикарбонил, фталоил, З 70 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, 2,2,2-три-хлор-трет.бутоксикарбонил, ментилоксикарбонил, с 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил (ФМОК), формил, ацетил, пропионил, пивалойил, "» 2-хлорацетил, 2-бромацетил, 2,2,2-трифторацетил, 2,2,2-трихлораце-тил, бензоил, бензил, 4-хлорбензоил, п 4-бромбензоил, 4-нитробензоил, фталимидо-группа, изовалероийл или бензилоксиметилен, 4-нитробензил, 2,4-динитробензил, 4-нитрофенил или 2-нитрофенилсульфенил. Особенно предпочтительна ФМОК-группа. їз 15 В качестве активирующих карбонильньїх оостатков (БК!) пригодньь в ообщем случае аддукть! с карбодиимидами, например, М,М'-дизтил, М,М'-ди-изопропил-, М,М'-дициклогексилкарбодиимид,
Ге) М-(З-диметиламиноизопропил)-М'-зтил-карбодиимид-гидрохлорид, - М-циклогексил-М'-(2-морфолинозтил)-карбодиимид-мето-пара-толуолсульфонат, или карбонильнье соединения, такие как карбонилдиимидазол, или 1,2-оксазолиевьй соединения, такие как
У У ко 2-зтил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или 2-трет.бутил-5-метил-изооксазолий-перхлорат, или сп ациламино-соединения, такие как о 2-зтокси-1-зтоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или ангидрид пропанфосфокислоть, или изобутилхлороформат, или бензотриазолилокси-трис(ідиметиламино)-фосфоний-гексафторфосфат, 1-гидроксибензотриазол или сложньй ря зфир имина оксиянтарной кислотьі. Далее; можно применять компонент альфа-аминокислоть! в виде ангидрида
Лейша (272 и В"! в формуле (Ії) означают группу хо) М / бо 07
Предпочтителен сложньій зфир оксиянтарной кислоть.
В качестве растворителя пригоднь! обьічнье органические растворители, которье не изменяются в условиях реакции. Сюда относятся предпочтительно простье зфирь, такие как дизтиловьій зфир, диоксан, б5 тетрагидрофуран, гликольдиметиловьй зфир, диметоксизтан, или углеводородьі), такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, или фракции нефти, или диметилформамид. Точно также можно применять смеси указанньїх растворителей. Предпочтительньі тетрагидрофуран, дизтиловьй зфир и диметоксизтан. Кроме того, можно применять воду или смеси указанньїх вьіше растворителей с водой.
Кроме зтого можно применять, например, карбонатьь щелочньх металлов, такие как карбонат или бикарбонат натрия или калия, или органические основания, такие как триалкиламинь, например, тризтиламин, зтилдиизопропиламин, М-зтилморфолин, М-метилпиперидин или М-метилмор-фолин. Предпочтителен
М-метилморфолин.
Вспомогательнье вещества и основания берут в количествах от 1,0 моля до 3,0 молей, предпочтительно от 1,0 моля до 1,2 моля, в расчете на 1 моль соединения общей формульї (ПП). 70 Реакцию осуществляют при температуре в области от 0"С до 100"С, предпочтительно при температуре от
ОС до З07С и при нормальном давлении.
Реакцию можно проводить как при нормальном давлений, так и под повьішенньм или пониженньм давлением (например, 0,5 - 5бар), предпочтительно при нормальном давлении.
Отщепление амино-защитной группьї осуществляют в общем случае по известньмм методам в кисльїх или /5 оснОовВНнНьх условиях, или в условиях восстановления путем каталитического гидрирования, например, на Ра / С в органическом растворителе, таком как простье зфирьі, например, тетрагидрофуран или диоксан, или спирти, например, метанол, зтанол или изопропанол.
Гидрирование осуществляют в общем случае при температуре в области от 0"С до 80"С, предпочтительно при температуре от 0"С до 4076.
Гидрируют в общем случае при повьішенном давлений от 2бар до 8бар, предпочтительно от З до 5бар.
Для отщепления амино-защитной группьі (Б 79 - ФМОК) пригодньі основания, такие как, например, пиперидин, морфолин, дициклогексиламин, пара-диметиламинопиридин, диизопропилотиламин или пиперазин.
Предпочтителен пиперидин.
Вспомогательнье вещества и основания берут в количествах от 1,0 моля до 3,0 молей, предпочтительноот су 1,0 моля до 1,2 моля, в расчете на 1 моль соединения общей формуль (ІМ).
Реакцию осуществляют при температуре в области от 07С до 100"С, предпочтительно при температуре от і9)
ОС до З07С и при нормальном давлении.
Реакцию можно проводить как при нормальном давлений, так и под повьішенньм или пониженньм давлением (например, 0,5 - 5бар), предпочтительно при нормальном давлении. ю
Соединения общей формульі (ІЇ) известнь.
Соединения общей формульі (Ії) частично известньі или их можно получить общеизвестньми методами. с
Описаннье вьше способьі получения даньі исключительно для пояснения. Получение заявляемьсмх - соединений общих формул (Іа) и (Іб), в которьїх Х и у вместе означают ковалентную связь, не ограничиваєется только зтим способом, любая модификация зтого способа применима аналогично. ї-о
Исходньїм пунктом для создания данного изобретения явилось ввіяснение следующего механизма: чу
Описаннье здесь циклопентан-бета-аминокислотьї общей формульї (ІЇ) аккумулируются различньіми видами дрожжей с помощью переносчика аминокислот. Транспортировка бета-аминокислот может подавляться алифатическими аминокислотами, в частности, І-изолейцином, І-аланином, І-мети-онином и І-валином. «
Бета-аминокислотьі подавляют синтез белков. Зто подавление может антагонизироваться одной из алифатических оаминокислот, в частности і-изолейцином или І-аланином. Одновременная дача - с бета-аминокислотьї и антагонизирующей натуральной аминокислотьі в виде смеси и/или ковалентно ц связанньми в виде дипептида приводит к снижению наблюдающихся у теплокровньїх побочньїх действий при "» одновременном антигрибковом действии іп мімо.
Соединения или композиция согласно изобретению демонстрируют ценньій спектр фармакологического действия, которьїй до сих пор нельзя бьіло предсказать. щ» Заявляемье согласно изобретению соединения или композиция из смеси аминокислот общих формул (Іа) и (Іб) и их соли присоединения кислот обладают іп мімо антимикробньім, в частности, сильньім антигрибковь!м
Ф действием. Одновременно их пониженная токсичность обеспечивает улучшенную переносимость. Они -І обладают широким спектром антигрибкового действия против дерматофитов, таких как трихофитон юю 50 (Тіспорпуїп тепіадгорпуїез и Місгозрогит сапіз), против бластомицетов, таких как Сапаїда аїрісапз, Сапаїда діабгаїа, Ерідегпторпуюп ПЙоссозут и против плесневьх грибков, таких как АзрегоййШ5 підег и Азрегой5 сл Титідаєцив. Перечисление зтих микроорганизмов ни в коем случаеє не представляет собой ограничение микроорганизмов, с которьіми борются, оно дается только для пояснения. Заявляемье согласно изобретению соединения и композиция пригоднь!ї для лечения дерматомикозов и системньх грибковьїх заболеваний.
Испьїттание на действие іп мімо
Для испьмштаний на антигрибковое действие іп мімо в качестве тест-модели использовали кандидамикоз о мьішей: ко Самцам мьішей линии СЕМУТ весом 20г путем иньекции в хвостовую вену вводили З х 105 образующих колонию единиц (ОКЕ) С. аіІрісапз на животное. бо Животнье из контрольной партии, которьім не давали лекарственного препарата, погибли полностью через неделю после заражения (п. з.) от генерализированного кандидоза при образованийи гранулем на почках. Для испьтания на активность препаратьї, раствореннье в 0,2906-ном водном растворе глюкозьі-агара, давали зараженньім животньїм дваждь в день орально через желудочньй зонд.
Дневная доза составляла 2 х 25мг/кг и 2 х 50мг/кг живого веса (ЖВ), продолжительность лечения составила 65 5 дней.
Процент вьїживаемости животньх, которьім давали препаратьї, оценивали ежедневно в течение десяти дней после заражения (п. з.). К зтому времени не вьіжило ни одно животное из тех, кому не давали препаратов.
Использовали по 10 животньїх на каждьй препарат и на контрольную группу.
Результать! представлень в таблице А. чн ПО ПОЛУ о
Альтернативно можно также определять активность іп мімо на крьісах вида Вистар. Им потребовалась бь пониженная дневная доза, указанная в мг/кг живого веса (ЖВ), чтобь! достичь сравнимьй результат лечения.
Испьітания в зтом случае проводили следующим образом: 75 Самцов крьіс вида Вистар в возрасте восемь недель, практически здоровьїх, весом 200г заражали 5 х 106
ОКЕ Сапаїда аїрісапв в 0,596-ном фосфатно-солевом буферном растворе путем иньекции в латеральную хвостовую вену. Зто приводило к 10095-ной гибели в течение восьми дней. Уже через день после заражения у животньїх наблюдали кровотечение во внутреннем угле глаза; наряду с почками бьіли поражень! другие органь, такие как головной мозг, сердце, печень, селезенка, сетчатка и легкие. Испьттуемье вещества давали дваждь! в день через пять дней перорально каждьй раз в 1мл раствора, содержащего 595 глюкозь и 0,295 агара, начиная 720 со дня заражения.
Улучшенная переносимость заявляемьх согласно изобретению дипептидов и композиции согласно изобретению бьла определена следующим образом:
Крьісам вида Вистар давали ежедневно соответствующие вещества и фиксировали изменение веса. При зтом давали или только бета-аминокислоту, или зквимолярное количество соответствующей смеси, или см зквимолярное количество дипептида с альфа-аминокислотой. После пяти дней лечения живой вес крьіс при (о) даче дипептидов или соотв. смесей согласно изобретению оставался одинаковьм или слегка повьішался, в то время как при употреблений бета-аминокислоть! снижался на около 5 - 1096.
Обьектом данного изобретения является также композиция, которая наряду с минимум одним нетоксичнь!м ою фармацевтически инертньм носителем содержит минимум один дипептид согласно изобретению в зффективном количестве. с
Одно или несколько активньїх соединений могут находиться при необходимости в одном или нескольких м указанньїх вьіше носителях также и в микрокапсулированном виде.
Композиция согласно изобретению находится предпочтительно в виде таблеток, драже, капсул, пилюль, (Се) гранул, свечек, растворов, суспензий и змульсий, паст, мазей, гелей, кремов, лосьонов, порошков и спреев. «
Терапевтически активнье соединения или соотв. смеси должнь находиться в указанньїх вьше фармацевтических препаратах, как правило, в концентрации от около 0,1 до 99,5, предпочтительно от около 0,5 до 95вес. 95 от общего веса смеси.
Охарактеризованнье вьіше фармацевтические препаратьі могут содержать помимо соединений согласно « дю изобретению также и другие фармацевтически активнье вещества. з
Соединения или препарать! можно принимать орально или парентерально. с В общем случає как в медицине, так и в ветеринариий оказалось предпочтительньм для достижения :з» желаемого результата употреблять соединение или соединения согласно изобретению в общем, количестве от около 0,5 до около 500, предпочтительно от 5 до 10Омг/кг живого веса за 24 часа, при необходимости несколькими дозами. Отдельная доза содержит одно или несколько соединений прейимущественно в количестве ї» 395 от около 1 до около 80, в частности от З до ЗОмг/кг живого веса.
В случае лечебньїх препаратов согласно изобретению обьічно речь идет о комплексном препарате для (22) одновременного, раздельного или постадийного во времени применения для лечения болезней. - В случаеє комплексньїх препаратов для одновременного употребления речь идет об изделий, в котором отдельнье компоненть! смеси согласно изобретению находятся в виде физической смеси. Здесь можно указать, іме) 50 в частности, таблетки, драже, капсульі, шарики, свечки и ампульі. Также успешно применение таких смесей как сп раствор, суспензия или змульсия. К отдельньм компонентам смесей согласно изобретению относятся как альфа-аминокислотьі и/или их производнье, далее назьіваемье альфа-аминокислотньм компонентом, так и циклопентан-бета-аминокислоть! и/или их производнье, далее назьіваемье бета-аминокислотньім компонентом.
В случае комплексньїх препаратов для раздельного употребления речь идет об изделий, в котором отдельнье компонентьі смеси согласно изобретению находятся пространственно раздельно. Здесь можно
ГФ) указать, в частности, таблетки, драже, капсульі, шарики и свечки, которье соответствуют своему назначению. 7 Допустимьї! также комплексньіе препарать! для постадийного во времени употребления. Такие препарать! дают возможность давать отдельнье компонентьії смесей согласно изобретению в предусмотренной последовательности во времени. При постадийном во времени применении таких комплексньїх препаратов бо можно давать альфа-аминокислотньій компонент определенньм образом в зависимости от дачи бета-аминокислотного компонента. Альфа-аминокислотньій компонент можно при зтом давать в такой же или в другой обьчной форме употребления, что и бета-аминокислотньій компонент, например, можно бета-аминокислотньій компонент вводить интравенозно, а альфа-аминокислотньй компонент давать перорально или интравенозно. 65 При постадийном во времени употреблений можно также только часть дозьї альфа-аминокислотного компонента дать тогда же, когда предписано давать бета-аминокислотньій компонент, и остальное количество общей дозь альфа-аминокислотного компонента одной или несколькими дозами давать в течение определенного периода времени после дачи бета-аминокислотного компонента.
Ниже приводятся примерьї, поясняющие получение заявляемьїх согласно изобретению дипептидов.
Исходнье соединения
Пример І (-)-1,2-цис-2-(М-(9-флуоренилметилоксикарбонил)-(5)-изолейцил)-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбонова я кислота
МН во й во і
МАН о (в)
К раствору (-)-1,2-цис-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоть! (35,1г, 0,198моля) и с бикарбоната натрия (33,36бг, 0,397моля) в 480мл водьі при комнатной температуре прикальівали раствор о сложного зфира М-(9-флуоренил-метилоксикарбонил)-(5)-изолейцина и имида оксиянтарной кислоть (89,2г, 0,198моля) в ббОмл диметоксизтана. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем исходную реакционную смесь подкисляли разбавленной соляной кислотой до рН2 и несколько раз зкстрагировали дизтиловьім зфиром. Обьединеннье органические фазьі вьісушивали над сульфатом натрия и Ів) концентрировали в вакууме. Продукт кристаллизовали из смеси дизтиловьїй зфир / петролейньій зфир. сч
Вьіход: 7Ог (7496 от теории).
Точка плавления: 20770 ї-
ПСО - - 24,1 (с «1,15 в хлороформе) со 1Н-ЯМР (25О0МГц, СОСІз): - 0,88 (сим. м, 6Н); 0,98 - 1,15, 1,40 - 1,51, 1,52 - 1,80 (Зм, ЗН); 2,40 - 2,84 (м, 4Н); 3,12 (сим. м, 1Н); 4,10 - 4,48 (м, 4Н); 4,61 (сим. м, 1Н); 4,90 (сим. м, 2Н); 5,84 (д, 1); 7,20... Ж - 7,80 (Зм, 9Н).
СовНз2М2О5 (476,6)
Пример ІІ « 1,2-цис-2-(М-(9-флуоренилметилоксикарбонил)-(5)-аланил)-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновая кислота т с ;»
СН, їх МН со,Н
Ф с о. МН - 1 о (в) сл
Указанное вьше соединение получали аналогично описанному в примере !/ с использованием (-)-1,2-цис-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоть! (2,27г, 16,1ммолей), сложного зфира
М-(9-флуоренил-метилокси-карбонил)-(5)-аланина и имида оксиянтарной кислоть! (7,0г, 17,2ммолей) и бикарбоната натрия (1,49г, 17,7ммолей). Сьрой продукт очищали на хроматографической колонке (Ф) (толуол/зтанол, 9: 1).
ГІ Вьход: 5,7г (8190 от теории). 1Н-ЯМР (500мГц, СО300): - 1,30 (д, ЗН), 2,43 - 2,79 (м, 4Н); 3,10 (сим. м, 1Н); 4,12, 4,21, 4,34, 4,50 во (сим. м, 5Н); 4,91 (шир. с, 2Н); 7,39, 7,3, 7,66, 7,79 (4сим. м, 8Н).
СоБНовМ2ОБ (434,5)
Целевье продукть
Пример 1 (9-1,2-цис-2-(5)-изолейцил)-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбо-новая кислота б5 й
МН "со, нм її то Раствор соединения из примера І (24,0г, О0,05Омоля) в пиперидине (200мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании реакции пиперидин отгоняли в вакууме. Остаток поглощали водой.
После нескольких зкстракций дизтиловьім зфиром водную фазу концентрировали при добавлении толуола в вакууме. Продукт кристаллизовали из смеси изопропанол / дизтиловьй зфир.
Вьход: 8,5г (6790 от теории). т5 Точка плавления: 19872 0299 - ж 23,9 (с - 1,08 в воде) 1Н-ЯМР (250МГц, 020): - 0,70 - 088 (м, 6Н); 0,91 - 1,18, 1,19 - 1,43, 1,53 - 1,72 (Зм, ЗН); 2,23 - 2,67 (м, 4Н); 2,88 (сим. м, 1Н); 3,28 (д, 1Н); 4,30 (сим. м, 1Н); 4,85 (сим. м, 2Н).
Сі3Н2г2М2О»з (254,3)
Пример 2 (3-1,2-цис-2-(5)-аланил-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновая кислота с о сн,
МН со,н
Н.М що) о сч
Указанное вьіше соединение получали аналогично описанному в примере 1 с использованием соединения из їм примера ІІ (5,7г, 13,1ммолей). Продукт очищали на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (дихлорметан / метанол, 1 : 1) и кристаллизовали из смеси метанол / изопропанол / ацетон. (Се)
Вьход: 0,7г (2590 от теории).
Точка плавления: 21870 З 0299 - ж 5,4 (с - 0,64 в метаноле) 1Н-ЯМР (500МГц, 050): - 1,49 (д, ЗН), 2,45 (сим. м, 1Н), 2,55 - 2,75 (м, ЗН); 3,04 (сим. м, 1Н); 4,01 (кв., 1Н); 4,49 (сим. м, 1Н); 5,00 (ушир. д, 2Н). «
СіоНівМ2О»з (212,3) - с Пример З . (1, 25)-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновая кислота х (5)-изолейцин и? ї5» хХ
Н.М со
Ф нм сон 2 2
Ш- (--(1К, 25)-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновую кислоту (25,0г, 177ммолей) и (5)-изолейцин ко 20 (23,2г, 177ммолей) растворяли в воде (250мл) и зтаноле (100мл) при нагревании до температурь! кипения.
Затем раствор охлаждался до комнатной температурь и растворитель отгоняли в вакууме при 607. сл Вьіход: 48,2г (100965 от теории).
Точка плавления: 2307С (разл.) 1Н-ЯМР (050): - 0,95 (т, ЗН), 1,0 (д, ЗН); 1,18 - 1,35; 1,40 - 1,56 (2м, 2Н); 1,99 (сим. м, 1Н); 2,52 - 29 2,67; 2,73 -2,88 (2м, 4Н); 3,09 (сим. м, 1Н); 3,69 (д, 1Н); 3,88 (сим. м, 1Н); 5,09 (сим. м, 2Н)
ГФ) Сі3НадМ2О5 (272,3)
Пример 4 де (--(1К, 25)-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновую кислоту (14,1г, 17ООммолей) и (5)-изолейцин (26,2г, 200ммолей) растирали в тонкий порошок и затем смешивали в виде порошка. 6о Пример 5
Смесь из (-(1К, 25)-2-амино-4-метилен-циклопентан-1-карбоновой кислоть! (14,1г, 1ООммолей) и (5)-изолейцина (65,5г, ХООммолей) готовили аналогично описанному в примере 4.

Claims (8)

65 Формула винаходу
1. Композиция с антимикробной активностью, содержащая минимум одну циклопентан-бета-аминокислоту и/или ее производное, отличающаяся тем, что композиция содержит дополнительно минимум одну альфа-аминокислоту и/или ее производное.
2. Композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что в качестве альфа-аминокислотьі она содержит соединение общей формуль (Іа) Іа в з ; (в) А в'в'М7Т ссох в которой ВЗ означаєт циклоалкил с 3-8 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода, или водород, или т5 линейньй или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, причем алкил может бьїть замещен циано-, метилтио-, гидрокси-, меркаптогруппой или гуанидилом, или группой формуль -МА 28, или К9-ОС-, где В и 28 независимо друг от друга означают водород, линейньїй или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или фенил, и ВО означаєет гидрокси-, бензилокси- или алкокси-группу, содержащую до б атомов углерода, а также указанную вьіше группу -МА / ВЗ Га или алкил, которьій может бьіть замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или арилом с 6-10 атомами о углерода, которьй, в свою очередь, может бьть замещен гидроксилом, галогеном, нитро-группой, алкокси-группой, содержащей до 8 атомов углерода, или группой -МЕ 88, где В и ВЗ имеют указанньсе вьіше значения, В" и В? означают атом водорода, или юю ВЗ и В" вместе образуют остаток формуль! -(СН»)з-, В? означаєт атом водорода и Ге Х означает гидроксил, арилоксил с 6-10 атомами углерода, алкоксил, содержащий до 6 атомов углерода или группу -МАК В, ге где В" и ВЗ имеют указаннье вьіше значения. (Се)
3. Композиция по пункту 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве цикло-бета-аминокислоть! она содержит « соединение общей формульї! (Іб) в й ді ; (6) « - с 2» в НМ со те в которой б В и В? означают водород, или - В и В2 вместе означают остаток формуль! СН», 29 означаєт водород или линейньій или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или ко фенил, и сл У означает водород, линейньй или разветвленньй алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или арил.
4. Композиция по пункту Її, отличающаяся тем, что альфа-аминокислота и/или ее производное и циклопентан-бета-аминокислота и/или ее производное находятся в молярном соотношении от 1:99 до 9921.
5. Дипептид, состоящий из альфа-аминокислоть! и/или ее производного и циклопентан-бета-аминокислоть и/или ее производного. (Ф)
6. Дипептид по пункту 5, содержащий альфа-аминокислоту общей формульї (Іа) по пункту 2, где Х в формуле г (Іа) означаєт часть ковалентной связи альфа-аминокислоть! и циклопентан-бета-аминокислоть.
7. Дипептид по пунктам 5 или 6, содержащий циклопентан-бета-аминокислоту общей формульї (Іб) по пункту во З, где М в формуле (Іб) означает часть ковалентной связи альфа-аминокислоть! (и циклопентан-бета-аминокислоть.
8. Фармацевтическая композиция с антимикробной активностью, которая содержит активное вещество и минимум один нетоксичньій фармацевтически инертньій носитель, отличающаяся тем, что она в качестве активного вещества содержит минимум один дипептид по пункту 5 в зффективном количестве. б5 шу , , , шо. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.
с о ІС) сч ча (Се) « ші с ;»
щ» (22) -І з 50 сл
Ф) іме) 60 б5
UA96072884A 1995-07-19 1996-07-17 ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З АНТИМІКРОБНОЮ АКТИВНІСТЮ ТА ПОХІДНІ ДИПЕПТИДУ З <font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇЇ ПОХІДНОГО ТА ЦИКЛОПЕНТАН-<font face="Symbol">b</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇЇ ПОХІДНОГО UA46725C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19526274A DE19526274A1 (de) 1995-07-19 1995-07-19 Verbesserung der Verträglichkeit von pharmazeutisch wirksamen beta-Aminosäuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA46725C2 true UA46725C2 (uk) 2002-06-17

Family

ID=7767189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96072884A UA46725C2 (uk) 1995-07-19 1996-07-17 ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З АНТИМІКРОБНОЮ АКТИВНІСТЮ ТА ПОХІДНІ ДИПЕПТИДУ З <font face="Symbol">a</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇЇ ПОХІДНОГО ТА ЦИКЛОПЕНТАН-<font face="Symbol">b</font>-АМІНОКИСЛОТИ АБО ЇЇ ПОХІДНОГО

Country Status (45)

Country Link
US (1) US5935988A (uk)
EP (2) EP0754678B1 (uk)
JP (2) JP3891503B2 (uk)
KR (1) KR100433968B1 (uk)
CN (1) CN1115145C (uk)
AR (1) AR003465A1 (uk)
AT (2) ATE344274T1 (uk)
AU (1) AU713555B2 (uk)
BG (1) BG62134B1 (uk)
BR (1) BR9603124A (uk)
CA (1) CA2181308A1 (uk)
CO (1) CO4700525A1 (uk)
CU (1) CU22820A3 (uk)
CZ (2) CZ287896B6 (uk)
DE (3) DE19526274A1 (uk)
DK (2) DK0754678T3 (uk)
DZ (1) DZ2073A1 (uk)
EE (1) EE03803B1 (uk)
ES (2) ES2154761T3 (uk)
GR (1) GR3035601T3 (uk)
HK (1) HK1005131A1 (uk)
HR (1) HRP960303B1 (uk)
HU (1) HUP9601977A3 (uk)
IL (1) IL118869A (uk)
MA (1) MA23940A1 (uk)
MX (1) MX9602836A (uk)
NO (1) NO315926B1 (uk)
NZ (1) NZ299008A (uk)
PE (1) PE9398A1 (uk)
PL (1) PL184861B1 (uk)
PT (2) PT1043332E (uk)
RO (1) RO118656B1 (uk)
RS (1) RS49520B (uk)
RU (1) RU2181123C2 (uk)
SA (1) SA96170491B1 (uk)
SG (1) SG47158A1 (uk)
SI (2) SI1043332T1 (uk)
SK (2) SK284733B6 (uk)
SV (1) SV1996000062A (uk)
TN (1) TNSN96100A1 (uk)
TR (1) TR199600583A2 (uk)
TW (1) TW496737B (uk)
UA (1) UA46725C2 (uk)
YU (1) YU20050685A (uk)
ZA (1) ZA966111B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6191306B1 (en) * 1999-08-03 2001-02-20 Eastman Chemical Company Process for the preparation of cyclopropylglycine
KR20010073441A (ko) * 2000-01-14 2001-08-01 최인도 패류종묘 착상판의 제조방법
US8394813B2 (en) 2000-11-14 2013-03-12 Shire Llc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7169752B2 (en) 2003-09-30 2007-01-30 New River Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions for prevention of overdose of oxycodone
US20060014697A1 (en) 2001-08-22 2006-01-19 Travis Mickle Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US7700561B2 (en) * 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7659253B2 (en) 2002-02-22 2010-02-09 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
US7105486B2 (en) * 2002-02-22 2006-09-12 New River Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant amphetamine compounds
AU2004251647B2 (en) * 2003-05-29 2010-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Abuse resistant amphetamine compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8716278D0 (en) * 1987-07-10 1987-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Antimicrobial agent
JPH02174753A (ja) * 1988-08-25 1990-07-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd シス―２―アミノシクロペンタンカルボン酸誘導体およびその製法ならびに抗菌剤
US5631291A (en) * 1992-05-29 1997-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
DE4302155A1 (de) * 1993-01-27 1994-07-28 Bayer Ag Verwendung von Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
AU673824B2 (en) * 1992-05-29 1996-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-beta-amino acids
GB9216441D0 (en) * 1992-08-03 1992-09-16 Ici Plc Fungicidal process
WO1995007022A1 (en) * 1993-09-07 1995-03-16 Zeneca Limited Fungicides
DE19548825C2 (de) * 1995-12-27 1999-03-25 Rolf Dr Hermann Neue, substituierte Cyclopentylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19604225A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Stoffzusammensetzungen aus alpha-Aminosäuren und Cyclohexen-beta-aminosäuren

Also Published As

Publication number Publication date
AU713555B2 (en) 1999-12-02
HK1005131A1 (en) 1998-12-24
RO118656B1 (ro) 2003-08-29
PL315330A1 (en) 1997-01-20
KR970006312A (ko) 1997-02-19
GR3035601T3 (en) 2001-06-29
PT754678E (pt) 2001-04-30
SG47158A1 (en) 1998-03-20
CZ214396A3 (en) 1997-02-12
DE59606266D1 (de) 2001-02-08
DK0754678T3 (da) 2001-02-05
JP3891503B2 (ja) 2007-03-14
MX9602836A (es) 1997-01-31
CZ288204B6 (en) 2001-05-16
PL184861B1 (pl) 2003-01-31
SK94796A3 (en) 1997-02-05
AU5948896A (en) 1997-01-23
HRP960303B1 (en) 2001-08-31
SI0754678T1 (en) 2001-04-30
CU22820A3 (es) 2003-01-29
CZ287896B6 (cs) 2001-03-14
ES2275460T3 (es) 2007-06-16
EE9600109A (et) 1997-02-17
ATE344274T1 (de) 2006-11-15
SK281850B6 (sk) 2001-08-06
JP2007056026A (ja) 2007-03-08
US5935988A (en) 1999-08-10
KR100433968B1 (ko) 2004-08-30
EP1043332A1 (de) 2000-10-11
RU2181123C2 (ru) 2002-04-10
TR199600583A2 (tr) 1997-02-21
CA2181308A1 (en) 1997-01-20
AR003465A1 (es) 1998-08-05
EP0754678A2 (de) 1997-01-22
BR9603124A (pt) 1998-04-22
SI1043332T1 (sl) 2007-04-30
HU9601977D0 (en) 1996-09-30
NO963000L (no) 1997-01-20
CN1115145C (zh) 2003-07-23
DZ2073A1 (fr) 2002-07-22
NO315926B1 (no) 2003-11-17
EP0754678A3 (de) 1997-12-17
HUP9601977A3 (en) 1998-04-28
NO963000D0 (no) 1996-07-18
PT1043332E (pt) 2007-01-31
RS49520B (sr) 2006-10-27
MA23940A1 (fr) 1997-04-01
HUP9601977A2 (en) 1997-05-28
CN1143496A (zh) 1997-02-26
DK1043332T3 (da) 2007-03-12
YU20050685A (sh) 2006-08-17
IL118869A0 (en) 1996-10-31
YU41796A (sh) 1999-06-15
DE19526274A1 (de) 1997-01-23
PE9398A1 (es) 1998-04-15
SV1996000062A (es) 1997-06-26
CO4700525A1 (es) 1998-12-29
SA96170491B1 (ar) 2006-09-20
TNSN96100A1 (fr) 2005-03-15
NZ299008A (en) 1998-05-27
BG62134B1 (bg) 1999-03-31
ATE198469T1 (de) 2001-01-15
EP0754678B1 (de) 2001-01-03
EP1043332B1 (de) 2006-11-02
IL118869A (en) 2002-03-10
DE59611398D1 (de) 2006-12-14
TW496737B (en) 2002-08-01
ES2154761T3 (es) 2001-04-16
EE03803B1 (et) 2002-08-15
ZA966111B (en) 1997-02-03
HRP960303A2 (en) 1998-02-28
BG100716A (bg) 1997-04-30
JPH09202761A (ja) 1997-08-05
SK284733B6 (sk) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3271788B2 (ja) 新規なトロンビン阻害剤類
DE69531990T2 (de) Bicyclischer lactaminhibitor des interleukin-1-beta-konvertierenden enzyms
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
US7462594B2 (en) Peptide-like compounds that inhibit coronaviral 3CL and flaviviridae viral proteases
US20140045943A1 (en) Hydroxamic Acid Derivatives, Preparation and Therapeutic Uses Thereof
US20080125375A1 (en) Protease inhibitors
SK171698A3 (en) Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors
US4981869A (en) Xanthates as antitumor agents
DE19937721A1 (de) Neue Diketopiperazine
JP2007056026A (ja) ジペプチド類
DE3000628C2 (uk)
US20240116952A1 (en) Kras inhibitor and pharmaceutical uses thereof
EP0432595A1 (de) Neue Peptide, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
KR0178794B1 (ko) 산화형 글루타티온 알킬 에스테르
EP0374098A2 (de) Retrovirale Proteasehemmer
DE4001236A1 (de) Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, insbesondere als arzneimittel gegen retroviren
DE2941288A1 (de) Cystein-derivate
CN103476260A (zh) 用于制备丙型肝炎病毒抑制剂的方法
DE4026614A1 (de) Phosphonopyrrolidin- und piperidin-haltige pseudopeptide vom statintyp, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel gegen retroviren
EP0086453A2 (de) Thiazaspiranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE69226443T2 (de) N-(mercaptoacyl)aminosäure, ihre herstellung, ihre therapeutische verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JPH02501735A (ja) 新規化合物
US2941924A (en) Monoethanolamine salt of alpha-(acetylamino)-isocaproic acid
CA1174978A (en) Xanthates
DE4237456A1 (de) Cyclopeptide